Relistor

Farmakoterapeutická skupina: Laxativa, Antagonisté periferních opioidních receptorů, ATC kód:
A06AH01

Mechanismus účinku

Methylnaltrexonium-bromid je selektivní antagonista vazby opioidů na mu-receptor. In vitro studie
prokázaly, že methylnaltrexonium-bromid je antagonista opioidního mu-receptoru [Ki] = 28 nMafinitou k opioidním delta receptorům.

Jako kvarterní amin má methylnaltrexonium-bromid omezenou schopnost přecházet přes
hematoencefalickou bariéru. To umožňuje methylnaltrexonium-bromidu fungovat jako periferně
účinkující mu-opioidní antagonista ve tkáních, jako je gastrointestinální trakt, aniž by ovlivnil
analgetický účinek vyvolaný opioidy v centrálním nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s chronickou nenádorovou bolestí
Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů s
chronickou nenádorovou bolestí byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii bylo žen. Primární diagnózou většiny pacientů byla bolest zad.

Studie 3356 porovnávala 4-týdenní podávání 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a
12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den s placebem. Po 4-týdenním, dvojitě zaslepeném
období následovala otevřená 8 týdenní fáze, ve které se methylnaltrexonium-bromid měl používat
podle potřeby, ale ne víc než 1 dávka denně. Celkově bylo v dvojitě zaslepené fázi léčeno
460 pacientů methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den, n=148, placebo, n=162chronickou nenádorovou bolestí a užívali stabilní dávku opioidu alespoň 50 mg perorálního
ekvivalentu morfinu denně. Pacienti měli obstipaci vyvolanou opioidy <3 stolice týdně bez podání záchranné léčbydříve užívaná laxativa.

Prvním koprimárním ukazatelem byl podíl pacientů s defekací bez záchranných laxativ během 4 hodin po podání první dávky a druhým byl percentuelní podíl aktivních injekcí, po kterých
došlo k RFBM během 4 hodin v průběhu dvojitě zaslepené fáze. RFBM byla definována jako stolice,
ke které došlo bez použití laxativ během předchozích 24 hodin.

Podíl pacientů, u kterých došlo k RFBM během 4 hodin po podání první dávky, byl 34,2 %
v kombinované skupině s methylnaltrexonium-bromidem versus 9,9 % ve skupině s placebem
byla RFBM během 4 hodin, byl 28,9 % ve skupině s podáváním jedenkrát denně a 30,2 % ve skupině
s podáváním každý druhý den v porovnání s 9,4 % a 9,3 % při podávání odpovídajícího režimu
s placebem
Klíčový sekundární ukazatel upravené průměrné změny týdenních RFBM v porovnání s hodnotou při
vstupu byl 3,1 v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně, 2,1
v léčebné skupině s 12 mg methylnaltrexonium-bromidu každý druhý den a 1,5 v léčebné skupině
s placebem během 4 týdenního dvojitě zaslepeného období. Rozdíl 1,6 RFBM za týden mezi 12 mg
methylnaltrexonium-bromidu jedenkrát denně a placebem je statisticky významný význam i v klinické praxi.

Další sekundární ukazatel hodnotil podíl pacientů s ≥3 RFBM za týden během 4-týdenní dvojitě
zaslepené fáze. Ten byl dosažen u 59 % pacientů ve skupině, která dostávala 12 mg methylnatrexonu
denně placebopacientů, kteří dosáhli ≥3 úplných RFBM za týden a zvýšení o ≥1 úplných RFBM za týden alespoň
ve 3 týdnech ze 4 týdnů léčby. Toto bylo dosaženo u 28,7 % pacientů ve skupině s podáváním 12 mg
methylnatrexonium-bromidu denně každý druhý den
Nebyl získaný důkaz o rozdílech v účinnosti a bezpečnosti způsobených pohlavím. Vliv etnického
původu nebylo možné analyzovat, protože populace byla především bělošská dávky opioidů se nijak významně neodlišoval od vstupních hodnot ani u pacientů užívajících
methylnaltrexonium-bromid ani u pacientů dostávajících placebo.

Nezjistili se žádné klinicky významné změny v hodnocení bolesti v porovnání se vstupními hodnotami
ani u pacientů užívajících methylnaltrexonium-bromid, ani u pacientů dostávajících placebo.

V klinických hodnoceních se nehodnotilo používání methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace
vyvolané opioidy delší než 48 týdnů.

