DARUNAVIR KRKA -

所选语言不提供药物详细信息，显示原始文本

Tabulka obsahu pro lék Darunavir krka

Darunavir krka složení
Darunavir krka léková forma
Dávkování a způsob podání
Kontraindikace
Indikace
Darunavir krka interakce
Pediatrická populace a děti
Fertilita, těhotenství a kojení
Zvláštní upozornění a varování

Darunavir krka a schopnost řízení
Vedlejší a nežádoucí účinky
Předávkování
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti
Bezpečnost
Farmaceutické údaje

通用: darunavir
活性物质:
ATC集团: J05AE10 - darunavir
活性物质含量: 400MG, 600MG, 800MG
填料: Tablet container

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum400mg.
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety
Jedna potahovaná tabletaobsahuje darunavirum 800mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovanátableta Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
Žlutohnědé, oválné, bikonvexní potahované tabletyo velikosti 17mmx 8,5 mm, s vyraženým „S1“ na
jedné straně.
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety
Hnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 20mmx 10 mm, s vyraženým „S3“
na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Darunavir Krka podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské
imunodeficience Tablety přípravku Darunavir Krka400mga 800mglze použít k zajištění vhodného dávkování k léčbě
infekce HIV-1 u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 3 let s tělesnou hmotností alespoň
40kg, kteří
-nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky RAMsx 106/l. K rozhodnutí, zda u těchto již dříve léčených pacientů začít s léčbou darunaviremse má
použít testování genotypu

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekceHIV. Po zahájení
léčby darunaviremje nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo
neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.
Profil interakcí darunaviru závisí na tom, zda se používá ritonavir k optimalizacifarmakokinetiky.
Darunavir proto může mít různé kontraindikace a doporučení pro kombinaci s dalšími léčivými
přípravky závisí na tom, zda je účinek látky ritonavirem potencován Dávkování
Darunavirmusí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení
farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto
důvodu musí být vždy před zahájením léčby darunavirempřihlédnuto k údajům uvedeným v souhrnu
údajů o přípravku pro ritonavir.
Tento přípravek je k dispozici pouze ve forměpotahovaných tablet, a proto není vhodný pro pacienty,
kteří nejsou schopni spolknout neporušené tablety, jako jsou například malé děti. U těchto pacientů
ověřte, zda nejsou k dispozici vhodnější přípravky obsahující darunavir.
Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučený dávkovací režim je 800mgjednou denně souběžně se 100mgritonaviru jednou denně
spolu s jídlem. Darunavir Krka 400mga 800mglze použít k zajištění dávkovacího režimu 800mg
jednou denně.
Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování je následující:
-U již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí k
darunaviru CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l denně se 100mgritonaviru jednou denněpodávanýchspolu s jídlem. Darunavir Krka 400mga
800mglze použít k zajištění dávkovacího režimu 800mgjednou denně.
-U všech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k dispozici test
genotypu HIV-1, je doporučené dávkování 600mgdvakrát denně se 100mgritonaviru dvakrát
denně podávaných spolu s jídlem. Uvedeno v souhrnu údajů opřípravkuDarunavir Krka
600mgtablety.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky 40kilogramů.Doporučený dávkovací režim je 800mgjednou denně se 100mgritonaviru jednou denně, podávaných
spolu s jídlem.
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky 40kilogramů.Doporučený dávkovací režim je následující:
-Ujiž dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, kde neexistují mutace spojené s rezistencí k
darunaviru CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l se 100mgritonaviru jednou denně, podávaných spolu s jídlem. Darunavir Krka 400mga
800mglze použít k zajištění dávkovacího režimu 800mgjednou denně.Dávkování dalších
látek k optimalizacifarmakokinetiky sdarunavirem u dětí mladších 12let nebylo stanoveno.
-Uvšech ostatních již dříve antiretrovirotiky léčených pacientů, nebo pokud není k dispozici test
genotypu HIV-1, je doporučené dávkování uvedeno v souhrnu údajů o přípravku Darunavir
Krka 600mgtablety.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Doporučení při vynechání dávky
V případě vynechání dávky darunavirua/nebo ritonaviru do 12 hodin od doby obvyklého užívání při
užívání 1x denněmá být pacient poučen, aby užil dávku darunavirua ritonaviru spolu s jídlem co
nejdříve. Pokud si vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, nemá již
zapomenutou dávku užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.
Toto doporučení je založeno na poločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na doporučeném
přibližně 24hodinovém intervalu dávkování.
Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku
darunavirus ritonavirem spolu s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití
přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku darunaviru s
ritonavirem potřebovat.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být darunavirv této věkové skupině
užíván s opatrností Porucha funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohlavést ke zvýšení
expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Darunavirse proto nesmí používat u pacientů
s těžkou poruchou funkce jaterPorucha funkce ledvin
U pacientů sporuchoufunkceledvin není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru

Pediatrická populace

Darunavir Krka se nemá používat u pediatrických pacientů
-mladších 3 let z důvodu bezpečnosti -s tělesnou hmotností nižší než 15 kg, protože u této populace nebyla stanovena dávka na
základě dostatečného počtu pacientů Doporučení pro dávkování u dětí viz souhrn údajů o přípravku pro přípravek Darunavir Krka 600mg
tablety.
Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Darunavir
/ritonavirlze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko 4.6 a 5.2Léčba darunavirem/kobicistatem vdávce 800/150mgvtěhotenství vede knízké expozici darunaviru
ženy, které během léčby darunavirem/kobicistatem otěhotní, se mají převést na alternativní režimbody4.4 a 4.6Způsob podání
Pacienty je nutno poučit, že mají darunavir užívat s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po jídle.
Druh jídla nemávliv na expozici darunaviru

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti stěžkouSouběžná léčba s některýmz následujících léčivých přípravků vzhledem kočekávanému poklesu
plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu a potenciálu pro ztrátu terapeutického
účinku Týká se darunaviru potencovaného buďritonaviremnebo kobicistatem:
-Kombinace s přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru -Současné podávání se silnými induktory rifampicinu CYP3A a s rostlinnými přípravky
obsahujícími třezalku tečkovanou snížení plazmatických koncentrací darunaviru, ritonaviru a kobicistatu, které může vést ke
ztrátě terapeutického účinku a rozvoje rezistence Týká se darunaviru potencovanéhobuď kobicistatem, neboritonavirem:
-Darunavir potencovanýkobicistatem je citlivějšína induktory CYP3A než darunavir
potencovanýritonavirem. Souběžné užívání se silnými induktory CYP3A je kontraindikováno,
vzhledem k možnému snížení expozice kobicistatu a darunaviru, která vede ke ztrátě
terapeutického účinku. Silnými induktory CYP3A jsou např. karbamazepin, fenobarbital a
fenytoin Darunavir potencovaný buď ritonaviremnebo kobicistateminhibuje eliminaci léčivých látek, jejichž
metabolismus je vysoce závislý na CYP3A, která vede ke zvýšení expozice těchto souběžně užívaných
přípravků. Z tohoto důvodu je souběžné užívání takových léčivých přípravků,u nichž jsou zvýšené
koncentrace v plazmě doprovázeny výskytem závažných nežádoucích účinků a/nebo život
ohrožujících příhod kontraindikováno kobicistatem-alfuzosin
-amiodaron, bepridil, dronedaron,ivabradin,chinidin, ranolazin
-astemizol, terfenadin
-kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater -elbasvir/grazoprevir
-cisaprid
-dapoxetin
-domperidon
-naloxegol
-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol -triazolam, midazolam podávaný perorálně bod 4.5-sildenafil -je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
-simvastatin,lovastatina lomitapid-tikagrelor

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické
odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.
Darunavir 400mgnebo 800mgmá být vždy užíván perorálně s kobicistatemnebo s nízkou dávkou
ritonaviru pro zvýšení farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými
přípravky údajů o přípravku pro kobicistat nebo ritonavir.
Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2již významně neovlivnilo koncentrace
darunaviru. Nedoporučuje seměnit dávkování kobicistatu nebo ritonaviru.
Darunavir se váže především na α1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na
koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce
vázaných na α1-kyselý glykoprotein Již dříve léčení pacienti –dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se kombinace přípravku Darunavir Krka s kobicistatem nebo s nízkou
dávkou ritonaviru jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než
jednu mutaci spojenou s rezistencí k darunaviru 100000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l optimalizovaným základním režimem Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B

Pediatrická populace

Užívání darunaviruse nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou
hmotností menší než 15kg Těhotenství
Darunavir/ritonavirlze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko.
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou
podporovat snížení expozice darunavirem Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatemv dávce800/150mgjednou denně během
druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin Cminokolo 90% bod5.2expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z
matky na dítě. Proto se léčba darunavirem/kobicistatem během tehotenství nemá zahajovat, a ženy,
které během léčby darunavirem/kobicistatem otěhotní,se majípřevést na alternativní režim body4.2 a 4.6Starší pacienti
O užívání darunaviru pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace.
Starším pacientům, kteří užívají darunavir, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší
frekvenci snížené funkce jater a souběžně probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě 5.2Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programudarunaviru/ritonaviruhlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz.
Vzácně polékovákožní vyrážka s eosinofílií a celkovými příznakypostmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu darunavirem
okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkouvyrážku nebo vyrážku provázenou
horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze vústech,
konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky všaknejsou omezeny pouze na vyjmenované.
Vyrážka byla častěji zaznamenánau pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir +
raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinacídarunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo pouze
raltegravirem Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Darunavirmábýt používán s opatrností u pacientů se
známou alergií na sulfonamidy.
Hepatotoxicita
U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida hepatitidahlášena u 0,5% pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu
sdarunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy
B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních
nežádoucích účinků na játra.V případě současné antivirové léčby hepatitidy B neboC se informujte v
příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Před zahájením léčbykombinací darunavirus kobicistatem nebosnízkou dávkou ritonaviru je nutné
provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. Upacientů s
chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu
aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování aspartátaminotransferáz/alaninamintransferáz
nebosnízkou dávkou ritonaviru.
Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci darunavirus kobicistatem nebo nízkou dávkou
ritonaviruporuchajaterních funkcí příznakyjako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálieokamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Pacienti se souběžnými onemocněními
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost darunaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními
poruchamia darunavir je proto kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem
ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být darunavir používán s opatrností u
pacientů s lehkounebo středně těžkou poruchou funkce jaterPorucha funkce ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky pro
kombinaci darunavir/ritonavir. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické
proteiny je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální
dialýzou. U těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky 4.2 a 5.2užívání darunaviru/kobicistatu u těchto pacientů Kobicistat snižuje clearance kreatininu v důsledku inhibice tubulární sekrece kreatininu. To je třeba
vzít v úvahu, pokud je podáván darunavir s kobicistatem pacientům, u nichž je clearance kreatininu
používána k úpravě dávky souběžně podávaných léčivých přípravků přípravku kobicistatuV současné době neexistují dostatečné údaje k určení, zda společné podávání tenofovir-disoproxilua
kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem renálních nežádoucích účinků ve srovnání s režimy, které
zahrnují tenofovir-disoproxilbezkobicistatu.
Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácenído
kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván
faktor VIII. Léčba PI pokračovalanebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud
došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální
souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidůa
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMIs pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované
antiretrovirové terapii kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované
antiretrovirové léčby reziduální oportunní patogenya může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků.
Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART.
Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální
mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveciiPneumocystis cariniizahájena léčba. V klinických studiích s darunaviremv kombinaci s nízkou dávkouritonaviru byla dále
pozorována reaktivace onemocnění herpes simplexa herpes zoster.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění chorobaa autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnohoměsíců po zahájeníléčby Interakce s léčivými přípravky
Sdarunavirem bylo provedeno několik interakčníchstudií, a to při nižších, než doporučených
dávkách. Vliv na současně podávané léčivé přípravky proto může být podhodnocen a může tedy být
indikováno klinické hodnocení bezpečnosti. Ohledně úplných informací o interakcích sjinými
léčivými přípravky viz bod 4.Zvýšení farmakokinetického účinku a současně užívané léky
Darunavir má různé profily interakce v závislosti na tom, zda je účinek léčivé látky potencován
ritonavirem nebo kobicistatem:
-Darunavir potencovanýkobicistatem je citlivější na indukci CYP3A: současné užívání
darunaviru/kobicistatu spolu se silnými induktory CYP3A je proto kontraindikováno 4.3bod 4.5slopinavirem/ritonavirem, rifampicinem a rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku
tečkovanou -Na rozdíl od ritonaviru nemákobicistat žádné indukční účinky na enzymy nebo transportní
proteiny farmakokinetikyje v prvních dvou týdnech léčby darunivirem/kobicistatem vyžadována
opatrnost, zejména vpřípadě, že byla titrována nebo upravována dávka jakýchkoli současně
užívaných léčivýchpřípravků při použití ritonavitu koptimalizacifarmakokinetiky. V těchto
případech může býtpotřeba snížit dávky současně užívaných přípravků.
Podání efavirenzu v kombinaci s potencovaným darunaviremjednou denně můževést k nižším než
optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenz společně skombinacídarunaviru, musí se použít režim
darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně. VizSouhrn údajů o přípravku Darunavir Krka600mg
tabletyU pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu život ohrožující a fatálnílékové interakce

