PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ADENURIC 80 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
tableta obsahuje febuxostatum 80 mg.
Pomocná látka se známým účinkem:
tableta obsahuje 76,50 mg monohydrátu laktózy
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Světle žluté až žluté, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „80“ na jedné straně a s půlicí rýhou
na druhé straně.
Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablet pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba chronické hyperurikémie u stavů, kdy již došlo k vytvoření urátových depozit přítomnosti dnavých tofů a/nebo dnavé artritidy
ADENURIC je indikován u dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená perorální dávka přípravku ADENURIC je 80 mg jednou denně nezávisle na jídle. Pokud je
urikémie po 2 až 4 týdnech vyšší než 6 mg/dl denně.
Přípravek ADENURIC účinkuje dostatečně rychle, aby umožnil opakované testování urikémie po dvou
týdnech. Terapeutickým cílem je snížit a udržet urikémii pod 6 mg/dl
Doporučuje se profylaxe dnavých záchvatů po dobu minimálně 6 měsíců
Starší osobyU starších pacientů není nutná žádná úprava dávkování Porucha funkce ledvinÚčinnost a bezpečnost nebyla plně hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin kreatininu <30 ml/min, viz bod 5.2U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování.
Porucha funkce jater Účinnost a bezpečnost febuxostatu nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater skóre CDoporučené dávkování u pacientů s mírnou poruchou funkce jater je 80 mg. U pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater jsou k dispozici omezené informace.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku ADENURIC u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupná
žádná data.
Způsob podání
Perorální podáníADENURIC se užívá ústy a lze ho užívat s jídlem nebo bez jídla.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 4.8
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Kardiovaskulární poruchyU pacientů s existujícím závažným kardiovaskulárním onemocněním mozkovou příhodou nebo nestabilní anginou pectorisv průběhu vývoje přípravku a v jedné poregistrační studii kardiovaskulárních příhod.
Nicméně, v následující poregistrační studii nefatálních kardiovaskulárních příhod v porovnání s alopurinolem.
Léčba této skupiny pacientů má být vedena s opatrností a pacienti mají být pravidelně monitorováni.
Další informace ohledně kardiovaskulární bezpečnosti febuxostatu viz body 4.8 a 5.1.
Léková alergie/hypersenzitivitaPo uvedení přípravku na trh byla shromážděna hlášení vzácně vyskytujících se alergických/hypersenzitivních
reakcí včetně život ohrožujícího Stevens-Johnsonova syndromu, toxické epidermální nekrolýzy a akutních
anafylaktických reakcí/šoku. Tyto reakce nastaly ve většině případů během prvního měsíce léčby
febuxostatem. Někteří, ale ne všichni pacienti, hlásili i ledvinové poškození a/nebo předchozí přecitlivělost
na alopurinol. V některých případech byly závažné hypersenzitivní reakce, včetně polékových reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky jaterní účastí.
Pacienti by měli být upozorněni na známky a příznaky alergických/hypersenzitivních reakcí a pro tyto
příznaky pečlivě sledováni Stevens-Johnsonova syndromu, měla by být léčba febuxostatem ihned ukončena, jelikož brzké ukončení
léčby je spojováno s lepší prognózou. Pokud se u pacienta objeví alergické/hypersenzitivní reakce včetně
Stevens-Johnsonova syndromu a akutní anafylaktické reakce/šok, léčba febuxostatem u tohoto pacienta
nesmí být nikdy obnovena.
Akutní záchvaty dny Léčba febuxostatem by neměla být zahájena, dokud akutní záchvat dny úplně neodezněl. Během zahájení
léčby se mohou objevit záchvaty dny v důsledku změny urikémie, která je způsobena mobilizací kyseliny
močové z tkáňových depozit záchvatů dny nesteroidními antiflogistiky nebo kolchicinem pod dobu minimálně šesti měsíců Pokud se objeví záchvat dny během léčby febuxostatem, neměla by být léčba přerušena. Záchvat dny by měl
být léčen současně v závislosti na individuálním stavu pacienta. Kontinuální léčba febuxostatem snižuje
frekvenci a intenzitu záchvatů dny.
