Bortezomib ever pharma

Bezpečnost a účinnost přípravku Bortezomib EVER Pharma u dětí do 18 let nebyla stanovena (viz
body 5.1 a 5.2). V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze
učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání
Bortezomib EVER Pharma je určen pro subkutánní nebo – po naředění - intravenózní podání.
Bortezomib EVER Pharma se nesmí podávat jinou cestou. Intratekální podání vedlo k úmrtí.

Intravenózní injekce
Bortezomib EVER Pharma se nejprve naředí na 1 mg/ml (viz bod 6.6) a po naředění se podává jako
3-5sekundový bolus intravenózní injekcí periferním nebo centrálním intravenózním katétrem s
následným výplachem injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
Mezi 2 dávkami přípravku Bortezomib EVER Pharma musí být odstup alespoň 72 hodin.

Subkutánní injekce
Bortezomib EVER Pharma se podává subkutánně do stehna (pravého nebo levého) nebo do břicha (pravé
nebo levé části). Roztok se podává subkutánně pod úhlem 45-90°. Místa vpichu injekce se mají pro
podání opakovaných injekcí měnit.
Pokud se po subkutánním podání přípravku Bortezomib EVER Pharma objeví lokální reakce v místě
aplikace, může se buď podat subkutánně roztok s nižší koncentrací (1 mg/ml namísto 2,5 mg/ml) nebo se
doporučuje přechod na intravenózní injekci.

Pokud se přípravek Bortezomib EVER Pharma podává v kombinaci s dalšími léčivými přípravky, pokyny
k jejich podávání naleznete v příslušných souhrnech údajů o těchto přípravcích.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, bór nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Akutní difuzní infiltrativní plicní a perikardiální nemoc.

Pokud je Bortezomib EVER Pharma podáván v kombinaci s jinými léčivými přípravky, další
kontraindikace naleznete v příslušných souhrnech údajů těchto přípravků.
10

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud se Bortezomib EVER Pharma podává v kombinaci s jinými přípravky, je třeba před zahájením
léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma prostudovat informace o těchto přípravcích v příslušném
souhrnu údajů o přípravku. Pokud je podáván thalidomid, je třeba věnovat zvláštní pozornost
těhotenským testům a požadavkům na prevenci (viz bod 4.6).

Intratekální podání
Při neúmyslném intratekálním podání bortezomibu došlo k úmrtím. Bortezomib EVER Pharma je
určen pro intravenózní nebo subkutánní podání. Přípravek Bortezomib EVER Pharma se nesmí
podávat intratekálně.

Gastrointestinální toxicita
Při léčbě bortezomibem je velmi častá gastrointestinální toxicita zahrnující nauzeu, průjem, zvracení
a zácpu. Méně často byly hlášeny případy ileu (viz bod 4.8). Proto pacienti, kteří trpí zácpou, mají
být pečlivě sledováni.

Hematologická toxicita
Léčba bortezomibem je velmi často provázena hematologickou toxicitou (trombocytopenií,
neutropenií a anemií). Ve studiích u pacientů s recidivujícím mnohočetným myelomem, léčených
bortezomibem, a u pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk léčených
bortezomibem v kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem (BR-
CAP), byla jednou z nejčastějších hematologických toxicit přechodná trombocytopenie. Počty
trombocytů byly nejnižší 11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do příštího cyklu
vrátily na výchozí hodnoty. Nebyla prokázána kumulativní trombocytopenie. Naměřená dolní hodnota
průměrného počtu trombocytů činila v monoterapeutických studiích léčby mnohočetného myelomu
přibližně 40 % výchozí hodnoty a ve studii léčby lymfomu z plášťových buněk to bylo 50 %.
U pacientů s pokročilým myelomem souvisela závažnost trombocytopenie s počtem trombocytů před
zahájením léčby; při výchozí hodnotě počtu trombocytů < 75 000/μl mělo 90 % z 21 pacientů během
studie počet ≤ 25 000/μl, včetně 14 % < 10 000/μl; proti tomu při výchozí hodnotě počtu trombocytů
> 75 000/μl mělo pouze 14 % z 309 pacientů během studie počet trombocytů ≤ 25 000/l.