4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Profil interakcí darunaviru se může lišit v závislosti na tom, zda se ritonavir nebo kobicistat používají
k optimalizacifarmakokinetiky. Doporučení uvedená pro současné užívání darunaviru sdalšími
léčivými přípravky se může lišit v závislosti na tom, zda je darunavir potencován ritonavirem nebo
kobicistatem zritonaviru na kobicistat k optimalizacifarmakokinetiky Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které
indukují působení CYP3A,lze očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru, což vede ke snížení
plazmatických koncentrací těchto látek a v důsledku toho dochází u darunaviru ke ztrátě
terapeutického účinku a možnémuvývojirezistence kontraindikovány,jsou např. rifampicin, třezalka tečkovaná a lopinavir.
Současné užívání darunaviru a ritonaviru s jinými léčivými přípravky, které inhibují CYP3A může
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru, což může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací
darunaviru a ritonaviru. Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4 se nedoporučuje a je třeba
zvýšené opatrnosti.Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže antimykotika,jako klotrimazolLéčivé přípravky ovlivňující expozici darunaviru Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány CYP3A a současné užívání s induktory CYP3A může vést
k subterapeutické plazmatické expozici darunaviru. Darunavir potencovaný kobicistatem je citlivější
naindukci CYP3A než ritonavirempotencovanýdarunavir: současné užívání darunaviru/kobicistatu
sléčivými přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A karbamazepin, fenobarbital a fenytoinSoučasné užívánídarunaviru/kobicistatu se slabými až středně silnými induktory CYP3A efavirenz, etravirin,nevirapin, flutikason a bosentanNa současné užívání se silnými inhibitory CYPA3A4 se vztahují stejná doporučení nezávisle na to,
zda je darunavir potencovanýritonovairem nebo kobicistatem Přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovanýmritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A, CP2D6 a P-gp. Současné užívánídarunaviru/ritonaviru
sléčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2D6 nebo transportovanými P-
gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto přípravků, což by mohlo zvýšit
nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.
Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je
vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentrací doprovázeno výskytem
závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod Současné podávání potencovaného darunaviru s léčivy, jejichž aktivní metabolitaktivního metabolitu terapeutického účinku Celková optimalizacefarmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlapřibližně ke
14násobnémuzvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600mg
darunaviruv kombinaci s ritonavirem 100mgdvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir
užíván pouze v kombinaci s přípravkem, který optimalizujefarmakokinetikuKlinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity
CYP2D6 v přítomnosti darunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávekritonaviru.
Společné podávání darunaviru a ritonaviru s léčivými přípravky, které jsou primárněmetabolizovány
CYP2D6 koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejichterapeutický účinek a
nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru sléčivýmipřípravkyprimárně
metabolizovanýmiCYP2C9 snížení systémové expozice těmto léčivýmpřípravkům, což může snížit nebozkrátit jejich
terapeutický účinek.
Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 repaglinidzkrátit jejich terapeutický účinek.
Ritonavir inhibuje transportéry p-glykoproteinu OATP1B1 a OATP1B3 a současné užívání se
substráty těchto transportérů může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací těchto látek dabigatran etexilát, digoxin, statiny a bosentan; viz níže uvedená tabulka interakcíPřípravky, které mohou být ovlivněnydarunavirem potencovanýmkobicistatem
Doporučení pro darunavir potencovanýritonavirem s ohledem na substráty CYP3A4, CYP2D6, p-
glykoprotein,OATP1B1 a OATP1B3 jsou podobná doporučenímpro darunavirpotencovaný
kobicistatem800mgdarunaviru jednou denně optimalizujefarmakokinetické parametry darunaviru srovnatelným
způsobemjako ritonavir Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani
UGT1A1. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravku pro kobicistat.
Tabulka interakcí
Studie interakcí byly provedeny jen u dospělých.
Některé ze studií interakcí dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické
sledování bezpečnosti.
Profil interakcí darunaviru záleží na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat používán koptimalizaci
farmakokinetiky, proto se mohou u darunaviru lišit doporučení o současně užívané medikaciv
závislosti na tom, zda je látka potencována ritonavirem nebo kobicistatem. Studie interakcí uvedené
níženebyly provedeny s darunavirem potencovanýmkobicistatem. Stejná doporučení lze aplikovat,i
přestože nejsou specificky indikovány. Pro další informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů
o přípravku pro kobicistat.
Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce níže.Směr šipky u každého zfarmakokinetickýchparametrů je založen na
90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů ním V tabulce níže jsouuvedenykonkrétnípřípravkyk optimalizacifarmakokinetiky, pokud se doporučení
liší. V případě, že jsou doporučení stejnápro darunavirsoučasně užívaný s nízkou dávkou ritonaviru
nebo kobicistatu, užívá seoznačení „potencovanýdarunavir“.
Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s
informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a spefických působení
u každého z přípravků, které mají být podávány současně s darunavirem.
Tabulka1. Interakce a doporučené dávkovávnísléčivými přípravky
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického průměru Doporučení týkající se současného
podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
DolutegravirAUC dolutegraviru ↓ C24hdolutegraviru ↓ Cmaxdolutegraviru ↓ dolutegravir ↔*
* použitím křížového srovnání s předešlými
farmakokinetickými údaji
Potencovanýdarunavir adolutegravir
mohoubýt užíványbez úpravy
dávkování.
RaltegravirNěkterá klinická hodnocení naznačují, že
by raltegravir mohl způsobovat mírný
pokles plazmatických koncentrací
darunaviru.
V současnosti se zdá, že účinek
raltegraviru na plazmatické
koncentrace darunaviru není klinicky
relevantní. Potencovaný darunavir a
raltegravirlze použít bez úpravy
dávkování.
NukleoDidanosin
400mgjednou denně
AUC didanosinu ↓ Cmindidanosinu ND
Cmaxdidanosinu ↓ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Potencovanýdarunaviradidanosin
lze použít bez úpravydávkování.
Didanosin je nutnopodávat na lačno,
tedy 1 hodinupřed nebo 2 hodiny po
podánípotencovaného darunaviru s
jídlem.
Tenofovir-disoproxil
245mgjednou denně
AUC tenofoviru ↑ Cmintenofoviru ↑ 37%C
maxtenofoviru ↑ 24%#AUC darunaviru ↑ # Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Pokud je užíván potencovaný
darunavir podávanývkombinaci
stenofovir-disoproxilem, může být
zapotřebísledování ledvinových
funkcí,především u pacientů se
základnímsystémovým
onemocněním,onemocněním ledvin
nebou pacientů, kteří užívají
nefrotoxickélátky.
Darunavir současně užívaný
skobicistatem snižuje clearance
kreatininu. Pokud je clearance
kreatininu použita na úpravu dávky
tenofovir-disoproxilu, viz bod 4.Emtricitabin/tenofovir-
alafenamid
Tenofovir-alafenamid ↔
Tenofovir ↑
Pokud se používají spotencovaným
darunavirem, je doporučená dávka
emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu
200/10mgjednou denně.
Abakavi
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin
Nebylo studováno. Na základě různých
způsobů vylučování ostatních NRTI,
zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,
lamivudinu, které jsou primárně
vylučovány ledvinami, a abakaviru, který
není metabolizován CYP450, se
nepředpokládají interakce těchto léčiv a
Potencovaný darunavir podávaný s
těmito NRTI lze použítbez úpravy
dávkování.
Darunavir současněužívaný s
kobicistatem snižujeclearance
kreatininu. Pokud seclearance
kreatininu používá naúpravu dávky
potencovaného darunaviru.emtricitabinu nebolamivudinu viz
bod 4.NenukleoEfavirenz
600mgjednou denně
AUC efavirenzu ↑ Cminefavirenzu ↑ Cmaxefavirenzu ↑ # AUC darunaviru ↓ # Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ Při současném užívání darunaviru
podávaného současněs nízkou
dávkou ritonaviru, můžebýt v
kombinaci sefavirenzemzapotřebí
klinické sledovánícentrálního
nervového systémuz důvodu toxicity
způsobenézvýšenou expozicí
efavirenzu.
Efavirenz v kombinaci s
darunavirem/ritonavirem 800/100mg
jednou denně může vést knižšímnež
optimálním Cmin. Je-li nutnopodat
efavirenz společněs kombinací
darunavir/ritonavir,musí se použít
režimdarunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně 4.4darunaviru/kobicistatuse
nedoporučuje Etravirin
100mgdvakrát denně
AUC etravirinu ↓ Cminetravirinu ↓ Cmaxetravirinu ↓ AUC darunaviru ↑ Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a etravirinem200mgdvakrát denně
lze použítbez úpravy dávkování.
Současné užívání
darunaviru/kobicistatuse
nedoporučuje Nevirapin
200mgdvakrát denně
AUC nevirapinu ↑ Cminnevirapinu ↑ Cmaxnevirapinu ↑ # darunavir: koncentracebyly konzistentní
s historickými údajizákladě inhibice CYP3A)
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a nevirapinem lzepoužít bez úpravy
dávkování.Současné užívání
darunaviru/kobicistatu se
nedoporučuje Rilpivirin
150mgjednou denně
AUC rilpivirinu ↑ Cminrilpivirinu ↑ Cmaxrilpivirinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavira rilpivirin
lze použít bez úpravydávkování.
HIV inhibitory proteázy Atazanavi
300mgjednou denně
AUC atazanaviru ↔
Cminatazanaviru ↑ Cmaxatazanaviru ↓ # AUC darunaviru ↔
#Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Atazanavir: srovnání
atazanaviru/ritonaviru 300/100mgjednou
denně proti atazanaviru 300mgjednou
denně vkombinacis
darunavirem/ritonavirem 400/100mg
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a atazanaviremlze použít bezúpravy
dávkování.
Darunavir podávaný současně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, kterévyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 dvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mgdvakrát
denně v kombinaci s atazanavirem 300mg
jednou denně
Indinavi
800mgdvakrát denně
AUC indinaviru ↑ Cmin indinaviru ↑ Cmaxindinaviru ↔
#AUC darunaviru ↑ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru
800/100mgdvakrát denně proti
indinaviru/darunaviru/ritonaviru
800/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mgv
kombinaci s indinavirem 800mgdvakrát
denně
Pokud je indinavir užívánv
kombinaci s darunavirempodávaným
snízkoudávkou ritonaviru, může být
v případě nesnášenlivosti přípustná
úprava dávky indinaviru z 800mg
dvakrát denně na 600mgdvakrát
denně.
Darunavir podávanýsoučasně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, které vyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 Sachinavir
000mgdvakrát denně
#AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ AUC sachinaviru ↓ Cminsachinaviru ↓ Cmaxsachinaviru ↓ Sachinavir: srovnánísachinaviru/ritonaviru
000/100mgdvakrát denně proti
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru
1000/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru400/100mgv
kombinaci se sachinavirem 1 000mg
dvakrát denně
Kombinace darunavirupodávaného s
nízkou dávkouritonaviru se
sachinavirem senedoporučuje.
Darunavirpodávanýsoučasně s
kobicistatem se nemá používatv
kombinaci s jiným
antiretrovirotikem, kterévyžaduje
optimalizacifarmakokinetiky
prostřednictvímsoučasného užívání
inhibitoruCYP3A4 HIV inhibitory proteázy Lopinavir/ritonavir
400/100mgdvakrátdenně
Lopinavir/ritonavi
533/133,3mgdvakrátdenně
AUC lopinaviru ↑ Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↓ AUC darunaviru ↓ 38%‡
Cmindarunaviru ↓ 51%‡
Cmaxdarunaviru ↓ 21%‡
AUC lopinaviru ↔
Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↑ AUC darunaviru ↓ Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↓ ‡ založeno na hodnotách
nenormalizovanýchdávek
Vzhledem ke snížení expozice
odpovídající dávky pro kombinaci
stanoveny. Proto je současné
podávání potencovaného darunaviru
s kombinovanýmpřípravkem
obsahujícímlopinavir/ritonavir
kontraindikovánoANTAGONISTÉ CCRMaravirokAUC maraviroku ↑ 305%Dávka maraviroku při současném
150mgdvakrát denněCminmaraviroku ND
Cmaxmaraviroku ↑ Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly
konzistentní s historickými údaji.
podávání se potencovaným
darunavirem má být 150mgdvakrát
denně.
ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
AlfuzosinNa základě teoretických úvah se očekává,
že darunavir zvýší koncentracialfuzosinu
v plazmě. Současné podávání potencovaného
darunaviru salfuzosinemje
kontraindikováno ANESTETIKA
AlfentanilNebylo studováno. Metabolismus
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak
může být inhibován potencovaným
darunavirem.
Současné užívání se potencovaným
darunavirem může vyžadovat snížení
dávky alfentanilu a sledování rizika
prodloužené a zpožděné respirační
deprese.
ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA
Disopyramid
Flekainid
Lidokain Mexiletin
Propafenon
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Chinidin
Ranolazin
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvýší plazmatickou
koncentraci těchto antiarytmik.
sledování terapeutických
koncentrací, jsou-li k dispozici, u
těchto antiarytmik, pokud jsou
současně podávána se potencovaným
darunavirem.
Současné podávánípotencovaného
darunavirua amiodaronu, bepridilu,
dronedaronu,ivabradinu,chinidinu,
nebo ranolazinuje kontraindikováno
Digoxin
0,4mgjednorázovádávka
AUC digoxinu ↑ Cmindigoxinu ND
Cmaxdigoxinu ↑ inhibice Pgp)
U pacientů, kteří jsou léčeni
potencovaným darunaviremse
doporučuje, abyv případě užívání
digoxinubylyna začátku
předepisovány conejnižší možné
dávky digoxinuvzhledem k nízkému
terapeutickémuindexu digoxinu.
Dávka mábýt opatrně titrovának
dosažení požadovaného klinického
účinku při současném hodnocení
celkového klinického stavupacienta.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin
500mgdvakrát denně
AUC klarithromycinu ↑ Cminklarithromycinu ↑ Cmaxklarithromycinu ↑ #AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↓ Koncentrace metabolitu14-OH-
klarithromycinu nebyly přikombinacis
darunavirem/ritonavirem detekovatelné.
CYP3A a možné inhibice Pgp)
Při kombinaci klarithromycinu se
potencovaným darunavirem je nutná
opatrnost.
U pacientů s poruchoufunkceledvin
je třeba nahlédnou dosouhrnu údajů
o přípravkupro klarithromycin
doporučenoudávku.
ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban
Rivaroxaban
Nebylo studováno. Současné podávání
potencovaného darunaviru stěmito
antikoagulancii může zvýšit koncentrace
antikoagulancia.
Použití potencovaného darunaviru
spřímými perorálními
antikoagulancii metabolizována CYP3A4 a
transportována P-gp,se
nedoporučuje, protože to může vést
ke zvýšenému riziku krvácení.
Dabigatran-etexilát
Edoxaban
Tikagrelo
Klopidogrel
dabigatran-etexilát darunavir/ritonavir 800/100mg
jednorázová dávka:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/ritonavir 800/100mg jednou
denně:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/kobicistat 800/150mg
jednorázová dávka:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/kobicistat 800/150mg jednou
denně:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ Na základě teoretických úvah se očekává,
že současné podávání tikagreloru
spotencovaným darunaviremmůže zvýšit
koncentracetikagreloru vplazměCYP3Aa/nebo P-glykoproteinuNebylo studováno. Předpokládá se, že
současné podávání klopidogrelus
potencovaným darunavirem sníží
plazmatické koncentrace aktivního
metabolitu klopidogrelu, což může
snižovat antiagregační aktivitu
klopidogrelu.
Darunavur/ritonavir:Klinické
sledování a/nebo snížení dávky
DOAC je třeba zvážit, pokud se
DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátu a edoxabanu,
podává současně sdarunavirem/rtv.
Darunavir/kobicistat:
Klinické sledování a/nebo snížení
dávky DOAC je nutné, pokud se
DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátua edoxabanu,
podává současně sdarunavirem/kobi.
Současné podávání potencovaného
darunaviru stikagrelorem je
kontraindikováno Současné podávání klopidogrelus
potencovaným darunaviremse
nedoporučuje.
Doporučuje se užití jiných
antiagregancií, která nejsou
ovlivněna inhibicí nebo indukcí CYP
WarfarinNebylo studováno. Při současném užívání
potencovaného darunaviru s warfarinem
může být ovlivněna koncentrace warfarinu.
Při užívání warfarinu se
potencovaným darunavirem má být
sledovánINR NormalizedRatioANTIKONVULZIVA
Fenobarbital
Fenytoin
Nebylo studováno. Očekává se, že
fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace
darunaviru v plazmě a přípravku
zlepšujícího jeho farmakokinetiku.
ritonaviru se vkombinacis těmito
látkami nemáužívat.
Podávání těchto léčivých přípravkůs
darunavirem/kobicistatemje
kontraindikováno Karbamazepin
200mgdvakrát denně
AUC karbamazepinu ↑ Cminkarbamazepinu ↑ Cmaxkarbamazepinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Pro darunavir/ritonavirse
nedoporučuje úprava dávkování.Je-li
nutno kombinovat
darunavir/ritonavir akarbamazepin,
je pacienty nutnomonitorovat na
potenciálnínežádoucí účinky spojené
s karbamazepinem. Je nutno
monitorovat koncentrace
karbamazepinu a pro adekvátní
odpověď titrovat jeho dávku.Z
uvedených poznatků vyplývá, žepři
podávání darunaviru/ritonaviru může
být nutné dávku karbamazepinu
snížit o 25% -50%.
Použití karbamazepinu s
darunavirem a kobicistatem je
kontraindikováno KlonazepamNebylo studováno. Podávání
potencovaného darunaviru
sklonazepamem může zvýšit koncentrace
klonazepamu.Pokud se podává potencovaný
darunavir sklonazepamem,
doporučuje se klinické sledování.
ANTIDEPRESIVA
Paroxetin
20mgjednou denně
Sertralin
50mgjednou denně
Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin
Trazodon
AUC paroxetinu↓ 39%
Cmin paroxetinu ↓ 37%
Cmax paroxetinu ↓ 36%
AUC#darunaviru ↔
Cmin #darunaviru ↔
Cmax #darunaviru ↔
AUC sertralinu ↓ 49%
Cmin sertralinu ↓ 49%
Cmax sertralinu↓ 44%
AUC #darunaviru ↔
Cmin#darunaviru ↓ 6%
Cmax #darunaviru ↔
V rozporu s těmito údaji mohou
kombinacedarunavir/ritonavir
,darunavir/kobicistat zvyšovat plazmatické
koncentrace těchto antidepresiv CYP2D6 a/nebo CYP3ASoučasné užívání potencovaného
darunaviru a těchto antidepresiv může
zvýšit koncentrace antidepresiv.
Pokud jsou antidepresiva současně
podávána se potencovaným
darunavirem, jedoporučeno titrovat
dávkuantidepresiv na základě
zhodnoceníklinické odpovědi na
antidepresiva.Navíc pacienti, léčení
stabilnídávkou těchto antidepresiv, u
nichžbyla zahájena léčba
potencovaným darunavirem, mají být
sledováni pro adekvátní
terapeutickou odpověďna
antidepresiva.
Je doporučeno klinické sledování,
pokud se současně podává
potencovaný darunavir s těmito
antidepresivy a může býttřeba
úprava dávkováníantidepresiv.
ANTIDIABETIKA
MetforminNebylo studováno. Na základě
teoretických úvah se očekává, že darunavir
podávaný současněs kobicistatem zvýší
plazmatickékoncentrace metforminu
Je doporučeno pečlivé monitorování
pacienta a úprava dávkování
metforminu u pacientů, kteří užívají
darunavir s kobicistatem.
současně s ritonavirem)
ANTIEMETIKA
DomperidonNebylo studováno.Současné podávání domperidonu
spotencovaným darunavirem je
kontraindikováno.
ANTIMYKOTIKA
VorikonazolNebylo studováno. Ritonavir může
snižovat koncentrace vorikonazoluv
plazmě.
Koncentrace vorikonazolu mohou být
zvýšeny nebo sníženy, pokud jedarunavir
současně podáváns kobicistatem.
současně spotencovaným
darunavirem, dokud nebude
posouzen poměr prospěch/riziko pro
užívání vorikonazolu.
FlukonazolNebylo studováno. PotencovanýdarunavirJe zapotřebí opatrnosti a je
Isavukonazol
Itrakonazol
Posakonazol
Klotrimazol
může zvýšit plazmatické koncentrace
antimykotik a posakonazol, isavukonazol,
itrakonazolnebo flukonazol mohou zvýšit
koncentracedarunaviru.
Nebylo studováno. Současné systémové
užívání klotrimazolu apotencovaného
darunaviru může zvýšit plazmatické
koncentrace darunavirua/nebo
klotrimazolu.
AUC24hdarunaviru ↑ 33% farmakokinetického populačního modelu)
doporučeno klinické sledování.
Pokud je zapotřebí současné užívání,
neměla by denní dávka intrakonazolu
překročit 200mg.
ANTIURATIKA
KolchicinNebylo studováno. Současné užívání
kolchicinu a potencovaného darunaviru
může zvýšit expozici kolchicinu.
U pacientů s normální funkcí ledvin
nebo jater, pokud je nutná léčba
potencovaným darunavirem, se
doporučuje snížitdávku kolchicinu
nebo přerušit jehopodávání. U
pacientů sporuchoufunkce ledvin
nebo jater je použitípotencovaného
darunaviru skolchicinem
kontraindikováno 4.4ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin
80/480mg, 6 dávekv 0., 8.,
24., 36., 48. a60.hodině
AUC artemetheru ↓ Cminartemetheru ↔
Cmaxartemetheru ↓ AUC dihydroartemisininu ↓ Cmindihydroartemisininu ↔
Cmaxdihydroartemisininu ↓ AUC lumefantrinu ↑ Cminlumefantrinu ↑ Cmaxlumefantrinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci potencovaného
darunaviru a
artemetheru/lumefantrinu lze použít
bez úpravy dávkování; vzhledem ke
zvýšené expozici lumefantrinu je
však nutno kombinaci používats
opatrností.
ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin
Rifapentin
Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin
jsou silné induktory CYP3A a bylo
prokázáno, že způsobují hluboké poklesyv
koncentracích jiných inhibitorůproteázy,
což může vést ke ztrátěvirologické
odpovědi a rozvoji rezistencepokusů
překonat sníženou expozicizvýšením
dávky jiných inhibitorů proteázy s nízkou
dávkou ritonaviru bylazjištěna vysoká
frekvence jaterních reakcíu rifampicinu.
Kombinace rifapentinu a
potencovaného darunaviruse
nedoporučuje.Kombinace
rifampicinu apotencovaného
darunaviruje kontraindikována bod 4.3Rifabutin
150mgobden
AUC**rifabutinu ↑ 55%
Cmin** rifabutinu ↑ ND
Cmax** rifabutinu ↔
AUC darunaviru ↑ 53%
Cmin darunaviru ↑ 68%
Cmax darunaviru ↑ 39%
** součet aktivních složek rifabutinu Studie interakcí ukázala srovnatelnou
denní systémovou expozici rifabutinu při
U pacientů léčených kombinací
darunavirsritonaviremje vhodné
snížit obvyklou dávkurifabutinu
300mg/den o 75% 150mgobdennežádoucích účinkůspojených s
rifabutinem. Vpřípaděproblému s
bezpečností je nutnozvážit další
prodloužení intervalumezi dávkami
rifabutinu a/nebomonitorování
hladin rifabutinu.
léčbě 300mgjednou denně a léčbě150mg
obden společně skombinací
darunavir/ritonavir dennědenní expozice aktivnímu metabolituO-desacetylrifabutinu. AUC pro součet
aktivních složek rifabutinu léčivo + 25-O-desacetylrifabutin
metabolitzatímco Cmaxzůstávala srovnatelná.
Údaje o srovnání se 150mgjednou denně
chybějí.
CYP3Aritonaviru spolu s rifabutinemobdensystémové expozice darunaviru.
Pozornost je nutno věnovat
doporučeným postupům pro léčbu
tuberkulózy u pacientů infikovaných
HIV.
Na základě bezpečnostního profilu
darunavir/ritonavirnení tento vzestup
expozicedarunaviru v přítomnosti
rifabutinudůvodem pro úpravu
dávky
darunaviru/ritonaviru.
Na základě farmakokinetického
modelu je vhodné snížení dávkyo
75% také u pacientů léčenýchjinými
dávkami rifabutinu než300mg/den.
Současné podávání darunaviru s
kobicistatem arifabutinu se
nedoporučuje.
CYTOSTATIKA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin
Everolimus
Irinotekan
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvyšuje
plazmatické koncentrace těchto cytostatik.
Koncentrace těchto léčivých
přípravků může být zvýšena, pokud
jsou podávány současněs
potencovaným darunavirem, což
vede ke zvýšenínežádoucích účinků
obvyklespojovaných s těmito
látkami.
Opatrnosti je zapotřebí přikombinaci
některého ztěchtoantineoplastik s
potencovaným darunavirem.
Současné použití everolimu nebo
irinotekanuapotencovaného
darunaviruse nedoporučuje.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
KvetiapinNebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvyšuje
plazmatické koncentrace těchto
antipsychotik.
Souběžné podávání potencovaného
darunaviru a kvetiapinu je
kontraindikováno, protože by to
mohlo zvýšit toxicitu souvisejícís
kvetiapinem. Zvýšená koncentrace
kvetiapinu může vést ke komatu bod 4.3Perfenazin
Risperidon
Thioridazin
Lurasidon
Pimozid
Sertindol
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavirzvýšíplazmatické
koncentrace těchtoantipsychotik.
Může být třeba snížit dávku těchto
léčivých přípravků, pokud jsou
podávány spolu se potencovaným
darunavirem.
Souběžné podávání potencovaného
darunaviru a lurasidonu,pimozidu
nebo sertindolu jekontraindikováno
BETABLOKÁTORY
Karvedilol
Metoprolol
Timolol
Nebylo studováno. Očekává se, že
potencovaný darunavir zvýší plazmatické
koncentrace těchto betablokátorů.
potencovaného darunaviru s
betablokátory jedoporučeno klinické
sledování. Jetřeba zvážit snížení
dávkybetablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Nebylo studováno. Při podávání
potencovaného darunaviru je možné
očekávat zvýšení plazmatických
koncentrací blokátorů kalciových kanálů.
současně s potencovaným
darunavirem, doporučuje se klinické
sledování léčebných a nežádoucích
účinků.
I I
Verapamil
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy
primárněmetabolizované
prostřednictvím CYP3A
budesonidu,flutikasonu,
mometasonu,prednisonu,
triamcinolonu)
Flutikason:v klinické studii, kdy byly
tobolky obsahující 100mgritonaviru
podáványdvakrát denně současně s50μg
flutikason-propionátu intranazálně po 7 dní zdravým subjektům,
se významně zvýšily plazmatické hladiny
flutikason-propionátu, zatímco hladiny
endogenního kortizolu poklesly přibližněo
86% 89%flutikason inhalován. Systémové
kortikosteroidní účinky včetně Cushingova
syndromu a adrenální suprese byly hlášeny
u pacientů, kteří byli léčeni ritonavirem a
inhalovali nebo si aplikovali intranazálně
flutikason Účinky vysoké systémové
expozice flutikasonu na plazmatické
hladiny ritonaviru nejsou dosud známy.
Další kortikosteroidy: interakce nebyly
studovány. Plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou být zvýšeny v
případě současného podávání s
potencovaným darunavirem,což vede k
redukci sérových koncentracíkortizolu.
Současné užívání potencovaného
darunaviru akortikosteroidů
metabolizovány prostřednictvím
CYP3A můžezvyšovatriziko vzniku
účinků systémověpodávaných
kortikosteroidů, včetněCushingova
syndromu a adrenálnísuprese.
Současné užívání skortikosteroidy
metabolizovanými CYP3A se
nedoporučuje, ledaže potenciální
prospěch léčby pro pacienta
převažuje nad rizikem a vtakovém
případě musí být pacienti pečlivě
sledováni z důvodu systémových
účinků kortikosteroidů.
Alternativní kortikosteroidy, které
jsou méně závislé na metabolismu
CYP3A, např. beklomethason musí
být zváženy, hlavně vpřípadě
dlouhodobého používání.
Dexamethason
Nebylo studováno. Dexamethason může
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
Systémově podaný dexamethasonmá
být v kombinaci s potencovaným
darunavirem užíván s opatrností.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
BosentanNebylo studováno. Současné podávání
bosentanu a potencovaného darunaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
bosentanu.
Očekává se, že bosentan sníží plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo a jeho
přípravků k optimalizacifarmakokinetiky.
Při současném podávánís
darunavirema nízkoudávkou
ritonaviru je nutnomonitorovat
toleranci pacientak bosentanu.
Nedoporučuje sesoučasné podávání
darunaviru s kobicistatem a
bosentanu.
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C Inhibitory proteázy NS3-4A
Elbasvir/grazoprevirPotencovaný darunavir můžezvýšit
expozici grazopreviru.
Současné užívání potencovaného
darunavirus
elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno Glekaprevir/pibrentasvirNa základě teoretických úvahmůže
potencovaný darunavirzvýšit expozici
glekapreviru a pibrentasviru. a/nebo OATP1BNedoporučuje se současnépodávání
potencovaného darunaviru s
glekaprevirem/pibrentasvirem.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka
tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace
darunaviru a a přípravků zlepšujících jeho
farmakokinetiku.
užíván společněs přípravky, které
obsahují třezalkutečkovanou
4.3užívá, ukončete její užívánía v
případě možnosti zkontrolujtevirové
hladiny. Expozice darunaviruexpozice ritonaviruukončení podávání třezalkystoupat.
Indukční účinek může poukončení
léčby třezalkou přetrvávatpo dobu
nejméně 2 týdnů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin
Simvastatin
Nebylo studováno. U lovastatinu a
simvastatinu se při současné léčbě
potencovaným darunavirem očekává
výrazné zvýšení jejichplazmatických
koncentrací.
Zvýšené koncentrace lovastatinu
nebo simvastinu v plazmě mohou
vyvolat myopatii, včetně
rhabdomyolýzy. Současné užívání
potencovaného darunavirus
lovastatinem asimvastatinem je
protokontraindikováno Atorvastatin
10mgjednou denně
AUC atorvastatinu ↑ 3 –4krát
Cminatorvastatinu ↑ ≈5,5 -10krát
Cmaxatorvastatinu ↑ ≈2krát
#darunavir/ritonavi
AUC atorvastatinu ↑290%Ω
Cmaxatorvastatinu ↑ 319%Ω
CminatorvastatinuNDΩ
Ωs darunavirem/kobicistatem 800/150mg
Pokud je žádoucí současné užívání
atorvastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu atrovastatinemv dávce 10mg
jednou denně.Postupným
zvyšováním dávkyatorvastatinu
může být dosaženouspokojivé
léčebné odpovědi.
Pravastatin
40mgjednorázovádávka
AUC pravastatinu ↑ 81%¶
Cminpravastatinu NDC
maxpravastatinu ↑ 63%¶u omezeného počtu subjektů byl
pozorován ažpětinásobný vzestup
Pokud je žádoucí současné užívání
pravastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu co nejnižší možnoudávkou
pravastatinu a dávkupostupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
Rosuvastatin
10mgjednou denně
AUC rosuvastatinu ↑ 48%║
Cmaxrosuvastatinu ↑ 144%║║na základěúdajůpublikovaných u
darunaviru/ritonaviru
AUC rosuvastatinu ↑93%§
Cmaxrosuvastatinu ↑277%§
CminrosuvastatinuND§
§s darunavirem/kobicistatem 800/150mg
Pokud je žádoucí současné užívání
rosuvastatinu a potencovaného
darunaviru, doporučujese zahájit
léčbu co nejnižší možnoudávkou
rosuvastatinu a dávkupostupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
LomitapidNa základě teoretických úvah seočekává,
že potencovaný darunavirzvýší expozici
lomitapidu, pokud se podává současně.
Současné podávání je
kontraindikovánoANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin
150mgdvakrát denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavir podávaný s
nízkou dávkou ritonaviru může být
užíván současně s antagonisty Hreceptorů bez úpravy dávkování.
IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
Sirolimus
Takrolimus
Everolimus
Nebylo studováno. Expozice těchto
imunosupresiv bude zvýšena, pokud budou
podávány se potencovaným darunavirem.
Při této kombinaci musí být
prováděno terapeutické sledování
imunosupresivní látky.
Současné použití everolimu a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA MIMETIKA
SalmeterolNebylo studováno. Současné podávání
salmeterolu a potencovaného darunaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
salmeterolu.
Současné podávání salmeterolu a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.Kombinace může vést
kezvýšenému riziku
kardiovaskulárních nežádoucích
účinků salmeterolu, včetně
prodloužení QT intervalu, vzniku
palpitací a sinusové tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon
individuální dávka
v rozmezí od 55mgdo
150mgjednou denně
AUC Rdarunavir/kobicistat může zvýšit
plazmatické koncentrace methadonu
Při zahájení společného podávání se
potencovaným darunavirem není
nutno upravovat dávkování
methadonu. Úprava dávky
methadonu však může být nutnápři
současném podávání podelší období.
Proto se doporučujeklinické
monitorování, protožeu některých
pacientů je třeba upravitudržovací
léčbu.
Buprenorfin/naloxon
8/2mg–16/4mgjednou
denně
AUC buprenorfinu ↓ Cminbuprenorfinu ↔
Cmaxbuprenorfinu ↓ AUC norbuprenorfinu ↑ Cminnorbuprenorfinu ↑ Cmaxnorbuprenorfinu ↑ AUC naloxonu ↔
Cminnaloxonu ND
Cmaxnaloxonu ↔
Klinický význam zvýšení
farmakokinetických parametrů
norbuprenorfinu nebyl stanoven.
Úprava dávkování buprenorfinu
pravděpodobně není při současném
podávání se potencovaným
darunavirem nutná, ale doporučuje se
důkladné klinické monitorování
známek opiátové toxicity.
Fentanyl
Oxykodon
Tramadol
Na základě teoretických úvah může
potencovaný darunavirzvýšit plazmatické
koncentrace těchto analgetik.
Pokud se stěmito analgetiky podává
potencovaný darunavir, doporučuje
se klinické sledování.
ESTROGENNÍANTIKONCEPCE
Drospirenon
Ethinylestradiol
Ethinylestradiol
Norethisteron
35 μg/1mgjednoudenně
AUC drospirenonu ↑ 58%€
Cmindrospirenonu ND€C
maxdrospirenonu ↑ 15%€AUC ethinylestradiolu 30%€
Cminethinylestradiolu ND€
Cmaxethinylestradiolu 14%€
€s darunavirem/kobicistatem
AUC ethinylestradiolu ↓ 44%β
Cminethinylestradiolu ↓ 62%β
Cmaxethinylestradiolu ↓ 32%β
AUC norethisteronu ↓ 14%β
Cminnorethisteronu ↓ 30%β
Cmaxnorethisteronu ↔β
βsdarunavirem/ritonavirem
Pokud se spřípravky obsahujícími
drospirenonpodává darunavir,
doporučuje se kvůli potenciálu
khyperkalémii klinické sledování.
Při současném užívání
potencovaného darunaviru a
estrogenníchantikoncepčních
přípravků sedoporučuje využít
alternativní nebodoplňující
antikoncepční metody.Pacientky,
které užívají estrogenyv rámci
hormonální substitučníléčby, mají
být klinicky sledoványpro možnost
známek estrogennídeficience.
ANTAGONISTÉ OPIODŮ
NaloxegolNebylo studováno.Současné podávání potencovaného
darunaviru a naloxegolu je
kontraindikováno.
INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY Avanafil
Ve studiích interakcí#byla systémová
expozice sildenafilu srovnatelná po užití
Kombinace avanafilu a
potencovaného darunaviru je
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
jedné dávky 100mgsildenafilu samostatně
a po užití jedné dávky 25mgsildenafilu
současně s darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru.
kontraindikována současném užíváníjiných PDE-inhibitorů kléčběerektilní dysfunkce
je spolu se potencovaným
darunaviremnutná zvýšená
opatrnost. Pokud je indikováno
současné užívání potencovaného
darunaviru sesildenafilem,
vardenafilem nebotadalafilem,
doporučuje senepřekročit
jednorázovoudávkusildenafilu
25mgza 48 hodin,jednorázovou
dávku vardenafilu2,5mgza hodin nebo jednorázovou dávku
tadalafilu 10mgza 72 hodin.
Léčba plicní arteriální
hypertenze
Sildenafil
Tadalafil
Nebylo studováno. Současné užívání
sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní
arteriální hypertenze a potencovaného
darunaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace sildenafilu nebo tadalafilu.
Bezpečná a účinná dávka sildenafilu
k léčbě plicní arteriální hypertenze
podávaného současně s
potencovaným darunavirem nebyla
stanovena.Existuje zvýšený
potenciál pronežádoucí účinky
spojené sesildenafilem poruch vidění,hypotenze,
prodloužené erekce asynkopyProto je současnépodávání
potencovaného darunaviru a
sildenafilu kléčběplicní arteriální
hypertenzekontraindikováno bod 4.3Současné podávání tadalafiluk léčbě
plicní arteriální hypertenze a
potencovaného darunaviru se
nedoporučuje.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol
20mgjednou denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Potencovaný darunavir může být
užíván současně s inhibitory
protonové pumpy bez úpravy
dávkování darunaviru.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam podání)
Zoldipem
Midazolam podání)
Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika
jsou značně metabolizována CYP3A.
Současné podávání potencovaného
darunaviru může způsobit velké zvýšení
koncentrací těchto léčivých přípravků.
Pokud je současně se potencovaným
darunavirem podávánparenterální
midazolam může to způsobitvelké zvýšení
koncentrace tohoto benzodiazepinu.Údaje
ze současnéhoužívání parenterálního
midazolamus jinými inhibitory proteáz
předpokládajímožné zvýšení
plazmatických koncentracímidazolamu 4x.
Je doporučeno klinické sledovánív
případě současného podání
potencovaného darunaviru stěmito
sedativy/hypnotiky a je třeba zvážit
nížší dávku sedativ/hypnotik.
Společné podání potencovaného
darunaviru s parenterálním
midazolamem mábýt prováděno na
jednotce intenzivní péče podobných podmínkách, které
zajistí pečlivé klinické sledování a
příslušnou léčbu vpřípaděrespirační
insuficiencea/neboprodloužené
sedace. Je třeba zvážitúpravu
dávkování midazolamuzejména,
pokud je podávána vícenež jedna
dávka midazolamu.
Potencovaný darunavir s
triazolamem a perorálně podávaným
Triazolammidazolamem je kontraindikován
LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
DapoxetinNebylo studováno.Současné podávání potencovaného
darunavirusdapoxetinem je
kontraindikováno.
UROLOGIKA
Fesoterodin
Solifenacin
Nebylo studováno.Je třeba opatrnosti a sledování
nežádoucích účinků fesoterodinu
nebo solifenacinu. Možná bude nutné
snížit dávku fesoterodinu nebo
solifenacinu.
#Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech † Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100mgritonaviru a kterýmkoli dalším PI nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecně nedoporučuje.
‡Studie byla provedena stenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300mgjednou denně.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných
žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje
získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.
U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru
na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru mábýt užívánběhem těhotenství pouze, pokud přínos
léčby převýší možné riziko.
Léčba darunavirem/kobicistatemvdávce 800/150mgtěhotenství může vést knízké expozici
darunavirurizikem přenosu HIV na dítě. Léčba darunavirem/kobicistatem se vtěhotenství nemá zahajovat,a
ženy, které během léčby darunavirem/kobicistatem otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim
Kojení
Není známo, zda je darunavir vylučován do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních
potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny za následek toxické účinkyna potomstvo.
Ženy užívající přípravek Darunavir Krkamají být poučeny, aby nekojily zdůvodu možného výskytu
nežádoucích účinků ukojených dětí.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
nekojily.
Fertilita
Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl
podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darunavir v kombinaci s kobicistatem nebo ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na
schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby darunavirem
podávaným s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviruhlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti
při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Během klinického vývojového programu zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrátdenněalespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrnádoba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastějihlášenými
nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,vyrážka, bolest
hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selháníledvin, infarkt
myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,hepatitida a
pyrexie.
Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častějiu
pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud
neléčených pacientů, u kterých průměrnádoba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mg
jednoudenně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.
Během klinické studie fáze III GS-US-216-130 s darunavirem/kobicistatemneléčených a již léčených pacientůtrvala průměrně 58,4 týdne. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly průjem vyrážka imunorestituční zánětlivý syndrom, vyrážka a zvracení.
Pro informace o kobicistatu nahlédněte do souhrnu údajů o přípravkuprokobicistat.
Tabulkový seznam nežádoucíchúčinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategorie frekvence. V každé kategorii
frekvencejsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencíjsou definovány
následovně: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky s darunavirem/ritonavirem pozorované v klinických studiích a
post-marketingu
Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Kategorie frekvence
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
méně častéherpes simplex
Poruchy krve a lymfatického systému
méně častétrombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie
vzácnézvýšení počtu eosinofilů
Poruchy imunitního systému
méně častéimunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
méně častéhypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonuv
krvi
Poruchy metabolismu a výživy
časté
méně časté
diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, sníženítělesné
hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,hyperglykemie,
inzulinová rezistence, sníženíHDL, zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie, zvýšení-laktátdehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy
častéinsomnie
méně častédeprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,
abnormálnísny, noční můry, snížení libida
vzácnéstav zmatenosti, změna nálady, neklid
Poruchy nervového systému
častébolest hlavy, periferní neuropatie, závratě
méně častéletargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,porucha
pozornosti, porucha paměti, somnolence
vzácnésynkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového
rytmu
Poruchy oka
méně častékonjunktivální hyperemie, suché oko
vzácnéporucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
méně častévertigo
Srdeční poruchy
méně častéinfarkt myokardu, angina pectoris, prodlouženíQT
intervaluna EKG, tachykardie
vzácnéakutní infarkt myokardu, sinová bradykardie,palpitace
Cévní poruchy
méně častéhypertenze, návaly
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně častédyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla
vzácnérinorea
Gastrointestinální poruchy
velmi častéprůjem
častézvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní
amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence
méně častépankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux,
aftózní stomatitida, regurgitace žaludečníhoobsahu,
sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa,zvýšení
lipázy, říhání, orální dysestezie
vzácnéstomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,povleklý
jazyk
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšení alaninaminotransferázy
méně častéhepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater,
hepatomegalie, zvýšení aminotransferáz,zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinuv krvi,
zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
gamaglutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
častévyrážka papulární, erytematóznía svědivé vyrážkyméně častéangioedém, generalizovaná vyrážka, alergická
dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,hyperhidróza,
noční pocení, alopecie, akné, suchákůže, pigmentace
nehtů
vzácnéDRESS, Stevens-Johnsonův syndrom,erythema
multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida,kožní
léze, xeroderma
není známotoxická epidermální nekrolýza, akutnígeneralizovaná
exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně častémyalgie, osteonekróza, svalové spasmy, svalová
slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi
vzácnémuskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlostkloubů
Poruchy ledvin a močových cest
méně častéakutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,
zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie,bilirubinurie,
dysurie, nykturie, polakisurie
vzácnésnížení clearance kreatininu ledvinami
vzácnékrystalová nefropatie§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častéerektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
častéastenie, únava
méně častépyrexie, bolest na hrudi, periferní edém,malátnost,
pocit tepla, podráždění, bolest
vzácnézimnice, abnormálnípocit, xeróza
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu ksouhrnu údajů o přípravku frekvencetohoto nežádoucího účinku vobdobí po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.
Tabulka 3. Nežádoucí účinky pozorované s darunavirem/kobicistatem u dospělých pacientů
Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Kategorie frekvence
Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému
častéméně častéimunorestituční zánětlivý syndrom
Poruchy metabolismu a výživy
častéanorexie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie,
hypertriacylglycerolemie, hyperlipidemie
Psychiatrické poruchy
častéabnormálnísny
Poruchy nervového systému
velmi častébolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
velmi častéprůjem, nauzea
častézvracení, bolestbřicha, abdominální distenze,
dyspepsie, flatulence, zvýšená hladinapankreatických
enzymů
méně častéakutní pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšená hladina jaterníchenzymů
méně častéhepatitida*, cytolytická hepatitida*
Poruchy kůže a podkožní tkáně
velmi častévyrážka papulární, erytematózní, svědivou vyrážku,
generalizovanouvyrážkua alergickádermatitida)
častéangioedém, pruritus, urtikarie
vzácnéreakce na léčivou látku s eozinofilií asystémovými
příznaky*, Stevens-Johnsonůvsyndrom*
není známo toxická epidermální nekrolýza*, akutnígeneralizovaný
pustulózní exantém*
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
častémyalgie
méně častéosteonekróza*
Poruchy ledvin a močových cest
vzácnékrystalová nefropatie*§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častégynekomastie*
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
častéúnava
méně častéastenie
Vyšetření
častézvýšená hladina kreatininu v krvi
* tyto nežádoucí účinky nebyly hlášené v klinických studiích s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány
během léčby s darunavirem/ritonavirem a mohou být také očekávány u darunaviru/kobicistatu.
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu ksouhrnu údajů o přípravku frekvence tohoto nežádoucího účinku vobdobí po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je
varování uvedeno v bodu 4.4. Ve studii s jednou skupinou, která hodnotila darunavir vdávce 800mg
jednoudenně v kombinaci s kobicistatem vdávce 150mgjednou denně a jinými antiretrovirotiky,
2,2% pacientůukončilo léčbu kvůli vyrážce.
Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů,byla vyrážka,
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir + raltegravir ve srovnánís
režimy obsahujícími darunavir/ritonavir bez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.
Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla
výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na
100pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a
nevedly k ukončení léčby Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4Muskuloskeletální abnormality
Při užití inhibitorů proteázy zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení hladiny CPK, myalgie,
myozitida a vzácněrhabdomyolýza.
Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí semohou při zahájení kombinované
antiretrovirové léčby infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců pozahájení léčby Krvácení u pacientůs hemofilií
U pacientů shemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případyzvýšeného
spontánního krvácení

