Quinsair

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, fluorochinolony,
ATC kód: J01MAMechanismus účinku
Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na bakteriální DNA- gyrázu a na
topoizomerázu IV.
Vztah PK/PD
LU antibakteriální aktivity levofloxacinu závisí na podílu Cmax/MIC a AUC/MIC maximální koncentrace v místě infekce, AUC = plocha pod křivkou plazmatických hodnot a MIC =
minimální inhibiční koncentraceRezistence
Rezistence na levofloxacin se vyvíjí pomalu postupným procesem spojeným s mutací cílového místa
v DNA gyráze a topoizomeráze IV. Snížená citlivost na levofloxacin může být rovněž výsledkem
získání proteinů kódujících plasmidy, které chrání tyto cíle před inhibicí. Jiný mechanismus
rezistence, jako je snížená propustnost bakteriálních bariér efluxní mechanismy, může také ovlivnit rezistenci na levofloxacin.
Zkřížená rezistence je pozorována i mezi levofloxacinem a ostatními fluorochinolony.
Hraniční hodnoty
Zjištěné hraniční hodnoty citlivosti pro systémové neplatí pro inhalační podání.
Klinická účinnost
䭬楮楣毡komparátorem u 448 pacientů randomizovaných k podávání přípravku Quinsair 240 mg dvakrát
denně.
Byla provedena dvě randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická hodnocení
s jediným cyklem byli zařazení dospělí a dospívající pacienti procentuální FEV1 předpovídaný v rozmezí 25 % až 85 %. Před zařazením do studie všichni pacienti
také absolvovali minimálně 3 cykly inhalační antipseudomonální antimikrobiální terapie trvající
12 měsíců předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu
v rámci péče při chronické plicní infekci. Pro přípravek Quinsair 240 mg dvakrát denně po 28 dnů
bylo celkem randomizováno 259 pacientů randomizováno pro placebo kontrolované studie prokázaly, že 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg dvakrát denně vedlo
k významnému zlepšení relativní změny vůči výchozímu stavu u odhadovaného procentuálního podílu
FEV1 v porovnání s placebem Tabulka 1: Odhadovaná procentuální relativní změna FEV1 vůči výchozímu stavu do dne 28 v
placebem kontrolovaných studiích účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s
CF
Podpůrné studie
Studie 207 Placebo
Quinsair
240 mg
dvakrát denně
Placebo
Quinsair
240 mg
dvakrát denně
Předpovídaný
procentuální podíl FEVN = 110N = 220N = 37N = ≥ 12 až < 18 let, n výchozího stavu do
dne LS průměr 1,24 2,42 [0,53, 4,31];
P = 0,012 c
9,57 [3,39, 15,75];
P = 0,0026 c
CI = interval spolehlivosti, FEV1 = usilovný expirační objem za 1 sekundu; ITT = úmysl léčit randomizovaní pacientianalýza kovariance.
a ANCOVA s podmínkami pro léčbu, region, věk podíl FEV1 jako kvartily. 38 pacientů Quinsair 240 mg jednou denně přípravek Quinsair minus placebo.
