ADOLOR - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adolor 25 mikrogramů/h transdermální náplast
Adolor 50 mikrogramů/h transdermální náplast
Adolor 100 mikrogramů/h transdermální náplast

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Adolor 25 μg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 7,5 cm2 obsahuje
fentanylum 4,125 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 25 mikrogramů za hodinu.

Adolor 50 μg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 15 cm2 obsahuje
fentanylum 8,25 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 50 mikrogramů za hodinu.


Adolor 100 μg /h: jedna transdermální náplast s plochou aktivního povrchu 30 cm2 obsahuje
fentanylum 16,5 mg a fentanyl uvolňuje rychlostí 100 mikrogramů za hodinu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.


Adolor 25 μg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem „Fentanyl 25 μg /h“.

Adolor 50 μg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem „Fentanyl 50 μg /h“.


Adolor 100 μg /h: průhledná bezbarvá náplast s potiskem „Fentanyl 100 μg /h“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Přípravek Adolor je indikován k tlumení silné chronické bolesti vyžadující dlouhodobé kontinuální
podávání opioidních analgetik.

Děti
Dlouhodobé tlumení silné chronické bolesti u dětí od 2 let, které jsou léčeny opioidy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování


Dávky transdermálního fentanylu je zapotřebí určovat individuálně dle stavu pacienta a v pravidelných
intervalech po aplikaci vyhodnocovat účinek. Je nutno používat nejnižší účinnou dávku. Náplasti jsou
navrženy tak, že do systémového oběhu uvolňují přibližně 12, 25, 50, 75 a 100 mikrogramů fentanylu
za hodinu, což ve stejném pořadí odpovídá přibližně 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 a 2,4 miligramů za den.



Stanovení počáteční dávky
Vhodná počáteční dávka transdermálního fentanylu musí být stanovena na základě pacientova
současného užívání opioidů. Použití fentanylu ve formě transdermální náplasti se doporučuje u
pacientů, kteří prokázali toleranci k opioidům. Dalšími faktory, které je třeba vzít v úvahu, jsou
současná kondice a zdravotní stav pacienta, včetně hmotnosti, věku a rozsahu oslabení a rovněž stupeň
tolerance opioidů.

Dospělí

Pacienti s tolerancí k opioidům
Pro převedení pacientů s tolerancí k opioidům z perorálních nebo parenterálních opioidů na
transdermální fentanyl se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek uvedených níže. Dávka může být
následně dle potřeby titrována směrem k vyšším nebo nižším hodnotám pomocí náplastí 12 nebo mikrogramů za hodinu s cílem dosáhnout nejnižší vhodné dávky fentanylu v závislosti na léčebné
odezvě a potřebě suplementární analgezie.

Opioid-naivní pacienti
Obecně platí, že u opioid-naivních pacientů se transdermální cesta podání nedoporučuje. Je vhodné
zvážit alternativní cesty podání (perorální, parenterální). Aby se u opioid- naivních pacientů zabránilo
předávkování, doporučuje se podávat nízké dávky opioidů s okamžitým uvolňováním (např. morfin,
hydromorfon, oxykodon, tramadol a kodein), které je nutno titrovat do dosažení ekvianalgetického
dávkování transdermálního fentanylu s rychlostí uvolňování 12 nebo 25 mikrogramů za hodinu.
Potom mohou být pacienti převedeni na přípravek Adolor.

Za okolností, kdy se zahájení léčby perorálními opioidy u opioid-naivních pacientů nepovažuje za
možné a má se za to, že transdermální fentanyl je jedinou vhodnou možností léčby, lze uvažovat pouze
o nejnižší počáteční dávce (tj. 12 mikrogramů za hodinu). Za takovýchto okolností je nutno pacienta
pečlivě sledovat. Při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů existuje možnost vzniku závažné
nebo život ohrožující hypoventilace i při použití nejnižší dávky transdermálního fentanylu (viz body
4.4 a 4.9).

Ekvianalgetický přepočet
U pacientů v současnosti užívajících opioidní analgetika je nutno počáteční dávku transdermálního
fentanylu založit na denní dávce předchozího opioidu. Při výpočtu vhodné počáteční dávky
transdermálního fentanylu postupujte dle následujících kroků.
1. Vypočítejte 24 hodinovou dávku (miligram/den) právě užívaného opioidu.
2. Za použití násobících faktorů uvedených v tabulce 1 pro odpovídající cestu podání převeďte
toto množství na ekvianalgetickou 24 hodinovou perorální dávku morfinu.
3. K odvození dávkování transdermálního fentanylu odpovídajícímu vypočítané 24 hodinové
ekvianalgetické dávce morfinu použijte převodní tabulku 2 nebo 3, a to následovně:
a. Tabulka 2 je určena pro dospělé pacienty, kteří potřebují střídání opioidů nebo kteří jsou
klinicky méně stabilní (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se
přibližně rovná 150:1).
b. Tabulka 3 je určena pro dospělé pacienty, kteří jsou na stabilním a dobře snášeném režimu
podávání opioidů (převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl se
přibližně rovná 100:1).



Tabulka 1: Převodní tabulka – násobící faktory k převodu denní dávky předchozího opioidu na
ekvianalgetickou 24hodinovu perorální dávku morfinu
(miligram/den předchozího opioidu x faktor = ekvianalgetická 24hodinová perorální dávka morfinu)

Předchozí opioid Cesta podání Násobící faktor
morfin perorální 1a
parenterální buprenorfin sublingvální parenterální kodein perorální 0,parenterální 0,23b
diamorfin perorální 0,parenterální 6b
fentanyl perorální -
parenterální hydromorfon perorální parenterální 20b
ketobemidon perorální parenterální levorfanol perorální 7,parenterální 15b
methadon perorální 1,parenterální 3b
oxykodon perorální 1,parenterální oxymorfon rektální parenterální 30b
pethidin perorální -
parenterální 0,4b
tapentadol perorální 0,parenterální -
tramadol perorální 0,parenterální 0,a Perorální/i.m. účinek morfinu je založen na klinických zkušenostech u pacientů s chronickými bolestmi.
b Založeno na jednodávkových studiích, kdy i.m. dávka každé uvedené léčivé látky byla porovnána s morfinem s
cílem stanovit relativní účinnost. Perorálními dávkami jsou dávky doporučené při přechodu z parenterální na
perorální cestu.