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti darunaviru s ritonavirem u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní
analýze údajů o bezpečnostize dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů bod5.-80 pediatrickýchpacientů ve věku 6 až 17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg infikovaných
virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavir ve formě tablet
snízkoudávkou ritonavirudvakrát denněv kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
-21 pediatrickýchpacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve
věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg dostávali darunavirve forměperorální suspenzesnízkou dávkou ritonavirudvakrát denněv
kombinaci s dalšímiantiretrovirotiky
-12 pediatrickýchpacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve
věkuod 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímuprofilu
zjištěnému u dospělé populace.
Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně
infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšení hladin jaterních
aminotransferáznež u pacientů bez chronické virové hepatitidy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s kobicistatemnebo nízkoudávkou
ritonaviru jsou u lidí omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviruaž do 3 200mga
darunaviru ve formě tablet až do dávky 1 600mgv kombinaci s ritonavirem byly podányzdravým
dobrovolníkům bez neobvyklých symptomatických projevů.
Proti předávkování darunaviremneexistuje specifické antidotum. Léčba předávkovánídarunavirem
spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcía sledování klinického stavu
pacienta.
Vzhledem kvysokévazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné,že by k odstranění léčivé
látky významněpřispěla dialýza.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Pediatrická populace

Pediatričtí pacienti dosud neléčeni antiretrovirotiky ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností méně
než 40 kg
Studie DIONEje otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a
účinnost darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru u 12 pediatrických pacientů infikovanýchvirem HIV-
1, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, ve věku 12 až méně než 18 let stělesnouhmotností
alespoň 40 kg. Tito pacienti dostávali kombinaci darunavir/ritonavir 800/100mgjednoudenně v
kombinaci s dalšími antiretrovirotiky. Virologická odpověď byla definována jako sníženívirového
zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10oproti výchozímu stavu.
Tabulka5. Údaje o účinnosti ze studie DIONE.
DIONE
Výstupy v týdnu 48darunavir/ritonavirn=HIV-1 RNA < 50 kopií/mla83,3% výchozímu stavu
aDopočítáno podle algoritmu TLOVR.
bPacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se
změnou rovnou Výsledky dalších klinických hodnocení u již ART léčených dospělých a pediatrických pacientů jsou
uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro Darunavir Krka 600mgtablety.
Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36těhotných žen každém ramenibyla zachována v průběhu studie v obouramenech. U žádného z novorozenců narozených 31matkám,
které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Vesrovnání se
známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných viremHIV-1 nebyly
pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s kobicistatem nebo ritonavirem byly
hodnoceny u zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru
u pacientů infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být
vyšší koncentrace α1-kyselého glykoproteinu vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.
Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Kobicistat a ritonavir inhibují CYP3A, a tím značně
zvyšují plazmatické koncentrace darunaviru.
Pro informace o farmakokinetických vlastnostech kobicistatu nahlédněte do souhrnuúdajů o přípravku
pro kobicistat.
Absorpce
Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviruje
v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až 4,0 hodin.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgsamostatně
byla přibližně 37% a v přítomnosti ritonaviru 100mgdvakrát denně se zvýšila přibližně na 82%.Při
perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgv kombinaci s ritonavirem 100mgdvakrátdenně
bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně
14násobné Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti kobicistatu nebonízké
dávky ritonavirunižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru protomají být užívány spolu s
kobicistatem nebo ritonavirem a s jídlem. Druh jídlaexpozici darunaviruneovlivňuje.
Distribuce
Darunavir je přibližně z 95% vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně vážena
plazmatický α1-kyselý glykoprotein.
Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l průměr±SDbyl zvýšen na 131 ± 49,9 l Biotransformace
V pokusech in vitros lidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100mgkombinace darunaviru sritonavirem
vplazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.
Eliminace
Po dávce 400/100mgkombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5% 14C-darunaviru
nalezeno ve stolici a 13,9% v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunavirunalezeno
41,2% ve stolicia 7,7% v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru vkombinacis ritonavirem
činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.
Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávanýmdvakrát denně u 74 již dříve
léčených pacientů ve věku 6 až17 let as tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek
darunaviru/ritonaviruzaložených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s
expozicí u dospělých, kteříjsou léčeni kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně bod 4.2Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirempodávanýmdvakrát denněu 14již dříve
léčených pediatrických pacientůve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že
dávkování založené na tělesnéhmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné s expozicí u
dospělých dostávajících kombinacidarunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg
ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně vede ke srovnatelné expozici
darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se
zkušeností sléčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s
rezistencí k darunaviru CD4+buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg
ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo
dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru800/100mgjednou denně Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrickýchpacientů
napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozoroványv
klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace
darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientůs
tělesnou hmotností minimálně 15 kg, a kteří jsou buď doposud neléčeni nebo již dříve léčeni bez
mutace spojené s rezistencí k darunaviru <100000kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí
12, stáří ≥ 65Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšení expozice darunaviru infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.
Poruchafunkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně7,7%podané
dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Třebaže nebyl darunavir u pacientů sporuchoufunkceledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIVs
poruchoufunkceledvin významně ovlivněna Poruchafunkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru
s ritonavirem darunaviru u subjektů s lehkou8darunaviru byly však o přibližně 55% Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má býtdarunaviružíván s opatrností. Účinek těžké
poruchy funkce jaterna farmakokinetikudarunaviru nebyl dosud studován Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100mgdvakrát denně a
darunaviru/ritonaviru 800/100mgjednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižšív
průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.
Tabulka 8. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v
dávce 600/100mgdvakrát denně jako součást antiretrovirového režimu během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
Třetí trimestrtěhotenství
Tabulka 9. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podánídarunaviru/ritonaviru v
dávce 800/100mgdvakrát denně jako součást antiretrovirového režimu během druhého trimestru
těhotenství, třetího trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12ha Cmincelkového darunaviru v těle o 28%, 26% a
26% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC12ha Cmino 18%, 16% nižší a 2% vyšší než po porodu.
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru v těle o 33%, 31% a
30% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC24ha Cmino 29%, 32% a 50% nižší než po porodu.
Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce800/150mgjednou denně během těhotenství vede knízké
expozici darunaviru. U žen, které darunavir/kobicistat dostávaly během druhého trimestru těhotenství,
byly vporovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuálníhodnoty Cmax, AUC24ha Cmin
celkovéhodarunaviruo 49%,56%, respektive o92% nižší; během třetího trimestru těhotenství byly
vporovnání se stavem po poroduhodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkovéhodarunavirunižší o 37%,
50%, respektive o89%. Nenavázaná frakce byla rovněž podstatně snížena, včetně přibližně 90%
snížení hladin Cmin. Hlavní příčina těchto nízkých expozicspočívá ve výrazném snížení expozice
kobicistatu vdůsledku enzymové indukce související s těhotenstvímTabulka 10. Farmakokinetické výsledky celkového darunaviru po podání darunaviru/kobicistatu vdávce
800/150mgjednou denně vrámci antiretrovirového režimu, během druhého trimestru těhotenství, třetího
trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
SD)
Druhý trimestr
těhotenství
těhotenství
darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha
Cminkobicistatu o 50%, 63%, respektive o 83% nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly
vporování se stavem po porodu Cmax, AUC24ha Cminkobicistatu nižší o27%, 49%, respektive o 83%.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným
darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních
potkanech a psech.
Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze
omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány
hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný
pokles parametrů erytrocytůspolečně se zvýšením aktivovaného parciálníhotromboplastinového času.
Změny byly pozorovány v játrech a štítné žláze ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játraa štítnou žlázua ke zvýšení
incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity neboidentifikovány
cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.
Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantacíza
přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebofertility
při léčbě darunavirem až do dávky 1 000mg/kg/den a hladinách expozice nižšíchu lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěnateratogenita u laboratorních
potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbědarunavirem v kombinaci s ritonavirem.
Hladiny expozice byly nižší než expozice vdoporučenýchklinických dávkách pro lidi. Při hodnocení
pre-a postnatálního vývoje laboratorních potkanůbyl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru
příčinou přechodného snížení přírůstku tělesnéhmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému
opoždění v otevření očí a uší. Darunavirv kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat,
které se projevilo nepříznivou odpovědív 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během
laktace. Tyto účinky mohou být přičítánysekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským
mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavenínebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v
kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilníchlaboratorních potkanů dostávajících darunavir až do
dne 23 –26 byla pozorována zvýšená mortalita,u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě,
játrech a mozku byly po srovnatelných dávkáchvmg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než
u dospělých potkanů. Po 23. dni života bylaexpozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů.
Zvýšená expozice byla způsobenapravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů
metabolizujících léčivou látku u nedospělýchzvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000mg/kg
darunaviru věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojenáúmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s
dospělými potkany.
Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje
jaterních enzymů by se darunavirs nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientůdo 3 let věku.
Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při
perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000mg/kg a
potkanům denní dávky 50, 150 a 500mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce
závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány
adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru
statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované
hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka.
Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a
zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku
neoplasmat štítné žlázy.U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem podání doporučených terapeutických dávek člověku.
Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly
pozorovány změny na ledvinách u myší V řadě in vitroa in vivozkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleárního testu in vivou myší, nebyl
darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

1.NÁZEV PŘÍPRAVKU

Darunavir Krka 600mgpotahované tablety

2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3.LÉKOVÁ FORMA

Potahovanátableta Oranžovohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety o velikosti 19,5 mm x 10mm, s vyraženým
„S2“ na jedné straně.

4.KLINICKÉ ÚDAJE

4.1Terapeutické indikace

Darunavir Krka podávaný současně s nízkou dávkou ritonaviru je určen v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské
imunodeficience Tablety Darunavir Krka 600mglze použít k zajištění vhodného dávkování -K léčbě HIV-1 infekce dospělých pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky treatment-ART-K léčbě HIV-1 infekce pediatrických pacientů od 3 let věku a s tělesnou hmotností alespoň
15 kg.
Při rozhodování o zahájení léčby darunaviremsoučasně s nízkou dávkou ritonaviru má být pečlivě
posouzen dosavadní způsob léčby jednotlivých pacientů a schéma mutací souvisejícíchs různými
látkami. K nasazení darunavirumají vést genotypové a fenotypové testy anamnéza

4.2Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena ošetřujícím lékařem, který má zkušenosti s léčbou infekceHIV. Po zahájení
léčby darunaviremje nutno pacienty upozornit, aby neměnili dávkování, lékovou formu nebo
neukončovali léčbu bez porady s ošetřujícím lékařem.
Dávkování
Darunavir musí být vždy podáván perorálně s nízkou dávkou ritonaviru za účelem zvýšení
farmakokinetického účinku a v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky. Z tohoto
důvodu musí být vždy před zahájením léčby darunavirempřihlédnuto k údajům uvedeným v souhrnu
údajů o přípravku pro ritonavir.
DarunavirKrka 600mgpotahované tablety se nesmí žvýkat ani kousat. Tato síla není vhodnápro
dávky nižší než 600mg. Tímto přípravkem nelze podávat všechny pediatrické dávky. Jsou dostupné
tablety vjiných silách a jiné lékové formy obsahujícídarunavir.
Dospělí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování přípravku Darunavir Krka je 600mgdvakrát denně současně se 100mg
ritonaviru dvakrát denněpodávanýchspolu s jídlem. Tablety Darunavir Krka 600mglze využít pro
sestavení 600mgdávky dvakrát denně.
Dospělí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky
Doporučené dávkování pro dosud antiretrovirotiky neléčené pacienty viz Souhrn údajů o přípravku
DarunavirKrka 400mga 800mgtablety.
Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky 15 kg)
Tabulka 1. Doporučená dávkadarunaviru a ritonaviru u dosud neléčenýchpediatrických
pacientůTělesná hmotnost ≥ 15 kg až < 30 kg600mgdarunaviru/100mgritonaviru jednou denně
≥ 30 kg až < 40 kg675mgdarunaviru/100mgritonaviru jednou denně
≥ 40 kg800mgdarunaviru/100mgritonaviru jednou denně
aperorální roztok ritonaviru: 80mg/ml
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky 15 kg)
Je doporučeno užívat darunavirdvakrát denně současně s ritonavirem.
Je doporučeno užívat darunavir jednou denně současně s ritonavirem, podávaný spolus jídlem u
pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, bez mutace spojené srezistencík darunaviru RAMs106/l.
* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Doporučená dávka darunavirus nízkou dávkou ritonaviru pro pediatrické pacienty jezaložena na
tělesné hmotnosti a neměla by překročit doporučenou dávku pro dospělé nebo 800/100mgjednou denněTabulka 2.Doporučená dávka darunaviru a ritonaviru u již dříve léčených pediatrických
pacientů Tělesná hmotnost ≥ 15 kg až < 30 kg600mgdarunaviru/100mgritonaviru
jednou denně
375mgdarunaviru/50mgritonaviru
dvakrát denně
≥ 30 kg až < 40 kg675mgdarunaviru/100mgritonaviru
jednou denně
450mgdarunaviru/60mgritonaviru
dvakrát denně
≥ 40 kg800mgdarunaviru/100mgritonaviru
jednou denně
600mgdarunaviru/100mgritonaviru
dvakrát denně
aperorální roztok ritonaviru: 80mg/ml
U již dříve léčených pediatrických pacientů je doporučeno testování genotypu HIV. Nicméně pokud
není možné testování genotypu, je u dosud neléčených HIV pediatrických pacientů doporučen
dávkovací režim darunavir/ritonavir jednou denně a u HIV pacientů již dříve léčených inhibitory
proteázy je doporučen dávkovací režim dvakrát denně.
Doporučení při vynechání dávky
V případě vynechání dávky darunavirua/nebo ritonaviru do 6hodin od doby obvyklého užívání má
být pacient poučen, aby užil dávku darunavirua ritonaviru spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si
vynechání uvědomí za dobu delší než 6hodin od obvyklého užívání, nemájiž zapomenutou dávku
užívat, ale má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.
Toto doporučení je založeno na15hodinovémpoločasu darunaviru v přítomnosti ritonaviru a na
doporučeném přibližně 12hodinovém intervalu dávkování.
Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku
darunavirus ritonavirem spolu s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití
přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku darunaviru s
ritonavirem potřebovat.
Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být darunavirv této věkové skupině
užíván s opatrností Porucha funkce jater
Darunavir je metabolizován játry. U pacientů s lehkou těchto pacientů nutno používat s opatrností. Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k
dispozici žádné farmakokinetické údaje. Těžká porucha funkce jater by mohlo vést ke zvýšení
expozice darunaviru a zhoršení bezpečnostního profilu. Darunavirse proto nesmí používat u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchoufunkceledvin není nutná úprava dávkování

Pediatrickápopulace

U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se kombinace darunavir/ritonavir nemá užívat, protože u
této populace nebyla dávka stanovena na základě dostatečného počtu pacientů Kombinacedarunavir/ritonavir se nemá z bezpečnostních důvodů užívat u dětí mladších 3 let body 4.4 a

5.3Dávkování darunavirua ritonaviru závislé na tělesné hmotnosti je uvedeno vtabulkách výše.
Těhotenství a období po porodu
V průběhu těhotenství a po porodu není nutná úprava dávkování darunaviru/ritonaviru. Darunavir
/ritonavirlze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko 4.6 a 5.2Způsob podání
Pacienty je nutno poučit, že mají darunaviružívat s nízkou dávkou ritonaviru během 30 minut po jídle.
Druh jídla nemá vliv na expozici darunaviru

