Darunavir krka

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s kobicistatem nebo ritonavirem byly
hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru
u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být
vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.
Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibují CYP3A, a tím značně
zvyšují plazmatické koncentrace darunaviru.
Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do souhrnuúdajů o přípravku
pro kobicistat.
Absorpce
Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviruje
v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgsamostatně
byla přibližně 37% a v přítomnosti ritonaviru 100mgdvakrát denně se zvýšila přibližně na 82%.Při
perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgv kombinaci s ritonavirem 100mgdvakrátdenně
bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně
14násobné Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebonízké
dávky ritonavirunižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru protomají být užívány spolu s
kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Druh jídlaexpozici darunaviruneovlivňuje.
Distribuce
Darunavir je přibližně z 95% vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně vážena
plazmatický α1-kyselý glykoprotein.
Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l průměr±SDbyl zvýšen na 131 ± 49,9 l Biotransformace
V pokusech in vitros lidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100mgkombinace darunaviru sritonavirem
vplazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.
Eliminace
Po dávce 400/100mgkombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5% 14C-darunaviru
nalezeno ve stolici a 13,9% v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunavirunalezeno
41,2% ve stolicia 7,7% v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru vkombinacis ritonavirem
činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.
Zvláštní skupiny pacientů
Pediatrická populace
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávanýmdvakrát denně u 74 již dříve
léčených pacientů ve věku 6 až17 let as tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek
darunaviru/ritonaviruzaložených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s
expozicí u dospělých, kteříjsou léčeni kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně bod 4.2Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirempodávanýmdvakrát denněu 14již dříve
léčených pediatrických pacientůve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že
dávkování založené na tělesnéhmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u
dospělých dostávajících kombinacidarunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg
ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně vede ke srovnatelné expozici
darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se
zkušeností sléčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s
rezistencí k darunaviru CD4+buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg
ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo
dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru800/100mgjednou denně Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrickýchpacientů
napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozoroványv
klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace
darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientůs
tělesnou hmotností minimálně 15 kg, a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez
mutace spojené s rezistencí k darunaviru <100000kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí
12, stáří ≥ 65Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.
Poruchafunkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně7,7%podané
dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Třebaže nebyl darunavir u pacientů sporuchoufunkceledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIVs
poruchoufunkceledvin významně ovlivněna Poruchafunkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru
s ritonavirem darunaviru u subjektů s lehkou8darunaviru byly však o přibližně 55% Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má býtdarunaviružíván s opatrností. Účinek těžké
poruchy funkce jaterna farmakokinetikudarunaviru nebyl dosud studován Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100mgdvakrát denně a
darunaviru/ritonaviru 800/100mgjednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižšív
průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.
Tabulka 8. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v
dávce 600/100mgdvakrát denně jako součást antiretrovirového režimu během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
Třetí trimestrtěhotenství
Tabulka 9. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podánídarunaviru/ritonaviru v
dávce 800/100mgdvakrát denně jako součást antiretrovirového režimu během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12ha Cmincelkového darunaviru v těle o 28%, 26% a
26% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC12ha Cmino 18%, 16% nižší a 2% vyšší než po porodu.
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru v těle o 33%, 31% a
30% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC24ha Cmino 29%, 32% a 50% nižší než po porodu.
Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce800/150mgjednou denně během těhotenství vede knízké
expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávaly během druhého trimestru těhotenství,
byly vporovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuálníhodnoty Cmax, AUC24ha Cmin
celkovéhodarunaviruo 49%,56%, respektive o92% nižší; během třetího trimestru těhotenství byly
vporovnání se stavem po poroduhodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkovéhodarunavirunižší o 37%,
50%, respektive o89%. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90%
snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozicspočívá ve výrazném snížení expozice
kobicistatu vdůsledku enzymové indukce související s těhotenstvímTabulka 10. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu vdávce
800/150mgjednou denně vrámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru těhotenství, třetího
trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
SD)
Druhý trimestr
těhotenství
těhotenství
darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha
Cminkobicistatu o 50%, 63%, respektive o 83% nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly
vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha Cminkobicistatu nižší o27%, 49%, respektive o 83%.