Oxynalon

Oxykodon-hydrochlorid
Absorpce
Oxykodon má při perorálním podání vysokou absolutní biologickou dostupnost až 87 %.

Distribuce
Po absorpci je oxykodon distribuován do celého těla. Přibližně 45 % je vázáno na plazmatické
bílkoviny. Oxykodon prochází placentou a může být zjištěn v mateřském mléce.

Biotransformace
Oxykodon je metabolizován ve střevech a játrech na noroxykodon a oxymorfon a na různé
glukuronidové konjugáty. Noroxykodon, oxymorfon a noroxymorfon se vytvářejí pomocí systému
cytochromu P450. Chinidin snižuje tvorbu oxymorfonu u člověka bez podstatného ovlivnění
farmakodynamiky oxykodonu. Vliv metabolitů na celkový farmakodynamický účinek je nevýznamný.

Eliminace
Oxykodon a jeho metabolity jsou vylučovány močí i stolicí.

Naloxon-hydrochlorid
Absorpce
Po perorálním podání má naloxon velmi nízkou systémovou dostupnost <3 %.

Distribuce
Naloxon přechází do placenty. Není známo, zda naloxon také přechází do mateřského mléka.

Biotransformace a eliminace
Po parenterálním podání je plazmatický poločas přibližně jedna hodina. Doba účinku závisí na dávce a
cestě podání, intramuskulární injekce má delší účinek než intravenózní dávky. Naloxon je
metabolizován v játrech a vylučuje se močí. Hlavními metabolity jsou naloxon-glukuronid, 6beta-
naloxol a jeho glukuronidy.

Kombinace oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu (přípravek Oxynalon)
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Farmakokinetické vlastnosti oxykodonu v kombinaci oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu
jsou ekvivalentní vlastnostem tablet oxykodonu s prodlouženým uvolňováním podávanými společně
s tabletami naloxonu s prodlouženým uvolňováním.

Všechny síly přípravku Oxynalon jsou vzájemně zaměnitelné.

Po perorálním podání oxykodon-hydrochloridu/naloxon-hydrochloridu v maximální dávce zdravým
subjektům jsou koncentrace naloxonu v plazmě tak nízké, že není možné provést validní
farmakokinetickou analýzu. Je ovšem možné provést farmakokinetickou analýzu naloxon-glukuronidu jako markeru surogátu, protože jeho koncentrace v plazmě je pro měření dostatečně
vysoká.

Po vysoce tučné snídani je biologická dostupnost o 16 % vyšší a maximální koncentrace oxykodonu v
plazmě (Cmax) přibližně o 30 % vyšší ve srovnání se stavem nalačno. To bylo hodnoceno jako klinicky
irelevantní, a proto je možné užívat oxykodon-hydrochlorid/naloxon-hydrochlorid s jídlem nebo bez
jídla (viz bod 4.2).

Studie metabolismu léku in vitro ukázaly, že výskyt klinicky relevantních interakcí s oxykodon-
hydrochloridem/naloxon-hydrochloridem je nepravděpodobný.

Starší pacienti
Oxykodon
U starších pacientů se hodnota AUCƮ oxykodonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 118 % (90% C.I.: 103, 135). Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 114 %
(90% C.I.: 102, 127). Hodnota Cmin oxykodonu se zvýšila průměrně na 128 % (90% C.I.: 107, 152).

Naloxon
U starších pacientů se hodnota AUCƮ naloxonu zvýšila ve srovnání s mladšími dobrovolníky
průměrně na 182 % (90% C.I.: 123, 270). Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 173 % (90%
C.I.: 107, 280). Hodnota Cmin naloxonu se zvýšila průměrně na 317 % (90% C.I.: 142, 708).

Naloxon-3-glukuronid
U starších pacientů se hodnota AUCƮ naloxon-3-glukuronidu zvýšila ve srovnání s mladšími
dobrovolníky průměrně na 128 % (90% C.I.: 113, 147). Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se
zvýšila průměrně na 127 % (90% C.I.: 112, 144). Hodnota Cmin naloxon-3-glukuronidu se zvýšila
průměrně na 125 % (90% C.I.: 105, 148).