4.3Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti s těžkouSoučasné podávání rifampicinu sdarunavirem a snízkou dávkou ritonaviruSoučasné podávání s kombinovanými přípravky s obsahem lopinaviru/ritonaviru Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou Současné užívání darunavirus nízkou dávkou ritonaviru s léčivými látkami, jejichžmetabolismus je
vysoce závislý na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentracídoprovázeno výskytem
závažných nežádoucích účinků a/nebo život ohrožujících příhod. Ktěmtoléčivým látkám patří např.:
-alfuzosin
-amiodaron, bepridil, dronedaron,ivabradin,chinidin, ranolazin
-astemizol, terfenadin
-kolchicin, pokud je užíván u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater -námelové alkaloidy -elbasvir/grazoprevir
-cisaprid
-dapoxetin
-domperidon
-naloxegol
-lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol -triazolam, midazolam podávaný perorálně bod 4.5-sildenafil -je-li užit k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
-simvastatin,lovastatin a lomitapid -tikagrelor

4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické
odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.
Darunavir se vždy musí podávat perorálněs nízkou dávkou ritonaviru za účelemfarmakokinetického
zvýšení účinkua vkombinaci sdalšími antiretrovirovými léčivými přípravkymusí před zahájením léčby darunavirempodle potřeby pročíst souhrn údajů o přípravku sobsahem
ritonaviru.
Zvýšení dávky ritonaviru nad doporučenou dávku v bodu 4.2 již významně neovlivnilo koncentrace
darunaviru.Změna dávky ritonaviru se nedoporučuje.
Darunavir se váže především na α1-kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na
koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce
vázaných na α1-kyselý glykoprotein Již dříve léčení pacienti –dávkování jednou denně
U již dříve léčených pacientů se kombinace darunavirus kobicistatem nebo s nízkou dávkou ritonaviru
jednou denně nesmí podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu mutaci
spojenou srezistencí k darunaviru nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l základním režimem dostupné pro pacienty s jinými podtypy HIV-1 než B

Pediatrická populace

Užívání darunaviruse nedoporučuje u pediatrické populace mladší než 3 roky nebo s tělesnou
hmotností menší než 15 kg Těhotenství
Darunavir/ritonavirlze užívat v těhotenství pouze v případě, že přínos léčby převýší možné riziko.
Opatrnosti je zapotřebí u těhotných žen užívajících současně léčivé přípravky, které mohou
podporovat snížení expozice darunavirem Starší pacienti
O užívání darunaviru pacienty ve věku 65 let a staršími jsou k dispozici pouze omezené informace.
Starším pacientům, kteří užívají darunavir, má být věnována zvýšená pozornost vzhledem k vyšší
frekvenci snížené funkce jater a souběžně probíhajících onemocnění nebo k jiné léčbě 5.2Závažné kožní reakce
Během klinického vývojového programu darunaviru/ritonaviru hlášeny těžké kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením aminotransferáz.
Vzácně poléková kožní vyrážka s eosinofílií a celkovými příznakypostmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná
exantematózní pustulóza. Vyvinou-li se příznaky těžké kožní reakce, je nutno léčbu darunavirem
okamžitě ukončit. Závažné kožní příznaky mohou zahrnovat těžkou vyrážku nebo vyrážku provázenou
horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolesti svalů nebo kloubů, puchýře, léze v ústech,
konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii, příznaky však nejsou omezeny pouze na vyjmenované.
Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir+
raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunavir/ritonavirbez raltegraviru nebo pouze
raltegravirem bez darunaviru Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Darunavir mábýt používán s opatrností u pacientů se
známou alergií na sulfonamidy.
Hepatotoxicita
U darunaviru byla hlášena léčivou látkou vyvolaná hepatitida hepatitidahlášena u 0,5% pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s
darunavirem/ritonavirem. U pacientů s existující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B
nebo C, je zvýšené rizikoabnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních
nežádoucích účinků na játra. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v
příslušných souhrnech údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.
Před zahájením léčby kombinací darunavir/ritonavirje nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a
pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u
pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování
AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby kombinací darunavir/ritonavir.
Objeví-li se u pacientů užívajících kombinaci darunavir/ritonavirporuchajaterních funkcí klinicky významného zvýšení jaterních enzymůa/nebo příznaky jako únava, anorexie, nauzea,
žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegálieukončení léčby.
Pacienti se souběžnými onemocněními
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost darunaviru nebyly stanoveny u pacientů se závažnými probíhajícími jaterními
poruchami a darunavir je proto kontraindikován u pacientůs těžkou poruchou funkce jater. Vzhledem
ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být darunavir používán s opatrností u
pacientů s lehkounebo středně těžkou poruchou funkce jater Porucha funkce ledvin
U pacientů s ledvinovým onemocněním se nevyžaduje žádné zvláštní opatření nebo úprava dávky
darunaviru/ritonaviru. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a ritonaviru na plazmatické proteiny
je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou. U
těchto pacientů proto nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky Pacienti s hemofilií
Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácenído
kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni PI. Některým pacientům byl navíc podáván
faktor VIII. Léčba PI pokračovala nebo byla obnovena u více než poloviny hlášených případů, pokud
došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální
souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.
Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidůa
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.
Osteonekróza
Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMIs pokročilým HIV onemocněním a/nebo u pacientů s dlouhodobou expozicí kombinované
antiretrovirové terapii kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované
antiretrovirové léčby reziduální oportunní patogenya může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků.
Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART.
Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální
mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveciiPneumocystis cariniizahájena léčba. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkouritonaviru byla dále
pozorována reaktivace onemocnění herpes simplexa herpes zoster.
Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění chorobaa autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnohoměsíců po zahájení léčbyInterakce s léčivými přípravky
Některé ze studií interakcí byly provedeny s darunavirem v nižších než doporučených dávkách.
Účinky současně podávaných léčivých přípravků mohou být proto podhodnoceny a může být
zapotřebí klinické sledováníbezpečnosti. Úplné údaje o interakcích s jinými léčivými přípravky vizbod 4.5.
Podání efavirenzu v kombinaci spotencovaným darunavirem/ jednou denně může vést k nižším než
optimálním Cmin. Je-li nutno podat efavirenzv kombinacisdarunavirem, musí sepoužít režim
darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denněU pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu život ohrožující a fatální lékové interakce

