ABIRATERON TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abirateron Teva 500 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg abirateron-acetátu, což odpovídá 446,3 mg abirateronu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 85,5 mg laktózy (jako monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Žluté podlouhlé potahované tablety s vyraženým „A436“ na jedné straně.
Rozměry: přibližně 19 mm x 8,2 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Abirateron Teva je indikován spolu s prednisonem nebo prednisolonem:
• k léčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně senzitivního
karcinomu prostaty (metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) u dospělých mužů v
kombinaci s androgen-deprivační léčbou (ADT) (viz bod 5.1)
• k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci (metastatic castration resistant
prostate cancer, mCRPC) u dospělých mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po
selhání androgen-deprivační léčby, a u nichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována (viz
bod 5.1)
• k léčbě mCRPC u dospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém
režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.

4.2 Dávkování a způsob podání

Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací v příslušném oboru.

Dávkování
Doporučená dávka je 1 000 mg (dvě 500mg tablety) jako jednorázová denní dávka, která se nesmí užít
s jídlem (viz „Způsob podání“ níže). Užívání tablet s jídlem zvyšuje systémovou expozici abirateronu
(viz body 4.5 a 5.2).

Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se přípravek Abirateron Teva užívá s 5 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

Při mCRPC se přípravek Abirateron Teva užívá s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu denně.

U pacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analogu hormonu uvolňujícího luteinizační
hormon (LHRH) během léčby pokračovat.

Doporučené sledování
Před zahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit
hodnoty aminotransferáz v séru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku v séru a
retenci tekutin. Pacienty se závažným rizikem městnavého srdečního selhání je však nutno během prvních měsíců léčby monitorovat každé 2 týdny a dále měsíčně (viz bod 4.4).

U pacientů s preexistující hypokalemií nebo u pacientů, u kterých se během léčby přípravkem Abirateron
Teva vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku pacienta na ≥ 4,0 mmol/l.
U pacientů, u kterých se vyvinou toxicity stupně ≥ 3, včetně hypertenze, hypokalemie, edému a jiných
nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opatření. Léčbu
přípravkem Abirateron Teva nelze obnovit, dokud se příznaky toxicity nezlepší na stupeň 1 nebo
k počátečním hodnotám.
V případě vynechání dávky buď přípravku Abirateron Teva nebo prednisonu či prednisolonu se v léčbě
pokračuje další den obvyklou denní dávkou.

Hepatotoxicita
U pacientů, u nichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) nebo
aspartátaminotransferázy (AST) nad 5násobek horní hranice normálu (ULN)], je nutno okamžitě přerušit
léčbu (viz bod 4.4). Obnovení léčby po návratu funkčních jaterních testů k výchozímu stavu u pacienta může
být provedeno sníženou dávkou 500 mg (jedna tableta) jednou denně. U pacientů, u nichž byla léčba znovu
zahájena, je nutno monitorovat aminotransferázy alespoň jednou za dva týdny po dobu tří měsíců a dále
jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita i u snížené dávky 500 mg denně, má být léčba ukončena.

Objeví-li se závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST 20x ULN) kdykoli během léčby, je nutno léčbu ukončit
a u těchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.

Porucha funkce jater
U pacientů s již existující lehkou poruchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná úprava dávky.

Ukázalo se, že středně těžká porucha funkce jater (Child-Pugh třídy B) zvyšuje systémovou expozici
abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1 000 mg abirateron-acetátu přibližně čtyřikrát (viz bod
5.2). Neexistují údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu po podání
pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). Nelze
předpokládat žádnou úpravu dávky. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití
přípravku Abirateron Teva důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se přípravek Abirateron Teva nesmí podávat (viz body 4.3, 4.4 a
5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). U pacientů s karcinomem
prostaty a těžkou poruchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické zkušenosti. U těchto pacientů je nutná
opatrnost (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Neexistuje žádné relevantní použití abirateron-acetátu u pediatrické populace.

Způsob podání
Přípravek Abirateron Teva je určen k perorálnímu podání.
Tablety se musí užívat v jedné dávce jednou denně nalačno. Přípravek Abirateron Teva se musí užívat
nejméně dvě hodiny po jídle a po užití přípravku Abirateron Teva se nesmí jíst alespoň jednu hodinu.
Tablety se musí polykat celé a zapíjejí se vodou.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater [Child-Pugh třídy C (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)].
223.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem mineralokortikoidů
Abirateron Teva může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin (viz bod 4.8) jako důsledek
zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17 (viz bod 5.1). Při
současném podání s kortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu (ACTH), což
má za následek snížení incidence a závažnost těchto nežádoucích účinků. Opatrnost je nutná při léčbě
pacientů, u nichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie (např. u pacientů užívajících srdeční glykosidy)
nebo retence tekutin (např. u pacientů se srdečním selháním, závažnou nebo nestabilní anginou pectoris,
recentním infarktem myokardu nebo komorovou arytmií a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin)
negativně ovlivnit jejich základní onemocnění.

Přípravek Abirateron Teva je nutno užívat s opatrností u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního
onemocnění. Studie fáze 3 s abirateron-acetátem vyloučila pacienty s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky
významným onemocněním srdce, které se manifestovalo jako infarkt myokardu, nebo s arteriálními
trombotickými příhodami v posledních 6 měsících, pacienty se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris
nebo selháním srdce třídy III nebo IV (studie 301) podle New York Heart Association (NYHA) nebo
srdečním selháním třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo se sníženou ejekční frakcí pod 50 %. Ze studií
3011 a 302 byli vyloučeni pacienti s fibrilací síní nebo dalšími srdečními arytmiemi vyžadujícími podávání
léčiv. Bezpečnost u pacientů s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 % nebo třídy III nebo IV NYHA
srdečního selhání (ve studii 301) nebo třídy II až IV srdečního selhání (ve studiích 3011 a 302) nebyla
stanovena (viz body 4.8 a 5.1).

