Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Dacepton 5 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ml obsahuje apomorphini hydrochloridum hemihydricum 5 mg
20 ml obsahuje apomorphini hydrochloridum hemihydricum 100 mg
Pomocné látky se známým účinkem:
Disiřičitan sodný (E223) 1 mg v 1 ml
Chlorid sodný 8 mg v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok
Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok, prostý viditelných částic
pH 3,3–4,0.
Osmolalita: 290 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba motorických fluktuací (fenomén „on-off“) u pacientů s Parkinsonovou chorobou, která není
dostatečně kontrolovaná pomocí perorálně podávaných antiparkinsonik.
4.2 Dávkování a způsob podání
Výběr pacientů vhodných k léčbě přípravkem Dacepton 5 mg/ml:
Pacienti vybraní k léčbě přípravkem Dacepton 5 mg/ml mají být schopni rozeznat nástup „off“
příznaků a mají být schopni aplikovat si injekci sami nebo mít zodpovědného pečovatele, který je
schopen aplikovat jim injekci, když je to třeba.
U pacientů léčených apomorfinem bude obvykle potřebné zahájit podávání dompiredonu minimálně
dva dny před zahájením léčby. Dávka dompiredonu se má titrovat na nejnižší efektivní dávku a
podávání se má co nejdříve ukončit. Před rozhodnutím zahájit léčbu dompiredonem a apomorfinem se
mají důkladně zvážit rizikové faktory pro prodloužení QT intervalu u konkrétního pacienta, aby bylo
zajištěno, že přínos převyšuje riziko (viz bod 4.4).
Apomorfin se nasazuje v kontrolovaném prostředí specializované kliniky. Pacient má být pod
dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě Parkinsonovy choroby (např. neurologa). Léčba pacienta
levodopou, s agonisty dopaminu nebo bez nich, má být optimalizována před zahájením léčby
přípravkem Dacepton 5 mg/ml.
Dospělí
Způsob podání
Dacepton 5 mg/ml je předem naředěná injekční lahvička určená k subkutánnímu podání bez dalšího
ředění. Přípravek se podává kontinuální subkutánní infuzí pomocí minipumpy a/nebo injektomatu (viz
bod 6.6). Není určen pro přerušovanou injekci.
Apomorfin se nesmí používat intravenózně.
Nepoužívejte roztok, pokud zezelenal. Roztok se musí před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat
se smí pouze čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok bez přítomnosti částic.
Dávkování
Kontinuální infuze
U pacientů, u kterých byla dobrá odpověď v „on“ periodě během úvodní fáze léčby apomorfinem, ale
jejichž celková kontrola je při aplikaci přerušovaných injekcí nadále neuspokojivá, nebo kteří vyžadují
mnohé a časté injekce (více než 10 denně), může být zahájena léčba kontinuální subkutánní infuzí
pomocí minipumpy a/nebo injektomatu, nebo na ni mohou být převedeni, a to následovně:
O tom, která minipumpa a/nebo injektomat se použije, stejně jako o nastavení potřebné dávky,
rozhodne lékař v souladu s konkrétními potřebami pacienta.
Stanovení prahové dávky
Prahová dávka pro kontinuální infuzi se stanovuje následovně: Kontinuální infuze se zahájí rychlostí
mg hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu (0,2 ml) za hodinu, a pak se zvýší každý den podle
individuální odpovědi. Zvyšování rychlosti infuze nemá překročit 0,5 mg v intervalech minimálně
hodiny. Rychlost infuze za hodinu se má pohybovat mezi 1 mg až 4 mg (0,2 ml až 0,8 ml), což je
ekvivalent 0,014-0,06 mg/kg/hodinu. Infuze se podávají pouze v době bdění. Pokud nemá pacient
závážné problémy v noci, 24hodinové infuze se nedoporučují. Nezdá se, že by se objevila tolerance
léčby, pokud je noční perioda bez léčby minimálně 4 hodiny. V každém případě se má místo aplikace
infuze měnit každých 12 hodin.