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla ve skupině léčené
bortezomibem (BR-CAP) v porovnání se skupinou neléčenou bortezomibem (rituximab,
cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin a prednison [R-CHOP]) vyšší incidence (56,7 % versus 5,8 %)
trombocytopenie stupně 3 a vyššího. Tyto dvě léčebné skupiny si byly podobné, pokud jde o celkovou
incidenci krvácivých příhod všech stupňů (6,3 % ve skupině BR-CAP a 5,0 % ve skupině R-CHOP) i o
krvácivé příhody stupně 3 a vyššího (BR-CAP: 4 pacienti [1,7 %]; R-CHOP: 3 pacienti [1,2 %]).
Ve skupině BR-CAP dostalo transfuzi trombocytů 22,5 % pacientů v porovnání se 2,9 % pacientů ve
skupině R-CHOP.

V souvislosti s léčbou bortezomibem bylo hlášeno gastrointestinální a intracerebrální krvácení. Proto
je před každou aplikací přípravku Bortezomib EVER Pharma nutno stanovit počet trombocytů. Pokud
je počet trombocytů < 25 000/μl nebo, v případě kombinace s melfalanem a prednisonem, pokud je
počet trombocytů ≤ 30 000/μl, léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma má být zastavena (viz
bod 4.2).

Potenciální přínos léčby musí být pečlivě posouzen proti rizikům, zvláště v případě středně těžké až
těžké trombocytopenie s rizikovými faktory krvácení.

11
V průběhu léčby přípravkem Bortezomib EVER Pharma musí být často sledován kompletní krevní
obraz a diferenciál včetně počtu trombocytů. Pokud je to klinicky vhodné, je nutno zvážit transfuzi
trombocytů (viz bod 4.2).

U pacientů s lymfomem z plášťových buněk byla pozorována přechodná neutropenie, která byla mezi
cykly reverzibilní, přičemž zde nebyl žádný průkaz kumulativní neutropenie. Neutrofily byly nejnižší
11. den každého cyklu léčby bortezomibem a obvykle se do dalšího cyklu vrátily na výchozí hodnoty.
Ve studii LYM-3002 byla podávána podpora pomocí kolonie stimulujících faktorů 78 % pacientů v
rameni BR-CAP a 61 % pacientů v rameni R-CHOP. Jelikož jsou pacienti s neutropenií více ohroženi
infekcemi, je nutno u nich sledovat na známky a příznaky infekce a bezodkladně je léčit. Faktory
stimulující granulocytární kolonie lze podávat při hematologické toxicitě podle místní standardní
praxe.

Použití faktorů stimulujících granulocytární kolonie v profylaxi má být zváženo v případě
opakovaných prodlev v cyklu dávkování (viz bod 4.2).

Reaktivace viru herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Bortezomib EVER Pharma se doporučuje antivirová profylaxe.

Ve studii fáze III u pacientů s dříve neléčeným mnohočetným myelomem byl celkový výskyt
reaktivace viru herpes zoster častější ve skupině pacientů léčených kombinací bortezomib +
melfalan + prednison ve srovnání s kombinací melfalan + prednison (14 % vs. 4 %).
U pacientů s lymfomem z plášťových buněk (studie LYM-3002) byla incidence infekce herpes zoster
6,7 % v rameni BR-CAP a 1,2 % v rameni R-CHOP (viz bod 4.8).

Reaktivace a infekce virem hepatitidy B (HBV)
Pokud se v kombinaci s přípravkem Bortezomib EVER Pharma používá rituximab, musí se u pacientů
ohrožených infekcí HBV před zahájením léčby vždy provést screening na HBV. Přenašeči hepatitidy
B a pacienti s hepatitidou B v anamnéze musí být během kombinované léčby rituximabem
a přípravkem Bortezomib EVER Pharma a po ní pečlivě sledováni kvůli klinickým a laboratorním
známkám aktivní infekce HBV. Je nutno zvážit antivirovou profylaxi. Více informací o rituximabu
naleznete v jeho souhrnu údajů o přípravku.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
U pacientů léčených bortezomibem byly velmi vzácně hlášeny případy infekce John
Cunninghamovým virem (JC) s neznámou kauzalitou, které vedly k PML a úmrtí. Pacienti
s diagnostikovanou PML dostávali dříve nebo současně imunosupresivní léčbu. Většina případů PML
byla diagnostikována během 12 měsíců po podání první dávky bortezomibu. U pacientů je nutno v
pravidelných intervalech monitorovat jakékoli nové nebo zhoršení stávajících neurologických
příznaků nebo známek, které mohou ukazovat na PML jako součást diferenciální diagnostiky
problémů CNS. Je-li podezření na diagnózu PML, je nutno pacienty předat specialistovi na PML
a zahájit příslušnou diagnostiku PML. Je-li diagnostikována PML, léčbu přípravkem Bortezomib
EVER Pharma ukončete.

