Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Targin 10 mg /5 mg
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 10 mg oxykodon-hydrochloridu,
což odpovídá 9 mg oxykodonu a 5 mg naloxon-hydrochloridu ve formě 5,45 mg dihydrátu
naloxon-hydrochloridu, což odpovídá 4,5 mg naloxonu.

Targin 20 mg /10 mg
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 20 mg oxykodon-hydrochloridu,
což odpovídá 18 mg oxykodonu a 10 mg naloxon-hydrochloridu ve formě 10,9 mg dihydrátu naloxon-
hydrochloridu, což odpovídá 9 mg naloxonu.

Targin 40 mg /20 mg
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 40 mg oxykodon-hydrochloridu,
což odpovídá 36 mg oxykodonu a 20 mg naloxon-hydrochloridu ve formě 21,8 mg dihydrátu naloxon-
hydrochloridu, což odpovídá 18 mg naloxonu.

Targin 10 mg /5 mg
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 61,0 mg
laktózy

Targin 20 mg /10 mg
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 51,8 mg
laktózy

Targin 40 mg /20 mg
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 103,6 mg
laktózy

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním

Targin 10 mg /5 mg
Bílé, podlouhlé, potahované tablety o délce 9,5 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “10” na straně
druhé.

Targin 20 mg /10 mg
Růžové, podlouhlé, potahované tablety o délce 9,5 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “20”
na straně druhé.

Targin 40 mg /20 mg

Žluté, podlouhlé, potahované tablety o délce 14 mm s vyraženým “OXN” na jedné straně a “40” na straně
druhé.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Silná bolest, kterou lze přiměřeně zvládnout pouze pomocí opioidních analgetik.

Symptomatická léčba pacientů se závažným až velmi závažným idiopatickým syndromem neklidných
nohou ve druhé linii po selhání dopaminergní terapie.

Opioidní antagonista naloxon se přidává, aby působil proti zácpě způsobené opioidem tím, že blokuje
lokální působení oxykodonu v opioidních receptorech ve střevech.

Targin je indikován k léčbě dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Analgesie
Analgetický účinek přípravku Targin je ekvivalentní účinku přípravků s oxykodon-hydrochloridem
s prodlouženým uvolňováním.

Dávkování má být upraveno podle intenzity bolesti a citlivosti každého jednotlivého pacienta. Nebude-li
předepsáno jinak, mají se tyto tablety podávat následovně:

Dospělí
Obvyklá počáteční dávka u pacientů, kteří opioidy doposud nedostávali (opioid-naivní) činí 10 mg/5 mg
oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12hodinových intervalech.

Nižší síly jsou k dispozici k usnadnění titrace dávky při zahájení léčby opioidy a pro individuální úpravy
dávky.

Pacienti, kteří již dostávají opioidy, mohou začít na vyšších dávkách, a to v závislosti na jejich předchozích
zkušenostech s opioidy.

Maximální denní dávka těchto tablet je 160 mg oxykodon-hydrochloridu a 80 mg naloxon-hydrochloridu.
Maximální denní dávka je vyhrazena pro pacienty, kterým již byla nastavena stabilní denní dávka a kteří
potřebují zvýšení dávky. Zvláštní pozornost má být věnována pacientům s poruchou funkce ledvin a
pacientům s lehkou poruchou funkce jater, pokud je zvýšení dávky zvažováno. U pacientů vyžadujících
vyšší dávky je třeba zvážit podávání dodatečného oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním ve
stejných časových intervalech, přičemž je třeba vzít v úvahu maximální denní dávku 400 mg oxykodon-
hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním. V případě dodatečného dávkování oxykodon-hydrochloridu
může dojít k narušení prospěšného účinku naloxon-hydrochloridu na funkci střev.

Po úplném ukončení léčby těmito tabletami s následným přechodem na jiný opioid lze očekávat zhoršení
funkce střev.

Někteří pacienti, kteří užívají tyto tablety s prodlouženým uvolňováním podle pravidelného časového
rozvrhu, vyžadují analgetika s okamžitým uvolňováním jako záchrannou medikaci při průlomové bolesti.
Targin je přípravek s prodlouženým uvolňováním, proto není určen pro léčbu průlomové bolesti. Při léčbě
průlomové bolesti by se jedna dávka záchranné medikace měla přibližně rovnat jedné šestině ekvivalentní
denní dávky oxykodon-hydrochloridu. Potřeba více než dvou dávek pomocné medikace denně je obvykle
signálem, že dávku je třeba zvýšit. Toto zvýšení je třeba provádět postupně, každý den nebo každý druhý den,

dvakrát denně, přičemž se dávka oxykodon-hydrochloridu bude zvyšovat o 5 mg a dávka naloxon-
hydrochoridu o 2,5 mg, nebo v případě potřeby o 2,5 mg a 1,25 mg nebo 10 mg a 5 mg, až do dosažení
stabilní dávky. Cílem je stanovit specifickou dávku podávanou pacientovi dvakrát denně, která si zachová
přiměřený analgetický účinek a při níž bude potřeba pomocné medikace minimální po celou dobu léčby
bolesti. Mírně zvýšené maximální plazmatické koncentrace mají být vzaty v úvahu při použití tablet 2,mg/1,25 mg.

Přípravek Targin se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu
pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového
rozvrhu (každých 12 hodin), ale u některých pacientů může být v závislosti na individuální bolesti vhodné
asymetrické dávkování uzpůsobené podle modelu bolesti. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší
účinná analgetická dávka.

Při léčbě nemaligní bolesti obvykle postačí dávky do 40 mg oxykodon-hydrochloridu a 20 mg naloxon-
hydrochloridu, ale mohou být nutné i vyšší dávky.

Pro dávky nerealizovatelné s těmito sílami léku jsou k dispozici jiné síly.