4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem potencovaným ritonavirem
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory izoenzymu CYP3A, CYP2D6 a P-gp. Současné užívání
darunaviru/ritonaviru s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A a/nebo CYP2Dnebo transportovanými P-gp může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací těchto
přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky.
Současné podávání darunaviru/ritonaviru s léčivy, jejichž aktivní metabolitprostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního
metabolitu účinku Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru nesmí být kombinován s léčivy, jejichž vylučování je
vysoce závislé na CYP3A a u kterých je zvýšení plazmatických koncentracídoprovázeno výskytem
závažných nežádoucích a život ohrožujících příhod Celkové zvýšení farmakokinetického účinku vyvolané ritonavirem vedlo přibližně ke 14násobnému
zvýšení systémové expozice darunaviru po jedné perorálně podané dávce 600mgdarunaviruv
kombinaci s ritonavirem 100mgdvakrát denně. Z tohoto důvodu musí být darunavir užíván pouze v
kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru jako optimalizátorem farmakokinetikyKlinická studie, ve které byla použita směs léčivých přípravků metabolizovaných cytochromy
CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, prokázala zvýšení aktivity CYP2C9 a CYP2C19 a inhibici aktivity
CYP2D6 v přítomnostidarunaviru/ritonaviru, což lze přičíst přítomnosti nízkých dávekritonaviru.
Společné podávání darunaviru a ritonaviru sléčivýmipřípravky, které jsou primárněmetabolizovány
CYP2D6 koncentrací těchto léčivých přípravků, což může zvýšit nebo prodloužit jejichterapeutický účinek a
nežádoucí účinky. Společné podávání darunaviru a ritonaviru sléčivýmipřípravkyprimárně
metabolizovanýmiCYP2C9 snížení systémové expozice těmto léčivých přípravkům, což může snížit nebozkrátit jejich
terapeutický účinek.
Ačkoli účinek na CYP2C8 byl studován pouze in vitro, společné podávání darunaviru a ritonaviru a
léčivých přípravků primárně metabolizovaných CYP2C8 repaglinidzkrátit jejich terapeutický účinek.
Ritonavir inhibuje nositele P-glykoproteinu, OATP1B1 a OATP1B3, a společné podávání součástí
těchtonositelů může zvýšit plazmatické koncentrace těchto složek statiny a bosentan; viz níže tabulka interakcíLéčivé přípravky, kteréovlivňují expozici darunaviru/ritonaviru
Darunavir a ritonavir jsou metabolizovány CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu
CYP3A, by bylo možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a ritonaviru s výsledným snížením
plazmatických koncentrací darunaviru a ritonaviru Současné užívání darunaviru a ritonaviru a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může
snižovat clearance darunaviru a ritonaviru a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a
ritonaviru v tabulkách interakcí.
Tabulka interakcí
Interakce mezi darunavirem/ritonavirem a antiretrovirovými i neantiretrovirovými léčivými přípravky
jsou uvedeny v tabulce níže. Směr šipky u každého zfarmakokinetickýchparametrů je založen na
90% intervalu spolehlivosti poměru geometrických průměrů ním Některé ze studií interakcí dávkami darunaviru nebo s odlišným dávkovacím režimem současně podávané léčivé přípravky mohou být proto podhodnoceny a může být zapotřebí klinické
sledování bezpečnosti.
Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí nezahrnuje všechny a proto je nutné se seznámit s
informacemi týkajícími semetabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizika spefických působení
u každého z přípravků, které mají být podávány současně s darunavirem.
Tabulka 3.Interakce a doporučení dávkování s jinými léčivými přípravky
Léčivé přípravky podle
terapeutické oblasti
Interakce
Změna geometrického průměru Doporučení týkající se současného
podávání
HIV ANTIRETROVIROTIKA
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
DolutegravirAUC dolutegraviru ↓ C24hdolutegraviru ↓ Cmaxdolutegraviru ↓ dolutegravir ↔*
* použitím křížového srovnání s předešlými
farmakokinetickými údaji
Darunavir podávanýsoučasně s
nízkou dávkou ritonavirua
dolutegravirem mohoubýt užívány
bez úpravy dávkování.
RaltegravirNěkterá klinická hodnocení naznačují, že
by raltegravir mohl způsobovat mírný
pokles plazmatických koncentrací
darunaviru.
V současnosti se zdá, že účinek
raltegraviru na plazmatické
koncentrace darunaviru není klinicky
relevantní. Darunavir podávaný
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a raltegravirem lze použít bez úpravy
dávkování.
NukleoDidanosin
400mgjednou denně
AUC didanosinu ↓ Cmindidanosinu ND
Cmaxdidanosinu ↓ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci darunavirupodávaného
společně s nízkou dávkou ritonaviru
adidanosinemlze použít bez úpravy
dávkování. Didanosin je nutno
podávat na lačno, tedy 1 hodinu před
nebo 2 hodiny po podání
darunaviru/ritonavirus jídlem.
Tenofovir-disoproxil
245mgjednou denně
AUC tenofoviru ↑ Cmintenofoviru ↑ Cmaxtenofoviru ↑ #AUC darunaviru ↑ # Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Pokud je užíván darunavir podávaný
s nízkou dávkou ritonaviru v
kombinaci stenofovir-disoproxilem,
může být zapotřebísledování
ledvinových funkcí, především u
pacientů se základním systémovým
onemocněním, onemocněním ledvin
nebo u pacientů, kteří užívají
nefrotoxické látky.
Emtricitabin/tenofovir-
alafenamid
Tenofovir-alafenamid ↔
Tenofovir ↑
Pokud se používají s darunavirem
snízkou dávkou ritonaviru, je
doporučená dávka
emtricitabinu/tenofovir-alafenamidu
200/10mgjednou denně.
Abakavi
Emtricitabin
Lamivudin
Stavudin
Nebylo studováno. Na základě různých
cest vylučování ostatních NRTI
zidovudinu, emtricitabinu, stavudinu,
lamivudinu, které jsou primárně
Kombinace darunaviru podávaná
společně s nízkou dávkou ritonaviru
může být užívána s těmito NRTI bez
úpravy dávkování.
Zidovudinvylučovány ledvinami, a abakaviru, který
není metabolizován CYP450, se
nepředpokládají interakce těchto léčiv a
darunaviru podávaného současně s nízkou
dávkou ritonaviru.
NenukleoEfavirenz
600mgjednou denně
AUC efavirenzu ↑ Cminefavirenzu ↑ Cmaxefavirenzu ↑ # AUC darunaviru ↓ # Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ Při současném užívání darunaviru
podávaného současněs nízkou
dávkou ritonaviru, můžebýt v
kombinaci sefavirenzemzapotřebí
klinické sledovánícentrálního
nervového systémuz důvodu toxicity
způsobenézvýšenou expozicí
efavirenzu.
Efavirenz v kombinaci s
darunavirem/ritonavirem 800/100mg
jednou denně může vést knižšímnež
optimálním Cmin. Je-li nutnopodat
efavirenz společněs kombinací
darunavir/ritonavir,musí se použít
režimdarunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně 4.4Etravirin
100mgdvakrát denně
AUC etravirinu ↓ Cminetravirinu ↓ Cmaxetravirinu ↓ AUC darunaviru ↑ Cmindarunaviru ↔
Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a etravirinem200mgdvakrát denně
lze použítbez úpravy dávkování.
Nevirapin
200mgdvakrát denně
AUC nevirapinu ↑ Cminnevirapinu ↑ 47%C
maxnevirapinu ↑ 18%# darunavir: koncentrace
byly konzistentní s historickými údaji
Kombinaci darunavirupodávaného
společně snízkoudávkou ritonaviru
a nevirapinem lzepoužít bez úpravy
dávkování.
Rilpivirin
150mgjednou denně
AUC rilpivirinu ↑ Cmin rilpivirinu ↑ Cmaxrilpivirinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Kombinaci darunaviru podávaného
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a rilpivirinu lze použít bez úpravy
dávkování.
HIV inhibitory proteázy Atazanavi
300mgjednou denně
AUC atazanaviru ↔
Cminatazanaviru ↑ Cmaxatazanaviru ↓ # AUC darunaviru ↔
#Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Atazanavir: srovnání
atazanaviru/ritonaviru 300/100mgjednou
denně proti atazanaviru 300mgjednou
denně vkombinacis
darunavirem/ritonavirem 400/100mg
Kombinaci darunaviru podávaného
společně s nízkou dávkou ritonaviru
a atazanavirem lze použít bez úpravy
dávkování.
dvakrát denněDarunavir: srovnání
darunaviru/ritonaviru400/100mgdvakrát
denně protidarunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrátdenně v kombinaci s
atazanavirem 300mgjednou denně
Indinavi
800mgdvakrát denně
AUC indinaviru ↑ Cmin indinaviru ↑ Cmaxindinaviru ↔
#AUC darunaviru ↑ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↑ Indinavir: srovnání indinaviru/ritonaviru
800/100mgdvakrát denně proti
indinaviru/darunaviru/ritonaviru
800/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mg
vkombinaci s indinavirem 800mgdvakrát
denně
Pokud je indinavir užíván v
kombinaci s darunavirem
podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru, může být v případě
intolerance přípustná úprava dávky
indinaviru z 800mgdvakrátdenně
na 600mgdvakrát denně.
Sachinavi
000mgdvakrát denně
#AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↓ #Cmaxdarunaviru ↓ AUC sachinaviru ↓ Cminsachinaviru ↓ Cmaxsachinaviru ↓ Sachinavir: srovnání
sachinaviru/ritonaviru 1 000/100mg
dvakrát denně proti
sachinaviru/darunaviru/ritonaviru
1000/400/100mgdvakrát denně
Darunavir: srovnání darunaviru/ritonaviru
400/100mgdvakrát denně proti
darunaviru/ritonaviru 400/100mg
vkombinaci se sachinavirem 1 000mg
dvakrát denně
Kombinace darunaviru podávaného s
nízkou dávkou ritonaviru se
sachinavirem se nedoporučuje.
HIV inhibitory proteázy Lopinavir/ritonavi
400/100mgdvakrátdenně
Lopinavir/ritonavi
533/133,3mgdvakrátdenně
AUC lopinaviru ↑ Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↓ AUC darunaviru ↓ 38%‡
Cmindarunaviru ↓ 51%‡
Cmaxdarunaviru ↓ 21%‡
AUC lopinaviru ↔
Cminlopinaviru ↑ Cmaxlopinaviru ↑ AUC darunaviru ↓ Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↓ ‡ založeno na hodnotách
nenormalizovanýchdávek
Vzhledem ke snížení expozice
odpovídající dávky pro kombinaci
stanoveny.
Proto je současné podávání
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru a s kombinovaným
přípravkem obsahujícím
lopinavir/ritonavir kontraindikováno
ANTAGONISTÉ CCRMaravirokAUC maraviroku ↑ 305%Dávka maraviroku při současném
150mgdvakrát denněCminmaraviroku ND
Cmaxmaraviroku ↑ Koncentrace darunaviru/ritonaviru byly
konzistentní s historickými údaji.
podávání s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru má být 150mg
dvakrát denně.
ANTAGONISTA α1-ADRENORECEPTORU
AlfuzosinNa základě teoretických úvah se očekává,
že darunavir zvýší koncentracialfuzosinu
v plazmě. Současné podávání darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru s
alfuzosinem je kontraindikováno bod 4.3ANESTETIKA
AlfentanilNebylo studováno. Metabolismus
alfentanilu je zprostředkován CYP3A a tak
může být inhibován darunavirem současně
podávaným s nízkou dávkou ritonaviru.
Současné užívání darunaviru spolu s
nízkou dávkou ritonaviru může
vyžadovat snížení dávky alfentanilu
a sledování rizika prodloužené a
zpožděné respirační deprese.
ANTIANGINÓZA/ANTIARYTMIKA
Disopyramid
Flekainid
Lidokain Mexiletin
Propafenon
Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Chinidin
Ranolazin
Nebylo studováno. Očekává se, že
darunavir zvýší plazmatickoukoncentraci
těchto antiarytmik.
sledování terapeutických
koncentrací, jsou-li k dispozici, u
těchto antiarytmik, pokud jsou
současně podávána s darunavirem
spolu s nízkou dávkou ritonaviru.
Darunavir spolu s nízkou dávkou
ritonaviru podávaný s amiodaronem,
bepridilem, dronedaronem,
ivabradinem, chinidinem, nebo
ranolazinem je kontraindikován bod 4.3Digoxin
0,4mgjednorázovádávka
AUC digoxinu ↑ Cmindigoxinu ND
Cmaxdigoxinu ↑ inhibice Pgp)
U pacientů, kteří jsou léčeni
darunavirem/ritonavirem, se
doporučuje, aby v případě užívání
digoxinu byly na začátku
předepisovány co nejnižší možné
dávky digoxinu vzhledem k úzkému
terapeutickému indexu digoxinu.
Dávka má být opatrně titrována k
dosažení požadovaného klinického
účinku při současném hodnocení
celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKA
Klarithromycin
500mgdvakrát denně
AUC klarithromycinu ↑ Cminklarithromycinu ↑ Cmaxklarithromycinu ↑ #AUC darunaviru ↓ #Cmindarunaviru ↑ #Cmaxdarunaviru ↓ Koncentrace metabolitu
14-OH-klarithromycinu nebyly při
kombinaci s darunavirem/ritonavirem
detekovatelné.
CYP3A a možné inhibice Pgp)
Při kombinaci klarithromycinu s
darunavirem souběžně podávaným s
nízkou dávkou ritonaviru, je nutná
opatrnost.
U pacientů spoškozenou funkcí
ledvin je třeba nahlédnou do Souhrnu
údajů o přípravku klaritromycin pro
doporučenou dávku.
ANTIKOAGULANCIA/INHIBITORY AGREGACE TROMBOCYTŮ
Apixaban
Rivaroxaban
Nebylo studováno. Současné podávání
potencovaného darunaviru s těmito
antikoagulancii může zvýšit koncentrace
antikoagulancia.
Použití potencovaného darunaviru
spřímými perorálními
antikoagulancii metabolizována CYP3A4 a
transportována P-gp,se
nedoporučuje,protože to může vést
ke zvýšenému riziku krvácení.
Dabigatran-etexilár
Edoxaban
Tikagrelo
Klopidogrel
Dabigatran-etexilát darunavir/ritonavir 800/100mg
jednorázová dávka:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ darunavir/ritonavir 800/100mg jednou
denně:
AUCdabigatranu↑ Cmaxdabigatranu↑ Na základě teoretických úvah se očekává,
že současné podávání tikagreloru
spotencovaným darunaviremmůže zvýšit
koncentracetikagreloru vplazměCYP3Aa/nebo P-glykoproteinuNebylo studováno. Předpokládá se, že
současné podávání klopidogrelus
potencovaným darunavirem sníží
plazmatickékoncentrace aktivního
metabolitu klopidogrelu, což může
snižovat antiagregační aktivitu
klopidogrelu.
Darunavur/ritonavir:
Klinické sledování a/nebo snížení
dávky DOAC je třeba zvážit, pokud
se DOAC transportované P-gp, ale
nemetabolizované CYP3A4, včetně
dabigatran-etexilátu a edoxabanu,
podává současně sdarunavirem/rtv.
Současné podání potencovaného
darunaviru stikagrelorem je
kontraindikovánoSoučasné podávání klopidogrelu
s potencovaným darunaviremse
nedoporučuje.
Doporučuje se užití jiných
antiagregancií, která nejsou
ovlivněnainhibicí nebo indukcí CYP
WarfarinNebylo studováno. Při současném užívání
darunaviru a nízkých dávek ritonaviru s
warfarinem může být ovlivněna
koncentrace warfarinu.
Při užívání warfarinu s darunavirem
podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru má být sledován INR
ANTIKONVULZIVA
Fenobarbital
Fenytoin
Nebylo studováno. Očekává se, že
fenobarbital a fenytoin snižují koncentrace
darunaviru a jeho farmakokinetického
posilovače v plazmě CYPDarunavir podávaný snízkoudávkou
ritonaviru se vkombinacis těmito
látkami nemáužívat.
Karbamazepin
200mgdvakrát denně
AUC karbamazepinu ↑ Cminkarbamazepinu ↑ Cmaxkarbamazepinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru ↔
Pro darunavir/ritonavirse
nedoporučuje úprava dávkování.Je-li
nutno kombinovat
darunavir/ritonavir akarbamazepin,
je pacienty nutnomonitorovat na
potenciálnínežádoucí účinkyspojené
s karbamazepinem. Je nutno
monitorovat koncentrace
karbamazepinu a pro adekvátní
odpověď titrovat jeho dávku.Z
uvedených poznatků vyplývá, žepři
podávání darunaviru/ritonaviru může
být nutné dávku karbamazepinu
snížit o 25% -50%.
KlonazepamNebylo studováno. Současné podávání
potencovaného darunaviru
sklonazepamem může zvýšit koncentrace
klonazepamu.Pokud se současně podává
potencovanýdarunavir
sklonazepamem, doporučuje se
klinické sledování.
ANTIDEPRESIVA
Paroxetin
20mgjednou denně
Sertralin
50mgjednou denně
Amitriptylin
Desipramin
Imipramin
Nortriptylin
Trazodon
AUC paroxetinu↓ 39%
Cmin paroxetinu ↓ 37%
Cmax paroxetinu ↓ 36%
AUC #darunaviru ↔
Cmin #darunaviru ↔
Cmax#darunaviru ↔
AUC sertralinu ↓ 49%
Cmin sertralinu ↓ 49%
Cmax sertralinu↓ 44%
AUC#darunaviru ↔
Cmin#darunaviru ↓ 6%
Cmax #darunaviru ↔
Současné užívání darunaviru souběžně
podávaného s nízkou dávkou ritonaviru a
těchto antidepresiv může zvýšit
koncentrace antidepresiv.
Pokud jsou antidepresiva současně
podávána s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru,je doporučeno
titrovat dávku antidepresiv na
základě zhodnocení klinické
odpovědi na antidepresiva. Navíc
pacienti, léčení stabilní dávkou
těchto antidepresiv, u nichž byla
zahájena léčba darunavirem, mají být
sledováni pro adekvátní
terapeutickou odpověďna
antidepresiva.
Je doporučeno klinické sledování,
pokud se současně podávádarunavir
snízkou dávkou ritonaviru as těmito
antidepresivy a může býttřeba
úprava dávkování antidepresiv.
ANTIEMETIKA
DomperidonNebylo studováno.Současné podávání domperidonu
spotencovaným darunavirem je
kontraindikováno.
ANTIMYKOTIKA
VorikonazolNebylo studováno. Ritonavir může
snižovat koncentrace vorikonazoluv
plazmě.
současně s darunavirem podávaným
s nízkou dávkou ritonaviru, dokud
nebude posouzen poměr
prospěch/riziko pro užívání
vorikonazolu.
Flukonazol
Isavukonazol
Itrakonazol
Posakonazol
Klotrimazol
Nebylo studováno. Darunavir může zvýšit
plazmatické koncentrace antimykotik a
posakonazol, isavukonazol, itrakonazol
nebo flukonazolmohouzvýšit koncentrace
darunaviru.
Nebylo studováno. Současné systémové
užívání klotrimazolu a darunaviru snízkou
dávkou ritonaviru může zvýšit plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo
klotrimazolu.
AUC24hdarunaviru ↑ 33% farmakokinetického populačního modelu)
Je zapotřebí opatrnosti a je
doporučeno klinické sledování.
Pokud je nutné současné užívání,
neměla by denní dávka itrakonazolu
přesáhnout 200mg.
ANTIURATIKA
KolchicinNebylo studováno. Současné užívání
kolchicinu a darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru může zvýšit expozici
kolchicinu.
U pacientů s normální funkcí ledvin
nebo jater, pokud je nutná léčba
darunavirem s nízkou dávkou
ritonaviru, se doporučuje snížit
dávku kolchicinu nebo přerušit jeho
podávání. U pacientů s poruchou
funkce ledvin nebo jater je kolchicin
s darunavirem s nízkou dávkou
ritonaviru kontraindikován 4.3 a 4.4ANTIMALARIKA
Artemether/lumefantrin
80/480mg, 6 dávek
v 0., 8., 24., 36., 48. a
60. hodině
AUC artemetheru ↓ Cminartemetheru ↔
Cmaxartemetheru ↓ AUC dihydroartemisininu ↓ Cmindihydroartemisininu ↔
Cmaxdihydroartemisininu ↓ AUC lumefantrinu ↑ Cminlumefantrinu ↑ Cmaxlumefantrinu ↑ AUC darunaviru ↔
Cmindarunaviru ↓ Cmaxdarunaviru↔
Kombinaci darunaviru a
artemetheru/lumefantrinu lze použít
bez úpravy dávkování; vzhledem ke
zvýšené expozici lumefantrinu je
však nutno kombinaci používat s
opatrností.
ANTITUBERKULOTIKA
Rifampicin
Rifapentin
Nebylo studováno. Rifapentin a rifampicin
jsou silné induktory CYP3A a bylo
prokázáno, že způsobují hluboké poklesy v
koncentracích jiných inhibitorůproteáz,
což může vést ke ztrátě virologické
odpovědi a rozvoji rezistence enzymu CYP450překonat sníženou expozici zvýšením
dávky jiných inhibitorů proteázy s nízkou
dávkou ritonaviru byla zjištěna vysoká
frekvence jaterních reakcí s rifampicinem.
Kombinace rifapentinu a darunaviru
v kombinaci s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
Současné podávání rifampicinu s
darunavirem a ritonavirem v nízké
dávce je kontraindikováno 4.3Rifabutin
150mgobden
AUC**rifabutinu ↑ 55%
Cmin** rifabutinu ↑ ND
Cmax** rifabutinu ↔
AUC darunaviru ↑ 53%
Cmin darunaviru ↑ 68%
Cmax darunaviru ↑ 39%
** součet aktivních složek rifabutinu Studie interakcí ukázala srovnatelnou
denní systémovou expozici rifabutinu při
léčbě 300mgjednou denně a léčbě
150mgobden společně s kombinací
darunavir/ritonavir dennědenní expozice aktivnímu metabolitu O-desacetylrifabutinu. AUC pro součet
aktivních složek rifabutinu léčivo + 25-O-desacetylrifabutin
metabolitzatímco Cmaxzůstávala srovnatelná.
Údaje o srovnání se 150mgjednou denně
chybějí.
CYP3Aritonaviru spolu s rifabutinem obdensystémové expozice darunaviru.
U pacientů léčených kombinací
darunaviru podávaného s ritonavirem
je vhodné snížit obvyklou dávku
rifabutinu 300mg/den o 75% rifabutin 150mgobdensledování nežádoucích účinků
spojených s rifabutinem. V případě
problému s bezpečností je nutno
zvážit další prodloužení intervalu
mezi dávkami rifabutinu a/nebo
monitorování hladin rifabutinu.
Pozornost je nutno věnovat
doporučeným postupům pro léčbu
tuberkulózy u pacientů infikovaných
HIV.
Na základě bezpečnostního profilu
kombinace darunavir/ritonavir není
tento vzestup expozice darunaviru v
přítomnosti rifabutinu důvodem pro
úpravu dávky kombinace
darunavir/ritonavir.
Na základě farmakokinetického
modelu je vhodné snížení dávky o
75% také u pacientů léčených jinými
dávkami rifabutinu než 300mg/den.
CYTOSTATIKA
Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Nebylo studováno. Očekává se, že
darunavir zvyšuje plazmatické koncentrace
těchto cytostatik.
Koncentrace těchto léčivých
přípravků může být zvýšena, pokud
jsou podávány současně s
Vinkristin
Everolimus
Irinotekan
ritonaviru, což vede ke zvýšení
nežádoucích účinků obvykle
spojovaných s těmito látkami.
Opatrnosti je zapotřebí při kombinaci
některého z těchto antineoplastik s
darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru.
Současné použití everolimu nebo
irinotekanu a darunaviru spolu s
nízkou dávkou ritonaviru se
nedoporučuje.
ANTIPSYCHOTIKA/NEUROLEPTIKA
KvetiapinNebylo studováno. Očekává se, že
darunavir zvýší plazmatické koncentrace
těchto antipsychotik.
Souběžné podávání kombinace
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru a kvetiapinu je
kontraindikováno, protože by to
mohlo zvýšit toxicitu související s
kvetiapinem. Zvýšená plazmatická
koncentrace kvetiapinu může vést ke
komatu Perfenazin
Risperidon
Thioridazin
Lurasidon
Pimozid
Sertindol
Nebylo studováno. Očekává se, že
darunavir zvýší plazmatické koncentrace
těchto antipsychotik.
Může být třeba snížit dávku těchto
léčivých přípravků, pokud jsou
podávány spolu s darunavirem spolu
s nízkou dávkou ritonaviru.
Souběžné podávání darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru s
lurasidonem, pimozidem nebo
sertindolem je kontraindikováno bod 4.3BETABLOKÁTORY
Karvedilol
Metoprolol
Timolol
Nebylo studováno. Očekává se, že
darunavir zvýší plazmatické koncentrace
těchto betablokátorů.
betablokátory je doporučeno klinické
sledování. Je třeba zvážit snížení
dávky betablokátoru.
BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ
Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil
Nebylo studováno. Při podávání
darunaviru s nízkou dávkou ritonaviru je
možné očekávat zvýšení plazmatických
koncentrací blokátorů kalciových kanálů.
Pokud jsou tato léčiva podávána
současně s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru, doporučuje se
klinické sledování léčebných a
nežádoucích účinků.
KORTIKOSTEROIDY
Kortikosteroidy
primárně metabolizované
prostřednictvím CYP3A
budesonidu, flutikasonu,
mometasonu, prednisonu,
triamcinolonu)
Flutikason: v klinické studii, kdy byly
tobolky obsahující 100mgritonaviru
podávány dvakrát denně současně s mikrogramy flutikason-propionátu denněsubjektům, se významně zvýšily
plazmatické hladiny flutikason-propionátu,
zatímco hladiny endogenního kortizolu
poklesly přibližně o 86% intervalu spolehlivosti 82 –89%účinky lze očekávat, pokud je flutikason
inhalován. Systémové kortikosteroidní
účinky včetně Cushingova syndromu a
adrenální suprese bylyhlášeny u pacientů,
kteří byli léčeni ritonavirem a inhalovali
nebo si aplikovali intranazálně flutikason.
Současné užívání darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru a
kortikosteroidůpodáníprostřednictvím CYP3A může
zvyšovat riziko rozvoje systémových
účinků kortikosteroidů, včetně
Cushingova syndromu a adrenální
suprese.
Současné užívání s kortikosteroidy
metabolizovanými CYP3A se
nedoporučuje, ledaže potenciální
prospěch léčby pro pacienta převýší
riziko, a v takovém případě musí být
pacienti pečlivě sledováni z důvodu
Účinky vysoké systémové expozice
flutikasonu na plazmatické hladiny
ritonaviru nejsou dosud známy.
Další kortikosteroidy: interakce nebyly
studovány. Plazmatická koncentrace těchto
léčivých přípravků může být zvýšená,
pokud jsou podávány současně s
darunavirem s nízkou dávkou ritonaviru,
což vede k redukci sérových koncentrací
kortizolu.
systémových účinků kortikosteroidů.
Alternativní kortikosteroidy, které
jsou méně závislé na metabolismu
CYP3A, např. beklomethason, musí
být zváženy, zejména v případě
dlouhodobého používání.
Dexamethason
Nebylo studováno. Dexamethason může
snižovat koncentrace darunaviru v plazmě.
Systémově podaný dexamethasonby
měl být v kombinaci s darunavirem
užíván s opatrností.
ANTAGONISTÉ ENDOTELINOVÉHO RECEPTORU
BosentanNebylo studováno. Současné podávání
bosentanu a darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace bosentanu.
Očekává se, že bosentan sníží plazmatické
koncentrace darunaviru a/nebo jeho
přípravků zlepšujících farmakokinetiku.
Při současném podávání s
darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru je nutno monitorovat
toleranci pacienta k bosentanu.
PŘÍMO ÚČINKUJÍCÍ ANTIVIROTIKA PROTI VIRU HEPATITIDY C Inhibitory proteázy NS3-4A
Elbasvir/grazoprevirDarunavir s nízkou dávkou ritonaviru
může zvýšit expozici grazopreviru.
Současné použití darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru s
elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno Glekaprevir/pibrentasvirNa základě teoretických úvah může
potencovaný darunavir zvýšit expozici
glekapreviru a pibrentasviru.
potencovaného darunaviru s
glekaprevirem/pibrentasvirem.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
Nebylo studováno. Očekává se, že třezalka
tečkovaná snižuje koncentrace darunaviru
a ritonaviru v plazmě.
Darunavir podávaný s nízkou dávkou
ritonaviru nesmí být užíván společně
s přípravky, které obsahují třezalku
tečkovanou třezalku užívá, musí ukončit její
užívání a v případě možnosti je nutné
zkontrolovat virové hladiny.
Expozice darunaviru ritonavirupodávání třezalky stoupat. Indukční
účinek může po ukončení léčby
třezalkou přetrvávat po dobu
nejméně 2 týdnů.
INHIBITORY HMG CO-A REDUKTÁZY
Lovastatin
Simvastatin
Nebylo studováno. U lovastatinu a
simvastatinu se při současné léčbě
darunavirem podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru očekává výrazné zvýšení jejich
plazmatických koncentrací.
Zvýšené koncentrace lovastatinu
nebo simvastinu v plazmě mohou
vyvolat myopatii, včetně
rhabdomyolýzy. Současné užívání
darunaviru podávaného s nízkou
dávkou ritonaviru s lovastatinem a
simvastatinem je proto
kontraindikováno AtorvastatinAUC atorvastatinu ↑ 3 –4krátPokud je žádoucí současné užívání
10mgjednou denněCminatorvastatinu ↑ ≈5,5 -10krát
Cmaxatorvastatinu ↑ ≈2krát
#darunavir/ritonavi
atorvastatinu a darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu atrovastatinem v dávce 10mg
jednou denně. Postupným
zvyšováním dávky atorvastatinu
může být dosaženo uspokojivé
léčebné odpovědi.
Pravastatin
40mgjednorázovádávka
AUC pravastatinu ↑ 81%¶
Cminpravastatinu NDC
maxpravastatinu ↑ 63%¶u omezeného počtu subjektů byl
pozorován až pětinásobný vzestup
Pokud je žádoucí současné užívání
pravastatinu a darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu co nejnižší možnou dávkou
pravastatinu a dávku postupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
Rosuvastatin
10mgjednou denně
AUC rosuvastatinu ↑ 48%║
Cmaxrosuvastatinu ↑ 144%║║na základě publikovaných údajůo
darunaviru/ritonaviru
Pokud je žádoucí současné užívání
rosuvastatinu a darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru, doporučuje se zahájit
léčbu co nejnižší možnou dávkou
rosuvastatinu a dávku postupně
zvyšovat až do dosažení
požadovaného klinického účinku, za
současného sledování bezpečnosti.
JINÁ LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HLADINY LIPIDŮ
LomitapidNa základě teoretických úvah se očekává,
že potencovaný darunavir zvýší expozici
lomitapidu, pokud se podává současně.
Současné podávání je
kontraindikovánoANTAGONISTÉ H2-RECEPTORU
Ranitidin
150mgdvakrát denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Darunavir podávaný s nízkou dávkou
ritonaviru může být užíván současně
s antagonisty H2-receptorů bez
úpravy dávkování.
IMMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
Sirolimus
Takrolimus
Everolimus
Nebylo studováno. Expozice těmito
imunosupresivy bude při současném
užívání darunaviru podávaného s nízkou
dávkou ritonaviru zvýšena.
Při této kombinaci musí být
prováděno terapeutické sledování
imunosupresivní látky.
Současné použití everolimu a
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
INHALAČNÍ BETA MIMETIKA
SalmeterolNebylo studováno. Současné podávání
salmeterolu a darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru může zvyšovat plazmatické
koncentrace salmeterolu.
Současné podávání salmeterolu a
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
Kombinace může vést ke zvýšenému
riziku kardiovaskulárních
nežádoucích účinků salmeterolu,
včetně prodloužení QT intervalu,
vzniku palpitací a sinusové
tachykardie.
OPIOIDY / LÉČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDECH
Methadon
individuální dávkav rozmezí
od 55mgdo150mgjednou
denně
AUC Rdarunavirem/ritonavirem není nutno
upravovat dávkování methadonu.
Zvýšení dávky methadonu však
může být nutné při současném
podávání po delší období vzhledem k
indukci metabolismu ritonavirem.
Proto se doporučuje klinické
monitorování, protože u některých
pacientů je třeba upravit udržovací
léčbu.
Buprenorfin/naloxon
8/2mg–16/4mgjednou
denně
AUC buprenorfinu ↓ Cminbuprenorfinu ↔
Cmaxbuprenorfinu ↓ AUC norbuprenorfinu ↑ Cminnorbuprenorfinu ↑ Cmaxnorbuprenorfinu ↑ AUC naloxonu ↔
Cminnaloxonu ND
Cmaxnaloxonu ↔
Klinický význam zvýšení
farmakokinetických parametrů
norbuprenorfinu nebyl stanoven.
Úprava dávkování buprenorfinu
pravděpodobně není při současném
podávání s darunavirem a nízkou
dávkou ritonaviru nutná, ale
doporučuje se důkladné klinické
monitorování známek opiátové
toxicity.
Fentanyl
Oxykodon
Tramadol
Na základě teoretických úvah může
potencovaný darunavir zvýšit plazmatické
koncentrace těchto analgetik.
Při současném užívání
potencovanéhodarunavirustěmito
analgetiky je doporučeno klinické
sledování.
ESTROGENNÍANTIKONCEPCE
Drospirenon
Ethinylestradiol
Ethinylestradiol
Norethisteron
35 μg/1mgjednoudenně
S darunavirem/ritonavirem nebylo
studováno.
AUC ethinylestradiolu ↓ 44%β
Cminethinylestradiolu ↓ 62%β
Cmaxethinylestradiolu ↓ 32%β
AUC norethisteronu ↓ 14%β
Cminnorethisteronu ↓ 30%β
Cmaxnorethisteronu ↔β
βs darunavirem/ritonavirem
Pokud se spřípravky obsahujícími
drospirenonpodává darunavir, je
vzhledem kmožnému vzniku
hyperkalémie doporučeno klinické
sledování.
Při současném užívání darunaviru
podávaného s nízkou dávkou
ritonaviru a estrogenních
antikoncepčních přípravků se
doporučuje využít alternativní nebo
doplňující antikoncepční metody.
Pacientky, které užívají estrogeny v
rámci hormonální substituční léčby,
májí být klinicky sledovány pro
možnost známek estrogenní
deficience.
ANTAGONISTÉ OPIOIDŮ
NaloxegolNebylo studováno. Současné podávání potencovaného
darunaviru snaloxegolem je
kontraindikováno.
INHIBITORY 5-FOSFODIESTERÁZY Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Ve studiích interakcí#byla systémová
expozice sildenafilu srovnatelná po užití
jedné dávky 100mgsildenafilu samostatně
a po užití jedné dávky 25mgsildenafilu
současně s darunavirem a nízkou dávkou
ritonaviru.
Kombinace avanafilu a darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru je
kontraindikována současném užívání jiných PDE-inhibitorů k léčbě erektilní dysfunkce
spolu s darunavirem podávaným s
nízkou dávkou ritonaviru je nutná
zvýšená opatrnost. Pokud je
indikováno současné užívání
darunaviru podávaného s nízkou
dávkou ritonaviru se sildenafilem,
vardenafilem nebo tadalafilem,
doporučuje se nepřekročit
jednorázovoudávku sildenafilu
25mgza 48 hodin, jednorázovou
dávku vardenafilu 2,5mgza hodin nebo jednorázovoudávku
tadalafilu 10mgza 72 hodin.
Léčba plicní arteriální
hypertenze
Sildenafil
Tadalafil
Nebylo studováno. Současné užívání
sildenafilu nebo tadalafilu k léčbě plicní
arteriální hypertenze a darunaviru
podávaného s nízkou dávkou ritonaviru
může zvyšovat plazmatické koncentrace
sildenafilu nebo tadalafilu.
Bezpečná a účinná dávka sildenafilu
k léčbě plicní arteriální hypertenze
podávaného současně s darunavirem
a nízkou dávkou ritonaviru nebyla
stanovena. Existuje zvýšený
potenciál pro nežádoucí účinky
spojené se sildenafilem poruch vidění, hypotenze,
prodloužené erekce a synkopyProto je současné podávání
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru a sildenafilu k léčbě plicní
arteriální hypertenze
kontraindikováno Současné podávání tadalafilu k léčbě
plicní arteriální hypertenze a
darunaviru s nízkou dávkou
ritonaviru se nedoporučuje.
INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY
Omeprazol
20mgjednou denně
# AUC darunaviru ↔
# Cmindarunaviru ↔
#Cmaxdarunaviru ↔
Darunavir podávaný s nízkou dávkou
ritonaviru může být užíván současně
s inhibitory protonové pumpy bez
úpravy dávkování darunaviru.
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam
Midazolam Triazolam
Nebylo studováno. Sedativa/hypnotika
jsou značně metabolizována CYP3A.
Současné podávání darunaviru/ritonaviru
může způsobit velké zvýšení koncentrací
těchto léčivých přípravků.
Společné podání s parenterálně
podávaným midazolamem a darunavirem
současně podávaným s nízkou dávkou
ritonaviru může způsobit vysoký vzestup
koncentrace tohoto benzodiazepinu. Údaje
o společném podávání parenterálníě
podávaného midazolamu s jinými
inhibitory proteázy naznačují možnost 3 –
4násobného zvýšení hladin midazolamu v
plazmě.
Je doporučeno klinické sledování v
případě současného podání
darunaviru s těmito
sedativy/hypnotiky a má být zváženo
snížení dávky sedativ/hypnotik.
Společné podání darunaviru s nízkou
dávkou ritonaviru a s parenterálně
podávaným midazolamem má být
prováděno na jednotce intenzivní
péče podmínkách, které zajistí pečlivé
klinické sledování a příslušnou léčbu
v případě respirační insuficience
a/nebo prodloužené sedace. Je nutno
zvážit úpravu dávky midazolamu,
zejména podává-li se více než jedna
dávka.
Darunavir sritonavirem vnízké
dávce je striazolamem nebo
perorálním midazolamem
kontraindikován LÉČBA PŘEDČASNÉ EJAKULACE
DapoxetinNebylo studováno. Současné podávání potencovaného
darunavirusdapoxetinem je
kontraindikováno.
UROLOGIKA
Fesoterodin
Solifenacin
Nebylo studováno.Je třeba opatrnosti a sledování
nežádoucích účinků fesoterodinu
nebo solifenacinu. Možná bude nutné
snížit dávku fesoterodinu nebo
solifenacinu.
#Studie byly provedeny při dávkách darunaviru nižších než doporučených nebo při různých dávkovacích režimech †Účinnost a bezpečnost podávání darunaviru se 100mgritonaviru a kterýmkoli dalším PI nebyly u pacientů s HIV stanoveny. Podle současných léčebných postupů se podávání více než jednoho inhibitoru proteázy obecněnedoporučuje.
‡Studie byla provedena stenofovir-disoproxil-fumarátem v dávce 300mgjednou denně.

4.6Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Obecným pravidlem je, že před rozhodnutím použít antivirotikum k léčbě infekce HIV u těhotných
žen a následně ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence je nutno vzít v úvahu údaje
získané u zvířat a klinickou zkušenost u těhotných žen.
U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající, dobře kontrolované studie sledující vliv darunaviru
na těhotenství. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství,
embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj Darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru má být užívánběhem těhotenství pouze, pokud přínos
léčby převýší možné riziko.
Kojení
Není známo,zda je darunavir vylučován do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních
potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny za následek toxické účinkyna potomstvo.
Ženy užívající přípravek Darunavir Krka mají být poučeny, aby nekojily zdůvodu možného výskytu
nežádoucíchúčinků ukojených dětí.
Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
nekojily.
Fertilita
Údaje o účinku darunaviru na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. U laboratorních potkanů, kterým byl
podáván darunavir, nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu

4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Darunavir v kombinaci ritonavirem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. U některých pacientů však byly během léčby darunavirem podávaným s nízkou
dávkou ritonaviru hlášeny závratě. Je to nutné mít na paměti při posuzování schopnosti pacienta řídit
nebo obsluhovat stroje

