LINEZOLID KRKA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Linezolid Krka 600 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje linezolidum 600 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá až téměř bílá, oválná, mírně bikonvexní potahovaná tableta. Rozměr tablety: 18 × 9 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Nozokomiální pneumonie

Komunitní pneumonie

Přípravek Linezolid Krka je indikován u dospělých k léčbě komunitní pneumonie a nozokomiální
pneumonie, které jsou vyvolané grampozitivními bakteriemi se známou nebo předpokládanou citlivostí
na léčivou látku. Při určování vhodnosti léčby přípravkem Linezolid Krka je nutné zvážit výsledky
mikrobiologických testů nebo informace o prevalenci rezistence k antibakteriálním látkám
u grampozitivních bakterií (příslušné organismy viz bod 5.1).

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Pokud jsou gramnegativní
patogeny prokázány nebo předpokládány, musí být souběžně zahájena specifická léčba proti
gramnegativním organismům.

Komplikované infekce kůže a měkkých tkání (viz bod 4.4).

Přípravek Linezolid Krka je indikován u dospělých k léčbě komplikované infekce kůže a měkkých tkání
pouze v případě, že bylo mikrobiologickými testy prokázáno, že infekce je způsobena grampozitivními
bakteriemi s citlivostí na přípravek.

Linezolid nepůsobí proti infekcím vyvolaným gramnegativními patogeny. Linezolid má být podán
pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou souběžnou
infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou dostupné alternativní možnosti léčby (viz bod
4.4). Za těchto okolností musí být souběžně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Léčba linezolidem má být zahájena pouze v nemocnici a po konzultaci s příslušným odborníkem jako
je mikrobiolog nebo infektolog.


Je třeba dbát oficiálních doporučení pro správné používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Linezolid Krka může být použit jako zahajovací léčba. Pacienti, jejichž léčba byla zahájena
parenterální formou, mohou být převedeni na perorální formu, jakmile je to klinicky indikováno.
V takových případech není nutné měnit dávku, protože perorálně podaný linezolid má téměř 100%
biologickou dostupnost.

Doporučené dávkování a délka trvání léčby u dospělých:

Délka trvání léčby závisí na patogenu, místě infekce a její závažnosti a na klinické odpovědi pacienta
na léčbu.

Následující doporučení odpovídají době trvání léčby použité v klinických studiích. U některých typů
infekcí mohou být vhodné kratší léčebné režimy, ty však nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Maximální doba léčby je 28 dní. Bezpečnost a účinnost linezolidu pro dobu podávání delší než 28 dnů
nebyla stanovena (viz bod 4.4).

U infekcí spojených se souběžnou bakteriemií není nutné zvýšení doporučeného dávkování nebo
prodloužení doby trvání léčby.

Doporučená dávka pro potahované tablety je následující:

Infekce Dávkování Délka trvání léčby
Nozokomiální pneumonie 600 mg dvakrát denně 10–14 po sobě jdoucích dní
Komunitní pneumonie
Komplikované infekce kůže a měkkých tkání 600 mg dvakrát denně

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost linezolidu u dětí a dospívajících (< 18 let věku) nebyla stanovena. Aktuálně
dostupné údaje jsou popsány v bodech4.8, 5.1 a 5.2, nicméně žádné doporučení týkající se dávkování
nelze stanovit.

Starší pacienti
Není nutná žádná úprava dávkování.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (tzn. CLCR< 30 ml/min):
Není nutná žádná úprava dávkování. Vzhledem k neznámému klinickému významu vyšších expozic (až
desetinásobek) dvěma primárním metabolitům linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin,
má být linezolid používán se zvláštní opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos
převýší možné riziko.

Protože se zhruba 30 % podané dávky linezolidu odstraní během 3 hodin hemodialýzy, má být linezolid
podáván dialyzovaným pacientům až po dialýze. Primární metabolity linezolidu jsou do jisté míry

hemodialýzou odstraňovány, ale jejich koncentrace po dialýze jsou stále ještě zřetelně vyšší než jejich
koncentrace u pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírnou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

Proto má být linezolid používán u dialyzovaných pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se zvláštní
opatrností a pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko.

V současnosti nejsou žádné zkušenosti s podáváním linezolidu pacientům, kteří se podrobují kontinuální
ambulantní peritoneální dialýze nebo alternativní léčbě renálního selhání (jiné než hemodialýza).

Pacienti s poruchou funkce jater:
Není nutná žádná úprava dávkování. Klinické údaje jsou však omezené, a proto se použití linezolidu u
těchto pacientů doporučuje pouze za předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz
body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Doporučená dávka linezolidu má být podána perorálně dvakrát denně.
Cesta podání: Perorální podání.
Potahované tablety se užívají nezávisle na jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Linezolid nemá být podáván pacientům, kteří užívají jakýkoli přípravek inhibující monoaminooxidázu
A nebo B (např. fenelzin, isokarboxazid, selegilin, moklobemid) a dva týdny po užití jakéhokoli
takového přípravku.

Pokud není k dispozici zařízení pro pečlivé sledování pacienta a monitorování krevního tlaku, linezolid
nemá být podáván pacientům s následujícími klinickými diagnózami nebo při souběžné medikaci níže
uvedenými přípravky:

- Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí, feochromocytomem, karcinoidem, tyreotoxikózou, bipolární
poruchou, schizoafektivní poruchou a s akutními stavy zmatenosti.