Syndrom neklidných nohou (restless legs syndrome, RLS)
Targin je indikován u pacientů, kteří trpí RLS po dobu alespoň 6 měsíců. RLS symptomy mají být
přítomny denně a v průběhu dne (≥ 4 dní / týden). Targin má být použit po selhání předchozí
dopaminergní léčby. Selhání dopaminergní léčby je definováno jako neadekvátní iniciální odpověď,
nedostatečná odpověď v průběhu léčby, výskyt tolerance nebo nesnášenlivost i přes adekvátní dávky.
Předchozí léčba s alespoň jedním dopaminergním léčivým přípravkem by měla trvat celkem 4 týdny.
Kratší doba může být přijatelná v případě nesnášenlivosti dopaminergní terapie.

Dávkování má být upraveno podle citlivosti každého jednotlivého pacienta.

Na léčbu syndromu neklidných nohou přípravkem Targin by měl dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou
syndromu neklidných nohou.

Nebude-li předepsáno jinak, má se přípravek Targin podávat následovně:

Dospělí
Obvyklá počáteční dávka je 5 mg/2,5 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu ve 12hodinových
intervalech.

Jestliže jsou potřebné vyšší dávky, doporučuje se titrace v týdenních intervalech. Nejčastější denní dávka
v pivotní studii byla 20 mg/10 mg oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu.
Někteří pacienti mohou mít prospěch z vyšších denních dávek až do maximální dávky 60 mg/30 mg
oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu.

Přípravek Targin se užívá ve stanovené dávce dvakrát denně podle pevného časového rozvrhu. Pro většinu
pacientů je vhodné symetrické podávání léku (ve stejných dávkách ráno a večer) podle pevného časového
rozvrhu (každých 12 hodin), u některých pacientů může být v závislosti na individuální situaci vhodné
asymetrické dávkování uzpůsobené individuálnímu pacientovi. Obecně platí, že by měla být zvolena nejnižší
účinná analgetická dávka.

Pro dávky nerealizovatelné s těmito sílami přípravku jsou k dispozici jiné síly jiných držitelů rozhodnutí o
registraci.

Analgesie / Syndrom neklidných nohou

Starší pacienti
Stejně jako u mladších dospělých se má dávkování upravit podle intenzity bolesti nebo RLS symptomů
a citlivosti jednotlivých pacientů.


Pacienti s poruchou funkce jater
Klinický experiment prokázal, že plazmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů
s poruchou funkce jater. Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě oxykodonu
(viz bod 5.2). Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce jater není
jasný. Je nutná opatrnost při podávání těchto tablet pacientům s mírnou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). U
pacientů se střední a těžkou poruchou funkce jater je kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Klinický experiment prokázal, že plazmatické koncentrace oxykodonu a naloxonu se zvyšují u pacientů
s poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Koncentrace naloxonu jsou ovlivněny ve vyšší míře než v případě
oxykodonu. Klinický význam relativně vysoké dávky naloxonu u pacientů s poruchou funkce ledvin není
jasný. Je nutné být opatrný při podávání těchto tablet pacientům s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Targin nebyla u dětí do 18 let stanovena. K dispozici nejsou žádná data.

Způsob podání
Perorální podání.

Tyto tablety s prodlouženým uvolňováním se užívají ve stanovených dávkách dvakrát denně podle
pevného časového rozvrhu.

Tablety s prodlouženým uvolňováním je možné užívat s jídlem nebo bez jídla a zapíjejí se dostatečným
množstvím tekutiny. Tyto tablety se musí polykat celé, nerozlomené, nerozkousané ani nerozdrcené (viz bod
4.4).

Délka užívání
Tyto tablety se nemají podávat po dobu delší, než je absolutně nezbytné. Je-li nutná dlouhodobá léčba
s ohledem na povahu a závažnost nemoci, je vyžadováno důsledné a pravidelné sledování, do jaké míry je
další léčba nezbytná.

Analgesie
Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, je doporučeno dávku postupně snižovat (viz bod 4.4).

Syndrom neklidných nohou
Nejméně jednou za tři měsíce v průběhu léčby přípravkem Targin mají být u pacientů posouzeny přínosy
a rizika. Léčba přípravkem Targin má pokračovat pouze tehdy, pokud je účinná a pokud její přínos
převyšuje nad nežádoucími účinky a možným poškozením jednotlivých pacientů. Dříve než délka léčby
přípravkem Targin překročí 1 rok, má být zvážen režim vysazení léčby s postupným snižováním dávky po
dobu přibližně jednoho týdne, aby bylo možné stanovit, zda je pokračování léčby přípavkem Targin
indikováno.
Pokud již pacient nepotřebuje léčbu opioidy, je doporučeno přibližně během jednoho týdne dávku postupně
snižovat, aby se předešlo abstinenčním příznakům (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• Závažné dýchací obtíže s hypoxií a/nebo hyperkapnií,
• Závažná chronická obstrukční plicní nemoc,
• Cor pulmonale,
• Závažné bronchiální astma,
• Paralytický ileus nevyvolaný opioidy,
• Středně těžká až těžká porucha funkce jater

Navíc pro syndrom neklidných nohou:
• Zneužívání opioidů v anamnéze


4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Je třeba podávat s opatrností pacientům:
• se závažně zhoršenou funkcí plic
• se spánkovou apnoí
• užívajících léky tlumící CNS (viz níže a bod 4.5)
• užívajících inhibitory monoaminooxidázy (IMAO, viz níže a bod 4.5)
• s tolerancí, fyzickou závislostí a při vysazení (viz níže)
• s psychickou závislostí, zneužíváním a anamnézou zneužívání návykových látek (viz níže)
• starších a oslabených
• s poraněním hlavy, intrakraniální lézí nebo zvýšeným intrakraniálním tlakem, sníženou úrovní
vědomí nejasného původu
• s epileptickými záchvaty nebo predispozicí ke křečím
• s hypotenzí
• s hypertenzí
• s pankreatitidou
• s lehkou poruchou funkce jater
• s poruchou funkce ledvin
• s paralytickým ileem vyvolaným opioidy
• s myxedémem
• s hypotyreózou
• s Addisonovou nemocí (nedostatečnost kůry nadledvin)
• s hypertrofií prostaty
• s toxickou psychózou
• s alkoholismem
• s delirium tremens
• s cholelitiázou
• s preexistujícím kadiovaskulárním onemocněním

Respirační deprese
Hlavním rizikem nadměrného užití opioidů je respirační deprese.

