Voriconazole olikla

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.

Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2× denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako “QD”, dvakrát denně jako “BID”, třikrát denně jako “TID” a není stanoveno “ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v (↔), pod (↓) nebo nad (↑) 80-125% rozmezím.
Hvězdička indikuje (*) vzájemné interakce. AUCt představuje plochu pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase během dávkového intervalu, AUCt od času 0 až do poslední měřitelné koncentrace
a AUC0- od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.

Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin a terfenadin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě účinkující
barbituráty významně snižují
plazmatické koncentrace
vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
10
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg
BID*



Efavirenz 300 mg QD podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*




Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUCτ  44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ  17 %

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %




Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat
v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy
(např.ergotamin a
dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*



300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUCτ  331 %
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUCτ  87 %



Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu s
vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC  96 %
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]




Ritonavir Cmax a AUC ↔


Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
11
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %

Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC  13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz
bod 4.3) Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
Pgp]
300 mg TID (současné
podání s vorikonazolem mg v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol
AUC−  59 %
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát
P-gp]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci everolimu.
Současné podávání
vorikonazolu s everolimem se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND

Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorování nežádoucích
účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %


Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax 34 %
Vorikonazol AUC 39 %
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Antikoagulancia





12
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např.
fenprokumon, acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
dvojnásobek.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
Doporučuje se pečlivé
monitorování protrombinového
času nebo provádění jiných
vhodných antikoagulačních
testů a dávku antikoagulancií
přiměřeně upravit.
Benzodiazepiny (např.
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje plazmatické
koncentrace benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg
v jednorázové dávce)


Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC−  11násobek


Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %















Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCt  221 %
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)




Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu
a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.



Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
13
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
vorikonazolu je nutno
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC−  3,6násobek
Mělo by být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě účinkujících
opiátů metabolizovaných
cestou CYP3A4 (např.
hydrokodon). Může být nutné
časté monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon (32-100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  %
R-methadon (aktivní)
AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se časté
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)




S-ibuprofen Cmax  20 %
S-ibuprofen AUC−  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC−  78 %



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
související s užíváním NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19 mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým
hladinám těchto léčivých
přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v dávce
40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4;
inhibitory CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]




Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
14
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Alfentanil (20 μg/kg
jednorázová dávka, současně
podaná s naloxonem)

Fentanyl (5 g/kg
jednorázová dávka)
V nezávisle publikované studii,
Alfentanil AUC−  6násobek

V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC−  1,34násobek
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
cestou CYP3A4 (např.
sufentanil). Doporučuje se
rozšířené a časté sledování
respirační deprese a dalších
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje plazmatické
koncentrace statinů
biotransformovaných CYP3A4,
což může vést k rhabdomyolýze.
Snížení dávky statinů má být
zváženo.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid,
glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky
zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
derivátů sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má být
zváženo snížení dávky derivátů
sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky
zkoumáno, je pravděpodobné, že
vorikonazol zvyšuje plazmatické
koncentrace vinka alkaloidů, což
může vyvolat neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV
proteázy (např. sachinavir,
amprenavir a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být
indukován NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu
pH žaludku]
Vorikonazol Cmax  18 %
Vorikonazol AUC  23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Žádná úprava dávky
15
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Vorikonazol AUC ↔
Makrolidová antibiotika

Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)


Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Žádná úprava dávky
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC−  34 %
Žádná úprava dávky
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Žádná úprava dávky