- Pacienti užívající některý z následujících léků: inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (viz bod
4.4), tricyklická antidepresiva, agonisty serotoninových 5-HT1 receptorů (triptany), přímo a nepřímo
působící sympatomimetika (včetně adrenergních bronchodilatancií, pseudoefedrinu
a fenylpropanolaminu), vazopresiva (např. epinefrin, norepinefrin), dopaminergní látky (např. dopamin,
dobutamin), pethidin nebo buspiron.

Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka, a proto má být kojení před zahájením léčby a během ní přerušeno (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese
U pacientů, kteří dostávali linezolid, byla pozorována myelosuprese (včetně anémie, leukopenie,
pancytopenie a trombocytopenie). U případů, kde je výsledek znám, hematologické parametry vzrostly
po vysazení linezolidu k hodnotám před léčbou. Zdá se, že riziko výskytu těchto účinků je úměrné době
léčby. Riziko krevní dyskrazie může být větší u starších pacientů léčených linezolidem než u pacientů
mladších. Trombocytopenie se může vyskytnout mnohem častěji u pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin, ať na dialýze nebo bez ní, a u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater. Proto
se doporučuje pečlivé monitorování krevního obrazu u pacientů, kteří: již mají anémii, granulocytopenii
nebo trombocytopenii; užívají souběžně léky, které mohou snižovat hladinu hemoglobinu, snižovat

krevní obraz nebo nepříznivě ovlivňovat množství trombocytů nebo jejich funkci; mají těžkou poruchu
funkce ledvin nebo středně těžkou až těžkou poruchu funkce jater; jsou léčeni déle než 10–14 dní. Tito
pacienti smí být léčeni linezolidem pouze tehdy, pokud je možné pečlivé monitorování hladin
hemoglobinu, krevního obrazu a počtu trombocytů.

Pokud se během léčby linezolidem objeví výrazná myelosuprese, má být léčba přerušena, pokud není
její pokračování považováno za absolutně nezbytné. V takovém případě je nutné použít vhodná léčebná
opatření a intenzivně kontrolovat krevní obraz.

U pacientů léčených linezolidem se navíc doporučuje provádět kontrolu celkového krevního obrazu
(včetně hladiny hemoglobinu, trombocytů a celkového a diferenciálního rozpočtu leukocytů) týdně,
nezávisle na krevním obraze při zahájení léčby.

Ve studiích „podávání ze soucitu“ (compassionate use) byl u pacientů používajících linezolid po dobu
delší než maximálně doporučených 28 dnů hlášen zvýšený výskyt závažné anémie. Těmto pacientům
bylo častěji zapotřebí podat krevní transfuzi. Případy anémie vyžadující krevní transfuzi byly rovněž
hlášeny po uvedení přípravku na trh. Více případů se objevilo u pacientů léčených linezolidem déle než
28 dnů.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy sideroblastické anémie. U případů, kde byl znám čas
jejího nástupu, byla většina pacientů léčena linezolidem déle než 28 dní. U většiny pacientů se po
vysazení léčby linezolidem anémie plně či částečně znormalizovala s nebo bez léčby anémie.

Rozdíly v mortalitě v klinické studii, jíž se účastnili pacienti s grampozitivními infekcemi v krevním
řečišti související se zavedením katetru
V otevřené studii u pacientů léčených linezolidem se závažnými infekcemi spojenými
s intravaskulárním katetrem byla pozorována zvýšená mortalita ve srovnání
s vankomycinem/dikloxacilinem/oxacilinem [78/363 (21,5 %) vs. 58/363 (16,0 %)]. Hlavním faktorem
ovlivňujícím poměr mortality byla výchozí grampozitivní infekce. Poměr mortality byl obdobný
u pacientů s infekcemi vyvolanými čistě grampozitivními organismy (poměr rizik 0,96; 95% interval
spolehlivosti: 0,58–1,59), avšak byl významně vyšší (p=0,0162) v rameni s linezolidem u pacientů
s infekcemi vyvolanými jinými patogeny nebo u pacientů, u nichž nebyl prokázán kauzální infekční
patogen (poměr rizik 2,48; 95% interval spolehlivosti: 1,38–4,46). Největší rozdíl byl pozorován
v průběhu léčby a během 7 dnů následujících po ukončení podávání hodnoceného léčiva. Během studie
byla v rameni s linezolidem prokázána infekce vyvolaná gramnegativním patogenem u více pacientů
a více pacientů zemřelo v důsledku gramnegativní či polymikrobiální infekce. Z toho důvodu má být
linezolid podán pacientům s komplikovanými infekcemi kůže a měkkých tkání se známou nebo možnou
souběžnou infekcí gramnegativními organismy pouze, pokud nejsou alternativní volby léčby dostupné
(viz bod 4.1). V těchto případech musí být souběžně zahájena léčba proti gramnegativním organismům.

Průjem a kolitida související s antibiotiky
Průjem a kolitida související s antibiotiky, včetně pseudomembranózní kolitidy a průjmu vyvolaného
bakterií Clostridium difficile, byly hlášeny při podávání téměř všech antibiotik včetně linezolidu. Jejich
závažnost se může různit od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Tuto diagnózu je proto důležité
zvážit u pacientů, kteří trpí těžkým průjmem během užívání linezolidu nebo po něm. V případě
podezření na průjem či kolitidu související s antibiotiky nebo jejich potvrzení je třeba probíhající léčbu
antibakteriálními přípravky včetně linezolidu vysadit a ihned zahájit vhodná léčebná opatření. V tomto
případě jsou kontraindikovány přípravky inhibující peristaltiku.

