Miglustat accord

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva.
ATC kód: A16AXGaucherova choroba typu Gaucherova choroba je vrozená metabolická porucha způsobená selháním degradace
glukosylceramidu, mající za následek lysozomální střádání glukosylceramidu v buňkách se širokou
patologií.
Miglustat je inhibitorem glukosylceramidsyntázy, enzymu odpovědného za první krok v syntéze
většiny glykolipidů. Glukosylceramidsyntáza se inhibuje in vitro miglustatem s IC50 20-37 μm. Navíc
bylo inhibiční působení nelysosomální glykosylceramidázy prokázáno experimentálně in vitro. Toto
inhibiční působení na glukosylceramidsyntázu je základním principem léčby Gaucherovy choroby
zaměřené na redukci substrátu.
Pilotní studie s miglustatem byla provedena u pacientů, kteří nemohli nebo nechtěli přijmout léčbu
ERT. Důvody pro nepřijetí ERT zahrnovaly zátěž nitrožilních infuzí a nesnadnost žilního přístupu. Do
této dvanáctiměsíční nesrovnávací studie bylo zařazeno dvacet osm pacientů s mírnou až střední
Gaucherovou chorobou typu 1, z nichž dvacet dva pacientů studii dokončilo. Ve dvanáctém měsíci
činilo průměrné zmenšení objemu jater 12,1 % a průměrné zmenšení objemu sleziny 19,0 %. Bylo
zaznamenáno zvýšení koncentrace hemoglobinu v průměru o 0,26 g/dl a zvýšení počtu trombocytů v

průměru o 8,29 x 109/l. Osmnáct pacientů potom pokračovalo v léčbě miglustatem podle
dobrovolného, rozšířeného protokolu. Klinický přínos byl u třinácti pacientů hodnocen ve dvacátém
čtvrtém a třicátém šestém měsíci. Po třech letech trvající léčby miglustatem bylo průměrné zmenšení
objemu jater 17,5 % a sleziny 29,6 %. Průměrné zvýšení počtu trombocytů dosáhlo 22,2 x 109/l a
průměrné zvýšení koncentrace hemoglobinu dosáhlo 0,95 g/dl.
Ve druhé otevřené kontrolované studii bylo 36 pacientů, kteří byli léčeni minimálně dva roky ERT,
randomizováno do tří terapeutických skupin: pokračování s imiglucerázou, imigluceráza v kombinaci
s miglustatem, anebo převedení na miglustat. Tato studie byla prováděna po dobu 6měsíčního
randomizovaného porovnávání s následujícím 18měsíčním prodloužením, při kterém všichni pacienti
dostávali miglustat jako monoterapii. Během prvních 6 měsíců se objemy jater a sleziny a hladiny
hemoglobinu u pacientů, kteří byli převedeni na miglustat, nezměnily. U některých pacientů došlo
nicméně ke snížení počtu trombocytů a ke zvýšení aktivity chitotrioxidázy, což naznačuje, že
monoterapie miglustatem nemusí udržet kontrolu nad aktivitou onemocnění u všech pacientů. V
terapii nadále pokračovalo 29 pacientů. Ve srovnání s hodnotami po 6 měsících zůstalo potlačení
choroby po 18 a 24 měsících monoterapie miglustatem beze změny (u 20 a 6 pacientů). Po přechodu
na monoterapii miglustatem nedošlo u žádného pacienta ke zhoršení Gaucherovy choroby typu 1.
Ve dvou výše zmíněných studiích byla užita celková denní dávka 300 mg miglustatu podaná ve třech
rozdělených dávkách. Další studie s monoterapií byla provedena u osmnácti pacientů s celkovou denní
dávkou 150 mg a výsledky, ve srovnání s celkovou denní dávkou 300 mg naznačují sníženou účinnost.
Otevřená, nekomparativní dvouletá studie zahrnula 42 pacientů s Gaucherovou chorobou typu 1, kteří
byli léčeni nejméně 3 roky ERT a kteří splňovali kritéria stabilní nemoci po dobu nejméně 2 let.
Pacienti byli převedeni na monoterapii miglustatem v dávce 100 mg třikrát denně. Výchozí hodnoty
objemu jater (primární proměnná měření účinnosti) se do konce léčby nezměnily. Šest pacientů léčbu
miglustatem předčasně ukončilo kvůli potenciálnímu zhoršení choroby, jak bylo ve studii definováno.
Třináct pacientů ukončilo léčbu kvůli nežádoucí příhodě. Mezi začátkem a koncem studie se
pozorovaly malé střední hodnoty snížení hemoglobinu [-0,95 g/dl (95% interval spolehlivosti: -1,38, -
0,53)] a počtu trombocytů [-44,1 x 109/l (95% interval spolehlivosti: -57,6, -30,7)]. Dvacet čtyři
měsíců léčby miglustatem dokončilo dvacet jedna pacientů. Z nich 18 bylo na začátku ve stanovených
terapeutických cílech ohledně objemu jater a sleziny, hladin hemoglobinu a počtu trombocytů,
přičemž 16 pacientů za 24 měsíců zůstalo v mezích všech těchto terapeutických cílů.
Kostní projevy Gaucherovy choroby typu 1 byly hodnoceny ve 3 otevřených klinických studiích u
pacientů léčených miglustatem 100 mg 3x denně po dobu 2 let (n = 72). Ve společné analýze se
hodnoty Z-skóre denzity kostního minerálu v lumbální páteři a v krčku femuru zvýšily o více než 0,jednotky oproti výchozí hodnotě u 27 (57 %) respektive 28 (65 %) pacientů, u kterých se prováděla
longitudinální měření kostní denzity. Během léčebného období se nevyskytly žádné případy bolesti
kostí (kostní krize), avaskulární nekrózy nebo zlomeniny.