Periferní neuropatie
Léčba bortezomibem je velmi často spojena s výskytem periferní neuropatie, která je převážně
senzorická. Byly však hlášeny případy závažné motorické neuropatie s vyjádřenou nebo
nevyjádřenou senzorickou periferní neuropatií. Incidence periferní neuropatie se zvyšuje na počátku
léčby a dosahuje vrcholu během 5. cyklu.

Doporučuje se, aby pacienti byli pečlivě sledováni kvůli možným projevům neuropatie, k nimž patří
12
pocit pálení, hyperestezie, hypestezie, parestezie, nepříjemné pocity, neuropatická bolest nebo slabost.

Ve studii fáze 3, porovnávající intravenózně podávaný bortezomib se subkutánně podávaným
bortezomibem byla incidence příhod periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího 24 % ve skupině se
subkutánní injekcí a 41 % ve skupině s intravenózní injekcí (p = 0,0124). Periferní neuropatie
stupně 3 nebo vyššího se objevila u 6 % pacientů ve skupině léčené subkutánní injekcí v porovnání
se 16 % ve skupině s intravenózní injekcí (p = 0,0264). Incidence periferní neuropatie všech stupňů
při intravenózním podání bortezomibu byla v předchozích studiích s intravenózně podávaným
bortezomibem nižší než ve studii MMY-3021.

U pacientů s novým výskytem nebo zhoršením stávající periferní neuropatie má být provedeno
neurologické vyšetření a může být nutná změna dávky, režimu podávání nebo cesty podání na
subkutánní (viz bod 4.2). Neuropatie byla zvládnutelná podpůrnou nebo jinou léčbou.
13
U pacientů léčených přípravkem Bortezomib EVER Pharma v kombinaci s léčivými přípravky, o
nichž je známo, že jsou spojeny s neuropatií (např. thalidomid), je nutno zvážit včasné a pravidelné
monitorování příznaků neuropatie spojené s léčbou spolu s neurologickým vyšetřením, případně
příslušné snížení dávky nebo ukončení léčby.

K rozvoji některých nežádoucích účinků, k nimž patří posturální hypotenze a závažná zácpa s ileem,
by kromě periferní neuropatie mohla přispívat i autonomní neuropatie. Informace o autonomní
neuropatii a jejím podílu na těchto nežádoucích účincích jsou omezené.

Epileptické záchvaty
Méně často byly hlášeny záchvaty u pacientů bez předchozího výskytu záchvatů nebo epilepsie.
U pacientů s rizikovými faktory pro výskyt záchvatů je zapotřebí zvláštní péče.

Hypotenze
Léčba bortezomibem je často provázena ortostatickou/posturální hypotenzí. Většina nežádoucích
účinků je lehkého až středně těžkého charakteru a byla pozorována v celém průběhu léčby.
U pacientů, u kterých se během léčby (intravenózně podaným) bortezomibem objevila ortostatická
hypotenze, nebyla ortostatická hypotenze pozorována před léčbou bortezomibem. U většiny pacientů
bylo nutné ortostatickou hypotenzi léčit. U menší části pacientů s ortostatickou hypotenzí se objevily
synkopy. Ortostatická/posturální hypotenze s podáním bolusu bortezomibu bezprostředně nesouvisela.
Mechanismus této příhody není znám, ačkoli jedním z důvodů může být autonomní neuropatie.

Autonomní neuropatie může souviset s bortezomibem nebo bortezomib může zhoršit základní
onemocnění, jako je diabetická nebo amyloidózní neuropatie. Opatrnost se doporučuje při léčbě
pacientů s anamnézou synkop při podávání léků, u kterých je známa souvislost s hypotenzí, nebo u
dehydratovaných pacientů s recidivujícími průjmy nebo zvracením. Léčba ortostatické/posturální
hypotenze může zahrnovat úpravu antihypertenzních léků, rehydrataci nebo podání
mineralokortikoidů a/nebo sympatomimetik. Pacienti mají být informováni, že v případě výskytu
závratí, točení hlavy nebo mdloby musejí vyhledat lékaře.

Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
U pacientů léčených bortezomibem byly hlášeny případy PRES. PRES je vzácný, často reverzibilní,
rychle se vyvíjející neurologický stav, který se může projevit epileptickými záchvaty, hypertenzí,
bolestí hlavy, letargií, zmateností, slepotou a dalšími zrakovými a neurologickými poruchami. Pro
potvrzení diagnózy se používá zobrazení mozku, preferenčně magnetická rezonance (MRI). U
pacientů, u kterých se objeví PRES, má být léčba přípravkem Bortezomib EVER Pharma ukončena.