c Testováno při použití alfa 0,Studie 209 s paralelními skupinami porovnávající přípravek Quinsair s inhalačním roztokem tobramycinu ve 3 léčebných cyklech. Každý léčebný cyklus zahrnoval 28 dnů léčby přípravkem Quinsair 240 mg
dvakrát denně nebo TIS 300 mg dvakrát denně, po němž následovalo 28 dnů bez inhalovaných
antibiotik. Do studie byli zařazení dospělí a adolescentní pacienti kteří měli odhadovaný procentuální FEV1 v rozmezí 25 % až 85 %. Všichni pacienti také absolvovali
minimálně 3 cykly TIS ve 12 měsících před zařazením do studie, ale ne během 28 dnů bezprostředně
předcházejících zařazení do studie. Kromě studijního léčiva pacienti nadále používali standardní léčbu
v rámci péče při chronické plicní infekci. Celkem 189 pacientů bylo randomizováno na Quinsair
240 mg dvakrát denně TIS sekundární cílové parametry jsou uvedeny v tabulce Tabulka 2: Výsledky pro primární a klíčové sekundární cílové parametry v aktivně
kontrolované studii účinnosti a bezpečnosti přípravku Quinsair u pacientů s CF
Pivotní studie – studie 209 Parametr
TIS
300 mg dvakrát
denně
N = Quinsair
240 mg dvakrát
denně
N = Rozdíl v léčbě a
≥ 12 až < 18 let, n ≥ 18 let, n FEVVýchozí průměr 53,20 Relativní změna FEV1 od
výchozího stavu do dne cyklu N = 0,38 N = 2,24 LS průměr [95 % CI]:
1,86 [-0,66, 4,39] c
Sekundární cílové parametry:
Relativní změna FEV1 od
výchozího stavu do dne cyklu N = -0,62 N = 2,35 LS průměr [95 % CI]:
2,96 [-0,03, 5,Relativní změna FEV1 od
výchozího stavu do dne cyklu N = -0,09 N = 1,98 LS průměr [95 % CI]:
2,07 [-1,01, 5,Respirační doména dotazníku
pro cystickou fibrózu –
revidováno Změna od
výchozího stavu do dne cyklu N = pseudomonálních
antimikrobiálních přípravků
N = 110 dny
N = 141 dny
Poměr rizika [95 % CI] d:
0,73 [0,53, 1,P = 0,040 e
Medián doby do pulmonální
exacerbace
N = 90,5 dny
N = 131 dny
Poměr rizika [95 % CI] d:
0,78 [0,57, 1,P = 0,154 e
CI = interval spolehlivosti, FEV1 = usilovný expirační objem za 1 sekundu; ITT = úmysl léčit randomizovaní pacientiroztok tobramycinu.
* Pozn: Jeden dospívající randomizovaný na Quinsair 240 mg dvakrát denně nedostal studijní terapii.
a Rozdíl v léčbě pro přípravek Quinsair minus TIS, nebo poměr rizika pro Quinsair/TIS.
b LS průměr c Noninferiorita byla testována pomocí předem specifikovaného pevného rozpětí noninferiority 4% 28. den
1. cyklu.
d Odhady byly získány z Coxova modelu proporcionálních rizik.
e P hodnota stanovená pomocí log-rank testu.
Pacienti, kteří dokončili studii 209 další cykly léčbyfázerozšířené fáze se změna průměru LS pro odhadovaný procentuální podíl FEV1 pohybovala v rozmezí
od 4,83 % do 1,46 % v rámci 3 dodatečných léčebných cyklů. U podskupiny pacientů, kteří dostávali
TIS během hlavní fáze a přešli na přípravek Quinsair v rozšířené fázi, bylo zlepšení odhadovaného
procentuálního podílu FEV1 význačnější u přípravku Quinsair než u TIS v odhadovaném procentuálním podílu FEV1 u TIS se pohybovala v rozmezí od 0,97 % do 3,60 % v
rámci cyklů 1 až 3 a v rozmezí 4,00 % až 6,91 % v rámci cyklů 4 až 6 u přípravku Quinsairskupiny pacientů, kteří dostávali přípravek Quinsair během hlavní a rozšířené fáze změna průměru LS u odhadovaného procentuálního podílu FEV1 pohybovala v rozpětí od 3,6 % do
4,6 % s výjimkou cyklu 6, kde se blížila výchozímu stavu přípravek Quinsair v průběhu studie 209, hlavní a rozšířená fáze, s nejvyšší MIC levofloxacinu v
izolátu P. aeruginosa překračující 1 μg/ml, byl podobný na konci léčby během cyklu 1 a 3 v hlavní
fázi V klinických studiích popsaných výše byl k podávání přípravku Quinsair používán rozprašovací
systém Zirela. Studie in vitro používající rozprašovací systém Zirela s přípravkem Quinsair prokázaly
následující charakteristiky podávání léčivého přípravku: hmotnostní střední aerodynamický průměr
podávání dávky: 24,86 mg/minutu přípravku: 236,1 mg Pediatrická populace
Ve studiích 204, 207 a 209 byla relativní změna odhadovaného procentuálního podílu FEV1 od
výchozího stavu do konce léčby v cyklu 1 podobně velká u 51 dospívajících s CF tělesná hmotnost ≥ 30 kgÚčinnost nebyla hodnocena u 14 dětí s CF s přípravkem Quinsair u všech podskupin pediatrické populace s cystickou fibrózou o použití u dětí viz bod 4.2