Odkazy: převzato z 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95 a 2)
McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid
Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of
Health-System Pharmacists; 2010:1-15.

Tabulka 2: Doporučené počáteční dávkování transdermálního fentanylu založené na denní
perorální dávce morfinu (u pacientů, kteří potřebují střídání opioidů nebo u klinicky méně
stabilních pacientů: převodní poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je
přibližně roven 150:1)
Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování
transdermálního
fentanylu (mikrogram
za hodinu)


<90-135-224 225-314 315-404 405-494 495-584 585-674 675-764 765-854 855-944 945-1034 1035-1124 1 V klinických studiích bylo jako základ pro převod na transdermální fentanyl použito toto rozmezí denních dávek
perorálního morfinu






Tabulka 3: Doporučené počáteční dávkování transdermálního fentanylu založené na denní
perorální dávce morfinu (u pacientů na stabilní a dobře snášené léčbě opioidy: převodní
poměr perorálního morfinu na transdermální fentanyl je přibližně roven 100:1)

Perorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování
transdermálního
fentanylu (mikrogram
za hodinu)
≤ 44 45-89 90-149 150-209 210-269 270-329 330-389 390-449 450-509 510-569 570-629 630-689 690-749
Počáteční vyhodnocení maximálního analgetického účinku transdermálního fentanylu není
možné dříve než po 24hodinové aplikaci náplasti. Tento odstup je nutný vzhledem k postupnému
nárůstu sérových koncentrací fentanylu během 24 hodin po první aplikaci náplasti.

Předchozí analgetickou terapii je tedy zapotřebí redukovat postupně, dokud nedojde po aplikaci
úvodní dávky k plnému rozvinutí analgetického účinku transdermálního fentanylu.

Titrace dávky a udržovací léčba
Náplast přípravku Adolor se musí měnit každých 72 hodin.

Dávka se titruje individuálně na základě průměrného denního užívání doplňkových analgetik až
do dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Titraci dávky se obvykle
doporučuje provádět zvyšováním o 12 mikrogramů za hodinu nebo 25 mikrogramů za hodinu, s
přihlédnutím k požadavku suplementární analgezie (perorální morfin 45/90 mg/den ≈


transdermální fentanyl 12/25 μg/h) dle intenzity pacientovy bolesti. Po zvýšení dávky může trvat
až 6 dní, než pacient dosáhne rovnováhy na nové dávkovací úrovni. Proto musí mít pacient po
zvýšení dávky nalepeny náplasti s vyšší dávkou po dobu dvou 72 hodin předtím, než dojde k
dalšímu zvýšení dávky.

Při dávkách vyšších než 100 mikrogramů za hodinu lze použít více než jednu náplast přípravku
Adolor. Pacienti mohou při „průlomové“ bolesti vyžadovat pravidelné doplňkové dávky
krátkodobě působících analgetik. Pokud dávka fentanylu přesáhne 300 mikrogramů za hodinu,
mohou někteří pacienti vyžadovat doplňkové nebo alternativní metody podávání opioidů.

Pokud je analgezie nedostačující pouze během první aplikace, lze náplast přípravku Adolor po hodinách nahradit náplastí se stejnou dávkou nebo lze dávku po 72 hodinách zvýšit.

Pokud je třeba náplast nahradit (např. když se odlepí) dříve, než uplyne 72 hodin, musí se na jiné
místo kůže aplikovat náplast o stejné síle. To může vést ke zvýšeným sérovým koncentracím (viz
bod 5.2) a pacienta je nutno pečlivě sledovat.

Vysazování přípravku Adolor
Při nutnosti přerušení aplikace přípravku Adolor, musí být jeho náhrada jinými opioidy postupná,
počínaje nízkou dávkou, kterou pomalu zvyšujeme. Je tomu tak proto, že koncentrace fentanylu
po odstranění přípravku Adolor klesají postupně. Může trvat 20 či více hodin, než se sérové
koncentrace fentanylu sníží o 50 %. Obecně platí, že přerušení analgezie opioidy musí být
postupné, aby se zabránilo abstinenčním příznakům (viz bod 4.8).

Opioidní abstinenční příznaky jsou u některých pacientů možné po přechodu na jinou látku
nebo při úpravě dávky.

Tabulky 1, 2 a 3 se smějí používat pouze k převodu z jiných opioidů na transdermální fentanyl,
nikoli při přechodu z transdermálního fentanylu na jiné způsoby léčby, aby se zamezilo
nadhodnocení nové analgetické dávky a potenciálnímu předávkování.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Starší pacienty je nutno pečlivě sledovat a dávku je nutno stanovit individuálně dle jejich stavu (viz
body 4.4 a 5.2).

U opioid-naivních starších pacientů lze o léčbě uvažovat, pouze pokud přínosy převáží nad
riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze o dávce 12 mikrogramů za
hodinu přípravku Adolor.

Porucha funkce ledvin a jater
Pacienti s poruchou funkce ledvin nebo jater musí být pečlivě sledováni a dávku je nutno
stanovit individuálně dle jejich stavu (viz body 4.4 a 5.2).

U opioid-naivních pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater lze o léčbě uvažovat, pouze
pokud přínosy převáží nad riziky. V těchto případech lze pro počáteční léčbu uvažovat pouze
o dávce 12 mikrogramů za hodinu přípravku Adolor.

Pediatrická populace

Dospívající ve věku 16 let a starší
Dodržujte dávkování dospělých.