Poruchy dýchání související se spánkem
Opioidy mohou způsobit poruchy dýchání související se spánkem, včetně centrální spánkové apnoe
(CSA) a hypoxemie související se spánkem. Užívání opioidů může zvýšit riziko CSA v závislosti
na dávce. U pacientů s CSA je třeba zvážit snížení celkové dávky opioidů.

Riziko plynoucí ze současného užívání se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky
Současné užívání opioidů, včetně oxykodon-hydrochloridu, a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim
podobné látky, může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a úmrtí. Vzhledem k těmto rizikům je
současné předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Targin současně se sedativy, je nutné předepsat nejnižší
účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace. V
této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto symptomech
věděli (viz bod 4.5).

Inhibitory MAO
Přípravek Targin má být podáván s opatrností pacientům užívajícím inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO) nebo v průběhu 14 dnů od jejich vysazení.

Při léčbě těmito tabletami se u pacientů syndromem neklidných nohou a navíc se syndromem spánkové
apnoe doporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku respirační deprese opatrnost. Údaje o riziku nejsou k
dispozici, neboť z klinické studie byli pacienti se syndromem spánkové apnoe vyloučeni.


Také je třeba dávat pozor při podávání těchto tablet pacientům s lehkou poruchou funkce jater nebo
ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je obzvlášť nutné pečlivé lékařské sledování.

Výskyt průjmu může být považován za možný důsledek působení naloxonu.

Porucha z užívání opioidů (zneužívání a závislost)
Při opakovaném podávání opioidů, jako je oxykodon, se může vyvinout tolerance a fyzická a/nebo
psychická závislost. Opakované používání přípravku Targin může vést k poruše z užívání opioidů (opioid
use disorder, OUD). Vyšší dávkování a delší léčba opioidy mohou zvýšit riziko vývoje OUD. Zneužívání
nebo úmyslné nesprávné použítí přípravku Targin může vést k předávkování a/nebo úmrtí. U pacientů s
osobní nebo rodinnou anamnézou (rodiče nebo sourozenci) zahrnující poruchy ze zneužívání návykové
látky (včetně onemocnění z užívání alkoholu), u současných uživatelů tabáku nebo u pacientů s jinými
poruchami duševního zdraví v osobní anamnéze (např. deprese, úzkost a poruchy osobnosti) je zvýšené
riziko vývoje OUD.

Před léčbou i během ní má být pacient také informován o rizicích a známkách OUD. Pokud se tyto známky
objeví, musí být pacienti poučeni, aby kontaktovali svého lékaře.

Pacienti budou vyžadovat sledování zaměřené na známky chování vedoucí k vyhledávání léku (např. příliš
časté žádosti o doplnění). To se týká i kontroly souběžně podávaných opioidů a psychoaktivních léků (jako
jsou benzodiazepiny). U pacientů se známkami a příznaky OUD se má zvážit konzultace se specialistou na
léčbu závislostí.

Přerušení léčby a abstinenční syndrom
Opakované užívání přípravku Targin může vést k fyzické závislosti a při náhlém ukončení léčby se může
objevit abstinenční syndrom. Pokud již léčba není nutná, je žádoucí snižovat denní dávky postupně, aby se
předešlo abstinečním příznakům (viz bod 4.2).

Přípravek Targin není vhodný k léčbě abstinenčních příznaků.

Klinické zkušenosti s přípravkem Targin při léčbě syndromu neklidných nohou delší než 1 rok jsou
omezené (viz bod 4.2).

Aby se nenarušilo prodloužené uvolňování, musí se tablety užívat celé, nerozlámané na kousky,
nerozdrcené a nerozžvýkané. Rozlámání, rozžvýkání nebo rozdrcení tablet kvůli usnadnění spolknutí vede
k rychlejšímu uvolnění léčivých látek a k absorpci možné letální dávky oxykodonu (viz bod 4.9).

Pacienti, u kterých se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu spánku, se musí zdržet řízení
vozidel nebo obsluhy strojů. Dále je nutno zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. Vzhledem
k možným aditivním účinkům je nutná opatrnost v případech, kdy pacienti v kombinaci s přípravkem
Targin užívají jiné přípravky se sedativním působením (viz body 4.5 a 4.7).

Souběžné užívání alkoholu a přípravku Targin může zvýšit nežádoucí účinky přípravku. Je třeba se vyvarovat
jejich souběžného užívání.

U dětí a dospívajících do 18 let se neprováděly studie bezpečnosti a účinnosti přípravku Targin. Proto se
použití tohoto přípravku u dětí a dospívajících do 18 let nedoporučuje.

Neexistují klinické zkušenosti s pacienty s rakovinou spojenou s peritoneální karcinomatózou nebo
se subokluzivním syndromem v pokročilém stadiu rakoviny trávicího traktu nebo pánve. Proto se užívání
těchto tablet u těchto pacientů nedoporučuje.

Před operací a během prvních 12-24 hodin po operaci se tyto tablety se nedoporučují. Přesné načasování
zahájení pooperační léčby pomocí těchto tablet závisí na druhu a rozsahu chirurgického zákroku,
zvoleném anesteziologickém postupu, další medikaci a individuálním stavu pacienta a dále na pečlivém
posouzení rizik a prospěchu pro každého jednotlivého pacienta.