Depozita xanthinuU pacientů, u kterých je výrazně zvýšená rychlost tvorby urátů Lesch-Nyhanův syndromdostatečně zvýšit, aby umožnila jeho ukládání v močovém traktu. Protože u těchto pacientů není žádná
zkušenost s febuxostatem, není zde jeho použití doporučeno.
Merkaptopurin/azathioprinUžívání febuxostatu není doporučeno u pacientů, kteří jsou současně léčeni merkaptopurinem/azathioprinem,
protože inhibice xantin-oxidázy febuxostatem může způsobit zvýšení plazmatické koncentrace
merkaptopurinu/azathioprinu, které může vést k závažné toxicitě.
Pokud se nelze současnému užívání vyhnout, doporučuje se snížit dávky merkaptopurinu/azathioprinu na
20 % nebo méně původně předepsané dávky, aby se předešlo možným hematologickým účinkům 4.5 a
5.3
Pacienti musí být pečlivě sledováni a následně dávky merkaptopurinu/azathioprinu musí být upraveny na
základě vyhodnocení terapeutické odpovědi a nástupu možných toxických účinků.
Pacienti po orgánové transplantaci
Vzhledem k chybějícím zkušenostem u pacientů po orgánové transplantaci není febuxostat u těchto skupin
pacientů doporučen
Theofylin
U zdravých subjektů neukázalo současné podávání febuxostatu 80 mg a theofylinu 400 mg v jednorázové
dávce žádné farmakokinetické interakce jsou současně léčeni theofylinem bez rizika zvýšení plazmatické hladiny theofylinu. Údaje pro febuxostat
120 mg nejsou k dispozici.
Poruchy jater
Ve fázi 3 kombinovaných klinických studií byly u pacientů léčených febuxostatem pozorovány mírné
abnormality funkce jater lékaře doporučeno pravidelné provádění jaterních testů
Poruchy štítné žlázy
U pacientů léčených dlouhodobě febuxostatem studiích pozorováno zvýšení hladin TSH léčbě febuxostatem doporučována opatrnost
Laktóza
Tablety s febuxostatem obsahují laktózu. Pacienti se vzácnou dědičnou intolerancí galaktózy, vrozeným
deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento přípravek neměli užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Merkaptopurin/azathioprin
Na základě mechanismu účinku febuxostatu na inhibici XO není současné použití doporučeno. Inhibice XO
febuxostatem může vyvolat zvýšení plazmatických koncentrací těchto léčiv, což by vedlo k myelotoxicitě.
V případě současného podávání s febuxostatem, musí být dávka merkaptopurinu/azathioprinu snížena na
20 % nebo méně původně předepsané dávky Přiměřenost navržené úpravy dávky, která byla založena na modelové a simulační analýze z preklinických
dat u potkanů, byla potvrzena výsledky klinických studií interakcí lék-lék u zdravých dobrovolníků, kteří
dostávali azathioprin 100 mg samostatně a sníženou dávku azathioprinu
Interakční studie u febuxostatu a jiné cytotoxické chemoterapie nebyly provedeny. Nejsou k dispozici údaje
týkající se bezpečnosti febuxostatu během jiné cytotoxické léčby.
Rosiglitazon/ CYP2C8 substrátyFebuxostat se ukázal být slabým inhibitorem CYP2C8 in vitro. Ve studii na zdravých subjektech nemělo
současné podání denní dávky 120 mg febuxostatu se 4 mg rosiglitazonu v jednorázové perorální dávce žádný
vliv na farmakokinetiku rosiglitazonu ani jeho metabolitu N-desmetyl rosiglitazonu, což značí, že febuxostat
není in vivo inhibitorem enzymu CYP2C8. Proto se předpokládá, že současné podávání febuxostatu
s roziglitazonem či jinými CYP2C8 substráty nevyžaduje žádnou úpravu dávkování těchto látek.