Obstipace vyvolaná opioidy u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním
Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu při léčbě obstipace vyvolané opioidy u pacientů,
kteří dostávají paliativní péči, byla prokázána ve dvou randomizovaných dvojitě zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích. V těchto studiích byl střední věk 68 let byly ženy. Pacienti v obou studiích měli pokročilé terminální onemocnění s omezenou
předpokládanou délkou přežití, ve většině případů s primární diagnózou nevyléčitelné rakoviny;
ostatní primární diagnózy zahrnovaly konečné stádium CHOPN/emfyzém, onemocnění srdce/srdeční
selhání, Alzheimerovu chorobu/demenci, HIV/AIDS a jiná onemocnění v pokročilém stádiu. Před
screeningem měli pacienti opioidy vyvolanou obstipaci definovanou buď jako <3 stolice v předchozím
týdnu, nebo žádná stolice po >2 dny.

Studie 301 porovnávala jednorázovou dvojitě zaslepenou subkutánní dávku methylnaltrexonium-
bromidu 0,15 mg/kg, nebo 0,3 mg/kg versus placebo. Po dvojitě zaslepené dávce následovala otevřená
4-týdenní perioda, během které mohl být podáván methylnaltrexonium-bromid podle potřeby, avšak
ne častěji než 1 x za 24 hodin. Během obou period studie udržovali pacienti svůj obvyklý laxativní
režim. V periodě dvojitě zaslepené studie bylo celkově zařazeno a léčeno 154 pacientů methylnaltrexonium-bromid 0,15 mg/kg, 55 dostalo methylnaltrexonium-bromid 0,3 mg/kg, dostalo placebolaxativní léčby do 4 hodin po podání dvojitě zaslepené dávky studovaného léčivého přípravku. Ve
skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem byl signifikantně vyšší podíl pacientů s defekací do
hodin po dvojitě zaslepené dávce placebem
Studie 302 porovnávala dvojitě zaslepené subkutánní dávky methylnaltrexonium-bromidu podané
každý druhý den po 2 týdny proti placebu. V průběhu prvního týdne buď 0,15 mg/kg methylnaltrexonium-bromidu, nebo placebo. Ve druhém týdnu mohla být dávka
zvýšena na 0,30 mg/kg, pokud měl pacient do 8. dne bez použití záchranné dávky projímadla 2 nebo
méně stolic. Předepsaná dávka mohla být pacientovi kdykoli snížena v závislosti na toleranci. Byly
analyzovány údaje od 133 pacientů Studie měla dva primární cíle: Podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do 4 hodin
po první dávce léčivého přípravku a podíl pacientů s defekací bez záchranné laxativní medikace do
hodin po nejméně 2 z prvních 4 dávek léčivého přípravku. U pacientů léčených methylnaltrexonium-
bromidem byl vyšší podíl defekací do 4 hodin po první dávce placebem vyšší počet defekací do 4 hodin po podání alespoň 2 ze 4 dávek nezlepšila.

V obou studiích nebyl prokázán rozdíl v účinnosti ani v bezpečnosti v závislosti na věku nebo pohlaví.
Účinek nebylo možno analyzovat podle rasy, protože populace ve studii byla převážně bělošská

Trvání odpovědi bylo demonstrováno ve studii 302, v níž byl počet laxačních odpovědí konzistentní
od dávky 1 až po dávku 7 v průběhu celé dvoutýdenní dvojitě zaslepené periody.

Účinnost a bezpečnost methylnaltrexonium-bromidu byly demonstrovány také v otevřené studii 301,
při níž bylo léčivo podáváno od 2. dne po 4 týdny, a ve 2 otevřených rozšířených studiích 302EXTtuto dobu pouze 8 pacientůRelistor byl podáván každých 3,2 dnů
Počet laxačních odpovědí byl udržován po dobu rozšířené studie u těch pacientů, kteří pokračovali
v léčení.

V těchto studiích nebyl zjištěn žádný signifikantní vztah mezi úvodní dávkou opiátu a laxační
odpovědí u pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem. Navíc střední dávka opiátu ve skupině
pacientů léčených methylnaltrexonium-bromidem a pacientů léčených placebem se podstatně nelišila
od úvodních dávek. Nedošlo ke klinicky relevantní změně skóre bolesti od úvodních hodnot ani ve
skupině léčené methylnaltrexonium-bromidem, ani ve skupině léčené placebem.

Účinek na srdeční repolarizaci

Ve dvojitě zaslepené randomizované EKG studii s paralelní skupinou jednotlivá dávka
methylnaltrexonium-bromidu interval QT/QTc ani neovlivnila sekundární parametry EKG a tvar křivky byl srovnatelný s placebem
a s pozitivní kontrolou