Má se zabránit jakémukoliv zneužití těchto tablet drogově závislými osobami.

Jsou-li tyto tablety zneužity parenterálně, intranazálně nebo perorálně osobami závislými na agonistech
opioidů, jako je heroin, morfin nebo methadon, očekává se, že se dostaví výrazné abstinenční příznaky
(vzhledem k charakteristice naloxonu jako antagonisty opioidních receptorů) nebo se zesílí již existující
abstinenční příznaky (viz bod 4.9).

Tyto tablety obsahují dvojitou polymerovou matrici určenou výhradně pro perorální podávání. Lze
očekávat, že parenterální injekce složek tablet (zejména mastku) povedou k lokální nekróze a plicním
granulomům nebo mohou vést k jiným závažným a případně fatálním nežádoucím účinkům.

Prázdnou matrici tablet s prodlouženým uvolňováním je možné vidět ve stolici.

Opioidy, jako například oxykodon, mohou ovlivňovat osu hypothalamus-hypofýza-nadledviny nebo osu
gonád. Některé změny zahrnují zvýšení hladiny prolaktinu v séru a snížení hladin kortizolu a testosteronu
v plazmě. Klinické příznaky se mohou projevit těmito hormonálními změnami.

U pacientů léčených dlouhodobě opioidy může přechod na přípravek Targin zpočátku vyvolat abstinenční
příznaky nebo průjem.

Při podávání vysokých dávek oxykodonu se může vyskytnout hyperalgezie bez odezvy na další zvýšení
dávky. V tomto případě je třeba snížit dávku oxykodonu nebo změnit opioid.

Používání přípravku Targin vést k pozitivním výsledkům při dopingových kontrolách. Používání
přípravku Targin jako dopingu může způsobit zdravotní rizika.

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají přípravek Targin užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a úmrtí v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je
nutné omezit dávku a délku trvání jejich současného užívání (viz bod 4.4).
Léky, které mají tlumivý účinek na CNS, zahrnují mimo jiné: další opioidy, gagapentinoidy
(např. pregabalin), anxiolytika, hypnotika a sedativa (včetně benzodiazepinů), antidepresiva,
antipsychotika, antihistaminika a antiemetika.
Přípravek Targin musí být podáván s opatrností pacientům užívajícím IMAO nebo v průběhu 14 dnů od
jejich vysazení.

Současné podávání oxykodonu se serotoninovými látkami, jako je selektivní inhibitor zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) nebo inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI),
může způsobit serotoninovou toxicitu. Příznaky serotoninové toxicity mohou zahrnovat změny v
psychickém stavu (např. agitovanost, halucinace, kóma), nestabilitu autonomního nervového systému
(např. tachykardie, nestálý tlak krve, hypertermie), neuromuskulární abnormality (např. hyperreflexie,
ztráta koordinace, ztuhlost) a/nebo gastrointestinální příznaky (např. nauzea, zvracení, průjem). U
pacientů užívajících tyto přípravky je třeba používat oxykodon s opatrností a může být nutné snížit dávku.

Alkohol může zesilovat farmakodynamické účinky přípravku Targin; je třeba se vyvarovat jejich
souběžného užívání.

Klinicky relevantní změny v mezinárodním normalizovaném poměru (INR nebo Quick) v obou směrech
byly pozorovány u jednotlivců, pokud se společně aplikoval oxykodon a kumarinová antikoagulancia.

Oxykodon je primárně metabolizován cestami CYP3A4 a částečně cestou CYP2D6 (viz bod 5.2).
Aktivity těchto metabolických drah mohou být inhibovány nebo indukovány různými současně
podávanými přípravky nebo dietními složkami. Může být proto nutné upravit dávky Targinu.


Inhibitory CYP3A4 jako makrolidová antibiotika (např. klarithromycin, erythromycin, telithromycin),
azolová antimykotika (např. ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol), inhibitory proteáz
(např. ritonavir, indinavir, nelfinavir, sachinavir), cimetidin a grepfruitová šťáva mohou způsobit snížení
clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrací oxykodonu v plazmě. Může být nezbytné
snížení dávky těchto tablet a následná opakovaná titrace.

Induktory CYP3A4 jako rifampicin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná mohou indukovat
metabolismus oxykodonu a způsobit zvýšení clearance přípravku, což má za následek snížení koncentrací
oxykodonu v plazmě. Doporučuje se zvýšená opatrnost a může být nutná další titrace, aby bylo dosaženo
odpovídající úrovně tlumení symptomů.

Teoreticky mohou léčivé přípravky, které inhibují aktivitu CYP2D6, jako paroxetin, fluoxetin a chinidin,
způsobit snížení clearance oxykodonu, což může vést ke zvýšení koncentrace oxykodonu v plazmě.
Souběžné podávání s CYP2D6 inhibitory mělo nevýznamný vliv na eliminaci oxykodonu a také nemělo
vliv na farmakodynamiku oxykodonu.

In vitro studie metabolismu ukazují, že se neočekávají žádné klinicky významné interakce mezi
oxykodonem a naloxonem. Pravděpodobnost klinicky relevantních interakcí mezi paracetamolem,
kyselinou acetylsalicylovou nebo naltrexonem a kombinací oxykodonu a naloxonu je v případě
terapeutických koncentrací minimální.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují žádné údaje o užívání přípravku Targin těhotnými ženami a při porodu. Omezené údaje
o užívání oxykodonu v těhotenství u člověka nepřinášejí důkaz o zvýšení rizika vrozených vad. O užívání
naloxonu v těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje. Nicméně systémová expozice žen
naloxonu po užívání těchto tablet je poměrně nízká (viz bod 5.2). Oxykodon i naloxon přecházejí
placentou. Studie kombinace oxykodonu a naloxonu na zvířatech nebyla provedena (viz bod 5.3). Studie s
oxykodonem a naloxonem podávaných samostatně zvířatům neprokázaly teratogenní ani embryotoxické
účinky.