TheofylinNa zdravých subjektech byla provedena interakční studie s febuxostatem, která hodnotila, zda může inhibice
XO vyvolat zvýšení hladiny theofylinu v oběhu, stejně, jako je hlášeno u jiných inhibitorů XO. Výsledky
studie ukázaly, že současné podání denní dávky febuxostatu 80 mg s theofylinem 400 mg v jednorázové
dávce nemá žádný vliv na farmakokinetiku ani na bezpečnost theofylinu. Proto není nutná zvláštní opatrnost
při současném podání febuxostatu 80 mg a theofylinu. Údaje pro febuxostat 120 mg nejsou k dispozici.
Naproxen a další inhibitory glukuronidaceMetabolismus febuxostatu závisí na uridinglukuronosyltransferázových které inhibují glukuronidaci, jako jsou nesteroidní antiflogistika a probenecid, by mohly teoreticky ovlivnit
eliminaci febuxostatu. U zdravých subjektů bylo současné užívání febuxostatu a naproxenu v dávce 250 mg
dvakrát denně spojeno se zvýšením expozice febuxostatu studiích nesouviselo užívání naproxenu nebo dalších nesteroidních antiflogistik/Cox-2 inhibitorů s žádným
klinicky významným zvýšením nežádoucích účinků.
Febuxostat může být současně podáván s naproxenem bez nutnosti jakékoli úpravy dávky febuxostatu nebo
naproxenu.
Induktory glukuronidaceSilné induktory UGT enzymů mohou vést ke zvýšenému metabolismu a snížené účinnosti febuxostatu. 1 až
týdny po zahájení léčby silným induktorem glukuronidace je tudíž doporučeno sledování urikémie. Naopak
ukončení léčby induktorem může vést ke zvýšení plasmatických hladin febuxostatu.
Kolchicin/indometacin/hydrochlorothiazid/warfarinFebuxostat může být současně podáván s kolchicinem nebo indometacinem bez nutnosti úpravy dávky
febuxostatu nebo současně podávané účinné látky.
Při podávání febuxostatu s hydrochlorothiazidem není nutná žádná úprava dávkování.
Není nutná úprava dávkování současně podávaného warfarinu. U zdravých jedinců nemělo souběžné
podávání febuxostatu warfarinu. Při současném podávání warfarinu s febuxostatem nebyl ovlivněn INR ani aktivita faktoru VII.
Desipramin/CYP2D6 substrátyBylo prokázáno, že febuxostat je in vitro slabý inhibitor CYP2D6. Ve studii u zdravých dobrovolníků
vyvolalo 120 mg přípravku ADENURIC podávaného jednou denně průměrné 22 % zvýšení AUC
desipraminu, substrátu CYP2D6, což ukazuje na možný slabý inhibiční účinek febuxostatu na enzym
CYP2D6 in vivo. Proto se neočekává, že současné podávání febuxostatu s jinými CYP2D6 substráty bude
vyžadovat jakoukoli úpravu dávkování těchto látek.
AntacidaBylo prokázáno, že současné užití antacida obsahujícího hydroxid hořečnatý a hlinitý prodlužuje absorpci
febuxostatu změna AUC. Febuxostat může být tudíž užíván bez ohledu na užívání antacida.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
TěhotenstvíÚdaje u velmi omezeného počtu těhotenství neprokázaly žádné nežádoucí účinky febuxostatu na těhotenství
nebo na zdraví plodu/novorozence. Studie na zvířatech neukazují přímé ani nepřímé nežádoucí účinky
s ohledem na březost, vývoj embrya/plodu nebo porod známo. Febuxostat by neměl být užíván během těhotenství.
KojeníNení známo, zda se febuxostat vylučuje do mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování této
léčivé látky do mateřského mléka a poruchu vývoje kojených mláďat. Riziko pro kojené dítě není možné
vyloučit. Febuxostat by neměl být užíván během kojení.