U některých pacientů může být nutné doplňovat kontinuální infuzi občasnými bolusovými dávkami
podle potřeby a podle pokynů lékaře.
Během kontinuální infuze je možné zvážit snížení dávkování jiných agonistů dopaminu.
Stanovení léčby
Změny v dávkování je možné provést podle odpovědi pacienta.
Optimální dávka hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu se u jednotlivých pacientů liší, ale pokud je
jednou stanovena, zůstává u každého pacienta relativně stálá.
Opatření při kontinuální léčbě
Denní dávka přípravku Dacepton 5 mg/ml se velmi liší mezi jednotlivými pacienty, obvykle se
pohybuje v rozmezí 3-30 mg.
Doporučuje se, aby celková denní dávka hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu nepřekračovala
100 mg.
V klinických studiích bylo obvykle možné provést určité snížení dávky levodopy; tento účinek se u
pacientů výrazně liší a musí být pečlivě řízen zkušeným lékařem.
Poté, co byla stanovena dávka, léčba domperidonem může být u některých pacientů postupně snížena,
ale jen u malého počtu pacientů úspěšně eliminována bez zvracení nebo hypotenze.
Pediatrická populace
Dacepton 5 mg/ml je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let věku (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Starší pacienti jsou dobře zastoupeny v populaci pacientů s Parkinsonovou chorobou a představují
vysoké procento osob, které jsou subjekty klinických hodnocení apomorfinu. Léčba starších pacientů
apomorfinem se nelišila od mladších pacientů. Nicméně při zahájení léčby u starších pacientů se
doporučuje zvláštní pozornost z důvodu rizika posturální hypotenze.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je možno postupovat podle dávkovacího režimu podobného
tomu, který se doporučuje u dospělých a starších pacientů (viz bod 4.4).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
U pacientů s respirační depresí, demencí, psychotickými onemocněními nebo jaterní nedostatečností.
Léčba hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu nesmí být podávána pacientům, u kterých je v „on“
periodě odpověď na levodopu narušena závážnou dyskinezí nebo dystonií.
Současné používání s ondansetronem (viz bod 4.5).
Dacepton 5 mg/ml je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let věku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hemihydrát apomorfin-hydrochloridu se má podávat obezřetně pacientům s onemocněním ledvin, plic
nebo kardiovaskulárním onemocněním a osobám, které jsou náchylné k nauzee a zvracení.
Zvláštní pozornost se doporučuje v zahajovací fázi léčby u starších a/nebo oslabených pacientů.
Protože apomorfin může způsobovat hypotenzi, a to i při premedikaci domperidonem, je třeba věnovat
pozornost pacientům, u kterých se dříve projevila srdeční choroba, nebo pacientům, kteří užívají
vazoaktivní léčivé přípravky, jako jsou antihypertenziva, a zvláště pacientům, u kterých se dříve
projevila posturální hypotenze.
Vzhledem k tomu, že apomorfin, zejména ve vysokých dávkách, může zvýšit riziko prodloužení QT
intervalu, je třeba při léčbě pacientů s rizikem arytmie typu torsade de pointes opatrnosti.
Pokud se používá v kombinaci s domperidonem, mají se důkladně zhodnotit rizikové faktory každého
pacienta. To se má provést před zahájením léčby a během léčby. Důležité rizikové faktory zahrnují
závažné základní srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání, těžká porucha funkce jater
nebo významná elektrolytová porucha. Dále je třeba zhodnotit léky, které mohou ovlivňovat
elektrolytovou rovnováhu, metabolismus CYP3A4 nebo QT interval. Doporučuje se monitorování
vlivu na QTc interval. EKG má být provedeno:
- Před zahájením léčby domperidonem
- Během fáze zahájení léčby
- Dle následné klinické potřeby
Pacienta je třeba poučit, aby hlásil možné srdeční symptomy včetně palpitací, synkopy nebo
presynkopy. Také se mají hlásit klinické změny, které mohou vést k hypokalemii, jako je
gastroenteritida nebo zahájení diuretické léčby.
Při každé lékařské návštěvě se mají znovu zhodnotit rizikové faktory.