Dlouhodobé užívání oxykodonu v těhotenství může vést k abstinenčním příznakům u novorozence. Pokud
se podává při porodu, může oxykodon způsobit u novorozence respirační depresi.

Tyto tablety se mají užívat v těhotenství pouze v případě, že prospěch převáží nad možnými riziky
pro nenarozené dítě nebo novorozence.

Kojení
Oxykodon přechází do mateřského mléka. Byl naměřen poměr koncentrace mezi mlékem a plazmou
3,4:1, proto jsou možné účinky oxykodonu na kojence. Není známo, zda naloxon také přechází
do mateřského mléka. Nicméně po užití těchto tablet jsou systémové hladiny naloxonu velmi nízké
(viz bod 5.2).

Riziko pro kojence však nelze vyloučit, především pokud kojící matka užila více dávek těchto tablet.
Kojení má být během léčby přípravkem Targin přerušeno.

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku oxykodonu a naloxonu na fertilitu člověka. Při užívání přípravku
Targin nebyl u potkanů pozorován žádný účinek na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Targin má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. To platí zejména na počátku léčby,
po zvýšení dávky nebo změně přípravku nebo v případě, že se tyto tablety kombinují s jinými látkami

tlumícími CNS. Pacienti, kteří jsou stabilizováni na dané dávce, nemusí být nutně omezováni. Proto se
pacienti mají poradit se svým lékařem, zda mohou řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení přípravkem Targin, u nichž se vyskytla somnolence a/nebo epizody náhlého nástupu
spánku, musí být informováni, aby neřídili vozidla a nevykonávali aktivity, kde zhoršená pozornost může
vystavit je samotné nebo ostatní riziku vážného úrazu nebo úmrtí (například při obsluze strojů), dokud
tyto opakující se epizody a somnolence nevymizí (viz též body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Níže uvedené frekvence jsou podkladem pro posouzení nežádoucích účinků:

Velmi časté ( 1/10)
Časté ( 1/100 až  1/10)
Méně časté ( 1/1 000 až  1/100)
Vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000)
Velmi vzácné (1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

U každé skupiny jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky při léčbě bolesti

Poruchy imunitního systému
Méně časté: Hypersensitivita

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie
Méně časté: Abnormální myšlení, úzkost, stav zmatenosti, deprese, snížené libido, nervozita, neklid
Vzácné: Závislost na léku (viz bod 4.4)
Není známo: Euforická nálada, halucinace, noční můry, agresivita

Poruchy nervového systému
Časté: Závrať, bolest hlavy, somnolence
Méně časté: Konvulze (zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím), porucha
pozornosti, dysgeusie, porucha řeči, synkopa, tremor, letargie
Není známo: Parestezie, sedace, syndrom spánkové apnoe (viz bod 4.4)

Poruchy oka
Méně časté: Porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo

Srdeční poruchy
Méně časté: Angina pectoris (zvláště u pacientů s anamnézou koronární nemoci), palpitace
Vzácné: Tachykardie

Cévní poruchy
Časté: Návaly horka
Méně časté: Snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, rinorea, kašel

Vzácné: Zívání
Není známo: Respirační deprese

Gastrointestinální poruchy
Časté: Bolest břicha, zácpa, průjem, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení, nauzea, flatulence
Méně časté: Břišní distenze
Vzácné: Porucha zubu
Není známo: Říhání

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšené jaterní enzymy, biliární kolika

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Pruritus, kožní reakce, hyperhidróza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté: Svalové spasmy, svalové fascikulace, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Urgentní močení
Není známo: Močová retence

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie, únava
Méně časté: Bolest na hrudi, třesavka, syndrom z vysazení léku, malátnost, bolest, periferní edém,
žízeň

Vyšetření
Méně časté: Snížení tělesné hmotnosti
Vzácné: Zvýšení tělesné hmotnosti

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté: Náhodný úraz

U léčivé látky oxykodon-hydrochloridu jsou známy další nežádoucí účinky:

Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem může oxykodon-hydrochlorid způsobit respirační
depresi, miózu, bronchiální spasmy a spasmy hladkého svalstva a může potlačit kašlací reflex.

Infekce a infestace
Vzácné: Herpes simplex

Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté: Dehydratace
Vzácné: Zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy
Časté: Změněná nálada a změna osobnosti, snížená aktivita, psychomotorická hyperaktivita
Méně časté: Agitovanost, poruchy vnímání (např. derealizace)

Poruchy nervového systému

Méně časté: Zhoršená koncentrace, migréna, hypertonie, mimovolní svalové kontrakce, hypestezie,
abnormální koordinace
Není známo: Hyperalgezie

Poruchy ucha a labyrintu
Méně časté: Porucha sluchu

Cévní poruchy
Méně časté: Vazodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dysfonie

Gastrointestinální poruchy
Časté: Škytavka
Méně časté: Dysfagie, ileus, vřed v ústech, stomatitida
Vzácné: Meléna, krvácení z dásně
Není známo: Zubní kaz

Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Cholestáza

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: Suchá kůže
Vzácné: Kopřivka

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Hypogonadismus
Není známo: Amenorea

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté: Edém, léková tolerance
Není známo: Syndrom z vysazení léku u novorozenců

Nežádoucí účinky při léčbě syndromu neklidných nohou

Níže uvedený seznam zahrnuje nežádoucí účinky pozorované u přípravku Targin ve 12týdenní,
randomizované, placebem kontrolované klinické studii zahrnující celkem 150 pacientů užívajících
přípravek Targin a 154 pacientů užívajících placebo s denními dávkami mezi 10 mg/5 mg a 80 mg/40 mg
oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu. Nežádoucí účinky spojené s těmito tabletami
pozorované při léčbě bolesti, které nebyly pozorovány v RLS studii, byly přidány s frekvencí není známo.

Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersensitivita

Poruchy metabolismu a výživy
Časté: Snížená chuť k jídlu nebo ztráta chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie, deprese
Méně časté: Snížení libida, spánkové ataky
Není známo: Abnormální myšlení, úzkost, stav zmatenosti, nervozita, neklid, euforická nálada,
halucinace, noční můry, závislost na léku, agresivita


Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy, somnolence
Časté: Závrať, porucha v pozornosti, tremor, parestezie
Méně časté: Dysgeuzie
Není známo: Konvulze (zvláště u pacientů s epilepsií nebo s predispozicí ke křečím), sedace, porucha
řeči, synkopa, letargie

Poruchy oka
Časté: Porucha zraku

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: Vertigo

Srdeční poruchy
Není známo: Angina pectoris (zvláště u pacientů s anamnézou koronární nemoci), palpitace,
tachykardie

Cévní poruchy
Časté: Nával horka, snížený krevní tlak, zvýšený krevní tlak

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe
Není známo: Kašel, rinorea, respirační deprese, zívání

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Zácpa, nauzea
Časté: Bolest břicha, sucho v ústech, zvracení
Méně časté: Flatulence
Není známo: Břišní distenze, průjem, dyspepsie, říhání, porucha zubu

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Zvýšené jaterní enzymy (zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení
gammaglutamyltransferázy)
Není známo: Biliární kolika

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Hyperhidróza
Časté: Pruritus, kožní reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo: Svalové spasmy, svalové fascikulace, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo: Urgentní močení, močová retence

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Méně časté: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava
Časté: Bolest na hrudi, zimnice, žízeň, bolest
Méně časté: Syndrom z vysazení léku, periferní edém
Není známo: Malátnost, astenie

Vyšetření
Není známo: Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti


Poranění, otravy a procedurální komplikace
Méně časté: Náhodný úraz

Závislost
Opakované používání přípravku Targin a to i v terapeutických dávkách, může vést k závislosti. Riziko
závislosti se u jednotlivých pacientů může lišit podle rizikových faktorů, dávkování a délky léčby opioidy (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy intoxikace
Podle anamnézy pacienta se předávkování přípravkem Targin může projevit symptomy, které jsou
způsobeny buď oxykodonem (agonista opioidních receptorů) nebo naloxonem (antagonista opioidních
receptorů).

Symptomy předávkování oxykodonem zahrnují miózu, respirační depresi, somnolenci přecházející
do stuporu, hypotonii, bradykardii a hypotenzi. V závažnějších případech se může vyskytnout kóma,
nekardiogenní plicní edém a oběhové selhání s fatálními následky.

Symptomy předávkování samotným naloxonem nejsou pravděpodobné.

Léčba intoxikace
Abstinenční příznaky z předávkování naloxonem je třeba léčit symptomaticky v dobře kontrolovaném
prostředí.
Klinické symptomy naznačující předávkování oxykodonem lze léčit podáním opioidních antagonistů
(např. 0,4-2 mg naloxon-hydrochloridu intravenózně). Podání je třeba opakovat ve dvou až tříminutových
intervalech dle klinické potřeby. Také je možné aplikovat infuzi 2 mg naloxon-hydrochloridu v 500 ml
0,9% roztoku chloridu sodného nebo 5% roztoku glukózy (0,004 mg/ml naloxonu). Infuzi je třeba podat
v poměru k dříve podaným bolusovým dávkám a podle odpovědi pacienta.

Je třeba zvážit výplach žaludku.

V případě potřeby lze použít podpůrné prostředky (umělá ventilace, kyslík, vazopresory a infuze) ke zvládnutí
oběhového šoku při předávkování. Při srdeční zástavě nebo arytmii je třeba provést srdeční masáž nebo
defibrilaci. V případě potřeby je nutno aplikovat umělou ventilaci. Je třeba udržet metabolismus tekutin a
elektrolytů.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, opioidní analgetika (anodyna), přírodní opiové alkaloidy
ATC kód: N02AA
Mechanismus účinku

Oxykodon a naloxon mají afinitu pro kappa, mí a delta opioidní receptory v mozku, míše a v periferních
orgánech (např. střevo). Oxykodon působí jako agonista opioidního receptoru na těchto receptorech a váže se
na endogenní opioidní receptory v CNS. Naloxon je naopak čistý antagonista, působící na všechny typy
opioidních receptorů.

Farmakodynamické účinky
Kvůli výraznému first-pass metabolismu je biologická dostupnost naloxonu po perorálním podání < 3 %,
a proto není klinicky relevantní systémový účinek pravděpodobný. Kvůli lokálnímu konkurenčnímu
antagonismu opioidním receptorem zprostředkovaného oxykodonového účinku naloxonu ve střevu
snižuje naloxon poruchy funkce vyprazdňování, které jsou typické při léčbě opioidy.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinky opioidů na endokrinní systém, viz bod 4.4.

Preklinické studie předkládají různé účinky přírodních opioidů na složky imunitního systému. Klinický
význam těchto nálezů není znám. Není známo, zda oxykodon, semisyntetický opioid, má podobné účinky
na imunitní systém jako opioidy přírodní.