Před zahájením léčby pacientů s významným rizikem městnavého srdečního selhání (např. s anamnézou
srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních příhod, jako například ischemická choroba
srdeční) je nutno zvážit zhodnocení srdečních funkcí (např. echokardiogram). Před zahájením léčby
přípravkem Abirateron Teva je nutno léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce. Je nutno upravit a
kontrolovat hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Během léčby je nutno monitorovat krevní tlak, sérové
hladiny draslíku, retenci tekutin (přírůstek tělesné hmotnosti, periferní otoky) a další známky a příznaky
městnavého srdečního selhání každé 2 týdny během 3 měsíců a dále měsíčně, a abnormality korigovat.
U pacientů s hypokalemií bylo pozorováno prodloužení QT intervalu v souvislosti s léčbou abirateron-
acetátem. Posouzení funkce srdce se provede, jak je klinicky indikováno, zahájí se vhodná léčba, a je-li
přítomen klinicky významný pokles funkce srdce (viz bod 4.2), zváží se ukončení léčby tímto přípravkem.

Hepatotoxicita a porucha funkce jater
V kontrolovaných klinických studiích se vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních enzymů, což vedlo
k ukončení léčby nebo změnám dávkování (viz bod 4.8). Před zahájením léčby, každé dva týdny během
prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty aminotransferáz v séru. Objeví-li se
klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit aminotransferázy v séru.
Pokud kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno léčbu přerušit a pečlivě
sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů pacienta k výchozím hodnotám
a s podáváním nižší dávky (viz bod 4.2).

Vyvine-li se u pacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita (ALT nebo AST odpovídající
20násobku ULN), je nutno léčbu ukončit a u těchto pacientů se nemá léčba znovu zahajovat.

Pacienti s aktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli z klinických studií vyloučeni; neexistují
tedy údaje, které by použití abirateron-acetátu v této populaci podporovaly.
Nejsou dostupné údaje o klinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu při podání
pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy B nebo C). U pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater je nutno užití přípravku Abirateron Teva důkladně posoudit, přínos má
jasně převažovat možné riziko (viz body 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se přípravek
Abirateron Teva nesmí podávat (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a fulminantní
hepatitidy, některé s fatálními následky (viz bod 4.8).

Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je nutno monitorovat,
zda se u nich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se v léčbě přípravkem Abirateron Teva po
vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se u nich neobjeví příznaky zvýšené hladiny
mineralokortikoidů (viz informace výše).

U pacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu, může
být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před stresovou situací, během ní i po ní.

Kostní denzita
U mužů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená kostní denzita.
Podávání přípravku Abirateron Teva v kombinaci s glukokortikoidy může tento účinek zvýšit.

Pacienti, kterým byl dříve podáván ketokonazol
U pacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze očekávat snížený výskyt
odpovědí.

Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je u pacientů s diabetem nutno často měřit
glykemii.

Hypoglykemie
Při podávání abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem/prednisolonem pacientům s preexistujícím
diabetem užívajícím pioglitazon nebo repaglinid (viz bod 4.5) byly hlášeny případy hypoglykemie; proto je u
pacientů s diabetem nutno často měřit glykemii.

Užívání s chemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání abirateron-acetátu s cytotoxickou chemoterapií nebyly stanoveny
(viz bod 5.1).

Potenciální rizika
U mužů s metastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených přípravkem Abirateron Teva, se
mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených abirateron-acetátem byly hlášeny případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina případů
se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po ukončení podávání abirateron-acetátu. U pacientů
léčených současně léčivými přípravky, o kterých je známo, že jsou spojeny s myopatií/rhabdomyolýzou, se
doporučuje opatrnost.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronem (viz bod 4.5) je nutné vyvarovat se během léčby podávání
silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyla dispozici jiná alternativní terapeutická léčba.

Kombinace abirateronu a prednisonu/prednisolonu s Ra-Léčba abirateronem a prednisonem/prednisolonem v kombinaci s Ra-223 je kontraindikována (viz bod 4.3)
z důvodu zvýšeného rizika fraktur a sklonu ke zvýšené mortalitě mezi asymptomatickými nebo mírně
symptomatickými pacienty s karcinomem prostaty, což bylo pozorováno v klinických studiích.
Následnou léčbu Ra-223 se doporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku Abirateron
Teva v kombinaci s prednisonem/prednisolonem.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv potravy na abirateron
Podání s jídlem významně zvyšuje absorpci abirateronu. Účinnost a bezpečnost při podávání s jídlem nebyla
stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat s jídlem (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateronu
V klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků, kteří byli předléčeni rifampicinem,
silným induktorem CYP3A4, v dávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které následovala jednorázová dávka
000 mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞ abirateronu snížila o 55 %.

Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoinu, karbamazepinu,
rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce tečkované [Hypericum perforatum]), ledaže by
nebyla k dispozici jiná alternativní léčba.

V samostatné klinické studii farmakokinetických interakcí u zdravých dobrovolníků nemělo současné
podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na farmakokinetiku
abirateronu.

Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních enzymů CYP2D6 a CYP2C8 metabolizujících léky. Ve studii, kde se
stanovovaly účinky abirateron-acetátu (podaného spolu s prednisonem) na jednorázovou dávku
dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6, byla systémová expozice (AUC) dextromethorfanu zvýšena
přibližně 2,9násobně. AUC24 dextrorfanu, aktivního metabolitu dextromethorfanu, byla zvýšena přibližně
o 33 %.

Opatrnost je nutná při současném podávání s léčivými přípravky aktivovanými nebo metabolizovanými
CYP2D6, zejména s léčivými přípravky, které mají úzkou terapeutickou šíři. Je nutno zvážit snížení dávek
léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 s úzkou terapeutickou šíří. Příkladem léčivých přípravků
metabolizovaných CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaxin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol (poslední tři léčivé látky potřebují CYP2D6 k vytvoření
svých účinných analgetických metabolitů).

V klinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla systémová expozice
AUC pioglitazonu zvýšena o 46 % a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu M-III a M-IV byla u každého
snížena o 10 %, pokud byl pioglitazon podáván společně s jednorázovou dávkou 1 000 mg abirateron-
acetátu. U pacientů mají být sledovány známky toxicity související se substráty CYP2C8 s úzkým
terapeutickým indexem, jsou-li užívány současně. Příklady léčivých přípravků metabolizovaných pomocí
CYP2C8 zahrnují pioglitazon a repaglinid (viz bod 4.4).

Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfát inhibují
jaterní transportér OATP1B1 a v důsledku toho může dojít ke zvýšení koncentrace léčivých látek
vylučovaných OATP1B1. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by potvrdily interakce s tímto
transportérem.

Užívání s přípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem k tomu, že androgen-deprivační léčba může prodlužovat QT interval, je doporučena opatrnost,
pokud je přípravek Abirateron Teva užíván spolu s léčivými přípravky, které prodlužují interval QT nebo
s léčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes, jako jsou antiarytmika třídy IA (např.
chinidin, disopyramid) nebo třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin,
antipsychotika atd.

Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny prostatického specifického antigenu
(PSA). Užívání s přípravkem Abirateron Teva se nedoporučuje (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje o podávání abirateron-acetátu v těhotenství a tento přípravek není určen k podávání ženám
ve fertilním věku.

Antikoncepce u mužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny ve spermatu. Při sexuální aktivitě s těhotnou
ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě s ženou ve fertilním věku musí pacient použít
kondom a zároveň další účinnou antikoncepční metodu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
(viz bod 5.3).

Těhotenství
Abirateron Teva není určen ženám a je kontraindikována u těhotných žen nebo u žen, které mohou otěhotnět
(viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Abirateron Teva není určen k podávání ženám.

Fertilita
Abirateron-acetát ovlivňoval fertilitu u samců i samic potkanů, ale tyto účinky byly plně reverzibilní
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Abirateron Teva nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 s abirateron-acetátem byly nežádoucími účinky
pozorovanými u ≥ 10 % pacientů periferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových cest a zvýšení
alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy. Další závažné nežádoucí účinky zahrnují
srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, fraktury a alergickou alveolitidou.

Abirateron-acetát může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se o farmakodynamický
následek jeho mechanismu účinku. Ve studiích fáze 3 byly předpokládané mineralokortikoidní nežádoucí
účinky pozorovány častěji u pacientů léčených abirateron-acetátem než u pacientů léčených placebem:
hypokalemie 18 % vs. 8 %, hypertenze 22 % vs. 16 % a retence tekutin (periferní otok) 23 % vs. 17 %.
U pacientů léčených abirateron-acetátem oproti pacientům léčeným placebem: byla hypokalemie dle CTCAE
(Obecná terminologická kritéria nežádoucích účinků verze 4.0) stupňů 3 a 4 pozorována u 6 % vs. 1%,
hypertenze dle CTCAE (verze 4.0) stupňů 3 a 4 se vyskytla u 7 % vs. 5 % pacientů a retence tekutin
(periferní edém) stupňů 3 a 4 byla pozorována u 1 % vs. 1 % pacientů. Mineralokortikoidní účinky byly
většinou lékařsky úspěšně zvládnutelné. Současné podávání kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto
nežádoucích účinků snižuje (viz bod 4.4).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiích u pacientů s pokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH nebo u pacientů dříve léčených orchiektomií, byl abirateron-acetát podávána v dávce 1 000 mg denně
v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu (buď 5 nebo 10 mg denně v závislosti na
indikaci).

Nežádoucí účinky pozorované v klinických studiích a během postmarketingového sledování jsou uvedeny
dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté ( 1/100 až
< 1/10); méně časté ( 1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích a postmarketingovém
sledování

Třídy orgánových systémů Nežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestace Velmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systému Není známo: anafylaktické reakce
Endokrinní poruchy Méně časté: adrenální insuficience
Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: hypokalemie
Časté: hypertriacylglycerolemie
Srdeční poruchy Časté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení
QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Velmi časté: hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: alergická alveolitida
Gastrointestinální poruchy Velmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení
AST b
Vzácné: fulminantní hepatitida, akutní
selhání jater
Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cest Časté: hematurie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: periferní otok
Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: fraktury**
* Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
** Fraktury zahrnují osteoporózu a všechny fraktury s výjimkou patologických zlomenin
a Spontánní hlášení z postmarketingového sledování
b Zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální jaterní funkce.

U pacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky dle CTCAE (verze 4.0)
stupně 3 závažnosti: hypokalemie 5 %, infekce močových cest 2 %, zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy 4 %, hypertenze 6 %, fraktury 2 %, periferní otok, srdeční selhání a fibrilace síní,
vše s frekvencí 1 %. Hypertriglyceridemie a angina pectoris dle CTCAE (verze 4.0) stupně 3 se vyskytly u <
% pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo aspartátaminotransferázy,
hypokalemie, srdeční selhání, fibrilace síní a fraktury dle CTCAE (verze 4.0) stupně 4 se vyskytly u < 1 %
pacientů.

U hormonálně senzitivní populace byla pozorována vyšší incidence hypertenze a hypokalemie (studie 3011).
U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypertenze hlášena u 36,7 % pacientů v porovnání
s 11,8 % a 20,2 % ve studiích 301 a 302. U hormonálně senzitivní populace (studie 3011) byla hypokalemie
pozorována u 20,4 % pacientů v porovnání s 19,2 % a 14,9 % ve studiích 301 a 302.

Incidence a závažnost nežádoucích účinků byla vyšší v podskupině pacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG 2 a rovněž u starších pacientů (≥ 75 let).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu, nebo s arteriální trombotickou
příhodou v předchozích 6 měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris nebo selháním
srdce NYHA třídy III nebo IV (studie 301) nebo třídy II až IV (studie 3011 a 302) nebo s naměřenou ejekční
frakcí < 50 %. Všichni zahrnutí pacienti (jak pacienti s aktivní medikací, tak i pacienti na placebu) byli
zároveň léčeni androgen-deprivační léčbou zejména s použitím analogů LHRH, což bylo spojeno s diabetem,
infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou srdeční smrtí. Výskyt kardiovaskulárních
nežádoucích účinků ve studiích fáze 3 u pacientů užívajících abirateron-acetát byl ve srovnání s placebem
následující: fibrilace síní 2,6 % vs. 2,0 %, tachykardie 1,9 % vs. 1,0 %, angina pectoris 1,7 % vs. 0,8 %,
srdeční selhání 0,7 % vs. 0,2 % a arytmie 0,7 % vs. 0,5 %.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a celkového
bilirubinu. Napříč klinickými studiemi fáze 3 byly hepatotoxicita stupně 3 a 4 (např. zvýšení ALT nebo AST
> 5× ULN nebo zvýšení bilirubinu > 1,5× ULN) hlášeny u 6 % pacientů léčených abirateron-acetátem,
typicky během prvních 3 měsíců po zahájení léčby. Ve studii 3011 byla hepatotoxicita stupně 3 nebo pozorována u 8,4 % pacientů léčených abirateron-acetátem. U deseti pacientů, kteří dostávali abirateron-
acetát, bylo jeho podávání kvůli hepatotoxicitě ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně 2, šest mělo
hepatotoxicitu stupně 3 a dva měli hepatotoxicitu stupně 4. Žádný pacient ve studii 3011 na hepatotoxicitu
nezemřel. Ve studiích fáze 3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější u pacientů, jejichž jaterní testy
byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání s pacienty, jejichž jaterní testy byly na počátku normální. Došlo-li
ke zvýšení ALT nebo AST na > 5× ULN nebo ke zvýšení bilirubinu na > 3× ULN, bylo podávání abirateron-
acetátu přerušeno nebo ukončeno. Ve dvou případech došlo k významnému zvýšení hodnot výsledků
jaterních testů (viz bod 4.4). U těchto dvou pacientů s normální funkcí jater na počátku léčby došlo ke
zvýšení ALT nebo AST na 15 – 40× ULN a ke zvýšení bilirubinu na 2 – 6× ULN. Po ukončení léčby došlo
u obou pacientů k normalizaci jaterních testů a jeden z pacientů byl znovu léčen bez opakovaného zvýšení
jejich hodnot. Ve studii 302 byla zvýšení ALT nebo AST stupně 3 nebo 4 pozorována u 35 (6,5 %) pacientů
léčených abirateron-acetátem. Zvýšené hladiny aminotransferáz se vrátily k normálu u všech kromě
pacientů (2 s novými mnohočetnými metastázami v játrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3 týdny po
poslední dávce abirateron-acetátu). Ve studiích fáze 3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST
nebo abnormálním jaterním funkcím hlášena u 1,1 % pacientů léčených abirateron-acetátem a u 0,6 %
pacientů léčených placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.

V klinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů s výchozí hepatitidou nebo
významnými abnormalitami v jaterních testech. Ze studie 3011 byli vyloučeni pacienti s výchozími
hodnotami ALT a AST > 2,5× ULN, bilirubinu > 1,5× ULN a pacienti s aktivní nebo symptomatickou
virovou hepatitidou nebo s chronickým onemocněním jater; ascitem nebo krvácivými poruchami
sekundárními k dysfunkci jater. Ze studie 301 byli vyloučeni pacienti s výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5×
ULN bez přítomnosti metastáz v játrech a pacientů s výchozí hodnotou ALT a AST > 5× ULN, pokud v
játrech byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli pacienti s metastázami v játrech vhodní a pacienti s
výchozí hodnotou ALT a AST ≥ 2,5× ULN byli ze studie vyloučeni. Objevující se zvýšení abnormalit v
jaterních testech u pacientů v klinických studiích bylo rázně řešeno požadavkem na přerušení léčby a
povolením jejího obnovení po návratu jaterních testů na výchozí hodnoty (viz bod 4.2). U pacientů s ALT
nebo AST > 20× ULN nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost znovuzahájení léčby u takovýchto pacientů
není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním abirateron-acetátem u člověka jsou omezené.

Specifické antidotum neexistuje. V případě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit obecná
podpůrná opatření včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence tekutin. Je také
nutno vyšetřit funkci jater.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a příbuzné
látky, ATC kód: L02BX
Mechanismus účinku
Abirateron-acetát se in vivo konvertuje na abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů. Abirateron selektivně
inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu (CYP17). Tento enzym je exprimován a je nutný pro
biosyntézu androgenů ve tkáních varlat, nadledvin a v nádorové tkáni prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu
pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17α-hydroxylací a
štěpením vazby C17, 20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené produkci mineralokortikoidů nadledvinami
(viz bod 4.4).

Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen-
deprivační léčba, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve varlatech, ale
neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo v tumoru. Léčba abirateron-acetátem, je-li podána s
analogy LHRH (nebo s orchiektomií), snižuje hladinu testosteronu v séru na nedetekovatelné hodnoty (za
použití komerčních metod stanovení).

Farmakodynamické účinky
Abirateron-acetát snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného k biosyntéze androgenů. U pacientů s karcinomem prostaty slouží jako specifický biomarker
PSA. Ve fázi 3 klinické studie u pacientů, u kterých selhala předchozí léčba taxany, došlo k poklesu hladin
PSA alespoň o 50 % oproti výchozímu stavu u 38 % pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání
s 10 % pacientů léčených placebem.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze
(studie 3011, 302 a 301) u pacientů s mHSPC a mCRPC. Do studie 3011 byli zařazeni pacienti, u kterých
byl nově diagnostikován (do 3 měsíců od randomizace) mHSPC, kteří měli vysoce rizikové prognostické
faktory. Vysoce riziková prognóza byla definována jako přítomnost alespoň 2 z následujících 3 rizikových
faktorů: (1) Gleasonovo skóre ≥ 8; (2) přítomnost 3 nebo více lézí na kostním skenu; (3) přítomnost
měřitelné viscerální (kromě onemocnění lymfatických uzlin) metastázy. V aktivním rameni se abirateron-
acetát podával v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5 mg jednou denně vedle
ADT (agonista LHRH nebo orchiektomie), což byla standardní léčba. Pacienti v kontrolním rameni dostávali
ADT a placebo místo abirateron-acetátu a prednisonu. Ve studii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí
léčby docetaxelem; zatímco ve studii 301 byli zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel. Pacienti
užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. V rameni s aktivní léčbou byl abirateron-acetát
podáván v dávce 1 000 mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5 mg dvakrát
denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu 5 mg dvakrát denně.

Změny v sérových koncentracích PSA samy o sobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech studiích
bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak jsou
specifikována pro každou studii dále.

V žádné studii nebylo povoleno užívání spironolaktonu, protože spironolakton se váže na androgenní
receptor a může zvyšovat hladiny PSA.

Studie 3011 (pacienti s nově diagnostikovaným, vysoce rizikovým mHSPC)
Ve studii 3011 (n = 1 199) byl medián věku zařazených pacientů 67 let. Rozdělení počtu pacientů léčených
abirateronem podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská 832 (69,4 %), asijská (20,5 %), černošská nebo afroamerická 25 (2,1 %), jiná 80 (6,7 %), neznámá/nehlášená 13 (1,1 %) a
Američané indiánského původu nebo původní obyvatelé Aljašky 3 (0,3 %). U 97 % pacientů byl
výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti se známými mozkovými metastázami, s nekontrolovanou
hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo srdečním selháním třídy II – IV dle NYHA
nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky z
důvodu metastazujícího karcinomu prostaty nebyli zařazeni s výjimkou ADT po dobu až 3 měsíců nebo cyklu paliativní radiace nebo chirurgické terapie z důvodu léčby příznaků vyplývajících z metastazujícího
onemocnění. Primárními cílovými parametry studie byly celkové přežití (OS) a přežití bez radiografické
progrese nemoci (rPFS). Medián výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form
(BPI-SF), byl 2,0 v obou skupinách (v aktivní léčebné skupině a ve skupině s placebem). Vedle primárních
cílových parametrů studie byl léčebný přínos také hodnocen na základě doby do skeletální příhody (skeletal-
related event., SRE), doby do následné léčby karcinomu prostaty, doby do zahájení chemoterapie, doby do
progrese bolesti a doby do progrese PSA. V léčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu,
výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.

Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu radiografické
progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi podle skenu kostí (podle
modifikovaného PCWG2) nebo progresi lézí měkkých tkání podle CT nebo MRI (podle RECIST 1.1).

Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS (viz tabulka 2 a obrázek 1).

Tabulka 2: Přežití bez radiografické progrese – stratifikovaná analýza; populace se záměrem
léčit (studie PCR3011)

AA-P Placebo
Randomizované subjekty 597 Příhoda 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzorováno 358 (60,0%) 248 (41,2%)

Doba do příhody (měsíce)
Medián (95% interval
spolehlivosti)
33,02 (29,57; NE)
14,78 (14,69; 18,27)
Rozmezí (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)

Hodnota pa < 0,
Poměr rizik (95% interval
spolehlivosti)b
0,466 (0,394; 0,550)

Poznámka: += cenzorované pozorování, NE=neodhadnutelné. Radiografická progrese a úmrtí jsou v definici příhody rPFS
zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
a Hodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG (0/1 nebo 2) a viscerální léze
(nepřítomné nebo přítomné).
b Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěch AA-P.




Bylo pozorováno statisticky významné zlepšení OS ve prospěch AA-P plus ADT při 34% snížení rizika
úmrtí v porovnání s placebem plus ADT (poměr rizik = 0,66; 95% interval spolehlivosti: 0,56, 0,78;
p < 0,0001) (viz tabulka 3 a obrázek 2).

Tabulka 3: Celkové přežití pacientů léčených abirateron-acetátem nebo placebem ve studii
PCR3011 (analýza pacientů se záměrem léčit)
Celkové přežití Abirateron-acetát
v kombinaci s prednisonem
(n = 597)
Placebo
(n=602)
Úmrtí (%) 275 (46%) 343 (57%)
Medián přežití (měsíce) 53,3 36,(95% interval spolehlivosti) (48,2; NE) (33,05; 40,0)
Poměr rizik (95% interval
spolehlivosti)0,66 (0,56; 0,78)
NE = nebylo stanoveno
Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu v kombinaci s prednisonem.





Analýzy podskupin konzistentně upřednostňují léčbu abirateron-acetátem. Léčebné účinky AA-P na rPFS a
OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivé a konzistentní v celé hodnocené populaci,
s výjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend k přínosu, nicméně malá
velikost vzorku (n=40) omezuje jakékoli smysluplné závěry.

Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby abirateron-acetátem vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrech studie.

Studie 302 (pacienti bez předchozí chemoterapie)
Tato studie zahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo mírně
symptomatičtí a u nichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0 – 1 na Brief Pain
Inventory-Short Form (BPI-SF) nejhorší bolesti během posledních 24 hodin bylo považováno za
asymptomatické a skóre 2 – 3 za mírně symptomatické.

Ve studii 302 (n = 1 088) byl u pacientů léčených abirateron-acetátem a prednisonem nebo prednisolonem
medián věku 71 let a u pacientů léčených placebem a prednisonem nebo prednisolonem byl medián věku
70 let. Počet pacientů léčených abirateron-acetátem byl podle rasy 520 bělochů (95,4 %), 15 černochů
(2,8 %), 4 Asiaté (0,7 %) a 6 ostatních (1,1 %). Skóre Východní pracovní onkologické skupiny (Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG) bylo 0 u 76 % pacientů a 1 u 24 % pacientů v obou ramenech. Padesát
procent pacientů mělo pouze metastázy v kostech, dalších 31 % pacientů mělo metastázy v kostech a
měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19 % pacientů mělo metastázy pouze v měkkých tkáních
nebo lymfatických uzlinách. Pacienti s viscerálními metastázami byli vyloučeni. Společnými primárními
cílovými parametry bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese (rPFS). Navíc k hodnocení
společných primárních cílových parametrů byl přínos hodnocen také za použití doby do použití opioidu kvůli
nádorové bolesti, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení ECOG skóre o ≥ 1 stupeň a
doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Podání léčby ve
studii bylo ukončeno v době jednoznačné klinické progrese. Léčbu bylo také možno ukončit v době
potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.

Přežití bez radiografické progrese (rPFS) bylo hodnoceno s použitím sekvenčního zobrazovacího sledování
tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 (pro kostní léze) a modifikovanými kritérii Response Evaluation
Criteria In Solid Tumours (RECIST) (pro léze měkkých tkání). Analýza rPFS používala centrální
vyhodnocování radiografické progrese.

V plánované rPFS analýze bylo 401 příhod, 150 (28 %) pacientů léčených abirateron-acetátem a 251 (46 %)
pacientů léčených placebem mělo radiografický průkaz progrese nebo zemřeli. Byl pozorován významný
rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby (viz tabulka 4 a obrázek 3).

Tabulka 4: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití
bez radiografické progrese
(rPFS)
Progrese nebo úmrtí 150 (28%)

251 (46%)
Medián rPFS v měsících
(95% interval spolehlivosti)
Nedosaženo
(11,66; NE)
8,(8,12; 8,54)
Hodnota p * < 0,Poměr rizik** (95% interval
spolehlivosti
0,425 (0,347; 0,522)
NE = Nebylo stanoveno
* Hodnota p je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1 je ve prospěch abirateron-acetátu


Obrázek 3: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií


AA= abirateron-acetát

Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití (overall survival, OS).
Radiografické hodnocení rPFS provedené zkoušejícím následně po analýze senzitivity je uvedeno v tabulce a na obrázku 4.

Šest set sedm (607) pacientů mělo radiografickou progresi nebo zemřelo: 271 (50 %) ve skupině
s abirateron-acetátem a 336 (62 %) ve skupině s placebem. Léčba abirateron-acetátem snižovala riziko
radiografické progrese nebo úmrtí o 47 % ve srovnání s placebem (poměr rizik = 0,530; 95% CI: [0,451 -
0,623]; p < 0,0001). Medián rPFS byl 16,5 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině
s placebem.

Tabulka 5: Studie 302: Přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď abirateron-
acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Přežití bez radiografické
progrese (rPFS)

Progrese nebo úmrtí 271 (50%)

336 (62%)
Medián rPFS v měsících
(95% CI)
16,(13,80; 16,79)
8,(8,05; 9,43)
Hodnota p* < 0,0001
Poměr rizik** (95% CI) 0,530 (0,451; 0,623)
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 4: Kaplan-Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese u pacientů léčených buď
abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií (při druhé průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)



AA= abirateron-acetát

Plánovaná předběžná analýza (interim analysis, IA) OS byla provedena po 333 pozorovaných úmrtích.
Studie byla na základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům ve skupině
s placebem byla nabídnuta léčba abirateron-acetátem. Celkové přežití bylo delší u abirateron-acetátu než
u placeba s 25% snížením rizika úmrtí (poměr rizik = 0,752; 95% CI: [0,606; 0,934], p=0,0097), ale data
k celkovému přežití nebyla dostatečně zralá a průběžné výsledky nedosáhly předem specifikovanou hodnotu
statistické významnosti (viz tabulka 4). Přežití bylo po této předběžné analýze dále sledováno.

Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití (medián sledování
byl 49 měsíců). Zemřelo šedesát pět procent (354 z 546) pacientů léčených abirateron-acetátem ve srovnání
se 71% (387 z 542) pacientů léčených placebem. Byl prokázán statisticky významný přínos v celkovém
přežití ve prospěch skupiny léčené abirateron-acetátem se snížením rizika úmrtí o 19,4 % (HR=0,806; 95%
CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) a zlepšením mediánu celkového přežití o 4,4 měsíce (abirateron-acetát
34,7 měsíce, placebo 30,3 měsíců) (viz tabulka 6 a obrázek 5). Toto zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu,
že 44 % pacientů v rameni s placebem užívalo abirateron-acetát jako následnou léčbu.

Tabulka 6: Studie 302: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem
v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií

Abirateron-acetát
(n = 546)
Placebo
(n = 542)
Předběžná analýza celkového
přežití

Úmrtí (%) 147 (27%) 186 (34%)
Medián přežití (měsíce) Nedosaženo 27,(95% CI) (NE; NE) (25,95; NE)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,752 (0,606; 0,934)
Závěrečná analýza celkového
přežití
Úmrtí 354 (65%) 387 (71%)
Medián přežití (měsíce)
(95% CI)
34,7 (32,7; 36,8) 387 (28,7; 33,3)
Hodnota p* 0,Poměr rizik** (95% CI) 0,806 (0,697; 0,931)
NE = nebylo stanoveno
* p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre (0 nebo 1)
** Poměr rizik < 1je ve prospěch abirateron-acetátu

Obrázek 5: Kaplan-Meierovy křivky přežití u pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií, závěrečná analýza


AA – abirateron-acetát

Navíc k pozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl u léčby abirateron-acetátem oproti placebu
prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:

Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1 měsíce u pacientů
dostávajících abirateron-acetát a 5,6 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,488; 95% CI:
(0,420; 0,568), p < 0,0001]. Doba do PSA progrese byla při léčbě abirateron-acetátem přibližně dvojnásobná
(poměr rizik = 0,488). Podíl pacientů s potvrzenou PSA odpovědí byl vyšší ve skupině s abirateron-acetátem
než ve skupině s placebem (62 % vs. 24 %; p < 0,0001). U pacientů s měřitelným onemocněním měkkých
tkání byly při léčbě abirateron-acetátem pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních
odpovědí nádoru.

Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
s nádorem prostaty byl v době konečné analýzy 33,4 měsíce u pacientů dostávajících abirateron-acetát a
23,4 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,721 95%CI: [0,614; 0,846], p = 0,0001).

Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl u pacientů dostávajících
abirateron-acetát 25,2 měsíce a 16,8 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik = 0,580; 95%CI:
(0,487; 0,691), p < 0,0001].

Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥ 1 bod byl u pacientů
dostávajících abirateron-acetát 12,3 měsíce a 10,9 měsíce u pacientů dostávajících placebo [poměr rizik =
0,821; 95%CI: (0,714; 0,943), p = 0,0053].

Následující cílové parametry studie prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby abirateron-
acetátem:

Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů s měřitelným onemocněním,
kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií (pro hodnocení lymfatických uzlin
jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥ 2 cm). Podíl pacientů s měřitelným onemocněním na
počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině s abirateron-acetátem 36 % a ve skupině s placebem
16 % (p < 0,0001).

Bolest: Léčba abirateron-acetátem významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti o 18 % ve
srovnání s placebem (p = 0,0490). Medián doby do progrese byl 26,7 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem a 18,4 měsíce ve skupině s placebem.

Doba do snížení FACT-P (celkové skóre): Léčba abirateron-acetátem snižovala ve srovnání s placebem
riziko snížení FACT-P (celkové skóre) o 22 % (p = 0,0028). Medián doby do snížení FACT-P (celkové
skóre) byl 12,7 měsíce ve skupině s abirateron-acetátem a 8,3 měsíce ve skupině s placebem.

Studie 301 (pacienti, kteří dříve dostávali chemoterapii)
Studie 301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčby docetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést k vysazení.
Pacienti dostávali ve studii léčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA (potvrzený 25% vzestup
nad pacientův výchozí stav/nadir) zároveň s protokolem definovanou radiologickou progresí a
symptomatickou nebo klinickou progresí. Z této studie byli vyloučeni pacienti s předchozí léčbou karcinomu
prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.

Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69 let (rozpětí 39 – 95). Počet pacientů léčených abirateron-
acetátem podle rasy byl následující: 737 bělochů (93,2 %), 28 černochů (3,5 %), 11 Asiatů (1,4 %) a
14 ostatních (1,8 %). Jedenáct procent zahrnutých pacientů mělo ECOG skóre 2; u 70 % existoval
radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70 % dostávalo v minulosti
cytotoxickou chemoterapii a 30 % podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy v játrech byly přítomny u 11 %
pacientů léčených abirateron-acetátem.

Podle plánované analýzy provedené po 552 pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené abirateron-
acetátem 42 % (333 z 797) pacientů ve srovnání s placebem, kde zemřelo 55 % (219 z 398). U pacientů
léčených abirateron-acetátem bylo pozorováno statisticky významné zlepšení mediánu celkového přežití
(viz tabulka 7).

Tabulka 7: Celkové přežití pacientů léčených buď abirateron-acetátem nebo placebem v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
Abirateron-acetát
(n = 797)
Placebo
(n = 398)
Primární analýza přežití
Úmrtí (%) 333 (42%) 219 (55%)
Medián přežití (měsíce)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
(95% CI)
p hodnotaa < 0,Poměr rizik (95% CI)b 0,646 (0,543; 0,768)
Aktualizovaná analýza přežití
Úmrtí (%) 501 (63%) 274 (69%)
Medián přežití (měsíce)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)
(95% CI)
Poměr rizik (95% CI)b 0,740 (0,638; 0,859)
a p-hodnota je odvozena z log-rank testu stratifikovaného podle ECOG skóre účinnosti (0 - 1 vs. 2), skóre bolesti (chybějící vs.
přítomna), počtu předchozích chemoterapeutických režimů (1 vs. 2) a typu progrese onemocnění (pouze PSA vs.
radiografická).
b Poměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik  1 je ve prospěch abirateron-
acetátu.

Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených abirateron-acetátem ve srovnání s pacienty léčenými placebem (viz obrázek 6).

Obrázek 6: Kaplan-Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď abirateron-acetátem nebo
placebem v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo předchozí
orchiektomií


AA – abirateron-acetát

Analýza přežití u podskupin ukázala přínos léčby abirateron-acetátem pro přežití (viz obrázek 7).

Obrázek 7: Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti

AA =abirateron-acetát; BPI = Brief Pain Inventory (dotazník bolesti); C.I. = interval spolehlivosti; ECOG = skóre účinnosti
Východní pracovní onkologické skupiny; HR = poměr rizik; NE = nelze vyhodnotit

Navíc k pozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie lepší pro
abirateron-acetát a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky signifikantní:

U pacientů dostávajících abirateron-acetát se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí týkající se
PSA (definováno jako 50% snížení oproti výchozímu stavu), a to 38 % oproti placebu, kde byl podíl
odpovědi 10 %, p < 0,0001.

Medián doby do progrese PSA byl 10,2 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a 6,6 měsíce
u pacientů léčených placebem [HR = 0,580; 95% CI: (0,462; 0,728), p < 0,0001].

Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6 měsíce u pacientů léčených abirateron-acetátem a
3,6 měsíce u pacientů, kteří dostávali placebo [HR = 0,673; 95% CI: (0,585; 0,776), p < 0,0001].

Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině s abirateron-acetátem oproti
skupině s placebem (44 % vs. 27 %, p = 0,0002). Pacient se zmírněním bolesti byl definován jako ten,
u kterého došlo během 24 hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF skóre intenzity
nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, při čemž toto zlepšení bylo
pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních s odstupem čtyř týdnů. Úleva od bolesti byla
hodnocena pouze u pacientů s výchozím skóre bolesti ≥ 4 a nejméně jedním skóre bolesti po zahájení léčby
(n = 512).

Ke zhoršení bolesti po 6 měsících (22 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 38 %) a po 18 měsících (35 %
vs. 46 %) došlo u menšího podílu pacientů léčených abirateron-acetátem oproti placebu. Zhoršení bolesti
bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti výchozímu stavu o ≥ 30 %
během předchozích 24 hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a které bylo pozorováno ve dvou po
sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u 25. percentilu byla 7,4 měsíce ve skupině s abirateron-
acetátem oproti 4,7 měsíce ve skupině s placebem.

Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil po 6 měsících u skupiny pacientů léčených abirateron-acetátem
oproti skupině s placebem (18 % vs. 28 %), po 12 měsících (30 % vs. 40 %) a po 18 měsících (35 % vs.
40 %). Doba do prvního skeletálního účinku na 25. percentilu u skupiny s abirateron-acetátem (9,9 měsíce)
byla dvojnásobná oproti kontrolní skupině (4,9 měsíce). Skeletální účinek byl definován jako patologická
fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí, chirurgie kostí.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním přípravkem obsahujícím abirateron-acetát u všech podskupin pediatrické populace u
pokročilého karcinomu prostaty. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podání abirateron-acetátu byla farmakokinetika abirateronu studována u zdravých subjektů, pacientů
s metastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a u subjektů bez zhoubného nádoru s poruchou funkce
jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivo rychle metabolizován na abirateron, inhibitor biosyntézy
androgenů (viz bod 5.1).

Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace abirateronu
v plazmě přibližně 2 hodiny.

Podání abirateron-acetátu s potravou vede ve srovnání s podáním nalačno až k 10násobnému (AUC) a až
17násobnému (Cmax) vzestupu průměrných hodnot systémové expozice abirateronu v závislosti na obsahu
tuku v potravě. Při obvyklém složení potravy může podání abirateron-acetátu s jídlem vést k velmi
variabilním expozicím. Proto se abirateron-acetát nesmí užívat spolu s jídlem. Tablety přípravku Abirateron
Teva se musí užívat v jedné dávce jednou denně nalačno. Přípravek Abirateron Teva musí být užíván
alespoň dvě hodiny po jídle a nejméně jednu hodinu po požití přípravku Abirateron Teva se nesmí jíst.
Tablety se musí polykat celé, zapíjejí se vodou (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba 14C-abirateronu na plazmatické bílkoviny je 99,8 %. Zdánlivý distribuční objem je přibližně 5 630 l,
což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.

Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu v tobolkách se abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron; ten
je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně v játrech. Většina cirkulující
radioaktivity (přibližně 92 %) je nalezena ve formě metabolitů abirateronu. Z 15 detekovatelných metabolitů
jsou 2 metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfátu, z nichž každý vykazuje přibližně % celkové radioaktivity.

Eliminace
Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení u zdravých subjektů je přibližně 15 hodin.
Po perorálním podání 1 000 mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88 % radioaktivity objeví ve stolici a
přibližně 5 % v moči. Hlavní sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný abirateron-acetát a abirateron
(přibližně 55 %, resp. 22 % podané dávky).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána u subjektů s lehkou nebo středně těžkou poruchou
funkce jater (Child-Pugh tříd A a B) a u zdravých kontrolních subjektů. Systémová expozice abirateronu po
jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater zvýšila
přibližně o 11 % a u pacientů se středně těžkou preexistující poruchou funkce jater přibližně o 260 %.
Průměrný poločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18 hodin u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
a na 19 hodin u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater.

V další studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s preexistující těžkou (n = 8) poruchou
funkce jater (Child- Pugh třída C) a v kontrolní skupině u 8 zdravých subjektů s normální funkcí jater. AUC
abirateronu se zvýšilo přibližně o 600 % a podíl volného léčiva se zvýšil o 80 % u subjektů s těžkou
poruchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.

U pacientů s preexistující lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně
těžkou poruchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně posoudit, přínos má jasně převažovat
možné riziko (viz body 4.2 a 4.4). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater se abirateron-acetát nesmí
podávat (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

U pacientů, u kterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo dávku upravit
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána u pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stadiu
stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům s normální funkcí ledvin. Systémová expozice
abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1 000 mg se u pacientů s onemocněním ledvin
v terminálním stadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání u pacientů s poruchou funkce ledvin, včetně těžké
poruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s karcinomem prostaty a s těžkou
poruchou funkce ledvin však není klinická zkušenost. U těchto pacientů se doporučuje opatrnost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy. V důsledku
toho byly pozorovány snížené hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo histopatologické změny
reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny změny byly úplně nebo částečně
reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech citlivých na androgeny jsou konzistentní s
farmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny související s léčbou se znormalizovaly nebo se
ukázalo, že se normalizují po 4týdenním rekonvalescenčním období.

Ve studiích fertility jak u samců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo kompletně
reverzibilní mezi 4. až 16. týdnem po ukončení jeho podávání.

Ve studiích vývojové toxicity u potkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení hmotnosti plodu
a přežití. Byly pozorovány účinky na zevní pohlavní orgány, ačkoli abirateron-acetát nebyl teratogenní.

V těchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených u potkanů byly všechny účinky spojené
s farmakologickou aktivitou abirateronu.

Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a kancerogenního potenciálu na zvláštní riziko pro člověka. Abirateron-acetát nebyl
kancerogenní v 6měsíční studii u transgenních myší (Tg.rasH2). Ve 24měsíční studii kancerogenity u
potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů z intersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván do
souvislosti s farmakologickým působením abirateronu a je považován za specifický pro potkany. Abirateron-
acetát nebyl kancerogenní u samic potkanů.

Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí zejména pro vodní toky a ryby.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
monohydrát laktózy
natrium lauryl-sulfát
sodná sůl kroskarmelózy
mikrokrystalická celulóza
povidon
magnesium-stearát
koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
polyvinylalkohol (E 1203)
oxid titaničitý (E 171)
makrogol (E 1521)
mastek (E 553b)
žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PCTFE/PVC-hliníkové blistry obsahující 14, 56, 60 nebo 120 potahovaných tablet.
PVC/PCTFE/PVC-hliníkové perforované jednodávkové blistry obsahující 14x1, 56x1, 60x1 nebo 120xpotahovanou tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Na základě mechanismu účinku může tento léčivý přípravek poškodit vyvíjející se plod; proto s ním ženy,
které jsou těhotné nebo mohou být těhotné, nesmí manipulovat bez použití ochrany, např. rukavic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí (viz bod 5.3).

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031GA Haarlem
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/478/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 6.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 6.