Apomorfin je spojován s lokálními subkutánními účinky. Tyto mohou být někdy sníženy střídáním
míst vpichu nebo případně použitím ultrazvuku (je-li k dispozici), aby se vyloučila místa, kde se
vyskytují uzlíky nebo zatvrdnutí.
U pacientů léčených apomorfinem byly hlášeny hemolytická anemie a trombocytopenie. V
pravidelných intervalech je nutné provádět hematologické testy jako u levodopy, když je podávána
současně s apomorfinem.
Doporučuje se opatrnost při kombinování apomorfinu s jinými léčivými přípravky, zejména s těmi,
které mají úzké terapeutické rozmezí (viz bod 4.5).
U mnoha pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se vyskytují neuropsychiatrické problémy.
Existují důkazy o tom, že u některých pacientů může apomorfin neuropsychiatrické potíže zhoršit.
Pokud se apomorfin používá u těchto pacientů, je třeba jim věnovat zvláštní péči.
Apomorfin je spojován se spavostí a epizodami náhlého usnutí, zejména u pacientů s Parkinsonovou
chorobou. Pacienti musí být o tomto informováni a musí být upozorněni, aby byli během léčby
apomorfinem zvláště opatrní, když řídí dopravní prostředky nebo obsluhují stroje. Pacienti, u kterých
se vyskytla spavost a/nebo epizoda náhlého usnutí, nesmí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat
stroje. Mimo to je možné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.
Impulzivní poruchy
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a
jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu
se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se
tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha vedoucí k nadměrnému používání
přípravku, která byla pozorována u některých pacientů léčených apomorfinem. Před zahájením léčby
musí být pacienti i pečující osoby informováni o možném riziku rozvoje DDS.
Dacepton 5 mg/ml obsahuje disiřičitan sodný, který může vzácně způsobovat závážné hypersenzitivní
reakce a bronchospasmus.
Dacepton 5 mg/ml obsahuje 3,4 mg sodíku v 1 ml. To musí vzít v úvahu pacienti držící dietu
s kontrolovaným příjmem sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pacienti vybraní k léčbě hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu budou téměř určitě současně užívat
další léky k léčbě Parkinsonovy choroby. V počátečních fázích léčby hemihydrátem apomorfin-
hydrochloridu se mají u pacienta monitorovat neobvyklé nežádoucí účinky nebo známky potenciace
účinku.
Neuroleptické léčivé přípravky mohou mít antagonistický účinek, pokud se používají s apomorfinem.
Existuje potenciální interakce mezi klozapinem a apomorfinem, nicméně klozapin lze také použít ke
snížení příznaků neuropsychiatrických komplikací.
Pokud musí být neuroleptické léčivé přípravky použity u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří se
léčí agonisty dopaminu, je možné zvážit postupné snížení dávky apomorfinu, kdy se aplikace provádí
minipumpou a/nebo injektomatem (vzácně byly hlášeny příznaky naznačující neuroleptický maligní
syndrom u okamžitého vysazení dopaminergní léčby).
Možné účinky apomorfinu na plazmatické koncentrace jiných léčivých přípravků nebyly hodnoceny.
Proto se doporučuje opatrnost při kombinování apomorfinu s jinými léčivými přípravky, zejména s
těmi, které mají úzké terapeutické rozmezí.
Antihypertenziva a přípravky k léčbě srdečních onemocnění
I při současném podávání domperidonu může apomorfin potencovat antihypertenzní účinky těchto
léčivých přípravků (viz bod 4.4).
Doporučuje se vyhnout se podávání apomorfinu s jinými léky, u kterých je známo, že prodlužují QT
interval.
Na základě hlášení o prohloubené hypotenzi a ztrátě vědomí při současném podávání apomorfinu s
ondansetronem je současné podávání apomorfinu a ondansetronu kontraindikováno.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
S použitím apomorfinu u těhotných žen nejsou žádné zkušenosti.
Studie reprodukce u zvířat nenaznačují žádné teratogenní účinky, ale dávky podávané potkanům, které
jsou toxické pro matku, mohou vést k selhání dýchání novorozeného mláděte. Potenciální riziko u
člověka není známé. Viz bod 5.3.