4.8Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Během klinického vývojového programu zahájena léčba kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denněalespoň jeden nežádoucí účinek. Celková průměrná doba léčby byla 95,3 týdne. Nejčastějihlášenými
nežádoucími účinky z klinických studií a spontánních hlášení byly průjem, nauzea,vyrážka, bolest
hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky jsou akutní selháníledvin, infarkt
myokardu, imunorestituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem,hepatitida a
pyrexie.
Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou
denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu zjištěnému u kombinace darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častějiu
pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná. Ve 192týdenní analýze u dosud
neléčených pacientů, u kterých průměrná doba léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mg
jednoudenně byla 162,5 týdne, nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní nálezy.
Tabulkovýseznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou řazeny dle tříd orgánových systémů a kategoriefrekvence. V každé kategorii
frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie frekvencí jsou definovány
následovně: velmi časté Tabulka 4. Nežádoucí účinkypozorované u darunaviru/ritonaviruv klinických studiícha post-
marketingu
Třídy orgánových systémů dle MedDRA
Kategorie frekvence
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
méně častéherpes simplex
Poruchy krve a lymfatického systému
méně častétrombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie
vzácnézvýšení počtu eosinofilů
Poruchy imunitního systému
méně častéimunorestituční zánětlivý syndrom, hypersenzitivita
Endokrinní poruchy
méně častéhypotyreóza, zvýšení tyreostimulačního hormonuv
krvi
Poruchy metabolismu a výživy
časté
méně časté
diabetes mellitus, hypertriacylglycerolemie,
hypercholesterolemie, hyperlipidemie
dna, anorexie, snížení chuti k jídlu, sníženítělesné
hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti,hyperglykemie,
inzulinová rezistence, sníženíHDL, zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie, zvýšenílaktátdehydrogenázy v krvi
Psychiatrické poruchy
častéinsomnie
méně častédeprese, dezorientace, úzkost, porucha spánku,
abnormální sny, noční můry, snížení libida
vzácnéstav zmatenosti, změna nálady, neklid
Poruchy nervového systému
častébolest hlavy, periferní neuropatie, závratě
méně častéletargie, parestezie, hypestezie, dysgeuzie,porucha
pozornosti, porucha paměti, somnolence
vzácnésynkopa, konvulze, ageuzie, porucha spánkového
rytmu
Poruchy oka
méně častékonjunktivální hyperemie, suché oko
vzácnéporucha zraku
Poruchy ucha a labyrintu
méně častévertigo
Srdeční poruchy
méně častéinfarkt myokardu, angina pectoris, prodlouženíQT
intervaluna EKG, tachykardie
vzácnéakutní infarkt myokardu, sinová bradykardie,palpitace
Cévní poruchy
méně častéhypertenze,návaly
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
méně častédyspnoe, kašel, epistaxe, podráždění hrdla
vzácnérinorea
Gastrointestinální poruchy
velmi častéprůjem
častézvracení, nauzea, bolest břicha, zvýšení krevní
amylázy, dyspepsie, distenze břicha, flatulence
méně častépankreatitida, gastritida, gastroezofageální reflux,
aftózní stomatitida, regurgitace žaludečníhoobsahu,
sucho v ústech, břišní diskomfort, zácpa,zvýšení
lipázy, říhání, orální dysestézie
vzácnéstomatitida, hematemeza, cheilitida, suché rty,povleklý
jazyk
Poruchy jater a žlučových cest
častézvýšení alaninaminotransferázy
méně častéhepatitida, cytolytická hepatitida, steatóza jater,
hepatomegalie, zvýšeníaminotransferáz, zvýšení
aspartátaminotransferázy, zvýšení bilirubinuv krvi,
zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení
gamaglutamyltransferázy
Poruchy kůže a podkožní tkáně
častévyrážka papulární, erytematózní a svědivé vyrážkyméně častéangioedém, generalizovaná vyrážka, alergická
dermatitida, kopřivka, ekzém, erytém,hyperhidróza,
noční pocení, alopecie, akné, suchákůže, pigmentace
nehtů
vzácnéDRESS, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema
multiforme, dermatitida, seboroická dermatitida,kožní
léze,xeroderma
není známotoxická epidermální nekrolýza, akutnígeneralizovaná
exantematózní pustulóza
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
méně častémyalgie, osteonekróza, svalovéspazmy, svalová
slabost, artralgie, bolest končetin, osteoporóza,zvýšení
kreatinfosfokinázy v krvi
vzácnémuskoskeletální ztuhlost, artritida, ztuhlostkloubů
Poruchy ledvin a močových cest
méně častéakutní selhání ledvin, selhání ledvin, nefrolitiáza,
zvýšení kreatininu v krvi, proteinurie,bilirubinurie,
dysurie, nykturie, polakisurie
vzácnésnížení clearance kreatininu ledvinami
vzácnékrystalová nefropatie§
Poruchy reprodukčního systému a prsu
méně častéerektilní dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
častéastenie, únava
méně častépyrexie, bolest na hrudi, periferní edém,malátnost,
pocit tepla, podráždění, bolest
vzácnézimnice, abnormální pocit, xeróza
§nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu ksouhrnu údajů o přípravku frekvence tohoto nežádoucího účinku vobdobí po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka
V klinických studiích byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během
prvních čtyř týdnů léčby a s dalším podáváním vymizela. Pro případy těžkých kožních reakcí je
varování uvedeno v bodu 4.4.
Během klinického vývojového programu s raltegravirem u již dříve léčených pacientů, byla vyrážka,
bez ohledu na kauzalitu, častější u režimů obsahujících darunavir/ritonavir+ raltegravir ve srovnánís
režimy obsahujícími darunavir/ritonavirbez raltegraviru nebo raltegravir bez darunaviru/ritonaviru.
Vyrážka, která byla zkoušejícím považována za související s prodáním léčivého přípravku, měla
výskyt podobný. Podíly výskytu vyrážky 3,8 na 100 pacientoroků; a u vyrážky spojené s podáním léčivého přípravku 2,4; 1,1 resp. 2,3 na
100pacientoroků. Vyrážky pozorované v klinických studiích byly většinou mírné až středně těžké a
nevedly k ukončení léčby Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi bod 4.4Muskuloskeletální abnormality
Při užití inhibitorů proteáz zejména v kombinaci s NRTI byly hlášeny zvýšení hladiny CPK, myalgie,
myozitida a vzácně rhabdomyolýza.
Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecně uznávanými rizikovými faktory,
pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii
Imunorestituční zánětlivý syndrom
U HIV infikovaných pacientů se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované
antiretrovirové léčby infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců pozahájení léčby Krvácení u pacientůs hemofilií
U pacientů shemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případyzvýšeného
spontánního krvácení

Pediatrická populace

Posouzení bezpečnosti u pediatrických pacientů je založeno na 48týdenní analýze údajů o bezpečnosti
ze dvou studií fáze II. Hodnoceny byly následující populace pacientů virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky, kteří dostávali darunavirve formě tablet
snízkoudávkou ritonavirudvakrát denněv kombinaci s jinými antiretrovirotiky.
-21 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky ve
věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg dostávali darunavirve formě perorální suspenzes nízkou dávkou ritonavirudvakrát denněv
kombinaci s dalšímiantiretrovirotiky.
-12 pediatrických pacientů infikovaných virem HIV-1 dosud neléčených antiretrovirotiky ve
věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg, kteří dostávali tablety darunaviru s
nízkou dávkou ritonaviru jednou denně v kombinaci s jinými antiretrovirotiky Celkově byl bezpečnostní profil u těchto pediatrických pacientů podobný bezpečnostnímu profilu
zjištěnému u dospělé populace.
Další skupiny pacientů
Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C
Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně hepatitidou B nebo C. U současně
infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a náhlého zvýšeníhladinjaterních
aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním darunavirem podávaným s nízkoudávkou ritonaviru jsou u lidí
omezené. Jednorázová dávka perorálního roztoku darunaviruaž do 3 200mga darunaviruve formě
tablet až do dávky 1 600mgv kombinaci s ritonavirem bylypodányzdravým dobrovolníkům bez
neobvyklých symptomatických projevů.
Proti předávkování darunaviremneexistuje specifické antidotum. Léčba předávkovánídarunavirem
spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně sledování životních funkcía sledování klinického stavu
pacienta.
Vzhledem kvysokévazebnosti darunaviru na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivé
látky významněpřispěla dialýza.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory proteázy, ATC kód:
J05AEMechanismus účinku
Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity HIV-1 proteázy inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem a tím brání
tvorbě zralých infekčních virových částic.
Antivirové účinky in vitro
Darunavir je účinný proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům
HIV-2 v akutně infikovaných T-buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krvea v
lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnotEC50v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM5,0ng/mlD, E, F, GHodnoty EC50jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 μMdo
>100 μM.
Rezistence
In vitroselekce viru z divokého než 400nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost kdarunaviru
Snížená citlivost těchto virů k darunaviru ve vybraných experimentech nemůže být vysvětlována
vznikem těchto proteázových mutací.
Údaje z klinických studiíu pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky analýza ze studií POWER1, 2 a 3 a DUET1 a 2podávaný s nízkou dávkou ritonaviru byla snížena, pokud na počátku byly přítomny 3 nebo více
darunavirových RAM nebo pokud se tyto mutace vyvinuly během léčby.
Nárůst výchozí násobné změny účinné koncentrace virologické odpovědi. Byly identifikovány spodní a vrchní klinické hranice 10 a Izoláty s výchozí FC ≤ 10 jsou citlivé; izoláty s FC > 10 až 40 mají sníženou citlivost; izoláty a
FC>40 jsou rezistentní Viry izolované od pacientů léčených kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně,u
kterých došlo k virologickému selhání –virologickému relapsu tipranaviru na počátku léčby, zůstaly ve většině případů citlivé k tipranaviru i po léčbě.
Nejnižší četnosti vzniku rezistentních HIV virů jsou pozorovány u pacientů dosud antiretrovirotiky
neléčených, kterým je poprvé podáván darunavir v kombinaci s jinými antivirotiky.
Tabulka níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI při virologických selháních
v době dosaženícílového parametru studiíARTEMIS, ODIN a TITAN.
Tabulka 5.Vývoj mutací HIV-1 proteázy a ztráta citlivosti k PI při virologických selháních v
koncovém bodě ve studiích ARTEMIS, ODIN a TITAN.
ARTEMIS
192. týden
ODIN
48. týden
TITAN
48.týden
darunavir/ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
800/100mg
jednou denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát
denně
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát
denně
n=Celkový počet
virologických selhánía, n
55 Pacienti v reboundu39 Subjekty nereagujícína
léčbu
16 Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se vyvinuly
mutacebpři dosažení cílového parametru hodnocení, n/N
Primární mutace
0/431/600/PI RAM4/437/604/Počet subjektů s virologickým selháním a párovanými genotypy počátek/konec léčby, u kterých se objevila
ztráta citlivosti k PI při dosažení cílového parametru hodnocení ve srovnání s výchozím stavem, n/N
PI
darunavir0/391/580/amprenavir0/391/580/atazanavir0/392/560/indinavir0/392/570/lopinavir0/391/580/sachinavir0/390/560/tipranavir0/390/580/aTLOVR VF neupravený algoritmus založený na HIV-1 RNA < 50 kopiích/ml, s výjimkou hodnocení TITAN
bseznam IAS-USA
Zkřížená rezistence
FC darunaviru byla menší než 10 pro 90% z 3 309 klinických izolátů rezistentních k amprenaviru,
atazanaviru, indinaviru, lopinaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru a/nebo tipranaviru, což
prokazuje, že viry rezistentní k většině PI zůstávají citlivé k darunaviru.
U virologických selhání ve studii ARTEMISnebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI.
Klinické výsledky
Dospělí pacienti
Výsledky klinických studiíu dosud neléčených pacientů jsou uvedeny v Souhrnu údajůo přípravku
Darunavir Krka 400mga 800mgtablety.
Účinnost darunaviru vdávce 600mgdvakrát denně podávaného se 100mgritonaviru dvakrát denně
u již ART léčených pacientů
Důkaz účinnosti darunaviru podávaného s ritonavirem dříve ART léčeným je založen na 96týdenní analýze fáze III studie TITANu již dříveART léčených
pacientů, kteří ale dosud nikdy nedostávali lopinavir, na 48týdenní analýze fáze IIIstudie ODINu
pacientů již dříve léčených ART, kteří nevykazovali DRV-RAM, a na analýze96týdenních údajů z
fáze IIb studií POWER1 a 2 u pacientů již dříve ART léčených a s vysokouúrovní rezistence k PI.
TITANje randomizovaná kontrolovaná otevřená studie fáze III srovnávající darunavir podávaný v
kombinaci s ritonavirem dennělopinavir. Obě ramena používala optimalizovaný základní léčebný režimBackground RegimenNíže uvedená tabulka shrnuje údaje o účinnosti z 48týdenní analýzy studie TITAN.
Tabulka 6. Údaje o účinnosti 48týdenní analýzy ze studie TITAN
TITAN
Výsledkydarunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně +
OBR
n=lopinavir/ritonavir
400/100mgdvakrát denně +
OBR
n=Rozdíl v léčbě
prorozdíl)
HIV-1 RNA< kopií/mla
70,8% Průměrná změna
počtuCD4+ buněk
od výchozíhostavu
aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
cNC = F
Noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jakoprocento
pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 400 a < 50 kopií/ml byla prokázána ve 48. týdnupředem definovaném 12% noninferioritním rozmezívýsledky byly potvrzeny analýzou údajů v 96. týdnu léčby studie TITAN; 60,4% pacientů veskupině s
kombinací darunavir/ritonavir mělo v 96. týdnu HIV-1RNA < 50 kopií/ml ve srovnánís 55,2% ve
skupině s kombinací lopinavir/ritonavir [rozdíl: 5,2%, 95% interval spolehlivosti ODINje otevřené randomizované hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denněs kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně u již dříveART
léčených HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové
rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89Vramena užívala optimalizovaný základní režim Tabulka 7. Analýza účinnosti studie ODIN
ODIN
Výstupydarunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně
+ OBR
n=darunavir/ritonavir
600/100mgdvakrát denně
+ OBR
n=Rozdíly v léčbě
HIV-1 RNA<50kopií/mla72,1% S počáteční HIV-1RNA
< ≥ 100 77,6% CD4+cell count ≥ < 75,1% Typ AE
Typ C
Jinýc
70,4% CD4+ buněk odvýchozího
stavu108112-5d bZaloženo na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi
cPodtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
d Rozdíly ve středních hodnotách
e Poslední pozorování bylo dopočítáno
Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA
<50kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně ukázala jakonon-
inferioritní darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně jak u ITT populace, tak i u OP populace.
Kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně podávaná u pacientů již dříve
antiretrovirotiky léčených nesmí být použita u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací
spojenou s rezistencí k darunaviru CD4+ buněk < 100 buněk x 106/l jsou dostupné pouze omezené údaje.
POWER 1a POWER 2jsou randomizované kontrolované klinické studie srovnávajícídarunavir
podávaný s ritonavirem vybranou léčbu založenou na PI u HIV-1 infikovaných pacientů, u kterých před tím došlok selhání
více než 1 režimu obsahujícího PI. OBR sestávající se nejméně ze 2 NRTIs s enfuvirtidemnebo bez
enfuvirtidu V tabulce níže jsou uvedena data 48týdenní a 96týdenní analýzy účinnosti ze sloučených studií
POWER 1a POWER Tabulka 8. Sloučená data ze studii POWER 1 a POWER Týden 48Týden Výstupydarunavir /
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=Kontrola
n=Rozdílv léčbědarunavir /
ritonavir
600/100mg
dvakrát denně
n=Kontrola
n=Rozdílv léčbě
HIV RNA< kopií/mla
45,38,40,0%Průměrná změna
počtuCD4+ buněk
odvýchozího stavu
aDopočítávání podle algoritmu TLOVR
bPoslední pozorování bylo dopočítáno
c95% interval spolehlivosti
Analýza dat z 96 týdnů léčby ve studiích POWERpotvrdila trvalou antiretrovirální účinnost a
imunologický přínos.
Z 59 pacientů, kteří ve 48. týdnu reagovali kompletní virovou supresí 96. týdnu 47 pacientů Základní genotyp nebo fenotyp a virologické výsledky
Výchozí genotyp a FC darunaviru ukázaly jako predikační faktor virologické odpovědi.
Tabulka 9. Podíl podávaný s ritonavirem darunavirua při použití enfuvirtidu Počet výchozích mutacíaVýchozí DRV FCb
Odpověď týdnu %, n/N
Všechna
rozmezí0-23≥ Všechna
rozmezí≤ 1010-40> Všichni pacienti45%455/1,01454%359/66039%67/17212%20/17145%455/1,01455%364/65929%59/2038%Pacienti dosud
neléčení/léčeníENFc
Pacienti dosud
neléčení ENFd
apočet mutací ze seznamu mutací spojených se sníženou odpovědí na kombinaci darunavir/ritonavir I47V, I50V, I54L nebo M, T74P, L76V, I84V nebo L89Vbnásobek změny v ECc„Pacienti dosud neléčení/léčení ENF“jsou pacienti, kteří neužívali ENF nebo užívali ENF, ale nikoli poprvé
d„Pacienti dosud neléčení ENF“ jsou pacienti, kteří užívali ENF poprvé
Pediatričtí pacienti
Výsledky klinických studii u pediatrických pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky ve věku od do 17 let vizSouhrn údajů o přípravku Darunavir Krka 400 a 800mgtablety.
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku od 6 do < 18 let s tělesnou hmotností
alespoň 20 kg
DELPHIje otevřená studie fáze II hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost
darunavirus nízkou dávkou ritonaviru u 80 dětských pacientů ve věku 6 až 17 let as tělesnou
hmotností alespoň 20 kg infikovaných virem HIV-1 již dříve léčených antiretrovirotiky.Tito pacienti
dostávali kombinaci darunavir/ritonavir dvakrát denně v kombinaci sjinýmiantiretrovirotiky 4.2 –doporučené dávkování podle tělesné hmotnostisnížení virového zatížení HIV-1 RNA v plazmě nejméně o 1,0 log10oprotivýchozímu stavu.
Pacientům, u kterých ve studii hrozilo riziko ukončení léčby kvůli nesnášenlivosti perorálního roztoku
ritonaviru užívajících perorální roztok ritonaviru přešlo 27 pacientů na 100mgtobolky a překročilo dávku
ritonaviru založenou na tělesné hmotnosti bez pozorované změny v bezpečnosti.
Tabulka 10. Výsledky ve 48. týdnu studie Delphi
Výsledky v týdnu 48darunavir/ritonavirn=HIV-1 RNA < 50 kopií/mla47,5% hodnotyb
aDopočítávání podle algoritmu TLOVR.
bPacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni
se změnou rovnou Podle algoritmu TLOVR, do něhož nebyly zahrnuty případy nevirologického selhání, se virologické
selhání vyskytlo u24 léčbu.
Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky ve věku 3 až < 6 let
Farmakokinetika, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru/ritonaviru dvakrát denněv
kombinaci s dalšími antiretrovirotiky u 21 již dříve léčených pediatrických pacientů infikovaných
HIV-1 ve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 10 kg až < 20 kg byly hodnoceny v otevřené studii
fáze II ARIEL. Pacientům podávaný dávkovací režim dvakrát denně se odvíjel od tělesné hmotnosti;
pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až < 15 kg dostávali darunavir/ritonavir 25/3mg/kg dvakrát denně
a pacienti s tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg dostávali darunavir/ritonavir 375/50mgdvakrát
denně. V týdnu 48 byla u 16 pediatrických pacientů 15 kg až < 20 kg a 5 pediatrických pacientů 10 kg
až < 15 kg dostávajících darunavir/ritonavir v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky vyhodnocena
virologická odpověď definovaná jako podíl pacientů s potvrzenou virovou náloží < 50 HIV-1 RNA
kopií/ml Tabulka 11. Výsledky ve 48. týdnu studie Ariel
Výstupy v týdnu 48darunavir/ritonavi
10 kg až < 15 kg
n=15 kg až < 20 kg
n=HIV-1 RNA < 50 kopií/mla80,0% stavub
Průměrnázměna počtu CD4+ buněkod výchozího
stavub
aDopočítáno podle algoritmu TLOVR.
bNC = F
Pro pediatrické pacienty pod 15 kg jsou dostupné pouze omezené údaje o účinnosti, pro dávkování
tedy nelze dát žádná doporučení.
Těhotenství a období po porodu
Léčba darunavirem/ritonavirem kombinaci se základním režimem léčby byla hodnocena v klinické studii u 36těhotných žen každém ramenibyla zachována v průběhu studie v obou ramenech. U žádného z novorozenců narozených 31 matkám,
které byly při porodu léčeny antiretrovirotiky, nedošlo k přenosu z matky na dítě. Vesrovnání se
známým bezpečnostním profilem darunaviru/ritonaviru u dospělých infikovaných viremHIV-1 nebyly
pozorovány žádné nové klinicky relevantní závěry

5.2Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti darunaviru podávaného společně s ritonavirem byly hodnoceny u
zdravých dospělých dobrovolníků a pacientů infikovaných HIV-1. Expozice darunaviru u pacientů
infikovaných HIV-1 byla ve srovnání se zdravými subjekty zvýšena. Vysvětlením může být vyšší
koncentrace α1-kyselého glykoproteinu vazebnosti darunaviru na AAG plazmatické proteiny a následně vyšším plazmatickým koncentracím.
Darunavir je primárně metabolizován CYP3A. Ritonavirinhibuje CYP3A, a tím značnězvyšuje
plazmatické koncentrace darunaviru.
Absorpce
Po perorálním podání je darunavir rychle absorbován. Nejvyšší plazmatické koncentrace darunaviruje
v přítomnosti nízkodávkovaného ritonaviru obvykle dosaženo během 2,5 až4,0 hodin.
Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgsamostatně
byla přibližně 37% a v přítomnosti ritonaviru 100mgdvakrát denně se zvýšila přibližně na 82%.Při
perorálním podání jedné dávky darunaviru 600mgvkombinaci s ritonavirem 100mgdvakrátdenně
bylo celkové zvýšení farmakokinetiky systémové expozice darunaviru ritonavirem přibližně
14násobné Při užívání nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti nízké dávkyritonaviru
o 30% nižší než při užívání s jídlem. Tablety darunaviru protomajíbýt užívány spolu s ritonavirem a s
jídlem. Druh jídlaexpozici darunaviruneovlivňuje.
Distribuce
Darunavir je přibližně z 95% vázán na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně vážena
plazmatický α1-kyselý glykoprotein.
Po intravenózním podání činil distribuční objem darunaviru samotného 88,1 ± 59,0 l byl zvýšen na 131 ± 49,9 l Biotransformace
V pokusech in vitros lidskými jaterními mikrozomy metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř
výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným 14C-darunavirem u zdravých dobrovolníků
prokázaly, že většina radioaktivity po jedné dávce 400/100mgkombinace darunaviru sritonaviremv
plazmě náležela základní léčivé látce. U lidí byly identifikovány nejméně 3 oxidační metabolity;
účinnost všech byla nejméně 10krát nižší než účinnost darunaviru proti divokému typu HIV.
Eliminace
Po dávce 400/100mgkombinace 14C-darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5% 14C-darunaviru
nalezeno ve stolici a 13,9% v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě 14C-darunavirunalezeno
41,2% ve stolici a 7,7% v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru vkombinacis ritonavirem
činil přibližně 15 hodin.
Clearance po intravenózním podání samotného darunaviru nízkodávkovaného ritonaviru 5,9 l/hod.
Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávanýmdvakrát denně u 74 již dříve
léčených pacientů ve věku 6 až17 let a s tělesnou hmotností alespoň 20 kg ukázala, že podání dávek
darunaviru/ritonaviruzaložených na tělesné hmotnosti vede k expozici darunaviru srovnatelné s
expozicí u dospělých, kteříjsou léčeni kombinací darunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně bod 4.2Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirempodávanýmdvakrát denněu 14 již dříve
léčených pediatrických pacientůve věku 3 až < 6 let a tělesnou hmotností 15 kg až < 20 kg ukázala, že
dávkování založené na tělesnéhmotnosti vedlo k expozici darunaviru srovnatelné sexpozicí u
dospělých dostávajících kombinacidarunavir/ritonavir 600/100mgdvakrát denně Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 12 dosud
neléčených pediatrických pacientů ve věku od 12 do < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg
ukázala, že kombinace darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně vede ke srovnatelné expozici
darunavirem, které bylo dosaženo u dospělých při podávání kombinace darunavir/ritonavir
800/100mgjednou denně. Proto lze použít stejnou jednodenní dávku u dospívajících pacientů se
zkušeností sléčbou ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kg bez mutace spojené s
rezistencí k darunaviru CD4+buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Farmakokinetika darunaviru v kombinaci s ritonavirem podávaným jednou denně u 10 již dříve
léčených pediatrických pacientů ve věku od 3 do < 6 let s tělesnou hmotností alespoň14 kg až < 20 kg
ukázala, že dávkování na základě tělesné hmotnosti vedlo k expozici darunavirem, které bylo
dosaženo u dospělých při podávání darunaviru/ritonaviru 800/100mgjednou denně Navíc farmakokinetické modely a simulace expozic darunavirem potvrdily u pediatrickýchpacientů
napříč věkovým rozmezím 3 až < 18 let takové expozice darunavirem, jaké byly pozoroványv
klinických hodnoceních a které umožnily identifikovat dávkovací schéma kombinace
darunavir/ritonavir jednou denně, která je založena na tělesné hmotnosti u pediatrických pacientůs
tělesnou hmotností minimálně 15 kg, a kteří jsou buď doposud neléčeni,nebo již dříve léčeni bez
mutace spojené s rezistencí k darunaviru <100000kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 106/l * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V a L89V
Starší pacienti
Populační analýza farmakokinetiky HIV infikovaných pacientů prokázala, že ve věkovém rozmezí
Pohlaví
Populační analýza farmakokinetiky prokázala mírné zvýšeníexpozice darunaviru infikovaných žen ve srovnání s muži. Tento rozdíl není klinicky významný.
Porucha funkce ledvin
Výsledky bilanční studie kombinace 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7%podané
dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Třebaže nebyl darunavir u pacientů sporuchoufunkceledvin studován, populační analýza
farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIVs
poruchoufunkcí ledvin významně ovlivněna Poruchafunkce jater
Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru
s ritonavirem darunaviru u subjektů s lehkou n=8volného darunaviru byly však o přibližně 55% vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má býtdarunavir užíván s opatrností. Účinek
těžké poruchy funkce jaterna farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován 4.4Těhotenství a období po porodu
Celková expozice darunaviru a ritonaviru po dávce darunaviru/ritonaviru 600/100mgdvakrát denně a
darunaviru/ritonaviru 800/100mgjednou denně jako součást antiretrovirové léčby byla obecně nižšív
průběhu těhotenství než po porodu. Nicméně farmakokinetické parametry nevázaného darunaviru byly redukovány méně v průběhu těhotenství než po porodu kvůli zvýšené frakci
nevázaného darunaviru během těhotenství ve srovnání s obdobím po porodu.
Tabulka 12. Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v
dávce 600/100mgdvakrát denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
Třetí trimestrtěhotenství
Tabulka 13. Farmakokinetická data celkového darunaviru po podání darunaviru/ritonaviru v
dávce 800/100mgjednou denně jako součást antiretrovirové léčby během druhého a třetího
trimestru těhotenství a po porodu
Farmakokinetika
celkového darunaviru
Druhý trimest
těhotenství
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC12ha Cmincelkového darunaviru v těle o 28%, 26% a
26% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC12ha Cmino 18%,16% nižší a 2% vyšší než po porodu.
U žen, které užívaly darunavir/ritonavir 800/100mgjednou denně během druhého trimestru
těhotenství, byly průměrné hodnoty Cmax, AUC24ha Cmincelkového darunaviru v těle o 33%, 31% a
30% nižší než po porodu; během třetího trimestru těhotenství byly hodnoty celkového darunaviru
Cmax, AUC24ha Cmino 29%, 32% a 50% nižší než po porodu.