Děti a dospívající ve věku 2 až 16 let
Přípravek Adolor se smí podávat pouze těm pediatrickým pacientům (ve věku 2 až 16 let), kteří
snášejí opioidy, kteří již dostávají ekvivalenty nejméně 30 mg perorálního morfinu za den. K
převedení pediatrických pacientů z perorálních nebo parenterálních opioidů na transdermální
fentanyl, se řiďte přepočtem ekvianalgetických dávek (Tabulka 1) a doporučeným dávkováním
transdermálního fentanylu založeném na denní perorální dávce morfinu (Tabulka 4).

Tabulka 4: Doporučené dávkování transdermálního fentanylu u pediatrických pacientů1 založené
na denní perorální dávce morfinuPerorální 24hodinový morfin
(miligram za den)
Dávkování transdermálního
fentanylu
(mikrogram za hodinu)
30-44 45-134 1 Převod na dávkování transdermálního fentanylu vyšší než 25 mikrogramů za hodinu je u pediatrických pacientů stejný
jako u dospělých (viz Tabulka 2).
V klinických studiích byla jako základ pro převod na transdermální fentanyl použita tato rozmezí denních dávek
perorálního morfinu.

Ve dvou pediatrických studiích byla potřebná dávka fentanylu v transdermální náplasti vypočítána
konzervativně:
30 až 44 miligramů perorálního morfinu za den nebo jemu ekvivalentní dávka opioidu byla nahrazena
jednou transdermální fentanylovou náplastí o síle 12 mikrogramů za hodinu. Je nutno poznamenat, že
toto převodní schéma pro děti se týká pouze přechodu z perorálního morfinu (nebo jeho ekvivalentu)
na fentanylovou transdermální náplast. Toto převodní schéma se nesmí používat k přechodu
z transdermálního fentanylu na jiné opioidy, protože by pak mohlo dojít k předávkování.
Analgetický účinek první dávky transdermální fentanylové náplasti nebude během prvních 24 hodin
optimální. Proto by se pacientovi během prvních 12 hodin po přechodu na přípravek Adolor měla
podávat předchozí pravidelná dávka analgetik. V dalších 12 hodinách se tato analgetika musí
poskytnout dle klinické potřeby.

Nejméně 48 hodin po zahájení léčby přípravkem Adolor nebo po vzestupné titraci dávky se
doporučuje sledování pacienta s ohledem na nežádoucí příhody, které mohou zahrnovat hypoventilaci
(viz bod 4.4).

Fentanyl se nesmí používat u dětí mladších než 2 roky, protože jeho bezpečnost a účinnost dosud
nebyly stanoveny.

Titrace dávky a udržovací dávka u dětí
Náplasti přípravku Adolor se musí měnit každých 72 hodin. Dávka se titruje individuálně až do
dosažení rovnováhy mezi analgetickým účinkem a tolerancí. Dávka se nesmí zvyšovat v intervalech
kratších než 72 hodin. Pokud je analgetický účinek přípravku Adolor nedostačující, musí se podat
doplňkový morfin nebo jiný krátkodobě působící opioid. V závislosti na dodatečných analgetických
potřebách a stavu bolesti dítěte lze rozhodnout, že se dávka zvýší. Úpravy dávky se provádějí v
krocích po 12 mikrogramech za hodinu.

Způsob podání
Přípravek Adolor je určen k transdermálnímu podání.
Přípravek Adolor se musí aplikovat na nepodrážděnou a neozářenou kůži na plochý povrch trupu nebo
nadloktí.


U malých dětí je vhodným místem aplikace horní část zad, čímž se minimalizuje možnost, že si dítě
náplast sundá.
Ochlupení v místě aplikace (vhodnější je neochlupená oblast) se před aplikací musí ostříhat (nikoli
oholit). Pokud místo aplikace přípravku Adolor vyžaduje před nalepením náplasti očištění, musí se to
provést čistou vodou. Mýdla, oleje, mléka nebo jakákoli jiná činidla, která mohou kůži podráždit nebo
narušit její charakteristiky, se používat nesmějí. Kůže musí být před nalepením náplasti úplně suchá.
Náplasti se musí před použitím zkontrolovat. Nastřižené, rozdělené nebo jakkoli poškozené náplasti se
nesmějí používat.

Pouze pro sáčky s perforovanými okraji:
Transdermální fentanylové náplasti se po vyjmutí z uzavřeného obalu musí ihned aplikovat. K vyjmutí
náplasti z ochranného sáčku najděte nastřižený okraj (označený na štítku náplasti šipkou). Sáček u
nastřižení přeložte a poté jej opatrně roztrhněte. Sáček dále otevřete podél obou stran, přičemž jej
otevíráte jako knihu. Ochranná fólie náplasti je nastřižena. Ohněte náplast uprostřed a oddělte obě
části jednu po druhé. Nedotýkejte se lepivé plochy náplasti. Náplast nalepte lehkým tlakem dlaně
trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že okraje náplasti jsou řádně přilepeny. Poté si umyjte ruce
čistou vodou.

Pouze pro dětem odolné sáčky bez perforovaných okrajů:
Transdermální fentanylové náplasti se po vyjmutí z uzavřeného obalu musí ihned aplikovat. K vyjmutí
náplasti z ochranného sáčku nastřihněte sáček na místech označených šipkami. Oba okraje sáčku
opatrně úplně odtrhněte, začněte od nastřižených míst. Sáček dále otevřete podél obou stran, přičemž
jej otevíráte jako knihu. Ochranná fólie náplasti je nastřižena. Opatrně oddělte jednu část. Nedotýkejte
se lepivé plochy náplasti. Náplast nalepte lepivou částí na kůži. Odstraňte druhou část ochranné fólie.
Náplast nalepte lehkým tlakem dlaně trvajícím asi 30 sekund. Přesvědčte se, že okraje náplasti jsou
řádně přilepeny. Poté si umyjte ruce čistou vodou.

Transdermální fentanylové náplasti lze mít nalepeny nepřetržitě 72 hodin. Novou náplast je po
odlepení předchozí transdermální náplasti nutno nalepit na jiné místo kůže. Než se na stejné místo
kůže nalepí nová náplast, musí uplynout několik dní.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Akutní nebo pooperační bolest, protože během krátkodobého používání není žádná možnost titrace
dávky a protože může dojít k závažné nebo život ohrožující hypoventilaci.