Niemannova-Pickova choroba typu C
Niemannova-Pickova choroba typu C je velice vzácnou, invariabilně progredující a případně
smrtelnou neurodegenerativní poruchou charakterizovanou poruchou pohybu lipidů uvnitř buňky.
Neurologické projevy se uvažují jako sekundární po abnormální akumulaci glykosfingolipidů v
neuronových a gliových buňkách.

Údaje potvrzující bezpečnost a účinnost miglustatu při Niemannově-Pickově chorobě typu C
pocházejí z prospektivní otevřené klinické studie a retrospektivního rozboru. Tato klinická studie
zahrnovala 29 dospělých a nedospělých pacientů v rámci 12měsíčního kontrolovaného období s
následnou prodlouženou léčbou v průměru na celkovou dobu 3,9 let až 5,6 let. Navíc bylo zahrnuto
12 pediatrických pacientů do nekontrolované dílčí studie trvající v průměru celkem 3,1 let a až 4,4 let.
Z těchto pacientů o celkovém počtu 41 zahrnutých do studie bylo 14 pacientů léčeno miglustatem po
dobu delší než 3 roky. Analýza zahrnovala případy 66 pacientů léčených miglustatem mimo tuto
klinickou studii po střední dobu trvání 1,5 let. Oba soubory dat zahrnovaly pediatrické, dospívající a
dospělé pacienty v rozmezí věku 1 rok až 43 let. Obvyklá dávka miglustatu u dospělých pacientů byla
200 mg třikrát denně a u pediatrických pacientů byla upravována podle tělesného povrchu.


Celkově tyto údaje ukazují, že léčba miglustatem může snižovat progresi klinicky relevantních
neurologických symptomů u pacientů s Niemannovou-Pickovou chorobou typu C.

Přínos léčby miglustatem týkající se neurologických projevů u pacientů s Niemannovou-Pickovou
chorobou typu C se má pravidelně hodnotit, například každých 6 měsíců; pokračování terapie se má
přehodnotit po období léčby miglustatem trvajícím alespoň 1 rok (viz bod 4.4).