Dacepton 5 mg/ml se nemá používat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se apomorfin vylučuje do mateřského mléka. Musí být provedeno rozhodnutí, zda
pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Dacepton 5 mg/ml s ohledem
na prospěch kojení pro dítě a prospěch přípravku Dacepton 5 mg/ml pro ženu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Hemihydrát apomorfin-hydrochloridu má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Pacienti léčení apomorfinem, u kterých se vyskytne spavost a/nebo epizody náhlého usnutí, musí být
informováni, že nesmí řídit dopravní prostředky ani se zapojovat do činností (např. obsluha strojů), u
kterých jejich narušená bdělost může představovat riziko závažného zranění nebo úmrtí pro ně
samotné nebo pro jiné osoby, dokud tyto opakující se epizody a spavost neodezní (viz také bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Velmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve
a lymfatického systému
Méně časté:
U pacientů léčených apomorfinem byla hlášena hemolytická
anemie a trombocytopenie.
Vzácné:
Eozinofilie se během léčby hemihydrátem apomorfin-
hydrochloridu objevila vzácně.
Poruchy imunitního
systému
Vzácné:
V důsledku přítomnosti disiřičitanu sodného se mohou objevit
alergické reakce (včetně anafylaxe a bronchospasmu).
Psychiatrické poruchy Velmi časté:
Halucinace
Časté:
Během léčby hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu se
vyskytly neuropsychiatrické poruchy (včetně přechodné mírné
zmatenosti a zrakových halucinací).
Není známo:
Impulzivní poruchy:
U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu se
mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené
libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a
záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).
Agrese, agitovanost
Poruchy nervového systému Časté:
Při zahájení léčby se může objevit přechodná sedace s každou
dávkou hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu; ta obvykle
pomine během prvních několika týdnů.
Apomorfin je spojován se spavostí.
Byla také hlášena závrať/točení hlavy.
Méně časté:
Apomorfin může vyvolat dyskinezi během „on“ periody, která
může být v některých případech závažná, a u několika pacientů
může vést k přerušení léčby.
Apomorfin je spojován s epizodami náhlého usínání. Viz bod
4.4.
Není známo:
Synkopa
Bolest hlavy
Cévní poruchy Méně časté:
Posturální hypotenze se objevuje zřídka a je obvykle
přechodná (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté:
U léčby apomorfinem bylo hlášeno zívání
Méně časté:
Byly hlášeny dýchací potíže.
Gastrointestinální poruchy Časté:
Nauzea a zvracení, zejména při prvním zahájení léčby
apomorfinem, obvykle v důsledku toho, že nebyl nasazen
domperidon (viz bod 4.2).
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté:
Byly hlášeny lokální a generalizované vyrážky.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté:
U většiny pacientů se objeví reakce v místě vpichu, zejména při
kontinuálním podávání. Ty mohou zahrnovat subkutánní
uzlíky, zatvrdliny, zarudnutí, citlivost a panikulitidu. Mohou se
také objevit různé jiné lokální reakce (jako je podráždění,
svědění, podlitina a bolest).
Méně časté:
Byla hlášena nekróza a ulcerace v místě vpichu.
Není známo:
Byl hlášen periferní edém.
Vyšetření Méně časté:
U pacientů léčených apomorfinem byl hlášen pozitivní
Coombsův test.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Existují malé klinické zkušenosti s předávkováním apomorfinem touto cestou podání. Příznaky
předávkování mohou být léčeny empiricky, jak je navrženo níže:
Nadměrní zvracení lze léčit domperidonem.
Respirační depresi lze léčit naloxonem.
Hypotenze: je třeba podniknout přiměřená opatření, např. uložit pacienta na lůžko a zvednout dolní
končetiny.
Bradykardii lze léčit atropinem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04B C07
Mechanismus účinku
Apomorfin je přímý stimulant dopaminových receptorů a ačkoli má vlastnosti agonisty receptorů D1 i
D2, nemá stejné transportní ani metabolické cesty jako levodopa.