Závažná respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti, u kterých došlo k závažným nežádoucím příhodám, musí být po odstranění transdermální
fentanylové náplasti sledováni nejméně 24 hodin nebo déle, podle klinických příznaků, protože sérové
koncentrace fentanylu klesají postupně a po 20 až 27 hodinách jsou sníženy asi o 50 %.

Pacienti a jejich pečovatelé musí být informováni, že transdermální fentanylové náplasti obsahují
léčivou látku v množství, které může mít smrtelné následky, zejména u dětí. Z tohoto důvodu musí být
všechny náplasti, jak použité tak nepoužité, uchovávány mimo dohled a dosah dětí.

Opioid-naivní a opioidy netolerující stavy


Používání transdermální fentanylové náplasti u opioid-naivních pacientů je spojeno s velmi vzácnými
případy výrazného útlumu dechu a/nebo úmrtí, pokud se jedná o opioidní léčbu první volby, zvláště u
pacientů s bolestmi nenádorového původu. Možnost závažné nebo život ohrožující hypoventilace
existuje i když se při zahajování léčby u opioid-naivních pacientů použije nejnižší dávku fentanylu,
zvláště u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Sklon k rozvoji
tolerance se u jednotlivců výrazně liší. Doporučuje se, aby transdermální fentanylové náplasti byly
používány u pacientů, u kterých se prokázalo, že opioidy snášejí (viz bod 4.2).

Respirační deprese
U některých pacientů může při používání transdermální fentanylové náplasti dojít k výraznému
útlumu dechu; pacienti musí být s ohledem na tento účinek sledováni. Dechová deprese může
přetrvávat i po odstranění transdermální fentanylové náplasti. Incidence útlumu dechu se zvyšuje
se zvyšující se dávkou fentanylu (viz bod 4.9). Látky tlumící centrální nervový systém mohou
dechovou depresi zhoršit (viz bod 4.5).

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné užívání přípravku Adolor a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, může
vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování
těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě
rozhodnutí předepsat přípravek Adolor současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší účinnou
dávku na nejkratší možnou dobu léčby.

Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Chronická plicní nemoc
U pacientů s chronickou obstrukční nebo jinou plicní nemocí může fentanyl vyvolat závažnější
nežádoucí účinky. U takových pacientů mohou opioidy snížit dechovou pohotovost a zvýšit odpor v
dýchacích cestách.

Léková závislost a potenciál ke zneužívání
Po opakovaném podání opioidů se může vyvinout tolerance, fyzická a psychická závislost.

Fentanyl může být zneužit stejným způsobem jako ostatní opioidní agonisté. Při zneužití nebo
záměrném špatném použití fentanylu může dojít k předávkování a/nebo k úmrtí.
U pacientů s anamnézou závislosti na drogách/alkoholu je riziko vzniku závislosti a zneužití léčby
opioidy vyšší. Pacienty se zvýšeným rizikem zneužití opioidů lze přesto lékovými formami
opioidů s modifikovaným uvolňováním správně léčit; u těchto pacientů je však nutné důkladnější
monitorování známek nesprávného používání, zneužívání nebo závislosti.

Nemoci centrálního nervového systému včetně zvýšeného nitrolebního tlaku
U pacientů, kteří mohou být zvláště citliví na nitrolební účinky retence CO2, jako jsou pacienti
s prokázaným zvýšením nitrolebního tlaku, narušeným vědomím nebo kómatem, se fentanylové
náplasti musí být používat s opatrností. Fentanylové náplasti se musí používat s opatrností u pacientů
s mozkovými nádory.

Srdeční choroba
Fentanyl může navodit bradykardii a proto se pacientům s bradyarytmiemi musí podávat s opatrností.

Hypotenze
Opioidy mohou vyvolat hypotenzi, zvláště u pacientů s akutní hypovolémií. Základní symptomatická
hypotenze a/nebo hypovolémie se musí před zahájením léčby fentanylovými náplastmi upravit.



Porucha funkce jater
Jelikož se fentanyl metabolizuje na neaktivní metabolity v játrech, mohla by porucha funkce jater
zpozdit jeho eliminaci. Pokud jsou pacienti s poruchou funkce jater léčeni fentanylovými náplastmi,
musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka fentanylové
náplasti musí snížit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
I když se nepředpokládá, že by porucha funkce ledvin mohla eliminaci fentanylu ovlivnit klinicky
významnou měrou, doporučuje se opatrnost, protože farmakokinetika fentanylu nebyla u této populace
pacientů hodnocena (viz bod 5.2). Pokud jsou pacienti s poruchou funkce ledvin léčeni fentanylovými
náplastmi, musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě potřeby se dávka musí
snížit. Na pacienty s poruchou funkce ledvin opioidy dosud neléčené se vztahují další omezení (viz
bod 4.2).

Horečka/ aplikace vnějšího tepla
Při zvýšení teploty kůže se mohou koncentrace fentanylu zvýšit (viz bod 5.2). Proto musí být pacienti
s horečkou sledováni s ohledem na nežádoucí účinky opioidů a v případě potřeby je nutno dávku
fentanylu upravit. Existuje možnost zvýšeného uvolňování fentanylu ze systému v závislosti na
teplotě, což může případně vést k předávkování a úmrtí.

Všechny pacienty je nutno poučit, aby místo aplikace transdermální fentanyové náplasti nevystavovali
vnějším zdrojům tepla, jako jsou nahřívací podušky, elektrické deky, vyhřívaná vodní lůžka, zahřívací
nebo opalovací lampy, intenzivní opalování, ohřívací lahve, dlouhé horké koupele, sauny a horké
vířivé koupele

Serotoninový syndrom
Pokud se fentanyl podává současně s léčivými přípravky, které ovlivňují serotonergní
neurotransmiterové systémy, doporučuje se opatrnost.