5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v dávkování až do klinických hladin se samotným
darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních
potkanech a psech.
Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze
omezené důsledky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány
hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný
pokles parametrů erytrocytůspolečně se zvýšením aktivovaného parciálníhotromboplastinového času.
Změny byly pozorovány v játrech a štítné žláze ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů,na játra a štítnou žlázua ke zvýšení
incidence ostrůvků fibrózy v pankreatu samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější nálezy toxicity neboidentifikovány
cílové orgány až do dávek ekvivalentních klinickým v doporučené dávce.
Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty corpora lutea a implantacíza
přítomnosti maternální toxicity. Na druhé straně nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebofertility
při léčbě darunavirem až do dávky 1 000mg/kg/den a hladinách expozice nižšíchu lidí v klinicky doporučené dávce. Až do stejných dávek nebyla zjištěnateratogenita u laboratorních
potkanů a králíků při léčbě darunavirem a ani u myší při léčbědarunavirem v kombinaci s ritonavirem.
Hladiny expozice byly nižší než expozice vdoporučenýchklinických dávkách pro lidi. Při hodnocení
pre-a postnatálního vývoje laboratorních potkanůbyl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru
příčinou přechodného sníženípřírůstku tělesnéhmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému
opoždění v otevření očí a uší. Darunavirv kombinaci s ritonavirem způsobil snížení přežívání mláďat,
které se projevilo nepříznivou odpovědív 15. dni laktace a snížením počtu přežitých mláďat během
laktace. Tyto účinky mohou být přičítánysekundární expozici léčivé látce u mláďat mateřským
mlékem a/nebo maternální toxicitě. Po odstavenínebyly žádné funkce samotným darunavirem nebo v
kombinaci s ritonavirem ovlivněny. U juvenilníchlaboratorních potkanů dostávajících darunavir až do
dne 23 –26 byla pozorována zvýšená mortalita,u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě,
játrech a mozku byly po srovnatelných dávkáchvmg/kg mezi 5. a 1
1. dnem věku významně vyšší než

u dospělých potkanů. Po 23. dni života bylaexpozice srovnatelná s koncentrací u dospělých potkanů.
Zvýšená expozice byla způsobenapravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů
metabolizujících léčivou látku u nedospělýchzvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000mg/kg
darunaviru věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojenáúmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s
dospělými potkany.
Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u lidí a vývoje
jaterních enzymů by se darunavir s nízkou dávkou ritonaviru neměl používat u pacientůdo 3 let věku.
Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při
perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000mg/kg a
potkanům denní dávky 50, 150 a 500mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce
závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány
adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru
statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované
hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka.
Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a
zvýšení vylučování hormonu štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku
neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice darunaviru mezi 0,4 a 0,7násobkem podání doporučených terapeutických dávek člověku.
Po 2letém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly
pozorovány změny na ledvinách u myší V řadě in vitroa in vivozkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleárníhotestu in vivou myší, nebyl
darunavir mutagenní nebo genotoxický.