Laktátová acidóza
Při podávání linezolidu byl hlášen výskyt laktátové acidózy. Pacienti, u kterých se během užívání
linezolidu rozvinou známky a příznaky metabolické acidózy včetně opakující se nauzey a zvracení,
bolesti břicha, nízké hladiny hydrogenuhličitanu nebo hyperventilace, musí být neprodleně lékařsky
ošetřeni. Dojde-li k laktátové acidóze, je třeba zvážit přínos další léčby linezolidem v porovnání
s možnými riziky.


Porucha mitochondriální funkce
Linezolid inhibuje syntézu mitochondriálního proteinu. V důsledku toho může docházet k nežádoucím
účinkům jako laktátová acidóza, anémie nebo neuropatie (optického nervu i periferní). Tyto příhody
bývají častější, je-li léčivý přípravek používán déle než 28 dní.

Serotoninový syndrom
Byla hlášena spontánní hlášení výskytu serotoninového syndromu při souběžném používání linezolidu
a serotonergních přípravků, včetně antidepresiv jako jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu (SSRI), a opioidů (viz bod 4.5). Proto je souběžné podávání linezolidu a serotonergních
přípravků kontraindikováno (viz bod 4.3) kromě případů, kdy je podávání linezolidu souběžně se
serotonergními přípravky naprosto nezbytné.
V takových případech musejí být pacienti pečlivě sledováni, zda se u nich neprojevují známky a
příznaky serotoninového syndromu, jako např. poruchy kognitivních funkcí, hyperpyrexie,
hyperreflexie nebo porucha koordinace. Pokud se takové známky nebo příznaky objeví, musí lékař
zvážit vysazení jednoho nebo i obou přípravků. Po vysazení souběžně podávaného serotonergního
přípravku se mohou vyskytnout příznaky z vysazení.

Hyponatremie a SIADH
U některých pacientů léčených linezolidem byla pozorována hyponatremie a/nebo syndrom
nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). U pacientů s rizikem hyponatremie, jako jsou
starší pacienti nebo pacienti užívající léky, které mohou snižovat hladinu sodíku v krvi (např. thiazidová
diuretika, jako je hydrochlorothiazid), se doporučuje pravidelně monitorovat hladiny sodíku v krvi.

Periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
U pacientů léčených linezolidem byla hlášena periferní neuropatie a neuropatie optického nervu
a optická neuritida progredující někdy až ke ztrátě zraku. Tato hlášení zahrnovala především pacienty
léčené po dobu delší, než je maximální doporučená délka trvání léčby 28 dní.
Všem pacientům má být doporučeno, aby oznámili takové příznaky postižení zraku, jako jsou změny
zrakové ostrosti, změny barevného vidění, rozmazané vidění nebo poruchy zorného pole. V těchto
případech se doporučuje okamžité zhodnocení a je nezbytné vyšetření u očního specialisty. Pokud
jakýkoliv pacient užívá přípravek Linezolid Krka déle než doporučených 28 dní, musí být pravidelně
kontrolovány jeho zrakové funkce.
Pokud se objeví periferní neuropatie nebo neuropatie optického nervu, další podávání přípravku
Linezolid Krka musí být posouzeno vůči potenciálnímu riziku.
Riziko neuropatií může být zvýšeno, pokud se linezolid používá u pacientů souběžně užívajících nebo
nedávno užívajících antimykobakteriální léčiva k léčbě tuberkulózy.

Křeče
Byly hlášeny případy výskytu křečí u pacientů léčených přípravkem Linezolid Krka. Většina těchto
pacientů měla záchvaty v anamnéze nebo u nich bylo hlášeno riziko záchvatu. Pacienti mají být poučeni
o nutnosti informovat svého lékaře, pokud měli v minulosti záchvaty.

Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO), nicméně v dávkách
použitých k antibakteriální terapii nevykazuje antidepresivní účinek. K dispozici jsou jen velmi omezené
údaje z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se stavy, a/nebo
souběžnou medikací, které by je mohly vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití
linezolidu za těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování
pacienta (viz body 4.3 a 4.5).

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
Pacienti mají být upozorněni, že nemají požívat velké množství potravin bohatých na tyramin (viz bod
4.5).


Superinfekce
Účinek linezolidu na normální střevní mikroflóru nebyl v klinických studiích hodnocen.
Použití antibiotik může příležitostně způsobit přerůstání necitlivých mikroorganismů. Například
přibližně 3 % pacientů léčených doporučenými dávkami linezolidu měla v klinických studiích s lékem
související kandidózu. Pokud se během léčby objeví superinfekce, je nutné zavést vhodná opatření.

Zvláštní skupiny pacientů
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin má být linezolid používán s velkou opatrností a pouze za
předpokladu, že předpokládaný přínos převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se linezolid doporučuje pouze tehdy, když očekávaný přínos
převýší možné riziko (viz body 4.2 a 5.2).

Porucha fertility
Linezolid reverzibilně snižuje fertilitu a indukuje abnormální morfologii spermatu u dospělých
potkaních samců při expozičních hladinách přibližně stejných, jaké jsou očekávány u lidí. Možné účinky
linezolidu na mužský reprodukční systém nejsou známy (viz bod 5.3).

Klinické studie
Bezpečnost a účinnost linezolidu podávaného déle než 28 dní nebyla stanovena.
Do kontrolovaných klinických studií nebyli zahrnuti pacienti s diabetickými lézemi nohy, dekubity nebo
ischemickými lézemi, závažnými popáleninami nebo gangrénou. Zkušenosti s použitím linezolidu v
léčbě těchto stavů jsou proto omezené.