Při současném podávání serotonergních léčivých látek, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
a s léčivými látkami, které narušují metabolizaci serotoninu (včetně inhibitorů monoaminooxidázy
[IMAO]), může dojít k rozvoji potenciálně život ohrožujícího serotoninového syndromu. K tomu
může dojít i při doporučené dávce.

Serotoninový syndrom může zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma),
autonomní nestabilitu (např. tachykardii, labilní krevní tlak, hypertermii), neuromuskulární
abnormality (např. hyperreflexi, nekoordinovanost pohybů, rigiditu) a/nebo gastrointestinální
symptomy (např. nauzeu, zvracení, průjem).

Při podezření na serotoninový syndrom se musí léčba fentanylem vysadit.


Interakce s jinými léčivými přípravky
Inhibitory CYP3ASoučasné podávání fentanylu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést ke zvýšeným
plasmatickým koncentracím fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak terapeutické, tak
nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Proto se současné používání fentanylu
a inhibitorů CYP3A4 nedoporučuje, ledaže by přínosy převažovaly nad zvýšeným rizikem
nežádoucích účinků. Obecně platí, že pacient musí po ukončení léčby inhibitorem CYP3A4 vyčkat dny, než si aplikuje první transdermální fentanylovou náplast. Trvání inhibice se nicméně liší u
některých inhibitorů CYP3A4 s dlouhým biologickým poločasem, jako je amiodaron, nebo u časově
dependentních inhibitorů, jako je erythromycin, idelalisib, nikardipin a ritonavir, může být toto
období delší. Proto se před aplikací první transdermální fentanylové náplasti musí v informaci o


přípravku, který je inhibitorem CYP3A4, vyhledat biologický poločas léčivé látky a trvání
inhibičního účinku. Pacient, který je léčen fentanyem, musí po odstranění poslední náplasti vyčkat
nejméně 1 týden, než zahájí léčbu inhibitorem CYP3A4. Pokud se současnému používání fentanylu s
inhibitorem CYP3A4 nelze vyhnout, je nutné pečlivé sledování s ohledem na známky nebo příznaky
zesíleného nebo prodlouženého terapeutického účinku a nežádoucích účinků fentanylu (zejména
útlumu dechu), přičemž dávkování fentanylu se musí podle nezbytnosti snížit nebo přerušit (viz bod
4.5).

Náhodná expozice přenosem náplasti
Náhodný přenos fentanylové náplasti na kůži osoby, která náplast nepoužívá (především dítěte), ale
sdílí lůžko nebo je v těsném fyzickém kontaktu s osobou používající fentanylové náplasti, může u
osoby náplast nepoužívající vést k předávkování opiáty. Pacienty je třeba upozornit na to, že pokud
dojde k náhodnému přenosu náplasti na kůži jiné osoby, musí být náplast okamžitě odstraněna (viz
bod 4.9).

Použití u starších pacientů
Údaje ze studií s intravenózně aplikovaným fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou vykazovat
sníženou clearance, prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivé látce citlivější, než mladší
pacienti. Dostávají-li starší pacienti fentanyl, je nutno je pečlivě sledovat s ohledem
na možné známky toxicity fentanylu a v případě potřeby dávku snížit (viz bod 5.2).

Gastrointestinální trakt
Opioidy zvyšují tonus a snižují propulsivní kontrakce hladkého svalstva gastrointestinálního traktu.
Výsledné prodloužení doby průchodu gastrointestinálním traktem může být odpovědné za konstipační
účinky fentanylu. Pacienty je nutno poučit o opatřeních k prevenci zácpy, přičemž v některých
případech je možné zvážit profylaktické užívání laxativ. Zvláštní opatrnost je nutná u pacientů
s chronickou zácpou. Je-li přítomen paralytický ileus nebo je-li na něj podezření, je nutno léčbu
fentanylem ukončit.

Pacienti s myastenií gravis
Mohou se objevit neepileptické (myo)klonické reakce. Při léčbě pacientů s myastenií gravis je nutná
opatrnost.

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje (také viz bod 4.5).

Pediatrická populace

Fentanyl se pediatrickým pacientům dosud neléčeným opioidy podávat nesmí (viz bod 4.2). Možnost
vzniku závažné život ohrožující hypoventilace existuje bez ohledu na dávku použité fentanylové
transdermální náplasti.

Fentanylové transdermální náplasti nebyly studovány u dětí do 2 let. Transdermální fentanylové
náplasti by měly být podávány pouze dětem ve věku 2 let nebo starším, které opioidy snášejí (viz bod
4.2).

Při ochraně proti náhodnému požití dětmi buďte při volbě místa aplikace transdermální fentanylové
náplasti opatrný(á) (viz body 4.2 a 6.6) a pečlivě sledujte, zda náplast těsně přiléhá.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce související s farmakodynamikou

Centrálně působící léčivé přípravky/látky tlumící centrální nervový systém (CNS), včetně alkoholu


a narkotik tlumících CNS
Současné užívání přípravku Adolor spolu s látkami tlumícími centrální nervový systém (včetně
benzodiazepinů a jiných sedativ/hypnotik, opioidů, celkových anestetik, fenothiazinů, trankvilizérů,
sedativních antihistaminik, alkoholu a narkotik tlumících CNS), myorelaxancií a gabapentinoidů
(gabapentin a pregabalin) může vést k respirační depresi, hypotenzi, hluboké sedaci, kómatu nebo
úmrtí. Proto použití kteréhokoli z těchto léčivých přípravků současně s fentanylem vyžaduje zvláštní
péči o pacienta a sledování.

Sedativa, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky:
Současné podávání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na
CNS. Je nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO)
Použité fentanylových transdermálních náplastí u pacientů, kteří jsou současně léčeni IMAO, se
nedoporučuje. Byly hlášeny závažné a nepředvídatelné interakce s IMAO, včetně zesílení opioidních
nebo serotonergních účinků. Proto se fentanyl nesmí používat ještě než za 14 dní po ukončení léčby
IMAO.