Pacienti s poruchou funkce jater
Oxykodon
U pacientů s poruchou funkce jater se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 143 % (90%
C.I.: 111, 184) u lehké poruchy funkce jater, 319 % (90% C.I.: 248, 411) u středně těžké poruchy
funkce jater a 310 % (90% C.I.: 241, 398) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila průměrně na
120 % (90% C.I.: 99, 144) u lehké poruchy funkce jater, 201 % (90% C.I.: 166, 242) u středně těžké
poruchy funkce jater a 191 % (90% C.I.: 158, 231) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Hodnota t1/2Z oxykodonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila
průměrně na 108 % (90% C.I.: 70, 146) u lehké poruchy funkce jater, 176 % (90% C.I.: 138, 215) u
středně těžké poruchy funkce jater a 183 % (90% C.I.: 145, 221) u těžké poruchy funkce jater ve
srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s poruchou jater se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 411 % (90% C.I.: 152,
1112) u lehké poruchy funkce jater, 11518 % (90% C.I.: 4259, 31149) u středně těžké poruchy funkce
jater a 10666 % (90% C.I.: 3944, 28847) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se u pacientů s poruchou funkce jater zvýšila průměrně na
193 % (90% C.I.: 115, 324) u lehké poruchy funkce jater, 5292 % (90% C.I: 3148, 8896) u středně
těžké poruchy funkce jater a 5252 % (90% C.I.: 3124, 8830) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání
se zdravými dobrovolníky. Vzhledem k nedostatečnému množství údajů se t1/2Z a odpovídající AUCINF
naloxonu nepočítaly. Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách
AUCt.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s poruchou jater se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na 157 %
(90% C.I.: 89, 279) u lehké poruchy funkce jater, 128 % (90% C.I.: 72, 227) u středně těžké poruchy
funkce jater a 125 % (90% C.I.: 71, 222) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 141 % (90% C.I.: 100,
197) u lehké poruchy funkce jater a 118 % (90% C.I.: 84, 166) u středně těžké poruchy funkce jater, a
snížila se na 98 % (90% C.I.: 70, 137) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota t1/2Z naloxon-3-glukuronidu se u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
zvýšila průměrně na 117 % (90% C.I.: 72, 161) a snížila se na 77 % (90% C.I.: 32, 121) u středně
těžké poruchy funkce jater a na 94% (90% C.I.: 49, 139) u těžké poruchy funkce jater ve srovnání se
zdravými dobrovolníky.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Oxykodon
U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF oxykodonu zvýšila průměrně na 153 % (90%
C.I.: 130, 182) u lehké poruchy funkce ledvin, 166 % (90% C.I.: 140, 196) u středně těžké poruchy
funkce ledvin a 224 % (90% C.I.: 190, 266) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. Hodnota Cmax oxykodonu se zvýšila průměrně na 110 % (90% C.I.: 94, 129) u lehké
poruchy funkce ledvin, 135 % (90% C.I.: 115, 159) u středně těžké poruchy funkce ledvin a 167 %
(90% C.I.: 142, 196) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Hodnota
t1/2Z se zvýšila průměrně na 149 % u lehké poruchy funkce ledvin, 123% u středně těžké poruchy
funkce ledvin a 142 % u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky.

Naloxon
U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUCt naloxonu zvýšila průměrně na 2850% (90%
C.I.: 369, 22042) u lehké poruchy funkce ledvin, 3910% (90% C.I.: 506, 30243) u středně těžké
poruchy funkce ledvin a 7612% (90% C.I.: 984, 58871) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxonu se zvýšila průměrně na 1076% (90% C.I.: 154, 7502)
u lehké poruchy funkce ledvin, 858% (90% C.I.: 123, 5981) u středně těžké poruchy funkce ledvin a
1675% (90% C.I.: 240, 11676) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k nedostatečnému množství údajů se t1/2Z a odpovídající AUCINF naloxonu nepočítaly.
Srovnání biologické dostupnosti naloxonu bylo tudíž založeno na hodnotách AUCt. Poměry mohly být
ovlivněny nemožností plně charakterizovat plazmatické profily naloxonu u zdravých jedinců.

Naloxon-3-glukuronid
U pacientů s poruchou funkce ledvin se hodnota AUCINF naloxon-3-glukuronidu zvýšila průměrně na
220% (90% C.I.: 148, 327) u lehké poruchy funkce ledvin, 370% (90% C.I.: 249, 550) u středně těžké
poruchy funkce ledvin a 525% (90% C.I.: 354, 781) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se
zdravými dobrovolníky. Hodnota Cmax naloxon-3-glukuronidu se zvýšila průměrně na 148% (90%
C.I.: 110, 197) u lehké poruchy funkce ledvin, 202% (90% C.I.: 151, 271) u středně těžké poruchy
funkce ledvin a 239% (90% C.I.: 179, 320) u těžké poruchy funkce ledvin ve srovnání se zdravými
dobrovolníky. U hodnoty t1/2Z naloxon-3-glukuronidu nedošlo v průměru k žádné významné změně
mezi pacienty s poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci.

Zneužití
Aby se zabránilo narušení prodlouženého uvolňování tablet, nesmí se přípravek Oxynalon drtit, lámat
ani žvýkat, protože to vede k rychlejšímu uvolňování aktivních látek. Kromě toho má naloxon pomalé
vylučování, je-li podán intranazálně. Obě tyto vlastnosti znamenají, že zneužití přípravku Oxynalon
nebude mít zamýšlený účinek. U potkanů závislých na oxykodonu vedlo intravenózní podání
oxykodonu/naloxonu v poměru 2:1 k abstinenčním příznakům.