Srdeční selhání
V průběhu léčby bortezomibem byl pozorován akutní rozvoj nebo exacerbace městnavého srdečního
selhání a/nebo nový pokles ejekční frakce levé komory. Predisponujícím faktorem pro známky a
příznaky srdečního selhání může být retence tekutin. Pacienti s rizikovými faktory kardiovaskulárního
onemocnění nebo se stávajícím srdečním onemocněním mají být pečlivě sledováni.

Elektrokardiografické vyšetření
V klinických studiích se vyskytly ojedinělé případy prodloužení QT intervalu, kauzalita nebyla
stanovena.

Plicní poruchy
U pacientů léčených bortezomibem (viz bod 4.8) bylo vzácně hlášeno akutní difuzní infiltrativní
plicní onemocnění neznámé etiologie jako např. pneumonitida, intersticiální pneumonie, plicní
14
infiltrace a syndrom akutní respirační tísně (acute respiratory distress syndrome, ARDS).
Některé z těchto příhod byly fatální. Před zahájením léčby se doporučuje provést radiologické
vyšetření hrudníku, aby se určil výchozí stav pro potenciální změny na plicích po léčbě.

Při objevení se nových nebo při zhoršení stávajících plicních příznaků (např. kašle, dyspnoe) má být
neprodleně stanovena diagnóza a pacienti mají podstoupit vhodnou léčbu. Před pokračováním léčby
přípravkem Bortezomib EVER Pharma je nutno zhodnotit poměr přínosu a rizika.
Dva pacienti (ze dvou), kterým byla během klinické studie podána vysoká dávka cytarabinu (2 g/m2 za
den) nepřetržitou 24hodinovou infuzí společně s daunorubicinem a bortezomibem k léčbě relapsu
akutní myeloidní leukemie, zemřeli na ARDS krátce po zahájení léčby a studie byla ukončena. Tento
zvláštní léčebný režim současného podávání vysoké dávky cytarabinu (2 g/m2 za den) nepřetržitou
24hodinovou infuzí se proto nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s mnohočetným myelomem jsou časté ledvinové komplikace, a proto je nutné pacienty
s poruchou funkce ledvin pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha funkce jater
Bortezomib je metabolizován jaterními enzymy. Expozice bortezomibu se u pacientů se středně
těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater zvyšuje; tyto pacienty je nutno léčit sníženými dávkami
přípravku Bortezomib EVER Pharma a pečlivě sledovat, zda u nich nedochází k rozvoji toxicity (viz
body 4.2 a 5.2).

Jaterní nežádoucí účinky
U pacientů, kterým byl podáván bortezomib současně s dalšími léčivými přípravky, a kteří byli ve
vážném zdravotním stavu, byly hlášeny vzácné případy jaterního selhání. K dalším hlášeným jaterním
nežádoucím účinkům patří zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie a hepatitida. Tyto změny
mohou být po vysazení bortezomibu reverzibilní (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu
Vzhledem ke skutečnosti, že bortezomib je cytotoxická látka a může rychle ničit maligní plazmatické
buňky a buňky lymfomu z plášťových buněk, může se jako komplikace objevit syndrom nádorového
rozpadu. K pacientům s rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s rozsáhlou nádorovou
zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné pečlivě sledovat a učinit odpovídající opatření.

Současné podávání některých léčivých přípravků
Pacienti léčení přípravkem Bortezomib EVER Pharma v kombinaci se silnými inhibitory CYP3Amají být pečlivě sledováni. Při kombinaci přípravku Bortezomib EVER Pharma se substráty CYP3Anebo CYP2C19 je zapotřebí postupovat opatrně (viz bod 4.5).

U pacientů léčených perorálními antidiabetiky mají být potvrzeny normální jaterní funkce a pacientům
má být věnována zvýšená pozornost (viz bod 4.5).

Reakce potenciálně zprostředkované imunokomplexy
Méně často byly hlášeny nežádoucí účinky potenciálně související s tvorbou imunokomplexů, jako
např. sérová choroba, polyartritida s vyrážkou a proliferativní glomerulonefritida. Pokud se vyskytnou
závažné nežádoucí účinky, Bortezomib EVER Pharma je třeba vysadit.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to
15
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.