Přípravek Linezolid Krka obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy
Linezolid je reverzibilní, neselektivní inhibitor monoaminooxidázy (IMAO). K dispozici jsou jen velmi
omezené údaje z interakčních studií a o bezpečnosti linezolidu v případě podání pacientům se souběžnou
medikací, která by je mohla vystavit riziku plynoucímu z inhibice MAO. Proto se použití linezolidu za
těchto okolností nedoporučuje, pokud není možné pečlivé sledování a monitorování pacienta (viz body
4.3 a 4.4).

Potenciální interakce vedoucí ke zvýšení krevního tlaku
U zdravých dobrovolníků s normálním krevním tlakem vyvolával linezolid další zvýšení krevního tlaku
způsobené pseudoefedrinem nebo fenylpropanolamin-hydrochloridem. Souběžné podání linezolidu s
pseudoefedrinem nebo fenylpropanolaminem vyvolalo průměrné zvýšení systolického krevního tlaku
řádově o 30–40 mmHg, v porovnání s nárůstem o 11–15 mmHg u samotného linezolidu, 14–18 mmHg
u pseudoefedrinu nebo fenylpropanolaminu a 8–11 mmHg u placeba. Obdobné studie u pacientů s
hypertenzí nebyly provedeny. K dosažení požadované odezvy u léků s vasopresivním účinkem (včetně
dopaminergních látek) se doporučuje pečlivá titrace dávek, pokud jsou podávány souběžně s
linezolidem.

Potenciální serotonergní interakce
Potenciální léková interakce s dextromethorfanem byla studována u zdravých dobrovolníků.
Zkoumaným subjektům byl podán dextromethorfan (dvě dávky 20 mg v odstupu 4 hodin) souběžně s
linezolidem nebo bez něho. U zdravých dobrovolníků používajících linezolid a dextromethorfan nebyly
pozorovány projevy serotoninového syndromu (zmatenost, delirium, neklid, třes, zrudnutí, pocení a
hyperpyrexie).
Zkušenosti po uvedení přípravku na trh: byl hlášen jeden případ, kdy se při souběžném užívání
linezolidu a dextromethorfanu projevily u pacienta účinky podobné serotoninovému syndromu. Tyto
účinky odezněly při přerušení podávání obou přípravků.


Během klinického použití linezolidu se serotonergními látkami, včetně antidepresiv jako jsou inhibitory
zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a s opioidy, byly hlášeny případy serotoninového syndromu.
Přestože je jejich souběžné podávání kontraindikováno (viz bod 4.3), je v bodě 4.4 popsán návod, jak
postupovat u pacientů, u nichž je souběžná léčba linezolidem a serotonergními přípravky nezbytná.

Podávání v kombinaci s potravinami bohatými na tyramin
U jedinců, kteří dostávali souběžně linezolid a méně než 100 mg tyraminu, nebyla pozorována
signifikantní presorická odpověď. To naznačuje, že je pouze nutné se vyhnout souběžné konzumaci
nadměrného množství potravin a nápojů s vysokým obsahem tyraminu (např. vyzrálé sýry, kvasnicové
extrakty, nedestilované alkoholické nápoje a fermentované produkty ze sójových bobů, jako je sójová
omáčka).

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PLinezolid není znatelně metabolizován prostřednictvím enzymatického systému cytochromu P(CYP) a neinhibuje aktivity klinicky významných lidských CYP izoforem (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1,
3A4). Obdobně linezolid neindukuje P450 izoenzymy u potkanů. Proto se neočekává interakce s CYP
450 indukovanými léky a linezolidem.

Rifampicin
Účinek rifampicinu na farmakokinetiku linezolidu byl studován na šestnácti zdravých dospělých
dobrovolnících mužského pohlaví, kterým bylo dvakrát denně po dobu 2,5 dne podáváno 600 mg
linezolidu. Část dostávala po dobu 8 dnů ještě 600 mg rifampicinu denně, část rifampicin nedostávala
vůbec. Rifampicin snížil hodnotu Cmax a AUC linezolidu v průměru o 21 % [90% interval spolehlivosti,
15,27], resp. v průměru o 32 % [90% interval spolehlivosti, 27,37]. Mechanismus této interakce ani její
klinický význam nejsou známy.

Warfarin
Pokud byl pacientům léčeným linezolidem po dosažení rovnovážného stavu podán warfarin, došlo
k 10% snížení průměrné maximální hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) a 5%
snížení AUC INR. Pro hodnocení klinického významu těchto nálezů nejsou k dispozici dostatečné údaje
o pacientech, kteří užívali linezolid a warfarin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání linezolidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka existuje.
Linezolid se nemá užívat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, tzn. pouze, pokud
předpokládaný přínos převýší možné riziko.

Kojení
Údaje ze studií na zvířatech naznačují, že linezolid a jeho metabolity mohou přecházet do mateřského
mléka. Proto se má kojení přerušit před podáním přípravku a během jeho užívání.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že linezolid způsobuje snížení fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo příznaků postižení zraku (viz body 4.a 4.8) během léčby linezolidem a má jim být doporučeno neřídit dopravní prostředky nebo neobsluhovat
stroje, pokud se některý z těchto příznaků objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

V následující tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků s četností založenou na údajích (bez ohledu
na příčinu) z klinických studií, v nichž víc než 6 000 dospělých pacientů dostávalo doporučené dávky
linezolidu až po dobu 28 dnů.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem (8,9 %), nauzea (6,9 %), zvracení (4,3 %) a bolest
hlavy (4,2 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky se vztahem k přípravku, které vedly k přerušení léčby, byly
bolesti hlavy, průjem, nauzea a zvracení. Kvůli výskytu nežádoucích účinků souvisejících s přípravkem
zhruba 3 % pacientů přerušily léčbu.