FertilitaReprodukční studie s dávkou až 48 mg/kg/den provedené na zvířatech neukázaly žádné na dávce závislé
nežádoucí účinky na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Po užití febuxostatu byly hlášeny somnolence, závratě, parestézie a rozmazané vidění. Pacienti by měli být
opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo při provádění nebezpečných aktivit, dokud si neověří, že
ADENURIC neovlivňuje nežádoucím způsobem jejich výkonnost.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profiluMezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích dávkou od 10 mg do 300 mgnejméně jednou dávkou od 80 mg do 120 mgabnormality funkce jater, průjem, nauzea, bolest hlavy, závrať, dušnost, vyrážka, svědění, artralgie, myalgie,
bolest končetiny, edém a únava. Tyto nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo střední intenzity. Po
uvedení přípravku na trh se objevily vzácné závažné hypersenzitivní reakce na febuxostat, z nichž některé
byly spojovány se systémovými příznaky a vzácné příhody náhlé srdeční smrti.
Souhrn nežádoucích účinků v tabulceČasté účinky objevující se u pacientů léčených febuxostatem jsou uvedeny níže.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky související s léčbou v kombinovaných dlouhotrvajících rozšířených klinických
studiích fáze 3, poregistračních studiích bezpečnosti a po uvedení přípravku na trh
Poruchy krve a lymfatického
systému
VzácnéPancytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza*, anemie#Poruchy imunitního systému Vzácné
Anafylaktické reakce*, léková hypersenzitivita*
Endokrinní poruchy Méně časté
Zvýšení hladiny TSH v krviⰠ桹Rozmazané vidění
VzácnéOkluze retinální arterie⌀
Poruchy metabolismu a výživy Časté***
Méně častéDiabetes mellitus, hyperlipidemie, snížení chuti k jídlu, zvýšení
tělesné hmotnosti
Vzácné
Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, anorexie
Psychiatrické poruchy Méně časté
Snížení libida, nespavost Vzácné
Nervozita, zhoršení nálady⌀Ⱐ䈀潬Méně častéParestézie, hemiparéza, somnolence, letargie#, změny chuti,hypestézie, hyposmie
VzácnéAgeuzie⌀, pocit pálení⌀
Poruchy ucha a labyrintu Méně časté
Tinitus
VzácnéVertigo⌀
Srdeční poruchy Méně časté
Síňové fibrilace, palpitace, abnormální EKG, arytmie#VzácnéNáhlá srdeční smrt⨀
Cévní poruchy Méně časté
VzácnéCirkulační kolaps⌀
Respirační, hrudní amediastinální poruchy
Časté
Méně častéBronchitida, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest
dýchacích#, kašel, rýma#
Vzácné
Pneumonie⌀
䜀慳Průjem**, nauzea
Méně častéBolest břicha, bolest nadbřišku#, břišní distenze, gastro-
ezofageální refluxní choroba, zvracení, sucho v ústech, dyspepsie,
zácpa, časté stolice, nadýmání, gastrointestinální potíže, ulcerace
dutiny ústní, otok rtu#, zánět slinivky břišní
Vzácné Gastrointestinální perforace⌀, stomatitida⌀
Poruchy jater a žlučových cest Časté
Abnormality jaterních testů**
Méně časté
CholelithiázaVzácnéHepatitida, žloutenka*, poškození jater*, cholecystitida⌀
偯Vyrážka frekvencí, viz nížeMéně časté
Dermatitida, kopřivka, změna barvy kůže, kožní léze, petechie,
makulární vyrážka, makulopapulární vyrážka, papulární vyrážka,
hyperhidróza, alopecie, ekzém#, erytém, noční pocení#, psoriáza#,
svědící vyrážka#
Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza*, angioedém*, polékové reakce s eozinofilií a systémovými
příznaky*, generalizovaná vyrážka vyrážka, folikulární vyrážka, vezikulární vyrážka, pustulární
vyrážka, erytematózní vyrážka, morbiliformní vyrážka