Ačkoliv u intaktních experimentálních zvířat podávání apomorfinu potlačuje výskyt výbojů
nigrostriatálních buněk a při nízké dávce bylo zjištěno snížení lokomoční aktivity (soudí se, že
představuje presynaptickou inhibici endogenního uvolňování dopaminu), jeho vlivy na poruchu
hybnosti u Parkinsonovy choroby jsou pravděpodobně zprostředkovány na postsynaptických
receptorových místech. Tento dvoufázový účinek lze také pozorovat u člověka.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po subkutánní injekci apomorfinu je možné jeho osud popsat dvoukompartmentovým modelem, kdy
poločas distribuce je 5 (±1,1) minut a poločas eliminace 33 (±3,9) minut. Klinická odpověď dobře
koreluje s hladinami apomorfinu v mozkomíšním moku; distribuce léčivé látky je nejlépe popsána
dvoukompartmentovým modelem. Apomorfin se rychle a zcela absorbuje ze subkutánní tkáně, což
koreluje s rychlým nástupem klinických účinků (4-12 minut), a krátké trvání klinického účinku léčivé
látky (asi 1 hodina) se vysvětluje její rychlou clearance. Metabolismus apomorfinu probíhá formou
glukuronidace a sulfonace na minimálně deset procent celkového množství; jiné cesty nebyly popsány.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie subkutánní toxicity opakované dávky neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě
informací, které jsou uvedeny v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku.
In vitro studie genotoxicity prokázaly mutagenní a klastogenní účinky, které jsou nejpravděpodobněji
důsledkem produktů oxidace apomorfinu. Apomorfin však nebyl genotoxický v provedených studiích
in vivo.
Účinek apomorfinu na reprodukci byl zkoumán u potkanů. Apomorfin nebyl u tohoto živočišného
druhu teratogenní, ale bylo zjištěno, že dávky, které jsou toxické pro matku, mohou způsobit ztrátu
mateřské péče a dechové selhání nově narozených mláďat.
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Disiřičitan sodný (E223)
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
V uzavřeném stavu: 30 měsíců
Po otevření a naplnění léčivého přípravku do stříkaček připojených k infuzním sadám: Chemická a
fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 7 dnů při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření a dalšího zpracování nevyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, přípravek má být použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Pouze na jedno použití.
Jakýkoli nepoužitý obsah zlikvidujte.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte injekční lahvičky ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před chladem nebo mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Čiré skleněné injekční lahvičky typu I s brombutylovým uzávěrem a odklápěcím víčkem, obsahující
20 ml infuzního roztoku, v balení po 1, 5 nebo 30 lahvičkách.
Skupinová balení: 5 x 1, 10 x 1, 30 x 1, 2 x 5 a 6 x 5 injekčních lahviček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Nepoužívejte, pokud roztok zezelenal.
Roztok se musí před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat se mají pouze čiré a bezbarvé až
nažloutlé roztoky bez částic v nepoškozených nádobách.
Pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.
Kontinuální infuze a použití minipumpy a/nebo injektomatu
O tom, která minipumpa nebo injektomat se použije, stejně jako o nastavení potřebné dávky, rozhodne
lékař v souladu s konkrétními potřebami pacienta.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EVER Neuro Pharma GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/130/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 7.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Dacepton 5 mg/ml infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
ml obsahuje apomorphini hydrochloridum hemihydricum 5 mg
20 ml obsahuje apomorphini hydrochloridum hemihydricum 100 mg
Pomocné látky se známým účinkem:
Disiřičitan sodný (E223) 1 mg v 1 ml
Chlorid sodný 8 mg v 1 ml
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní roztok
Čirý a bezbarvý až nažloutlý roztok, prostý viditelných částic
pH 3,3–4,0.
Osmolalita: 290 mosmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba motorických fluktuací (fenomén „on-off“) u pacientů s Parkinsonovou chorobou, která není
dostatečně kontrolovaná pomocí perorálně podávaných antiparkinsonik.
4.2 Dávkování a způsob podání
Výběr pacientů vhodných k léčbě přípravkem Dacepton 5 mg/ml:
Pacienti vybraní k léčbě přípravkem Dacepton 5 mg/ml mají být schopni rozeznat nástup „off“
příznaků a mají být schopni aplikovat si injekci sami nebo mít zodpovědného pečovatele, který je
schopen aplikovat jim injekci, když je to třeba.
U pacientů léčených apomorfinem bude obvykle potřebné zahájit podávání dompiredonu minimálně
dva dny před zahájením léčby. Dávka dompiredonu se má titrovat na nejnižší efektivní dávku a
podávání se má co nejdříve ukončit. Před rozhodnutím zahájit léčbu dompiredonem a apomorfinem se
mají důkladně zvážit rizikové faktory pro prodloužení QT intervalu u konkrétního pacienta, aby bylo
zajištěno, že přínos převyšuje riziko (viz bod 4.4).
Apomorfin se nasazuje v kontrolovaném prostředí specializované kliniky. Pacient má být pod
dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě Parkinsonovy choroby (např. neurologa). Léčba pacienta
levodopou, s agonisty dopaminu nebo bez nich, má být optimalizována před zahájením léčby
přípravkem Dacepton 5 mg/ml.
Dospělí
Způsob podání
Dacepton 5 mg/ml je předem naředěná injekční lahvička určená k subkutánnímu podání bez dalšího
ředění. Přípravek se podává kontinuální subkutánní infuzí pomocí minipumpy a/nebo injektomatu (viz
bod 6.6). Není určen pro přerušovanou injekci.
Apomorfin se nesmí používat intravenózně.
Nepoužívejte roztok, pokud zezelenal. Roztok se musí před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat
se smí pouze čirý, bezbarvý až nažloutlý roztok bez přítomnosti částic.
Dávkování
Kontinuální infuze
U pacientů, u kterých byla dobrá odpověď v „on“ periodě během úvodní fáze léčby apomorfinem, ale
jejichž celková kontrola je při aplikaci přerušovaných injekcí nadále neuspokojivá, nebo kteří vyžadují
mnohé a časté injekce (více než 10 denně), může být zahájena léčba kontinuální subkutánní infuzí
pomocí minipumpy a/nebo injektomatu, nebo na ni mohou být převedeni, a to následovně:
O tom, která minipumpa a/nebo injektomat se použije, stejně jako o nastavení potřebné dávky,
rozhodne lékař v souladu s konkrétními potřebami pacienta.
Stanovení prahové dávky
Prahová dávka pro kontinuální infuzi se stanovuje následovně: Kontinuální infuze se zahájí rychlostí
mg hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu (0,2 ml) za hodinu, a pak se zvýší každý den podle
individuální odpovědi. Zvyšování rychlosti infuze nemá překročit 0,5 mg v intervalech minimálně
hodiny. Rychlost infuze za hodinu se má pohybovat mezi 1 mg až 4 mg (0,2 ml až 0,8 ml), což je
ekvivalent 0,014-0,06 mg/kg/hodinu. Infuze se podávají pouze v době bdění. Pokud nemá pacient
závážné problémy v noci, 24hodinové infuze se nedoporučují. Nezdá se, že by se objevila tolerance
léčby, pokud je noční perioda bez léčby minimálně 4 hodiny. V každém případě se má místo aplikace
infuze měnit každých 12 hodin.
U některých pacientů může být nutné doplňovat kontinuální infuzi občasnými bolusovými dávkami
podle potřeby a podle pokynů lékaře.
Během kontinuální infuze je možné zvážit snížení dávkování jiných agonistů dopaminu.
Stanovení léčby
Změny v dávkování je možné provést podle odpovědi pacienta.
Optimální dávka hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu se u jednotlivých pacientů liší, ale pokud je
jednou stanovena, zůstává u každého pacienta relativně stálá.
Opatření při kontinuální léčbě
Denní dávka přípravku Dacepton 5 mg/ml se velmi liší mezi jednotlivými pacienty, obvykle se
pohybuje v rozmezí 3-30 mg.