Analgesie
Dvanáctitýdenní paralelní dvojitě zaslepená studie provedená u 322 pacientů trpících zácpou způsobenou
opioidy ukázala, že pacienti léčení kombinací oxykodon-hydrochloridu a naloxon-hydrochloridu měli v
posledním týdnu léčby průměrně o jednu spontánní stolici (bez laxativ) více ve srovnání s pacienty, kteří
pokračovali v užívání podobných dávek tablet oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním (p
< 0,0001). Užívání laxativ v prvních čtyřech týdnech bylo ve skupině léčené oxykodonem a naloxonem
významně nižší než ve skupině léčené pouze oxykodonem (31 % oproti 55 %, p < 0,0001). Podobných
výsledků bylo dosaženo ve studii provedené na 265 pacientech bez rakoviny, kteří užívali oxykodon-
hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid v denních dávkách 60 mg/30 mg až 80 mg/40 mg, ve srovnání
s pacienty léčenými pouze oxykodon-hydrochloridem ve stejných dávkách.

Syndrom neklidných nohou
Ve 12týdenní dvojitě zaslepené studii účinnosti bylo 150 pacientů s těžkým až velmi těžkým idiopatickým
syndromem neklidných nohou (IRSL) randomizováno k léčbě oxykodon-hydrochloridem/naloxon-
hydrochloridem. Těžký syndrom je definován jako IRLS skóre mezi 21 a 30, a velmi těžký má skóre mezi
31 a 40. U pacientů bylo ve 12. týdnu prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení v průměrném
IRLS skóre ve srovnání s placebem po celou dobu léčby s poklesem průměrného IRLS skóre o 5,9 bodu
ve srovnání s placebem (za předpokladu, že efekt je podobný placebu u pacientů, kteří přerušili studii, což
představuje velmi konzervativní přístup). Nástup účinnosti byl prokázán již od 1. týdne léčby. Podobné
výsledky byly zjištěny ve zlepšení závažnosti RLS symptomů (měřeno RLS-6-Rating Scale), v kvalitě
života měřené QoL-RLS dotazníkem, kvalitě spánku (měřeno MOS stupnicí spánku) a v procentech IRLS
skóre. Žádný subjekt neměl potvrzené zvýšení v průběhu studie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Oxykodon-hydrochlorid

Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce
Po absorpci je oxykodon distribuován do celého těle. Přibližně 45 % je vázáno na plazmatické proteiny.
Oxykodon rovněž prochází placentou a může být detekován v mateřském mléce.

Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé glukuronidové
konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému cytochromu P450.
Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění farmakodynamiky oxykodonu.
Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek není významný.


Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí a stolicí.

Naloxon-hydrochlorid

Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost < 3 %.

Distribuce
Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Délka účinku závisí na dávce a
cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je metabolizován
v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6-naloxol a jeho
glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/ naloxon-hydrochloridu (Targin)

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu z přípravku Targin jsou ekvivalentní vlastnostem tablet
oxykodon-hydrochloridu s prodlouženým uvolňováním podávanými společně s tabletami naloxon-
hydrochloridu u s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Targin jsou zaměnitelné.

Po perorálním podání přípravku Targin v maximální dávce zdravým subjektům jsou koncentrace naloxonu
v plazmě tak nízké, že není možné provést farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést
farmakokinetickou analýzu naloxon-3-glukuronidu jako náhradní marker, protože jeho koncentrace v plazmě
je dostatečně vysoká pro měření.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost a maximální koncentrace oxykodonu v plazmě (Cmax)
přibližně o 16 – 30 % vyšší ve srovnání s podáním nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky irelevantní,
a proto je možné užívat tablety s prodlouženým uvolňováním přípravku Targin s jídlem nebo bez jídla
(viz bod 4.2).

In vitro studie metabolismu léku ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s přípravkem Targin není
pravděpodobný.

Starší pacienti

Oxykodon
U starších pacientů se hodnota AUC oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně
na 118 % (90% CI: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 % (90% CI: 102, 127).
Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% CI: 107, 152).

Naloxon
U starších pacientů se hodnota AUC naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky průměrně na
182 % (90% CI: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90% CI: 107, 280).
Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% CI: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUC naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 128 % (90% CI: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 127 %
(90% CI: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 125 % (90% CI: 105, 148).


Pacienti s poruchou funkce jater

Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 143 % (90% CI: 111, 184), 319 % (90% CI: 248, 411) a 310 % (90% CI: 241, 398) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 120 % (90% CI: 99, 144), 201% (90 % CI: 166, 242) a 191% (% CI: 158, 231) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů s lehkou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 108 % (90% CI: 70, 146), 176 % (90%
CI: 138, 215) a 183 % (90% CI: 145, 221) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 411 % (90% CI: 152, 1112), 11518 % (90% CI: 4259, 31149) a 10666 % (90% CI: 3944,
28847) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou
a těžkou poruchou funkce jater zvýšila průměrně na 193 % (90% CI: 115, 324), 5292 % (90% CI 3148, 8896)
a 5252 % (90% CI: 3124, 8830) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému
množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu
bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 % (90% CI: 89, 279), 128 % (90% CI: 72, 227) a 125 % (90% CI: 71,
222) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na
141 % (90% CI: 100, 197) a 118 % (90% CI: 84, 166) u pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce
jater a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se snížila na 98 % (90% CI: 70, 137) ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
zvýšila průměrně na 117 % (90% CI: 72, 161) a u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater
se snížila na 77 % (90% CI: 32, 121) a 94 % (90% CI: 49, 139) ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Oxykodon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila
průměrně na 153 % (90% CI: 130, 182), 166 % (90% CI: 140, 196) a 224 % (90% CI: 190, 266) ve srovnání
se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 110 % (90% CI: 94, 129), 135 % (90% CI: 115, 159) a 167 %
(90% CI: 142, 196) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z se u pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 149 %, 123 % a 142 % ve srovnání se zdravými
dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila
průměrně na 2850 % (90% CI: 369, 22042), 3910 % (90% CI: 506, 30243) a 7612 % (90% CI: 984, 58871)
ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s lehkou, středně těžkou a
těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 1076 % (90% Cl: 154, 7502), 858 % (90% CI: 123,
5981) a 1675 % (90% CI: 240, 11676) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému
množství dat se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu
bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být ovlivněny nemožností plně charakterizovat
plazmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF naloxon-glukuronidu zvýšila průměrně na 220 % (90% CI: 148, 327), 370 % (90% CI: 249, 550) a 525 % (90% CI:
354, 781) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se u pacientů
s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zvýšila průměrně na 148 % (90% CI: 110, 197),
202 % (90% CI: 151, 271) a 239 % (90% CI: 179, 320) ve srovnání se zdravými dobrovolníky. U hodnoty