Serotonergní léčivé přípravky
Současné podávání fentanylu se serotonergními léčivými přípravky, jako jsou selektivní inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a
noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), může zvyšovat riziko
serotoninového syndromu, což je potenciálně život ohrožující stav (viz též bod 4.4).

Současné užívání smíšených agonistů/antagonistů
Současné užívání buprenorfinu, nalbufinu nebo pentazocinu se nedoporučuje. Mají vysokou afinitu
k opioidním receptorům s relativně nízkou vnitřní aktivitou, a proto částečně antagonizují analgetický
účinek fentanylu a u pacientů závislých na opioidech mohou navodit abstinenční příznaky (viz též bod
4.4).

Interakce související s farmakokinetikou

Inhibitory CYP3AFentanyl, což je léčivá látka s vysokou clearance, se rychle a rozsáhle metabolizuje
hlavně prostřednictvím CYP3A4.

Současné používání fentanylu s inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může vést
ke zvýšení plasmatických koncentrací fentanylu, což by mohlo zesílit nebo prodloužit jak
terapeutické, tak nežádoucí účinky, a může vyvolat závažnou respirační depresi. Předpokládá se,
že rozsah interakce se silnými inhibitory CYP3A4 je větší, než se slabými nebo středně silnými
inhibitory CYP3A4.

Po současném podání inhibitorů CYP3A4 s transdermálním fentanylem byly
hlášeny případy závažné dechové deprese, včetně smrtelného případu po současném podání se
středně silným inhibitorem CYP3A4. Současné užití inhibitorů CYP3A4 a fentanylu se
nedoporučuje, ledaže by pacient byl pečlivě sledován (viz bod 4.4). Příklady léčivých látek, které
mohou koncentrace fentanylu zvýšit, zahrnují: amiodaron, cimetidin, klarithromycin, diltiazem,
erythromycin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, ritonavir, verapamil a vorikonazol
(tento výčet není vyčerpávající). Po současném podání slabých, středně silných nebo silných
inhibitorů CYP3A4 s krátkodobým intravenózním podáním fentanylu byly poklesy clearance
fentanylu obecně ≤25%, nicméně u ritonaviru (silný inhibitor CYP3A4) poklesla clearance
fentanylu v průměru o 67 %. Rozsah interakcí inhibitorů CYP3A4 s dlouhodobým transdermálním


podáváním fentanylu není znám, může však být větší, než při krátkodobém intravenózním podání viz
též bod 4.4).

Induktory CYP3ASoučasné používání transdermálního fentanylu s induktory CYP3A4 může vést k poklesu
plasmatických koncentrací fentanylu a k oslabení terapeutického účinku. Při současném používání
induktorů CYP3A4 a fentanylu se doporučuje opatrnost. Dávku fentanylu může být potřeba zvýšit
nebo může být potřeba přejít na jinou analgetickou léčivou látku. Při předpokládaném ukončení
současné léčby induktorem CYP3A4 je nutné snížení dávky fentanylu a pečlivé sledování. Účinky
induktoru klesají postupně a mohou vést ke zvýšeným plasmatickým koncentracím fentanylu, což
by mohlo zesílit nebo prodloužit jak, terapeutické, tak nežádoucí účinky a může to vyvolat
závažnou dechovou depresi. V pečlivém sledování je nutno pokračovat do dosažení stabilního
účinku léčiva. Příklady léčivých látek, které mohou plasmatické koncentrace fentanylu snížit,
zahrnují: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a rifampicin (tento výčet není vyčerpávající).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O používání fentanylu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Studie na zvířatech
prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidi není známo, i když
bylo zjištěno, že fentanyl jako i.v. anestetikum u lidských těhotenství prostupuje placentou. U
novorozenců a kojenců, jejichž matky chronicky v těhotenství používaly fentanyl, byl hlášen
novorozenecký abstinenční syndrom. Fentanyl se v těhotenství nemá užívat, pokud to není
nezbytné.

Používání fentanylu během porodu se nedoporučuje, protože se nesmí používat k léčbě akutních ani
pooperačních bolestí (viz bod 4.3). Navíc, protože fentanyl prostupuje placentou, mohlo by použití
fentanylu během porodu vést k útlumu dechu novorozence.

Kojení
Fentanyl se vylučuje do lidského mléka a může u kojence vyvolat sedaci/útlum dechu. Proto je nutno
kojení během léčby fentanylem a nejméně 72 hodin po odstranění náplasti přerušit.

Fertilita
O účincích fentanylu na fertilitu nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Jisté studie na potkanech při
dávkách toxických pro matku odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou mortalitu embryí (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fentanyl může zhoršit duševní a/nebo tělesné schopnosti potřebné k výkonu potenciálně
nebezpečných úkolů, jako je řízení nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost fentanylu byla hodnocena u 1565 dospělých a 289 pediatrických subjektů, které se
účastnily 11 klinických studií (1 dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná; 7 otevřených, aktivním
komparátorem kontrolovaných; 3 otevřené, nekontrolované), kde se přípravek používal ke zvládání
chronických maligních nebo nemaligních bolestí. Tyto subjekty dostaly nejméně jednu dávku
fentanylu a poskytly bezpečnostní údaje. Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto


klinických studií, byly nejčastěji hlášenými (tj. ≥10% incidence) nežádoucími účinky: nauzea (35,%), zvracení (23,2 %), zácpa (23,1 %), somnolence (15,0 %), točení hlavy (13,1 %) a bolest hlavy
(11,8 %).

Nežádoucí účinky hlášené při používání fentanylu v těchto klinických studiích, včetně výše uvedených
nežádoucích účinků, a hlášené po uvedení na trh, jsou uvedeny dále v tabulce 5.

Uvedené kategorie četností využívají následující konvenci: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000);
není známo (z dostupných klinických údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé kategorii
četnosti uvedeny podle třídy orgánových systémů a podle klesající závažnosti.








Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů
Třída
orgánových
systémů
Kategorie četnosti
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není
známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktický
šok,
anafylaktická
reakce,
anafylaktoidní
reakce
Endokrinní
poruchy
Androgenní
deficit
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie
Psychiatrické
poruchy
Insomnie,
deprese, úzkost,
stav zmatenosti,
halucinace
Agitovanost,
dezorientovanost,
euforická nálada
Delirium
Poruchy
nervového
systému
Somnolence,
závratě, bolest
hlavy
Třes, parestezie Hypestezie, křeče
(včetně klonických
křečí a křečí typu
grand mal),
amnezie, snížená
úroveň vědomí,
ztráta vědomí

Poruchy
oka
Rozmazané vidění Mióza


Poruchy
ucha a
labyrintu
Vertigo
Srdeční
poruchy
Palpitace,
tachykardie
Bradykardie,
cyanóza

Cévní
poruchy
Hypertenze Hypotenze
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost Útlum dechu,
dechová tíseň
Apnoe,
hypoventilace
Bradypnoe
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení,
zácpa
Průjem, sucho v
ústech, bolest
břicha, bolest
nadbřišku,
dyspepsie
Ileus Subileus
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Hyperhidróza,
svědění, vyrážka,
erytém
Ekzém, alergická
dermatitida,
porucha kůže,
dermatitida,
kontaktní
dermatitida

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Svalové spasmy Svalové záškuby
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Retence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce, sexuální
dysfunkce

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava, periferní
edém, slabost,
malátnost, pocit
chladu
Reakce v místě
aplikace,
onemocnění
podobné chřipce,
pocit změn tělesné
teploty,
hypersenzitivita
v místě aplikace,
abstinenční
syndrom, pyrexie*
Dermatitida v
místě aplikace,
ekzém
v místě
aplikace



* Přiřazená četnost (méně časté) je založena na analýzách incidence zahrnujících pouze
studie u dospělých a pediatrických subjektů s bolestmi nenádorového původu.

Pediatrická populace

Bezpečnost transdermálního fentanylu byla hodnocena u 289 pediatrických pacientů (<18 let),
kteří se účastnili 3 klinických studií léčby chronických nebo trvalých bolestí maligního nebo
nemaligního původu. Tito pacienti dostali nejméně jednu dávku fentanylu v transdermální náplasti
a poskytli údaje o bezpečnosti (viz bod 5.1).


Bezpečnostní profil u dětí a dospívajících léčených transdermálním fentanylem byl podobný
bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělých. U pediatrické populace nebylo zjištěno žádné
riziko přesahující očekávané riziko spojené s používáním opioidů k úlevě od bolestí souvisejících se
závažným onemocněním, přičemž se zdá, že neexistuje žádné riziko specifické pro děti, které by
bylo spojeno s používáním transdermálního fentanylu u dětí mladších 2 let, pokud se používá podle
pokynů.

Na základě souhrnných bezpečnostních údajů z těchto 3 klinických studií u pediatrických
pacientů, nejčastěji hlášenými (tj. ≥10% incidence) nežádoucími účinky bylo zvracení (33,9 %),
nauzea (23,5 %), bolest hlavy (16,3 %), zácpa (13,5 %), průjem (12,8 %) a svědění (12,8 %).

Při opakovaném použití fentanylu se může vyvinout tolerance, tělesná závislost a psychická závislost
(viz bod 4.4).

U některých pacientů jsou po převodu z předchozí opioidní analgetické léčby na fentanyl nebo při
náhlém ukončení léčby možné opioidní abstinenční příznaky (jako je nauzea, zvracení, průjem,
úzkost a třes) (viz bod 4.2).

Existují velmi vzácná hlášení u novorozenců, u kterých se vyskytl novorozenecký abstinenční
syndrom, pokud jejich matky během těhotenství chronicky používaly fentanyl (viz bod 4.6).

Pokud se fentanyl podával současně se silně serotonergními léčivy, byly hlášeny případy
serotoninového syndromu (viz body 4.4. a 4.5).


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky
Projevy předávkování fentanylem spočívají v rozšíření jeho farmakologických účinků, přičemž
nejzávažnějším je respirační deprese.

Léčba


Při léčbě respirační deprese zahrnují okamžitá protiopatření odstranění náplasti fentanylu a fyzickou
nebo verbální stimulaci pacienta. Po těchto krocích může následovat podání specifického opioidního
antagonisty, jako je naloxon. Respirační deprese po předávkování může trvat déle, než je doba
působení účinku opioidního antagonisty. Interval mezi i.v. dávkami antagonisty je nutno volit pečlivě
vzhledem k možnosti renarkotizace po odstranění náplasti; může být potřebné opakované podání nebo
kontinuální infuze naloxonu. Zvrat narkotického účinku může vést k nástupu bolesti a uvolnění
katecholaminů.

Pokud to klinický stav vyžaduje, je nutno nastavit a udržovat průchodné dýchací cesty, případně
pomocí orofaryngeální nebo endotracheální trubice, a podávat kyslík a podle potřeby zavést
podpůrné nebo kontrolované dýchání. Je nutno udržovat odpovídající tělesnou teplotu a příjem
tekutin.

Pokud dojde k závažné nebo přetrvávající hypotenzi, je nutno uvažovat o hypovolémii, přičemž tento
stav lze zvládnout pomocí vhodné parenterální aplikace tekutin


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, opioidní analgetika (anodyna), deriváty fenylpiperidinu
ATC kód: N02AB03

Mechanismus účinku
Fentanyl je opioidní analgetikum působící převážně na opioidní μ-receptor. Jeho hlavními
terapeutickými účinky jsou analgezie a sedace.

Pediatrická populace

Bezpečnost fentanylových náplastí byla hodnocena ve 3 otevřených studiích u 289 pediatrických
subjektů s chronickými bolestmi ve věku 2 až 17 let, včetně. Osmdesát dětí bylo ve věku 2 až 6 let,
včetně.
Z 289 subjektů zařazených do těchto 3 studií 110 zahájilo léčbu fentanylovými náplastmi
dávkováním 12 mikrogramů za hodinu. Z těchto 110 subjektů 23 (20,9 %) předtím dostávalo ekvivalentů perorálního morfinu za den a 12 (10,9 %) dostávalo nejméně 45 miligramů
ekvivalentů perorálního morfinu za den (u 9 [8,2 %] subjektů nejsou údaje k dispozici). U
zbývajících 179 subjektů bylo použito zahajovací dávkování 25 mikrogramů za hodinu a vyšší, z
nichž 174 (97,2 %) bylo léčeno dávkami opioidů nejméně 45 miligramů ekvivalentů perorálního
morfinu za den. U zbývajících 5 subjektů se zahajovací dávkou nejméně 25 μg/h, jejichž předchozí
dávky opioidů byly <45 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den, 1 (0,6 %) předtím
dostával <30 miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den a 4 (2,2 %) dostávaly 30 až miligramů ekvivalentů perorálního morfinu za den (viz bod 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Fentnyl ve formě transdermální náplasti poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální
systémovou dodávku fentanylu. Po aplikaci transdermální náplasti fentanylu absorbuje kůže pod
systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté
přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že
rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující
mezi systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po
aplikaci transdermální náplasti je 92 %.



Po první aplikaci trandermální náplasti fentanylu se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a
obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou
relativně konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se
během následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu
dávkovacího intervalu hodnoty AUC a Cmax v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po
jediné aplikaci. Pacienti dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny
individuálními odchylkami v permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována
vysoká interindividuální variabilita plasmatických koncentrací.

Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí
až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách, než při doporučené 72hodinové aplikaci.

Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4).
Zvýšení teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu
aplikace fentanylové náplasti během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu
AUC fentanylu 2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.

Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech
a tuku a pomalu se uvolňuje do krve.

Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické
proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.

Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se,
že by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako
nezměněný fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.

Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od do 27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je
biologický poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší, než po intravenózním
podání.

Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly
obecně mezi 34 a 66 litry za hodinu.

Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 %
dávky do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky
se vyloučí jako nezměněná léčivá látka.

Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti náplasti fentanylu. Farmakokinetika
transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy


Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální
účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak
minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální
terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky
fentanylu musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít
prodleva 12 až 24 hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii s
transdermálním fentanylem se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů od
farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace
v séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně
34 hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné,
snížit dávku (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní
metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v
případě potřeby se dávka fentanylu musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u subjektů s cirhózou a
simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí léčených
transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž
clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace
naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy
stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném
stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o
pacienty s onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se
koncentrace fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v
ustáleném stavu AUC přibližně 3,72krát větší.

Pediatrická populace

Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým
se transdermální fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za
hodinu. Při přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o
přibližně 80 % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve
věku 11 až 16 let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla
vzata v potaz při stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.



Standardní studie reprodukční a vývojové toxicity byly provedeny za využití parenterálního podání
fentanylu. Ve studii provedené na potkanech fentanyl samčí fertilitu neovlivňoval. Některé studie
se samicemi potkanů odhalily sníženou fertilitu a zvýšenou embryonální mortalitu.

Účinky na embryo nastaly v důsledku toxicity pro matku a nikoli v důsledku přímého vlivu látky na
vyvíjející se embryo. Ve studiích na dvou druzích (potkani a králíci) nebyly žádné náznaky
teratogenních účinků. Ve studii pre- a postnatálního vývoje byla při dávkách, které lehce snižovaly
hmotnost matek, míra přežití u potomstva významně snížena. Tento účinek může být důsledkem
buď zhoršené mateřské péče, nebo přímým účinkem fentanylu na mláďata. Účinky na somatický
vývoj a chování potomstva pozorovány nebyly.

Testování mutagenity na bakteriích a u hlodavců dalo negativní výsledky. Fentanyl indukoval
mutagenní účinky v savčích buňkách in vitro, srovnatelné s jinými opioidními analgetiky. Mutagenní
riziko se při používání terapeutických dávek nezdá pravděpodobné, protože účinky se projevily
pouze při vysokých koncentracích.

Studie karcinogenity (denní subkutánní injekce fentanyl hydrochloridu po dobu dvou let potkanům
kmene Sprague Dawley) nevedla k žádným zjištěním, která by ukazovala na onkogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Adhezívní vrstva: adhezívní polyakrylátová fólie

Krycí vrstva: polypropylénová fólie, modrý inkoust

Vrstva uvolňující léčivou látku: silikonizovaná pegoterátová fólie 100 μm

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Každá náplast je uložená v samostatném sáčku.





Složení sáčků:

Pouze pro sáčky s perforovanými okraji:
Složená fólie z následujících vrstev (od vnější k vnitřní): potahovaný Kraft papír, LDPE fólie,
hliníková fólie, termoplastický etylen-metakrylátový kopolymer

nebo


Pouze pro dětem odolné sáčky bez perforovaných okrajů:
Sáčky chráněné proti otevření dětmi ze složené fólie obsahující následující vrstvy (od vnější k vnitřní):
PET fólie, lepidlo, hliníková fólie, lepidlo, ionomérová fólie

Velikost balení: 1, 3, 4, 5, 8, 10, 16 a 20 transdermálních náplastí.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

V bodu 4.2 je popsán způsob použití náplasti. Nejsou k dispozici žádné bezpečnostní a
farmakokinetické údaje pro jiná místa aplikace.

Pokyny k likvidaci přípravku
Po použití zůstává v transdermální náplasti ještě značné množství fentanylu. Použité transdermální
náplasti, z hlediska bezpečnosti a ochrany životního prostředí, je třeba složit lepicí vrstvou dovnitř,
vložit do původního sáčku a bezpečně zlikvidovat. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad
musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stada Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/(A)

Adolor 25 μg/h: 65/776/09-C
Adolor 50 μg/h: 65/777/09-C
Adolor 100 μg/h: 65/779/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.11.2009/17.2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

25. 2.