Další nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou zahrnuty v tabulce s kategorií četnosti
„není známo“, protože skutečnou četnost z dostupných údajů nelze určit.

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby linezolidem s následující
četností:
- Velmi časté (≥ 1/10)
- Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třídy
orgánových
systémů
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 000 až
< 1/1 000)
Velmi
vzácné
(< 000)
Není známo
(z dostupných
údajů nelze určit)
Infekce a
infestace
kandidóza,
orální
kandidóza,
vaginální
kandidóza,
mykotické
infekce
kolitida související
s antibiotiky,
včetně
pseudomembranóz
ní kolitidy*,
vaginitida


Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopeni
e*, anémie*†
pancytopenie*,
leukopenie*,
neutropenie,
eozinofilie

sideroblastická
anémie*

myelosuprese*,
Poruchy
imunitního
systému

anafylaxe

Poruchy
metabolismu a
výživy

hyponatremie laktátová
acidóza*

Psychiatrické
poruchy
insomnie

Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
dysgeuzie
(kovová chuť),
závrať
křeče*, periferní
neuropatie*,
hypestezie,
parestezie

serotoninový
syndrom**,

Poruchy oka

neuropatie
optického nervu*,
rozmazané vidění*
defekt zorného
pole*

optická neuritida*,
ztráta zraku*,
změny zrakové
ostrosti*, změny
barevného vidění*
Poruchy ucha
a labyrintu

tinitus

Srdeční
poruchy

arytmie
(tachykardie)

Cévní poruchy hypertenze transitorní
ischemické ataky,
flebitida,
tromboflebitida

Gastrointestiná
lní poruchy
průjem, nauzea,
zvracení,
lokalizovaná
nebo
generalizovaná
bolest břicha,
zácpa,
dyspepsie
pankreatitida,
gastritida, břišní
distenze, sucho v
ústech, glositida,
řídká stolice,
stomatitida, změna
barvy jazyka nebo
porucha jazyka
povrchové
zabarvení zubů

Poruchy jater
a žlučových
cest
abnormální
výsledky
jaterních testů,
zvýšené
hladiny AST,
ALT nebo
alkalické
fosfatázy
zvýšená hladina
celkového
bilirubinu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
svědění,
vyrážka
angioedém,
kopřivka,
dermatitida,
bulózní
dermatitida,
diaforéza
toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
hypersensitivní
vaskulitida

alopecie
Poruchy ledvin
a močových
cest
zvýšená
hodnota
močoviny v
krvi
selhání ledvin,
zvýšená hladina
kreatininu, polyurie

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

vulvovaginální
onemocnění

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
lokalizovaná
bolest
třesavka, únava,
bolest v místě
vpichu, zvýšený
pocit žízně

Vyšetření Biochemické
Zvýšení
hladiny LDH,
kreatinkinázy,
Biochemické
Zvýšená hladina
sodíku nebo
vápníku. Snížení


lipázy, amylázy
nebo
postprandiální
glykemie.
Snížení hladiny
celkové
bílkoviny,
albuminu,
sodíku nebo
vápníku.
Zvýšení nebo
snížení hladin
draslíku nebo
hydrogenuhličit
anu.
Hematologické
Zvýšení počtu
neutrofilů nebo
eozinofilů.
Snížení hladiny
hemoglobinu,
snížení
hematokritu
nebo počtu
erytrocytů.
Zvýšení nebo
snížení počtu
trombocytů
nebo
leukocytů.
postprandiální
glykemie. Zvýšení
nebo snížení
hladiny chloridů.
Hematologické
Zvýšení počtu
retikulocytů.
Snížení počtu
neutrofilů.
*Viz bod 4.4.
**Viz body 4.3 a 4.5.
# Nežádoucí účinek očekávaný dle „pravidla tří“
†Viz níže
Následující nežádoucí účinky linezolidu byly ve vzácných případech hodnoceny jako závažné:
lokalizovaná bolest břicha, přechodné ischemické ataky a hypertenze.
† V kontrolovaných klinických studiích, kde byl linezolid podáván nejvýše 28 dnů, byla anémie hlášena
u 2,0 % pacientů. V klinickém programu použití ze soucitu (compassionate use) u pacientů se život
ohrožujícími infekcemi a komorbiditami se anémie rozvinula u 2,5 % pacientů (33/1 326) při používání
linezolidu po dobu ≤ 28 dnů oproti 12,3 % pacientů (53/430) léčených po dobu delší než 28 dnů. Podíl
případů hlášených jako s přípravkem související závažná anémie vyžadující transfuzi krve byl 9 %
(3/33) u pacientů léčených  28 dní a 15 % (8/53) u pacientů léčených déle než 28 dnů.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti získané z klinických studií založených na více než 500 pediatrických pacientech
(ve věku od narození do 17 let) nenaznačují, že by se bezpečnostní profil linezolidu pro pediatrické
pacienty a pro dospělé pacienty lišil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova
100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Není známo specifické antidotum.

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Přesto může být užitečná následující informace:

Doporučena je podpůrná léčba spolu s udržováním glomerulární filtrace. Přibližně 30 % z dávky
linezolidu se odstraní po tříhodinové hemodialýze, ale nejsou dostupné údaje o odstraňování linezolidu
peritoneální dialýzou nebo hemoperfuzí. Dva primární metabolity linezolidu jsou též do jisté míry
odstranitelné hemodialýzou.

Známky toxicity u potkanů po dávce linezolidu 3 000 mg/kg/den byly snížená aktivita a ataxie, zatímco
u psů dávka 2 000 mg/kg/den vyvolala zvracení a třes.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antibakteriální léčiva; ATC kód: J01XX08.

Mechanismus účinku
Linezolid je syntetická antibakteriální látka, která patří do nové třídy antibiotik, oxazolidinonů. In vitro
působí proti aerobním grampozitivním bakteriím a anaerobním mikroorganismům. Linezolid selektivně
potlačuje syntézu bakteriálních bílkovin jedinečným mechanismem účinku. Linezolid se váže na místo
bakteriálního ribozomu (23S podjednotky 50S) a zabraňuje vzniku funkčního 70S iniciačního
komplexu, který je nepostradatelnou součástí translačního procesu.
Postantibiotický efekt (PAE) linezolidu in vitro pro Staphylococcus aureus byl přibližně 2 hodiny.
Pokud se měřil na zvířecích modelech, byl PAE in vivo 3,6 a 3,9 hodin pro Staphylococcus aureus
a Streptococcus pneumoniae. Ve studiích na zvířatech byla klíčovým farmakodynamickým ukazatelem
účinnosti doba, kdy plazmatická hladina linezolidu převýšila minimální inhibiční koncentraci (MIC)
infikujícího mikroorganismu.

Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC (Minimum inhibitory concentration – minimální inhibiční koncentrace)
stanovené Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti (European Committee on
Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) pro kmeny stafylokoků a enterokoků jsou: citlivé
≤ 4mg/l a rezistentní > 4 mg/l. Hraniční hodnoty pro streptokoky (včetně S. pneumoniae) jsou: citlivé
≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hraniční hodnoty MIC pro druhově nespecifické kmeny jsou: citlivé ≤ 2 mg/l a rezistentní > 4 mg/l.
Hraniční hodnoty pro druhově nespecifické kmeny byly stanoveny především na základě FK/FD údajů
a jsou nezávislé na hladinách MIC pro specifické kmeny. Používají se pouze u patogenů, pro které
nebyly stanoveny specifické hraniční hodnoty a nikoliv u kmenů, pro které není test citlivosti doporučen.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je nutné získat
místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Nezbytné je vyhledat radu odborníka
v případech, kdy účinnost léčby je, vzhledem k místní prevalenci rezistence, přinejmenším u některých
typů infekcí sporná.

Kategorie

Citlivé organismy
Grampozitivní aerobní mikroorganismy:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium*
Staphylococcus aureus*
koaguláza-negativní stafylokoky
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes*
streptokoky skupiny C
streptokoky skupiny G
Grampozitivní anaerobní mikroorganismy:
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus anaerobius
Peptostreptococcus species
Rezistentní organismy
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria species
Enterobacteriaceae
Pseudomonas species
*Klinická účinnost byla prokázána u citlivých izolátů ve schválených indikacích.
Přestože linezolid vykazoval jistou účinnost in vitro proti druhům Legionella, Chlamydia pneumoniae
a Mycoplasma pneumoniae, pro průkaz klinické účinnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje.

Rezistence
Zkřížená rezistence
Mechanismus účinku linezolidu se odlišuje od jiných antibiotických tříd. In vitro studie s klinickými
izoláty (včetně methicilin-rezistentních stafylokoků, vankomycin-rezistentních enterokoků a penicilin-
a erythromycin-rezistentních streptokoků) naznačují, že linezolid je obvykle účinný proti organismům,
které jsou rezistentní vůči jedné nebo mnoha dalším skupinám antibiotik.
Rezistence u linezolidu je spojena s bodovými mutacemi na 23S rRNA.
Podobně jak bylo dokumentováno u jiných antibiotik, byl u linezolidu pozorován postupný pokles
citlivosti u pacientů s obtížně léčitelnými infekcemi a/nebo při prolongaci léčby. Rezistence k linezolidu
byla hlášena u enterokoků, u druhu Staphylococcus aureus a u koaguláza-negativních stafylokoků.
Obecně je to spojeno s prodlouženou dobou léčby, přítomností protetických materiálů či u
nedrénovaných abscesů. Pokud je prokázán výskyt organismů rezistentních na antibiotika
ve zdravotnickém zařízení, má být kladen důraz na zavedení takových opatření, které by vedly
ke kontrole infekce.

Údaje z klinických studií
Studie u pediatrické populace:

V otevřené studii byla účinnost linezolidu (10 mg/kg, každých 8 hodin) porovnávána s vankomycinem
(10–15 mg/kg, každých 6–24 hodin) při léčbě infekcí se suspektními nebo prokázanými
grampozitivními rezistentními patogeny (zahrnující nozokomiální pneumonii, komplikované infekce
kůže a kožních struktur, bakteriemii související s katetrem, bakteriemii neznámého původu, a další
infekce), u dětí od narození do 11 let věku. Klinická úspěšnost léčby v klinicky hodnotitelné populaci
byla 89,3 % (134/150) a 84,5 % (60/71) pro linezolid a vankomycin, v daném pořadí (95% IS: -4,9,
14,6).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Linezolid obsahuje převážně (s)-linezolid, který je biologicky aktivní a je metabolizován na inaktivní
deriváty.

Absorpce
Linezolid je rychle a výrazně absorbován po perorálním podání. Maximální plazmatické koncentrace
jsou dosaženy do dvou hodin od podání. Absolutní biologická dostupnost linezolidu (perorální
a intravenózní podání ve zkřížené studii) je úplná (přibližně 100%). Absorpce není významně ovlivněna
příjmem potravy a absorpce z perorální suspenze je podobná té, které je dosaženo u potahovaných tablet.
Plazmatické hodnoty Cmax a Cmin linezolidu (průměr a směrodatná odchylka [SD]) v rovnovážném stavu
po intravenózní dávce 600 mg dvakrát denně byly 15,1 [2,5] mg/l a 3,68 [2,68] mg/l.

V jiné studii po perorálním podání 600 mg dvakrát denně do dosažení rovnovážného stavu byly zjištěny
hodnoty Cmax a Cmin 21,2 [5,8] mg/l a 6,15 [2,94] mg/l. Rovnovážného stavu se dosahuje druhý den
podávání.

Distribuce
Distribuční objem v rovnovážném stavu je u zdravých dospělých kolem 40–50 l a přibližuje se celkové
tělesné vodě. Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 31 % a nezávisí na koncentraci.
Koncentrace linezolidu byly stanovené v různých tekutinách u určitého počtu zdravých dobrovolníků
po opakovaném podávání. Poměr linezolidu ve slinách a potu k plazmě byl 1,2:1,0 a 0,55:1,00. Poměr
v tekutině epiteliální výstelky a alveolárních buňkách plic byl 4,5:1,0 a 0,15:1,00, kdy se měření Cmax
uskutečnilo v rovnovážném stavu. V malé studii u pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením
(shuntem), zejména bez zánětu mozkových blan, byl po opakovaném podání při Cmax poměr linezolidu
v cerebrospinálním moku k plazmě 0,7:1,0.

Biotransformace
Linezolid se primárně metabolizuje oxidací morfolinového kruhu, přičemž vznikají především dva
neaktivní deriváty karboxylové kyseliny s otevřeným kruhem, metabolit kyseliny aminoethoxyoctové
(PNU-142300) a hydroxyethylglycinu (PNU-142586). Metabolit hydroxyethylglycinu (PNU-142586)
je hlavním lidským metabolitem a předpokládá se, že je vytvářen neenzymatickým procesem. Metabolit
kyseliny aminoethoxyoctové (PNU-142300) se vyskytuje méně. Byly popsány i jiné, méně zastoupené
inaktivní metabolity.

Eliminace
Za rovnovážného stavu se linezolid u pacientů s normální funkcí ledvin nebo s lehkou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin vylučuje převážně močí jako PNU-142586 (40 %), původní látka (30 %)
a PNU-142300 (10 %). Ve stolici prakticky nebyla zjištěna mateřská látka, zatímco přibližně 6 % a 3 %
z každé dávky se objevuje jako metabolit PNU-142586 a PNU-142300. Eliminační poločas linezolidu
je v průměru 5-7 hodin.
Na extrarenální clearance připadá přibližně na 65 % z celkové clearance linezolidu. Se zvyšováním
dávky linezolidu se clearance stává mírně nelineární. To je zřejmě způsobeno sníženou renální
a extrarenální clearance při vyšších koncentracích linezolidu. Nicméně rozdíl v clearance je malý
a nemá vliv na zdánlivý eliminační poločas.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin: Po podání jednorázové dávky 600 mg byl pozorován 7–8násobný
nárůst expozice dvěma primárním metabolitům linezolidu v plazmě pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min). Nicméně, nárůst AUC mateřské látky nebyl pozorován.
Ačkoliv jsou hlavní metabolity linezolidu do jisté míry odstranitelné hemodialýzou, plazmatické hladiny
metabolitů po jednorázové dávce 600 mg jsou po dialýze stále ještě zřetelně vyšší než jejich koncentrace
u pacientů s normální funkcí ledvin nebo mírnou či středně těžkou poruchou funkce ledvin.

U 24 pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, z nichž 21 pravidelně podstupovalo hemodialýzu,
nejvyšší plazmatické koncentrace dvou hlavních metabolitů po několika dnech podávání byly zhruba

desetinásobkem hodnot u pacientů s normální funkcí ledvin. Nejvyšší plazmatické hladiny linezolidu se
nezměnily.

Klinický význam těchto pozorování nebyl stanoven, protože jsou k dispozici pouze omezené údaje
vztahující se k bezpečnosti (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater: Omezené údaje naznačují, že farmakokinetika linezolidu, PNU-
142300 a PNU-142586 není ovlivněna u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj.
Child-Pugh třída A nebo B). Farmakokinetika linezolidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (tj.
Child-Pugh třída C) nebyla hodnocena. Nicméně, vzhledem k tomu, že je linezolid metabolizován
neenzymaticky, neočekává se, že by porucha jaterních funkcí významně ovlivňovala metabolismus
linezolidu (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace (< 18 let věku): Dostatečné údaje o bezpečnosti a účinnosti linezolidu u dětí

a dospívajících do 18 let věku nejsou k dispozici, a proto není doporučeno použití linezolidu v této
věkové skupině (viz bod 4.2). Je zapotřebí provést další klinické studie ke stanovení doporučení
bezpečného a účinného dávkování. Farmakokinetické studie po jednorázové a opakované dávce u dětí
(1 týden až 12 let věku) svědčí o tom, že clearance linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti) je větší
u pediatrických pacientů než u dospělých, ale snižuje se se vzrůstajícím věkem.

U dětí od 1 týdne do 12 let věku podání dávky 10 mg/kg každých 8 hodin denně vede k expozici
přibližující se hodnotě dosažené u dospělých při dávkování 600 mg dvakrát denně.

U novorozenců do 1 týdne věku během prvního týdne života prudce narůstá systémová clearance
linezolidu (podle kg tělesné hmotnosti). Z toho důvodu budou mít novorozenci, užívající denní dávku
10 mg/kg každých 8 hodin, největší systémovou expozici v prvním dnu po narození. Nicméně se s tímto
dávkovacím režimem neočekává nadměrná akumulace během prvního týdne života, neboť clearance
rapidně vzrůstá během tohoto období.

U dospívajících (12 až 17 let věku) je farmakokinetika linezolidu obdobná jako u dospělých po dávce
600 mg. Z toho důvodu bude expozice dospívajících při dávkování 600 mg každých 12 hodin obdobná
jako u dospělých užívajících stejnou dávku.

U pediatrických pacientů s ventrikuloperitoneálním spojením (shuntem), kterým byl podáván linezolid
10 mg/kg po 12 hodinách nebo 8 hodinách, byly pozorovány různé koncentrace linezolidu
v mozkomíšním moku (CSF) po jednorázovém nebo opakovaném podávání linezolidu. Terapeutické
koncentrace nebyly rovnoměrně dosažené nebo nepřetrvávaly rovnoměrně v CSF. Proto použití
linezolidu v empirické léčbě pediatrických pacientů s infekcemi centrálního nervového systému se
nedoporučuje.

Starší pacienti: Farmakokinetika linezolidu není významně ovlivněna u starších pacientů od 65 let věku.

Ženy: Ženy mají mírně nižší distribuční objem než muži a průměrná clearance je snížena přibližně o % v přepočtu na tělesnou hmotnost. Plazmatické koncentrace jsou u žen vyšší, což může být částečně
způsobeno rozdíly v tělesné hmotnosti. Protože se průměrný poločas linezolidu významně neliší u mužů
a žen, neočekává se, že plazmatické koncentrace u žen výrazně převýší tu, která je dobře tolerována, a
proto není nutná změna dávkování.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Linezolid snižuje fertilitu a reprodukční schopnost potkaních samců při vystavení přibližně stejným
hladinám, jako u lidí. U pohlavně zralých zvířat jsou tyto účinky reverzibilní. Tyto účinky však nejsou
reverzibilní u mladých zvířat léčených linezolidem téměř po celou dobu jejich pohlavního dospívání.
Byla pozorována abnormální morfologie spermatu ve varlatech dospělých potkaních samců a
hypertrofie buněk epitelu a hyperplazie v nadvarlatech. Linezolid pravděpodobně ovlivňuje zrání

potkaních spermatozoí. Podávání testosteronu nemělo vliv na linezolidem působené účinky na fertilitu.
Hypertrofie nadvarlat nebyla pozorována u psů léčených 1 měsíc, ačkoliv změny v hmotnosti prostaty,
varlat a nadvarlat byly zřejmé.

Studie reprodukční toxicity u myší a potkanů neprokázaly žádný teratogenní účinek při vystavení
hladině 4x vyšší nebo ekvivalentní hladině u lidí. Stejné koncentrace linezolidu působily toxicky na
březí samice myší a vztahovaly se ke zvýšené úmrtnosti embryí včetně ztráty celého vrhu, snížení tělesné
hmotnosti plodu a exacerbace normální genetické predispozice na změny hrudní kosti u myší. U potkanů
byla pozorována mírná toxicita pro březí samici při expozicích nižších, než jsou klinické expozice. Byla
pozorována mírná fetální toxicita, která se projevovala snížením tělesné hmotnosti plodu, sníženou
osifikací hrudních obratlů, sníženým přežíváním mláďat a mírným zpomalením vývoje. Při páření
vykazovala stejná zvířata reverzibilní, na dávce závislé zvýšení předimplantačních ztrát s odpovídajícím
poklesem fertility. U králíků se objevily případy snížení tělesné hmotnosti plodu při toxicitě u matky
(klinické příznaky, snížený přírůstek tělesné hmotnosti a spotřeby potravy) při nízkých hladinách
expozice 0,06násobku v porovnání s expozicí hladině očekávané u lidí odvozené od AUC. Je známo, že
tento živočišný druh je citlivý na účinky antibiotik.

Linezolid a jeho metabolity se vylučují do mléka kojících potkanů a nalezené koncentrace v mléku byly
vyšší než hladiny v plazmě matky.
Linezolid působil reverzibilní myelosupresi u potkanů a psů.

U potkanů, kterým byl podáván linezolid perorálně po dobu 6 měsíců v dávce 80 mg/kg/den byla
pozorována ireverzibilní, minimální až mírná axonální degenerace sedacího nervu. Minimální
degenerace sedacího nervu při této dávce byla rovněž pozorována u jednoho samce při nekropsii,
provedené ve 3. měsíci. Bylo provedeno senzitivní morfologické hodnocení perfundovaných tkání s
cílem prokázat degenerativní změnu optického nervu. Minimální až středně závažná degenerace
optického nervu byla patrná u dvou ze tří samců potkanů po 6měsíčním podávání, ale přímý vztah k
léku byl nejednoznačný z důvodu akutní povahy nálezu a jeho asymetrického rozložení. Pozorovaná
degenerace optického nervu byla mikroskopicky srovnatelná se spontánní unilaterální degenerací
očního nervu u starších potkanů a může se jednat o zhoršení změn bazálního stavu.

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání
a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě rizik zmiňovaných v jiných bodech
tohoto Souhrnu údajů o přípravku. Studie kancerogenity/onkogenicity nebyly provedeny vzhledem ke
krátké době podávání a nepřítomnosti genotoxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa,
Kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Čištěná hyprolosa (typ EF)
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol Mastek

6.2 Inkompatibility


Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (PVC/PVDC//Al): 10, 20, 30 potahovaných tablet, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

15/532/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 6.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).