t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně mezi pacienty s poruchou funkce
ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití
Aby se zabránilo narušení vlastnosti prodlouženého uvolňování, nesmí se přípravek Targin lámat, drtit ani
žvýkat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování léčivých látek. Kromě toho má naloxon pomalé vylučování,
je-li podán intranasálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Targin nebude mít zamýšlený
účinek. U potkanů, závislých na oxykodonu, vedlo intravenózní podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-
hydrochloridu v poměru 2 : 1 k abstinenčním příznakům.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejsou k dispozici žádné údaje ze studií reprodukční toxicity pro kombinaci oxykodonu a naloxonu.
Studie provedené s jednotlivými složkami na samicích i samcích potkanů ukázaly, že oxykodon v dávkách do
mg/kg tělesné hmotnosti nemá vliv na fertilitu a raný vývoj embrya a nezpůsobil malformace u potkanů
v dávkách do 8 mg/kg a u králíků v dávkách 125 mg/kg tělesné hmotnosti. Ale u králíků bylo při statistickém
hodnocení jednotlivých plodů pozorováno zvýšení vývojových změn v souvislosti s dávkou (zvýšený výskyt
27 presakrálních obratlů, nadbytečné páry žeber). Při statistickém hodnocení těchto parametrů pomocí vrhů se
zvýšil pouze výskyt 27 presakrálních obratlů a pouze ve skupině, které byla podávána dávka 125 mg/kg, což
je dávka, která vyvolala silné farmakotoxické účinky u březích zvířat. Studie prenatálního a postnatálního
vývoje F1 potkanů ukázala, že tělesná hmotnost potkanů, kterým byla podávána denní dávka 6 mg/kg, byla
nižší ve srovnání s tělesnou hmotností kontrolní skupiny při dávkách snižujících tělesnou hmotnost matky a
příjem potravy (NOAEL 2 mg/kg tělesné hmotnosti). Nebyl pozorován účinek na fyzické, reflexologické a
smyslové vývojové parametry ani na indexy chování a reprodukce. Standardní studie perorální reprodukční
toxicity naloxonu ukazují, že vysoké perorální dávky naloxonu nebyly teratogenní a/nebo embryo/fetotoxické
a nemají nepříznivý vliv na perinatální a postnatální vývoj. Naloxon ve velmi vysokých dávkách (mg/kg/den), které vyvolaly významnou toxicitu u samic potkanů (např. snížení tělesné hmotnosti, křeče),
způsobil zvýšenou úmrtnost mláďat v období ihned po porodu. Ale u přeživších mláďat nebyly pozorovány
žádné účinky na vývoj nebo chování.

Dlouhodobé studie kancerogenity kombinace oxykodon/naloxon se neprováděly. Kancerogenita byla
hodnocena ve 2leté studii s perorální sondou prováděné na potkanech Sprague-Dawley. Oxykodon
nezvyšoval výskyt nádorů u samců a samic potkanů v dávkách až 6 mg/kg/den. Dávky byly omezeny
farmakologickými účinky oxykodonu souvisejícími s opioidy.
U naloxonu se prováděla 24měsíční perorální studie kancerogenity na potkanech při dávkování až mg/kg/den a 6měsíční studie kancerogenity byla provedena u myší TgrasH2 v dávkách do 200 mg/kg/den.
Výsledky těchto dvou studií ukazují, že naloxon nebyl za těchto podmínek kancerogenní.

Oxykodon a naloxon jako samostatné přípravky vykazují klastogenní potenciál v případě in vitro studií.
Žádné podobné účinky ovšem nebyly zjištěny za podmínek in vivo, a to ani při toxických dávkách. Výsledky
naznačují, že mutagenní riziko přípravku Targin není u člověka v případě terapeutických koncentrací
považováno za pravděpodobné a je to možné stanovit s odpovídající jistotou.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Targin 10 mg/ mg
Jádro tablety:
Ethylcelulóza
Stearylalkohol
Monohydrát laktózy
Mastek
Magnesium-stearát
Povidon K

Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastek

Targin 20 mg/10 mg
Jádro tablety:
Ethylcelulóza
Stearylalkohol
Monohydrát laktózy
Mastek
Magnesium-stearát
Povidon K
Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastek
Červený oxid železitý (E 172)

Targin 40 mg/20 mg
Jádro tablety:
Ethylcelulóza
Stearylalkohol
Monohydrát laktózy
Mastek
Magnesium-stearát
Povidon K
Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistr: 3 roky
Lahvičky: 2 roky. Po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr z polyvinylchlorid/hliníkové fólie (PVC/Al)

Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 nebo 100 tablet
Nemocniční balení: 100 (10 x 10) tablet s prodlouženým uvolňováním


HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním PP uzávěrem
Obsah balení: 100 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mundipharma Gesellschaft m.b.H.
Wiedner Gürtel Turm 24, OG 1100 Vídeň
Rakousko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Targin 10 mg /5 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/468/09-C
Targin 20 mg /10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/469/09-C
Targin 40 mg /20 mg tablety s prodlouženým uvolňováním: 65/470/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.