6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Krospovidon
Hyprolosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol
Makrogol
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.6.5Druh obalu a obsah balení
HDPE lahvička s dětským bezpečnostním PP uzávěrem a vysoušedlem
-30 tablet: 1 lahvička s 30 potahovanýmitabletami
-60 tablet: 2lahvičky po 30potahovanýchtabletách
-90 tablet: 3 lahvičky po30 potahovaných tabletách
-180 tablet: 6 lahviček po30 potahovaných tabletách
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet: EU/1/17/60 potahovaných tablet: EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/180 potahovaných tablet: EU/1/17/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:26. lednaDatum posledního prodloužení registrace:9. listopadu 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
KRKA,d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko
TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straβe 27472 Cuxhaven
Německo
Vpříbalové informaci kléčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis somezením přípravku, bod 4.2C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy obezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registracifarmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací, které
mohou vést kvýznamným změnám poměru přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A.OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahujedarunavirum400mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
60 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/60 potahovaných tablet: EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/180 potahovaných tablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
darunavir krka 400mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETAna lahvičku
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 400mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/60 potahovaných tablet: EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/180 potahovanýchtablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 600mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
60 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
180 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, abybyl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/60 potahovaných tablet: EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/180 potahovaných tablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
darunavir krka 600mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA na lahvičku
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 600mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 600mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/60 potahovaných tablet: EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/180 potahovaných tablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉNA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 800mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
90 potahovaných tablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
darunavir krka 800mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2D ČÁROVÝ KÓD
2Dčárový kód s jedinečným identifikátorem
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA na lahvičku
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety
darunavirum
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY
Jedna potahovaná tableta obsahuje darunavirum 800mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
30 potahovanýchtablet
5.ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6.ZVLÁŠTNÍUPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8.POUŽITELNOST
EXP
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Datum otevření: ___________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU ZNICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
KRKA
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLA
30 potahovaných tablet:EU/1/17/90 potahovaných tablet: EU/1/17/13.ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14.KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15.NÁVOD KPOUŽITÍ
16.INFORMACE VBRAILLOVĚ PÍSMU
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –2DČÁROVÝ KÓD
18.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR –DATA ČITELNÁ OKEM
B.PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Darunavir Krka 400mgpotahované tablety
Darunavir Krka 800mgpotahované tablety
darunavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucíchúčinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi.Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
vtéto příbalové informaci.Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Darunavir Krkaa k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Krkaužívat
3.Jak se přípravek Darunavir Krkaužívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Darunavir Krkauchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Darunavir Krka a k čemu se používá
Co je přípravekDarunavir Krka?
Darunavir Krkaobsahuje léčivou látku darunavir. Darunavir Krkaje antiretrovirový lék užívaný k
léčbě infekce způsobené virem lidské imunitní nedostečnosti proteázové inhibitory. Darunavir Krkapůsobí snížení množství viru HIV veVašem těle. Zlepší se tak
Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV.
K čemu se přípravek používá?
PřípravekDarunavir Krkave formě tablet o síle 400mga 800mgse používá k léčbě dospělých a dětí
-kteří dosud neužívali žádné antiretrovirové léky.
-u některých pacientů, kteří již antiretrovirové léky dříve užívali Přípravek Darunavir Krkase musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími lékyproti
HIV. Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravekDarunavir Krka užívat
Neužívejte přípravek Darunavir Krka
-jestliže jste alergický-jestliže trpíte závažnými jaterními problémy. Poraďte se s lékařem, pokud si nejste jistýmírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření.
Neužívejte přípravek Darunavir Krka společně s žádným z těchto léčiv
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý
přípravek.
LéčivoÚčel podávání léčiva
Avanafil k léčbě erektilní dysfunkceerekce)
Astemizol ěyvu terfenadin c krOvS dsu1ylR okystíy
Triazolam aperorálně midazolam
k podpoře spánku a/nebo úlevě od úzkosti
Cisapridc krOvS xokpPyOěT4č uvéTxT
Kolchicin ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familiární středomořské
horečky
Lurasidon, pimozid, kvetiapin nebo
sertindol
c krOvS d3j4číoésí4cm4č uěynu4ěSěT
Námelové alkaloidy jako ergotamin,
dihydroergotamin, ergometrin a
methylergometrin
c krOvS nítsyě]ňěT4čvuky3éT čkolj
Amiodaron, bepridil, dronedaron,
ivabradin,chinidin,ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění,
např. nepravidelného tepu srdce
Lovastatin,simvastatin olomitapidcy 3ěTxyěT čkoPíě 4čuky3éysukp
Rifampicin k léčbě některých infekcí, např.
tuberkulózy
Kombinovaný přípravek
lopinavir/ritonavi
tento lék proti HIV patří do stejné skupiny
jako Darunavir Krka
Elbasvir/grazoprevirk léčbě infekce virem hepatitidy Cjater)
Alfuzosin c krOvS ňlSéEyěr dsu3éoéj
Sildenafil k léčbě vysokého tlaku krve v plicním
oběhu
Tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních
destiček přiléčbě pacientů po srdečním
infarktu
Naloxegolk léčbě zácpy vyvolané opioidy
Dapoxetinc krOvS dCyPOo3ěr y1ocpko4y
Domperidonc krOvS du4íép ěo ňlso4yěT o ňlso4yěT
Uycunvíěp1éy dCTdsolyc Dospěolís asco3 dCTdsolcjš céysr uv3očp1T éCyňokcp éyOculoěup .Hypericum
perforatumUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Darunavir Krkase poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní
sestrou.
Přípravek Darunavir Krkanevyléčí infekciHIV.
U lidí užívajících přípravek Darunavir Krkamohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění
provázející infekciHIV. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem.
U pacientůužívajících přípravek Darunavir Krkase může objevit kožní vyrážka. Někdy může být
vyrážkazávažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím,
kontaktujtelékaře.
U pacientů užívajících přípravek Darunavir Krkaa raltegravir jedenz léčivých přípravků samostatně.
Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontrolovaltěchto bodů týká.
-Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpělvirem hepatitidy typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a rozhodne, zda
můžete užívat přípravek Darunavir Krka.
-Informujte svého lékaře, pokud máte cukrovku. Přípravek Darunavir Krkamůže zvýšit hladinu
krevního cukru.
-Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekcezvětšené lymfatické uzliny a horečkudříve prodělanými přidruženými infekcemise mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit
známky a příznakyzánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy
jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi a umožňují organismu bojovat s infekcí, která již
mohla být přítomna bez viditelných příznaků.
-Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekceHIV, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem ktělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejteo
nezbytnou léčbu.
-Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek Darunavir Krkamůže zvýšit riziko
krvácení.
-Sdělte svému lékaři, že jste alergickýinfekcí-Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli svalové obtíže nebobolesti kostí.U
některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout
onemocnění kostí zvané osteonekróza kostní tkáně krvíkonzumace alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými zmnoha
rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí kloubů,
trvalou bolestí Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, prosím, svému lékaři.
Starší osoby
Přípravek Darunavir Krkabyl užíván pouze omezeným počtem pacientůvevěku 65let a starších.
Pokud patříte dotéto věkové skupiny, poraďte se prosím slékařem, zda můžete přípravek Darunavir
Krka užívat.
Děti a dospívající
Tableta Darunavir Krka400nebo 800miligramů není určena k užívání dětmi mladšími 3 let nebo s
tělesnouhmotností nižší než 40kilogramů.
Další léčivé přípravky a přípravek Darunavir Krka
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalnedávné době.
Některéléky nesmíte kombinovats přípravkem Darunavir Krka. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu
podnázvem: „Neužívejte přípravek Darunavir Krka společně s žádným z těchto léčiv“.
Darunavir Krkase může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny
[např. NRTIs reverzní transkriptázykobicistatemnebo ritonavirem nebyl testován se všemi PI se nesmíužívat. V některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy
svému lékaři,zda užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se
mohoukombinovat.
Účinky přípravku Darunavir Krka mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující lékya Váš
lékař může požadovat některé další krevní testy. Informujtesvého lékaře, jestliže užíváte:
-Fenobarbital, fenytoin-Dexamethason-Efavirenz-Rifapentin, rifabutin-SachinavirDarunavir Krkamůže ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
-Amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin, flekainid,lidokain,metoprolol,
mexiletin,nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamilprotože léčebnýúčinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.
-Apixaban, dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrelsrážlivosti-Hormonální antikoncepci a náhradníhormonální léčbu založenou na estrogenech. Přípravek
Darunavir Krkamůže snižovat jejich účinek. Jestliže užíváte léky proti otěhotnění, doporučují
sealternativní metody nehormonální antikoncepce.
-Ethinylestradiol/drospirenon.Přípravek Darunavir Krkaby mohl zvyšovat riziko, tím že
drospirenon zvýší hladiny draslíku.
-Atorvastatin, pravastatin,rosuvastatinriziko poškozenísvalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je veVašem
případě nejlepší.
-Klarithromycin-Cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimusúčinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny.
-Kortikosteroidy včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu,
triamcinolonu.Tyto léky jsou užívány k léčběalergií, astmatu, zánětlivého onemocnění střev,
zánětů kůže, očí, kloubů a svalů a jiných zánětlivých stavů.Tyto lékyse obvykle podávajíústy,
inhalací, injekcí nebose aplikují na kůži. Jestliže není možné použít jinou náhradu,mohou být
podávány pouze po lékařském posouzení a za pečlivého dohledu Vašeho lékařez důvodu
nežádoucích účinků kortikosteroidů.
-Buprenorfin/naloxon-Salmeterol -Artemether/lumefantrin-Dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin-Sildenafil, tadalafil, vardenafilnazývané plicní arteriální hypertenze-Glekaprevir/pibrentasvir-Fentanyl, oxykodon, tramadol-Fesoterodin, solifenacin Váš lékař může požadovat některé další krevní testyamůže být zapotřebí změnit dávkování některých
dalších léků, protože při kombinaci může být změněnjejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky
nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucíúčinky přípravku Darunavir Krka.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
-Dabigatran-etexilát, edoxaban, warfarin-Alfentanil-Digoxin-Klarithromycin-Itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol,klotrimazolVorikonazolje možné užívat pouze po zhodnocení lékařem.
-Rifabutin-Sildenafil, vardenafil, tadalafilvplicním oběhu)
-Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodondeprese a úzkosti)
-Maravirok-Methadon-Karbamazepin, klonazepamněkterých typůnervové bolesti)
-Kolchicin-Bosentan-Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam,pokud se podává injekčně,
zolpidem-Perfenazin, risperidon, thioridazin-MetforminToto nenícelý seznam léčivých přípravků. Informujte svéholékařeo všechléčivých přípravcích,
kteréužíváte.
Přípravek Darunavir Krka s jídlem a pitím
Viz bod 3 „Jak se přípravek Darunavir Krkaužívá“.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotnáneboplánujete otěhotnět,informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nemají
užívatpřípravek Darunavir Krkas ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil.Těhotné
ženy nemají užívat darunavir skobicistatem.
Ženy užívající přípravek Darunavir Krkanemají kojit z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků
u kojených dětí.
U žen infikovaných HIV se kojenínedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku Darunavir Krkazávratě.
3.Jak se přípravek Darunavir Krka užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle
pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistýlékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku Darunavir Krka nebo ritonavirubez
porady s lékařem.
Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady
s lékařem.
Tablety přípravku Darunavir Krka o síle 400mga 800mgse používají pouze pro dosažení dávkování
800mgdenně.
Tento přípravek je dostupný ve formě potahovaných tablet a není proto vhodný pro pacienty, kteří
nejsou schopnispolknout celou tabletu, např. malé děti. Těmto pacientůmse má najít vhodnější léková
forma sobsahem darunaviru.
Dávka pro dospělé, kteří dosud neužívali antiretrovirovou léčbu Obvyklá dávka přípravku Darunavir Krkaje 800 miligramů látky přípravku Darunavir Krka.
nebo 1 tableta obsahující 800mgpřípravku Darunavir KrkaPřípravek Darunavir Krkamusíte užívat každý den a vždy v kombinaci se 100miligramy ritonaviru a
s jídlem. Bez ritonaviru a jídla nemůže Darunavir Krka správně účinkovat. Jídlo nebo malou svačinu
musíte sníst nejdéle 30 minut před užitím přípravkuDarunavir Krkaa ritonaviru. Druh jídlanení
rozhodující. I když se cítíte lépe,nepřestávejte přípravek Darunavir Krkaa ritonavir užívat bez porady
s lékařem.
Pokyny pro dospělé
-Užijte dvě 400miligramové tabletynebo jednu 800miligramovou tabletujednou denně ve
stejnou dobu každý den.
-Přípravek Darunavir Krkaužívejte vždy společně se 100miligramyritonaviru.
-Přípravek Darunavir Krkaužívejte s jídlem.
-Tablety polykejte a zapíjejte vodou nebo mlékem.
-Užívejte další přípravky proti HIV v kombinaci s přípravkem Darunavir Krka a ritonavirem tak,
jak Vám je lékař předepsal.
Dávka pro dospělé, kteří již užívali antiretrovirovou léčbu Je možné, že budete potřebovat jinoudávku přípravku Darunavir Krka, kterou nelze dosáhnout
podáním tablet sobsahem400miligramůnebo 800miligramů. Jsou dostupné i jiné síly přípravku
Darunavir Krka:
Dávka je buď:
-800miligramů darunaviru Darunavir Krka800mgNEBO
-600miligramů darunaviruritonaviru dvakrátdenně.
Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.
Dávka pro děti od 3let podávaná sritonavirem s tělesnou hmotností vyšší než 40kilogramů,
které nebyly dosud léčenyantiretrovirotiky -Obvyklá dávka je 800miligramůdarunavirujednatableta přípravku Darunavir Krka800mgDávka pro děti od 3 letpodávaná sritonavirems tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů,
které již užívalyantiretrovirotika Dávka je následující:
-800miligramů darunaviruDarunavir Krka800mgNEBO
-600miligramů darunaviruritonaviru dvakrátdenně.
Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.
Pokyny pro děti od 3 let podávání sritonavirem s tělesnou hmotností vyšší než 40 kilogramů
-Užijte 800miligramůdarunavirupřípravku Darunavir Krka800mg-Přípravek Darunavir Krkaužívejte vždy společně se 100miligramy ritonaviru.
-Přípravek Darunavir Krkaužívejte s jídlem.
-Tablety polykejte a zapíjejte vodou nebo mlékem.
-Užívejte další přípravky proti HIV v kombinaci s přípravkem Darunavir Krkaa ritonavirem tak,
jak Vám jelékař předepsal.
Jestliže jste užilOkamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Jestliže jste zapomnělPokud to zjistíte v průběhu 12 hodin, musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a s
jídlem. Pokud si vzpomenete až po 12 hodinách, zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte
jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradilPokud budetepo užití přípravku Darunavir Krkaaritonaviru zvracet
Pokud budete zvracet do 4 hodinod okamžiku, kdy jste přípravek užilsjídlem užít další dávku přípravku Darunavir Krka a ritonaviru. Pokud od okamžiku, kdy jste
přípravek užildalší dávku přípravku Darunavir Krka a ritonaviruužít nemusíte.
Pokud si nejste jistýsvého lékaře.
Přípravek Darunavir Krkanepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradillékařem.
Přípravky kléčbě HIV infekcemohou vést ktomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe,
nepřestávejte přípravek Darunavir Krkaužívat. Nejdříve se poraďte s lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů vkrvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě hladin
lipidůvkrvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, abytyto
změny zjistil.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před
zahájením léčby přípravkem Darunavir Krka. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou typu Bnebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vászvýšené riziko
rozvojeproblémů s játry. Řekněte svému lékaři o známkácha příznacích jaterních problémů. Ty
mohouzahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo očního bělma, tmavou moč zbarvenoustolici, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti,nebo bolest, bolestivost nebo bolest a
nepříjemné pocityna pravé straně podVašimi žebry.
Kožní vyrážka nebo středně závažná. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Je
důležité, abystesepři výskytu vyrážky poradilvyrážkuléčit nebo zda musí být léčba přípravkem Darunavir Krkaukončena.
Ostatnímizávažnýminežádoucímiúčinky byly cukrovka Velmi časté nežádoucí účinky-průjem.
Časté nežádoucí účinky-zvracení, pocit na zvracení, bolest nebo nadmutíbřicha, trávicí obtíže, nadýmání
-bolesti hlavy, únava, závratě, ospalost, snížení citlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou,
ztráta síly, nespavost.
Méně časté nežádoucí účinky-bolest na hrudi, změny na EKG, rychlý tlukot srdce
-snížení kožní citlivosti nebo neobvyklá kožní citlivost, mravenčení, porucha pozornosti, ztráta
paměti, problémy s rovnováhou
-dušnost, kašel, krvácení z nosu, podráždění krku
-zánět žaludku nebo sliznice dutiny ústní, pálení žáhy, návrat kyselého obsahužaludkudo jícnu,
sucho v ústech, bolest břicha, zácpa, říhání
-selhání ledvin, ledvinové kameny, problémy při močení, časté močení nebo nadměrná tvorba
moči, někdy v noci
-kopřivka, závažnýotok kůže nebo jiných tkání pocení, noční pocení, vypadávání vlasů, akné, šupinatá kůže, zbarvení nehtů
-bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, bolest končetin, řídnutí kostí
-snížení funkce štítné žlázy. To lze zjistit z rozborů krve.
-vysoký krevní tlak, návaly horka
-červené nebo suché oči
-horečka, otoky dolních končetin způsobené zadržováním tekutin, malátnost, podráždění, bolest
-příznaky infekce, opar
-porucha erekce, zvětšení prsů
-problémy se spánkem, spavost, deprese, úzkost, abnormální sny, snížení sexuální touhy.
Vzácné nežádoucí účinky-reakce nazývaná DRESS [závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou,
otokem obličeje nebo mízních žláz, zvýšeným počtem eozinofilů na játra, ledviny nebo plíce]
-srdeční záchvat, pomalý tlukot srdce, bušení srdce
-porucha zraku
-zimnice, neobvyklý pocit
-pocit zmatenosti a dezorientace, změna nálady, neklid
-mdloba, epileptický záchvat, změna nebo ztrátachuti
-vřídky v ústech, zvracení krve, zánět rtů, suché rty, povlak jazyka
-rýma
-poranění kůže, suchá kůže
-ztuhnutí svalů nebo kloubů, bolesti kloubů se zánětem nebo bez něj
-změny některých hodnot krevního obrazu nebo laboratorních hodnot. To se může projevitu
výsledků vyšetření krve nebo moči. Váš lékař Vám to vysvětlí. Například: nízký počet
některých bílých krvinek
-krystaly darunaviru vledvinách způsobující onemocnění ledvin.
Některé nežádoucí účinky jsou typické pro léky proti HIV ze stejné skupiny jako je Darunavir Krka.
Jsou to:
-svalové bolesti, citlivostnebo svalová slabost. Ve vzácných případech mohou býtsvalové
poruchy závažné.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.
Stejně postupujtevpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV.Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Darunavir Krkauchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahujek poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Darunavir Krkaobsahuje
-Léčivou látkou je darunavirum. Jedna tableta obsahuje darunavirum 400 miligramůnebo miligramů.
-Dalšími složkami jsou: mikrokrystalická celulosa, krospovidon, hyprolosa, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa bezvodý oxid křemičitýpolyvinylalkohol, makrogol, oxid titaničitý 172Jak přípravek Darunavir Krkavypadá a co obsahuje toto balení
Darunavir Krka 400mgpotahované tablety Žlutohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety vyraženým„S1“ na jedné straně.
Darunavir Krka 800mgpotahované tabletyHnědočervené, oválné, bikonvexní potahované tablety vyraženým „S3“ na jedné straně.
Přípravek Darunavir Krka 400mgpotahované tablety jedostupnýv lahvičkáchobsahujícíchpotahovaných tablet 30 potahovaných tabletáchPřípravek Darunavir Krka 800mgpotahované tablety jedostupnýv lahvičkáchobsahujícíchpotahovaných tablet 30 potahovaných tabletáchNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
IgIf =Á.ÚALNk ífF
mK.Lietuva
-f= IgIf 8AÁŮLHŘ
mÁ.9 , ldR á blr bd UR
България
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 KRKA Belgium, SA.
Tél/Tel: +32 Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36KRKA Sverige AB
Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tlf: + 46 mfP pVŘÍNŘ BNmÁ.9 , U± uRt Udba rRrýR
Nederland
IgIf =Á.ÚALNk ífF
mÁ.9 ,lb uRt UEd áR dl rb u=≥t
Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel:+ 43 KRKAFarmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 KRKA France Eurl
Tél: + 33 KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 IgIf ý0fghfTFJFJF
mÁ.9 , lEá a rlab aRR
România
IgIf gJNŘOAŘ íFgF8Fk =LeVŘÍÁmÁ.9 , U Rba laR rr Rá
Ireland
IgIf pVŘÍNŘ PL1.AOk 8ŮTF
mÁ.9 , lál a Ual ldaR
Slovenija
IgIfk TFTFk mÁ.9 , lEr uRt a Ud áa aRR
Ísland
LYFIS ehf.
Sími:+ 354 534 Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 KRKA Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39 02 3300 Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: +358 20 754 Κύπρος
KI.PA. Τηλ: + 357 24 651 Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 Latvija
IgIf 8ŘŮHAÉŘ í5f
mÁ.9 , lda r dll Er aR
United KingdomIgIf pVŘÍNŘ PL1.AOk 8ŮTF
mÁ.9 ,lál a Ual ldaR
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu
Příbalová informace: informace pro uživatele
Darunavir Krka 600mgpotahované tablety
darunavirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
-Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
-Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
-Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
-Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékařinebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co jepřípravek Darunavir Krka a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Krka užívat
3.Jak se přípravek Darunavir Krka užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Darunavir Krka uchovávat
6.Obsah balení a dalšíinformace
1.Co je přípravek Darunavir Krka a k čemu se používá
Co je přípravekDarunavir Krka?
Darunavir Krkaobsahuje léčivou látku darunavir. Darunavir Krkaje antiretrovirový lék užívaný k
léčbě infekce způsobené virem lidské imunitní nedostatečnosti proteázové inhibitory. Darunavir Krkapůsobí snížení množství viru HIV ve Vašem těle. Zlepší se tak
Váš imunitní systém a sníží se riziko rozvoje onemocnění provázejících infekci HIV.
K čemu sepřípravek používá?
Přípravek Darunavir Krkase používá k léčbě dospělých a dětí od 3 let věku a s tělesnou hmotností
alespoň15 kilogramů infikovaných HIV, kteří již dříve užívali jiné antiretrovirové léky.
Přípravek Darunavir Krkase musí užívat v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru a dalšími léky proti
HIV.Váš lékař Vám vysvětlí, která kombinace léků je pro Vás nejvhodnější.
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Darunavir Krka užívat
Neužívejte přípravek Darunavir Krka
-jestliže jste alergický-jestliže trpíte závažnými jaterními problémy. Poraďte se s lékařem, pokud si nejste jistýmírou závažnosti Vašeho jaterního onemocnění. Mohou být zapotřebí další vyšetření.
Neužívejte přípravek Darunavir Krka společně s žádným z těchto léčiv
Jestliže užíváte některé z dále uvedených léčiv, poraďte se s lékařem, aby Vás převedl na jiný léčivý
přípravek.
LéčivoÚčel podávání léčiva
Avanafil k léčbě erektilní dysfunkceerekce)
Astemizol ěyvu terfenadin c krOvS dsu1ylR okystíy
Triazolam a perorálně.53éj duPoěmmidazolam
Cisapridk léčbě žaludečních obtíží
Kolchicin ledvinami a/nebo játry)
k léčbě dny nebo familiární středomořské
horečky
Lurasidon, pimozid, kvetiapin nebo
sertindol
k léčbě psychiatrických onemocnění
Námelové alkaloidy jako ergotamin,
dihydroergotamin, ergometrin a
methylergometrin
c krOvS nítsyě]ňěT4čvuky3éT čkolj
Amiodaron, bepridil, dronedaron,
ivabradin, chinidin,ranolazin
k léčbě některých srdečních onemocnění,
např. nepravidelného tepu srdce
Lovastatin,simvastatin olomitapidcy 3ěTxyěT čkoPíě 4čuky3éysukp
Rifampicin k léčbě některých infekcí, např.
tuberkulózy
Kombinovaný přípravek
lopinavir/ritonavi
tento lék proti HIV patří do stejné skupiny
jako Darunavir Krka
Elbasvir/grazoprevirk léčbě infekce virem hepatitidy Cjater)
Alfuzosin c krOvS ňlSéEyěr dsu3éoéj
Sildenafil k léčbě vysokého tlaku krve v plicním
oběhu
Tikagrelor pomáhá zastavit shlukování krevních
destiček při léčbě pacientů po srdečním
infarktu
Naloxegolc krOvS ňDapoxetinc krOvS dCyPOo3ěr y1ocpko4y
Domperidonc krOvS du4íép ěo ňlso4yěT o ňlso4yěT
Uycunvíěp1éy dCTdsolyc Dospěolís asco3 dCTdsolcjš céysr uv3očp1T éCyňokcp éyOculoěup .Hypericum
perforatumUpozornění a opatření
Před užitím přípravku Darunavir Krkase poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní
sestrou.
Přípravek Darunavir Krkanevyléčí infekciHIV.
U lidí užívajících přípravek Darunavir Krkamohou přesto propuknout infekce nebo jiná onemocnění
provázející infekciHIV. Musíte proto udržovat pravidelný kontakt s Vaším lékařem.
U pacientů užívajících přípravek Darunavir Krkase může objevit kožní vyrážka. Někdy může být
vyrážkazávažná nebo potenciálně život ohrožující. Kdykoli se u Vás objeví vyrážka, prosím,
kontaktujtelékaře.
U pacientů užívajících přípravek Darunavir Krkaa raltegravir jeden z léčivých přípravků samostatně.
Informujte svého lékaře o Vašem zdravotním stavu PŘED léčbou a BĚHEM léčby
Ujistěte se, že jste zkontrolovaltěchto bodů týká.
-Informujte svého lékaře, pokud jste v minulosti trpělvirem hepatitidy typu B nebo C. Lékař posoudí závažnost jaterního onemocnění a rozhodne, zda
můžete užívat přípravek Darunavir Krka.
-Informujte svého lékaře, pokud máte cukrovku. Přípravek Darunavir Krkamůže zvýšit hladinu
krevního cukru.
-Informujte svého lékaře okamžitě, pokud zpozorujete jakékoli příznaky infekcezvětšené lymfatické uzliny a horečkudříve prodělanými přidruženými infekcemi se mohou krátce po zahájení léčby HIV dostavit
známky a příznaky zánětu způsobené předchozími infekcemi. Předpokládá se, že tyto projevy
jsou vyvolány zlepšením imunitní odpovědi a umožňují organismu bojovat s infekcí, která již
mohla být přítomna bez viditelných příznaků.
-Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekceHIV, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí vyskytnout autoimunitní onemocnění imunitní systém napadá zdravé tkáněměsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem ktělesnému
trupu, bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejteo
nezbytnou léčbu.
-Informujte svého lékaře, pokud trpíte hemofilií. Přípravek Darunavir Krkamůže zvýšit riziko
krvácení.
-Sdělte svému lékaři, že jste alergickýinfekcí-Informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli svalové obtíže nebobolesti kostí.U
některých pacientů, kteří užívají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, se může vyvinout
onemocnění kostí zvané osteonekróza kostní tkáně krvíkonzumace alkoholu, závažné snížení imunity, obezita a další mohou být některými zmnoha
rizikových faktorů pro rozvoj tohoto onemocnění. Osteonekróza se projevuje ztuhlostí kloubů,
trvalou bolestí Jestliže zpozorujete jakýkoli z těchto projevů, sdělte to, prosím, svému lékaři.
Starší osoby
Přípravek Darunavir Krkabyl užíván pouze omezeným počtem nemocných vevěku 65let a starších.
Pokud patříte do této věkové skupiny, poraďte se prosím slékařem, zda můžete přípravek Darunavir
Krkaužívat.
Děti a dospívající
Darunavir Krka není určen pro děti mladší 3let nebo s tělesnou hmotností nižší než 15kilogramů.
Další léčivé přípravky a přípravek Darunavir Krka
Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívalnedávné době.
Některé léky nesmíte kombinovats přípravkem Darunavir Krka. Tyto léky jsou uvedeny výše v bodu
pod názvem: „Neužívejte přípravek Darunavir Krka společně s žádným z těchto léčiv“.
Darunavir Krka se může ve většině případů kombinovat s léky proti HIV, které patří do jiné skupiny
[např. NRTIs reverzní transkriptázyritonavirem nebyl testován se všemi PI některých případech je nutné změnit dávkování jiných léků. Sdělte proto vždy svému lékaři, zda
užíváte jiné léky proti HIV a dodržujte pečlivě lékařova doporučení, které léky se mohou kombinovat.
Účinky přípravku Darunavir Krka mohou být sníženy, pokud užíváte současně následující lékya Váš
lékař může požadovat některé další krevní testy. Informujtesvého lékaře, jestliže užíváte:
-Fenobarbital, fenytoin-Dexamethason-Efavirenz-Rifapentin, rifabutin-SachinavirDarunavir Krkamůže ovlivnit účinky jiných léků. Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
-Amlodipin, diltiazem, disopyramid, karvediol, felodipin,flekainid, lidokain, metoprolol,
mexiletin,nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamilprotože léčebný účinek nebo nežádoucí účinky těchto léků mohou být zvýšeny.
-Apixaban, dabigatran-etexilát, edoxaban, rivaroxaban, warfarin, klopidogrelsrážlivosti-Hormonální antikoncepci a náhradní hormonální léčbu založenou na estrogenech. Přípravek
Darunavir Krkamůže snižovat jejich účinek.Jestliže užíváte léky proti otěhotnění, doporučují
se alternativní metody nehormonální antikoncepce.
-Ethinylestradiol/drospirenon.Přípravek Darunavir Krkaby mohl zvyšovat riziko, tím že
drospirenon zvýší hladiny draslíku.
-Atorvastatin, pravastatin,rosuvastatinriziko poškozenísvalů. Váš lékař posoudí, který způsob snižování cholesterolu je veVašem
případě nejlepší.
-Klarithromycin-Cyklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimusúčinek nebo nežádoucí účinky těchto léčivých přípravků by mohly být zvýšeny.
-Kortikosteroidy včetně betamethasonu, budesonidu, flutikasonu, mometasonu, prednisonu,
triamcinolonu.Tyto léky jsou užívány k léčbě alergií, astmatu, zánětlivého onemocnění střev,
zánětů kůže, očí, kloubů a svalů a jiných zánětlivých stavů. Tyto lékyse obvykle podávajíústy,
inhalací, injekcí nebose aplikují na kůži. Jestliže není možné použít jinou náhradu, mohou být
podávány pouze po lékařském posouzení a za pečlivého dohledu Vašeho lékaře z důvodu
nežádoucích účinků kortikosteroidů.
-Buprenorfin/naloxon-Salmeterol -Artemether/lumefantrin-Dasatinib, everolimus,irinotekan,nilotinib, vinblastin, vinkristin-Sildenafil, tadalafil, vardenafilnazývané plicní arteriální hypertenze-Glekaprevir/pibrentasvir-Fentanyl, oxykodon, tramadol-Fesoterodin,solifenacin Váš lékař může požadovat některé další krevní testya může být zapotřebí změnit dávkování některých
dalších léků, protože při kombinaci může být změněnjejich léčebný účinek nebo nežádoucí účinky
nebo mohou být změněny léčebné nebo nežádoucíúčinky přípravku Darunavir Krka.
Informujte svého lékaře, pokud užíváte:
-Dabigatran-etexilát, edoxaban, warfarin-Alfentanil-Digoxin-Klarithromycin-Itrakonazol,isavukonazol,flukonazol, posakonazol,klotrimazolVorikonazolje možné užívat pouze po zhodnocení lékařem.
-Rifabutin-Sildenafil, vardenafil, tadalafilplicním oběhu)
-Amitriptylin, desipramin, imipramin, nortriptylin, paroxetin, sertralin, trazodondeprese a úzkosti)
-Maravirok-Methadon-Karbamazepin, klonazepamněkterých typůnervové bolesti)
-Kolchicin-Bosentan-Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam,pokud se podává injekčně,
zolpidem-Perfenazin, risperidon, thioridazinToto nenícelý seznam léčivých přípravků. Informujte svéholékařeo všechléčivých přípravcích,
kteréužíváte.
Přípravek Darunavir Krka s jídlem a pitím
Viz bod 3 „Jak se přípravek Darunavir Krkaužívá“.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotnáneboplánujete otěhotnět, informujte neprodleně svého lékaře. Těhotné ženy nemají
užívatpřípravek Darunavir Krka s ritonavirem, pokud jim to lékař výhradně nedoporučil. Těhotné
ženy nemají užívat darunavir skobicistatem.
Ženy užívající přípravek Darunavir Krkanemají kojit z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků
u kojených dětí.
UženinfikovanýchHIV se kojenínedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud máte po užití přípravku Darunavir Krka závratě.
3.Jak se přípravek Darunavir Krka užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů uvedených v této příbalové informaci nebo podle
pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry. Pokud si nejste jistýlékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
I v případě, že se cítíte lépe, neukončujte užívání přípravku Darunavir Krka nebo ritonavirubez
porady s lékařem.
Po zahájení léčby nesmí být dávka nebo léková forma měněny a léčba nesmí být ukončena bez porady
s lékařem.
DarunavirKrka 600mgpotahované tablety se nesmí žvýkat ani kousat. Tato síla není vhodnápro
dávky nižší než 600mg. Tímto přípravkem nelze podávat všechny pediatrické dávky. Jsou dostupné
tablety vjiných silách a jiné lékové formy obsahujícídarunavir.
Dávka pro dospělé,kteří dosud neužívali antiretrovirovou léčbu Budete potřebovat odlišnou dávku přípravku Darunavir Krka, které nelze docílit pomocí těchto
600mgtablet. Dostupné jsou další síly přípravku Darunavir Krka.
Dávka pro dospělé, kteří již užívali antiretrovirovou léčbu Dávka je buď:
-600miligramů darunaviru ritonaviru dvakrát denně.
NEBO
-800miligramů darunaviruDarunavir Krka800mgKrka400miligramůa 800miligramůse užívají pouze pro zajištění 800miligramového
dávkování.
Poraďte se s lékařem, která dávka je pro Vás správná.
Pokyny pro dospělé
-Přípravek Darunavir Krkaužívejte vždy společně s ritonavirem. Přípravek Darunavir Krka
nemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
-Ráno užívejte jednu 600miligramovou tabletu přípravku Darunavir Krkaspolečně se
100miligramy ritonaviru.
-Večer užívejte jednu 600miligramovou tabletu přípravku Darunavir Krkaspolečně se
100miligramy ritonaviru.
-Přípravek Darunavir Krkaužívejte s jídlem. Přípravek Darunavir Krkanemůže bez jídla správně
účinkovat. Druh jídlanení rozhodující.
-Tablety polykejte a zapíjejte vodou nebo mlékem.
Dávka pro děti od 3 let s tělesnou hmotností alespoň 15 kilogramů, které nebyly dosud léčeny
antiretrovirotiky Lékař určí správnou denní dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte nesmí překročit doporučenou dávku pro dospělé 800mgpřípravku Darunavir Krkase 100mg
ritonavirujednou denně.
Lékař Vám sdělí,kolik přípravku Darunavir Krkav tabletách a kolik ritonaviru nebo roztokuTělesná hmotnostJedna dávka darunaviru jeJedna dávka ritonaviruaje
mezi 15 a 30kilogramy600miligramů100miligramů
mezi 30 a 40kilogramy675miligramů100miligramů
více než40kilogramů800miligramů100miligramů
aritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr
Dávka pro děti od 3let věku a s tělesnou hmotností alespoň 15kilogramů, které již dříve byly
léčeny antiretrovirotiky Lékař určí vhodnou dávku na základě tělesné hmotnosti dítěte dítě vhodné dávkování jednou denně nebo dvakrát denně. Tato dávka nesmí přesáhnout dávku
doporučenoupro dospělé, což je 600miligramů přípravku Darunavir Krkaspolu se 100miligramy
ritonaviru dvakrát denně nebo 800miligramy přípravku Darunavir Krkaspolu se 100miligramy
ritonaviru jednou denně. Pro zajištění vhodného dávkování jsou dostupné tablety onižší síle. Lékař
Vám sdělí, kolik přípravku Darunavir Krkav tabletách a kolik ritonaviru roztokuVáš lékař Vám sdělí, zda je přípravekDarunavir Krkatabletyvhodný proVaše dítě.
Dávkování dvakrát denně
Tělesná hmotnostJedna dávka je
mezi 15 a 30kilogramy375miligramů darunaviru+ 50miligramů
ritonaviru dvakrát denně
mezi 30 a 40kilogramy450miligramů darunaviru+ 60miligramů
ritonaviru dvakrát denně
více než 40kilogramů*600miligramů darunaviru+ 100miligramů
ritonaviru dvakrát denně
* Váš dětský lékař rozhodne o tom, jestli může být u dětí od 12 let s tělesnou hmotností alespoň 40 kilogramů podáván
Darunavir Krka 800 miligramů jednou denně. Tato dávka nemůže být docílena pomocí těchto 600mgtablet. Dostupné jsou
další síly přípravku Darunavir Krka.
Dávkování jednou denně
Tělesná hmotnostJedna dávka darunaviru jeJedna dávka ritonaviruaje
mezi 15 a 30kilogramy600miligramů100miligramů
mezi 30 a 40kilogramy675miligramů 100miligramů
více než 40kilogramů800miligramů100miligramů
aritonavir perorální roztok: 80 miligramů na mililitr
Pokyny pro děti
-Dítě musí přípravek Darunavir Krkaužívat vždyspolečněs ritonavirem. Přípravek Darunavir
Krkanemůže bez ritonaviru správně účinkovat.
-Dítě musí užívat stanovené dávky přípravku Darunavir Krkaa ritonaviru dvakrát denně nebo
jednou denně.Jestliže je předepsán přípravek Darunavir Krkadvakrát denně, dítě musí užívat
jednu dávku ráno a jednu dávku večer. Váš dětský lékař určí vhodný dávkovací režim pro Vaše
dítě.
-Dítě musí přípravek Darunavir Krkaužívat vždy s jídlem. Přípravek Darunavir Krkanemůže
bez jídla správně účinkovat. Druh jídlanení rozhodující.
-Dítě musí tablety zapít například vodou nebo mlékem.
Jestliže jste užilOkamžitě kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Jestliže jste zapomnělPokud to zjistíte v průběhu 6hodin, musíte užít tablety okamžitě. Užívejte vždy s ritonavirem a
sjídlem. Pokud si vzpomenete až po 6hodinách, zapomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte
jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradilPokud budete po užití přípravku Darunavir Krkaaritonaviru zvracet
Pokud budete zvracet do 4 hodinod okamžiku, kdy jste přípravek užilsjídlem užít další dávku přípravku Darunavir Krka a ritonaviru. Pokud od okamžiku, kdy jste
přípravek užildalší dávku přípravku Darunavir Krka a ritonaviruužít nemusíte.
Pokud si nejste jistýsvého lékaře.
Přípravek Darunavir Krkanepřestávejte užívat, aniž byste se nejdříve poradillékařem.
Přípravky kléčbě HIV infekcemohou vést ktomu, že se budete cítit lépe. I když se cítíte lépe,
nepřestávejte přípravek Darunavir Krkaužívat. Nejdříve se poraďte s lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4.Možné nežádoucí účinky
Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a vpřípaděhladin
lipidův krvi někdy se samotnou léčbou infekce HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto
změny zjistil.
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Oznamte svému lékaři, pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících nežádoucích účinků
Byly hlášeny problémy s játry, které mohou být občas závažné. Váš lékař Vám udělá krevní testy před
zahájením léčby přípravkem Darunavir Krka. Jestliže trpíte chronickou hepatitidou typu B nebo C, bude Vám Váš lékař kontrolovat krevní testy častěji, protože je u Vászvýšené riziko
rozvoje problémů s játry. Řekněte svému lékaři o známkách a příznacích jaterních problémů. Ty
mohou zahrnovat zežloutnutí Vaší kůže, nebo očního bělma, tmavou moč zbarvenou stolici, pocit na zvracení, zvracení, ztrátu chuti, nebo bolest, bolestivost nebo bolest a
nepříjemné pocityna pravé straně pod Vašimi žebry.
Kožní vyrážka nebo středně závažná. Kožní vyrážka může být také projevem vzácného, ale závažného stavu. Jeproto
důležité, abystesepři výskytu vyrážky poradilvyrážkuléčit nebo zda musí být léčba přípravkem Darunavir Krkaukončena.
Ostatnímizávažnýminežádoucímiúčinky byly cukrovka Velmi časté nežádoucí účinky-průjem.
Časté nežádoucí účinky-zvracení, pocit na zvracení, bolesti nebo nadmutí břicha, trávicí obtíže, nadýmání
-bolesti hlavy, únava, závratě, ospalost, snížení citlivosti, brnění nebo bolest rukou nebo nohou,
ztráta síly,nespavost.
Méně časté nežádoucí účinky-bolest na hrudi, změny na EKG, rychlý tlukot srdce
-snížení kožní citlivosti nebo neobvyklá kožní citlivost, mravenčení, porucha pozornosti, ztráta
paměti, problémy s rovnováhou
-dušnost, kašel, krvácení z nosu, podráždění krku
-zánět žaludku nebo sliznice dutiny ústní, pálení žáhy, návrat kyselého obsahu žaludkudo jícnu,
sucho v ústech, bolest břicha, zácpa, říhání
-selhání ledvin, ledvinové kameny, problémy při močení, časté močení nebo nadměrná
tvorbamoči, někdy v noci
-kopřivka, závažný otok kůže nebo jiných tkání nadměrnépocení, noční pocení, vypadávání vlasů, akné, šupinatá kůže, zbarvení nehtů
-bolesti svalů, svalové křeče nebo svalová slabost, bolest končetin, řídnutí kostí
-snížení funkce štítné žlázy. To lze zjistit z rozborů krve.
-vysoký krevní tlak, návaly horka
-červené nebosuché oči
-horečka, otoky dolních končetin způsobené zadržováním tekutin, malátnost, podráždění, bolest
-příznaky infekce, opar
-porucha erekce, zvětšení prsů
-problémy se spánkem, spavost, deprese, úzkost, abnormální sny, snížení sexuální touhy.
Vzácné nežádoucí účinky-reakce nazývanáDRESS [závažná vyrážka, která může být provázena horečkou, únavou,
otokem obličeje nebo mízních žláz, zvýšeným počtem eozinofilů na játra, ledviny nebo plíce]
-srdeční záchvat, pomalý tlukot srdce, bušení srdce
-porucha zraku
-zimnice, neobvyklý pocit
-pocit zmatenosti a dezorientace, změna nálady, neklid
-mdloba, epileptický záchvat, změna nebo ztráta chuti
-vřídky v ústech, zvracení krve, zánět rtů, suché rty, povlak jazyka
-rýma
-poranění kůže, suchá kůže
-ztuhnutí svalů nebo kloubů, bolesti kloubů se zánětem nebo bez něj
-změny některých hodnot krevního obrazu nebo laboratorních hodnot. To se může projevitu
výsledků vyšetření krve nebo moči. Váš lékař Vám to vysvětlí. Například: nízký počet
některých bílých krvinek
-krystaly darunaviru vledvinách způsobující onemocnění ledvin.
Některé nežádoucí účinky jsou typické pro léky proti HIV ze stejné skupiny jako je Darunavir Krka.
Jsou to:
-svalové bolesti, citlivostnebo svalová slabost. Ve vzácných případech mohou býtsvalové
poruchy závažné.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte vpřípadě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny vtéto příbalové
informaci.Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného vDodatkuV.Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5.Jak přípravek Darunavir Krkauchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohleda dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Použitelnost po prvním otevření: 3měsíce.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6.Obsah balení a další informace
Co přípravek Darunavir Krkaobsahuje
-Léčivou látkou je darunavirum. Jedna tableta obsahuje darunavirum 600 miligramů.
-Dalšími složkami jsou: mikrokrystalickácelulosa, krospovidon, hyprolosa, koloidní bezvodý
oxid křemičitý, silicifikovaná mikrokrystalická celulosa bezvodý oxid křemičitýpolyvinylalkohol, makrogol, oxid titaničitý 172Jak přípravek Darunavir Krkavypadá a co obsahuje toto balení
Oranžovohnědé, oválné, bikonvexní potahované tablety vyraženým„S2“ na jedné straně.
Přípravek Darunavir Krka je dostupný v lahvičkách obsahujících 30 potahovaných tablet 30 potahovanými tabletamipo 30 potahovaných tabletáchNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6,8501 Novo mesto, Slovinsko
Výrobce
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Německo
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
IgIf =Á.ÚALNk ífF
mK.Lietuva
-f= IgIf 8AÁŮLHŘ
mÁ.9 , ldR á blr bd UR
България
ΚύΚπ ροςň
mÁςF9 , lá± uRbt ±rb lU áR
Luxembourg/Luxemburg
IgIf =Á.ÚALNk ífF
mK.Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 KRKA Belgium, SA.
Tel: +32 Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 Ελλάδα
IgIf
9 ,lR baRRaRaral
Österreich
IgIf pVŘÍNŘ BN1ůk „AÁO
mÁ.9, Ul uRta rr bU lRR
España
IgIf0ŘÍNŘeKLŮAeŘk íF8F
mÁ.9 , lU ±aa ra Rl ER
Polska
IgIfýpW8íIf íDF C JFJF
mÁ.F9 , UE uRtbb ádl dáRR
France
KRKA France Eurl
Tél: + 33 KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda.
Tel: + 351 KRKA -FARMAd.o.o.
Tel: + 385 1 6312 România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 LYFIS ehf.
Sími:+ 354 534 Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 IgIf 0ŘÍNŘeÁLŮAeA hA.ŘOJ íFÍF.F
mÁ.9 , l± Rb llRR EEUa
Suomi/Finland
IgIf 0AO.ŘOT WZ
pLVΚύπρος
KI.PA. Τηλ: + 357 24 651 Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 United KingdomKRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: +353 1 413 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu