Ziviba

Kontraindikace
Cyklosporin: Souběžné podávání přípravku Ziviba společně s cyklosporinem je kvůli obsahu
rosuvastatinu kontraindikováno (viz bod 4.3). Během souběžného podávání rosuvastatinu a
cyklosporinu byly hodnoty AUC rosuvastatinu průměrně 7krát vyšší než hodnoty zjištěné u zdravých
dobrovolníků (viz bod 4.3). Souběžné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na
plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledviny s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jediné 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (ve
2,3násobném až 7,9násobném rozmezí) zvětšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se
zdravou populací z kontrolní skupiny, jíž byl ezetimib podáván samostatně v jiné studii (n=17). V jiné
studii byla u pacienta po transplantaci ledviny s těžkou renální insuficiencí, jemuž byl podáván
cyklosporin a několik dalších léků, zjištěna 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání
se souběžnými kontrolními skupinami, jimž byl podáván pouze ezetimib. V překřížené studii se dvěma
obdobími provedené u 12 zdravých subjektů vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15%
zvětšení AUC u cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s užitím jediné 100mg
dávky samostatně podávaného cyklosporinu. Kontrolovaná studie účinku souběžného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledviny nebyla dosud provedena.

Kombinace, které se nedoporučují
Inhibitory proteáz: Souběžné užívání inhibitoru proteáz může výrazně zvýšit expozici rosuvastatinu, i
když přesný mechanismus interakce není znám (viz tabulka v bodě 4.5). Například ve farmakokinetické
studii u zdravých dobrovolníků bylo souběžné podávání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného
přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) spojeno s přibližně
trojnásobným zvětšením AUC rosuvastatinu, respektive se sedminásobným zvýšením Cmax . Souběžné
podávání rosuvastatinu a některých kombinací inhibitorů proteáz je možné vzít v úvahu po pečlivém
zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body
4.2, 4.4 a tabulka v bodě 4.5).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro určité transportní proteiny, včetně
transportního proteinu OATP1B1, který odpovídá za vychytávání játry (hepatický uptake), a efluxního
transportního proteinu BCRP. Souběžné podávání přípravku Ziviba s léčivými přípravky, které tyto
transportní proteiny inhibují, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a
zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka v bodě 4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující hladinu lipidů: Souběžné používání rosuvastatinu a gemfibrozilu
vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Souběžné podávání
gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,7krát). Na základě údajů
získaných ze specifických interakčních studií se neočekává žádná farmakokineticky významná interakce
mezi rosuvastatinem a fenofibrátem, může však nastat farmakodynamická interakce.
Souběžné podávání fenofibrátu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu (přibližně 1,5krát).
Fenofibrát a další fibráty zvyšují riziko myopatie, jsou-li podávány souběžně s inhibitory HMG-CoA
reduktázy, a to pravděpodobně proto, že při samostatném podávání mohou vyvolat myopatii.
U pacientů, jimž je podáván fenofibrát a ezetimib, by si měli lékaři být vědomi možného rizika
cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Při podezření na cholelitiázu je pacientům
užívajícím ezetimib a fenofibrát indikováno vyšetření žlučníku, a tato léčba musí být vysazena (viz bod
4.8). Souběžné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo hodnoceno. Fibráty mohou zvýšit exkreci
cholesterolu do žluči, což vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech ezetimib někdy zvýšil cholesterol
ve žluči ve žlučníku, nebylo tomu však u všech živočišných druhů (viz bod 5.3). V souvislosti s
terapeutickým používáním ezetimibu nelze vyloučit litogenní riziko.
Dávka 40 mg/10 m je při souběžném užívání fibrátů kontraindikována (viz body 4.3 a 4.4).

Kyselina fusidová: Při souběžném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny se může zvyšovat
riziko myopatie, včetně rabdomyolýzy. Mechanizmus této interakce (bez ohledu na to, zda jde o
interakci farmakodynamickou, farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů, jimž byla
podávána tato kombinace, byla hlášena rabdomyolýza (včetně smrtelných případů).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí být po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysazeno podávání rosuvastatinu. Viz též bod 4.4.

Další interakce
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid obsahující hydroxid hlinitý a hydroxid
hořečnatý vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu přibližně o 50 %. Tento účinek byl
menší, pokud bylo antacidum podáno 2 hodiny po rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl
hodnocen.
Souběžné podávání antacid snížilo míru absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu
nemělo žádný vliv. Tato snížená míra absorpce není považována za klinicky významnou.

Erytromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erytromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Tato interakce může být způsobena zvýšením střevní motility
vyvolaným erytromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukazují, že rosuvastatin není inhibitorem
ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin pro tyto izoenzymy slabým
substrátem. Proto nejsou očekávány lékové interakce vyplývající z metabolizmu zprostředkovaného
cytochromem P450. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) ani mezi
rosuvastatinem a ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky
významné interakce.
V preklinických studiích bylo zjištěno, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které
metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léčivy, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2Ca 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitamínu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo
jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení mezinárodního normalizovaného poměru (INR).
Vysazení rosuvastatinu nebo snížení jeho dávky může mít za následek snížení INR. V těchto případech
je žádoucí odpovídající sledování INR.
Souběžné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) ve studii u dvanácti zdravých dospělých mužů
nemělo žádný vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas. Po uvedení přípravku na
trh se však objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR)
u pacientů, jimž byl k warfarinu nebo fluindionu přidán ezetimib. Pokud se přípravek Ziviba přidává k
warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulantu nebo fluindionu, je nutné odpovídajícím způsobem
sledovat INR (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/hormonální substituční léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a ke zvětšení AUC norgestrelu
o 34 %. Toto zvýšení plazmatických hladin je nutné vzít v úvahu při stanovení dávek perorálního
kontraceptiva. U subjektů, jimž je souběžně podáván rosuvastatin a aplikována HRT, nejsou dostupné
žádné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému účinku. Tato
kombinace však byla podávána velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře snášena.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku perorálních
kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel).

Cholestyramin: Souběžné podávání cholestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování
hladin LDL cholesterolu může být v důsledku přidání ezetimibu ke cholestyraminu touto interakcí
oslabeno (viz bod 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Souběžné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k
1,2násobnému zvětšení AUC rosuvastatinu u subjektů s hypercholesterolemií (viz níže uvedená
tabulka). Farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska
nežádoucích účinků vyloučit (viz bod 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální exkreci rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. I když přesný mechanizmus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
používání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rabdomyolýze.

Jiné léčivé přípravky: Na základě údajů získaných ze specifických interakčních studií se neočekává
žádná klinicky významná interakce mezi rosuvastatinem a digoxinem.
V klinických interakčních studiích neměl ezetimib při souběžném podávání žádný vliv na
farmakokinetiku dapsonu, dextrometorfanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu ani midazolamu.
Cimetidin neměl při souběžném podávání s ezetimibem žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též níže uvedená tabulka): Pokud je
nutné souběžně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky, o nichž je známo, že zvyšují expozici
rosuvastatinu, má být upraveno dávkování. Pokud je očekávané zvýšení expozice (AUC) přibližně
dvojnásobné nebo vyšší, začněte s dávkou 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka má
být upravena tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu pravděpodobně nepřekročila expozici při
podávání 40 mg rosuvastatinu denně užívaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin
20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg s kombinací ritonavir/atazanavir
(3,1násobné zvýšení).

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí
snižujícím se dle velikosti) z publikovaných klinických studií

Režim dávkování
interagujícího léčiva
Režim dávkování rosuvastatinu Změna AUC rosuvastatinu*
Cyklosporin 75 mg BID až
200 mg BID, 6 měsíců
10 mg OD, 10 dnů 7,1násobné ↑
Regorafenib 160 mg, OD, dnů
mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dnů
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/
paritaprevir 150 mg/ritonavir mg OD/dasabuvir 400 mg BID,
14 dnů
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir
50 mg OD, 11 dnů
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glekaprevir 400 mg/
pibrentasvir 120 mg OD, 7 dnů
mg OD, 7 dnů 2,2násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dnů
20 mg OD, 7 dnů 2,1násobné ↑
Klopidogrel 300 mg (nasycovací
dávka),
poté v dávce 75 mg za 24 hodin
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, dnů
80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir
100 mg BID, 7 dnů
10 mg OD, 7 dnů 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir
200 mg BID, 11 dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není k dispozici 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, dnů
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dnů 10 mg OD, 14 dnů **1,2násobné ↑
Fosamprenavir mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dnů
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dnů 40 mg, 7 dnů ↔
Silymarin 140 mg TID, dnů
10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dnů 10 mg, 7 dnů ↔
Rifampicin 450 mg OD, dnů
20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, dnů
80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, dnů
80 mg, jednorázově ↔
Erytromycin 500 mg QID, dnů
80 mg, jednorázově 20% ↓
Bajkalin 50 mg TID, 14 dnů 20 mg, jednorázově 47% ↓
*Údaje uváděné jako Xnásobná změna představují jednoduchý poměr mezi souběžným podáváním a samostatně
podávaným rosuvastatinem. Údaje uváděné jako % změny představují % rozdíl vzhledem k samostatně
podávanému rosuvastatinu. Zvýšení je označeno „↑”, žádná změna jako „↔”, pokles jako „↓”.
**Bylo provedeno několik studií interakce s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje nejvýznamnější
poměr.
OD = jednou denně, BID = dvakrát denně, TID = třikrát denně, QID = čtyřikrát denně.