Doporučuje se, aby celková denní dávka hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu nepřekračovala
100 mg.
V klinických studiích bylo obvykle možné provést určité snížení dávky levodopy; tento účinek se u
pacientů výrazně liší a musí být pečlivě řízen zkušeným lékařem.
Poté, co byla stanovena dávka, léčba domperidonem může být u některých pacientů postupně snížena,
ale jen u malého počtu pacientů úspěšně eliminována bez zvracení nebo hypotenze.
Pediatrická populace
Dacepton 5 mg/ml je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let věku (viz bod 4.3).
Starší pacienti
Starší pacienti jsou dobře zastoupeny v populaci pacientů s Parkinsonovou chorobou a představují
vysoké procento osob, které jsou subjekty klinických hodnocení apomorfinu. Léčba starších pacientů
apomorfinem se nelišila od mladších pacientů. Nicméně při zahájení léčby u starších pacientů se
doporučuje zvláštní pozornost z důvodu rizika posturální hypotenze.
Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin je možno postupovat podle dávkovacího režimu podobného
tomu, který se doporučuje u dospělých a starších pacientů (viz bod 4.4).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
U pacientů s respirační depresí, demencí, psychotickými onemocněními nebo jaterní nedostatečností.
Léčba hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu nesmí být podávána pacientům, u kterých je v „on“
periodě odpověď na levodopu narušena závážnou dyskinezí nebo dystonií.
Současné používání s ondansetronem (viz bod 4.5).
Dacepton 5 mg/ml je kontraindikován u dětí a dospívajících do 18 let věku.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hemihydrát apomorfin-hydrochloridu se má podávat obezřetně pacientům s onemocněním ledvin, plic
nebo kardiovaskulárním onemocněním a osobám, které jsou náchylné k nauzee a zvracení.
Zvláštní pozornost se doporučuje v zahajovací fázi léčby u starších a/nebo oslabených pacientů.
Protože apomorfin může způsobovat hypotenzi, a to i při premedikaci domperidonem, je třeba věnovat
pozornost pacientům, u kterých se dříve projevila srdeční choroba, nebo pacientům, kteří užívají
vazoaktivní léčivé přípravky, jako jsou antihypertenziva, a zvláště pacientům, u kterých se dříve
projevila posturální hypotenze.
Vzhledem k tomu, že apomorfin, zejména ve vysokých dávkách, může zvýšit riziko prodloužení QT
intervalu, je třeba při léčbě pacientů s rizikem arytmie typu torsade de pointes opatrnosti.
Pokud se používá v kombinaci s domperidonem, mají se důkladně zhodnotit rizikové faktory každého
pacienta. To se má provést před zahájením léčby a během léčby. Důležité rizikové faktory zahrnují
závažné základní srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání, těžká porucha funkce jater
nebo významná elektrolytová porucha. Dále je třeba zhodnotit léky, které mohou ovlivňovat
elektrolytovou rovnováhu, metabolismus CYP3A4 nebo QT interval. Doporučuje se monitorování
vlivu na QTc interval. EKG má být provedeno:
- Před zahájením léčby domperidonem
- Během fáze zahájení léčby
- Dle následné klinické potřeby
Pacienta je třeba poučit, aby hlásil možné srdeční symptomy včetně palpitací, synkopy nebo
presynkopy. Také se mají hlásit klinické změny, které mohou vést k hypokalemii, jako je
gastroenteritida nebo zahájení diuretické léčby.
Při každé lékařské návštěvě se mají znovu zhodnotit rizikové faktory.
Apomorfin je spojován s lokálními subkutánními účinky. Tyto mohou být někdy sníženy střídáním
míst vpichu nebo případně použitím ultrazvuku (je-li k dispozici), aby se vyloučila místa, kde se
vyskytují uzlíky nebo zatvrdnutí.
U pacientů léčených apomorfinem byly hlášeny hemolytická anemie a trombocytopenie. V
pravidelných intervalech je nutné provádět hematologické testy jako u levodopy, když je podávána
současně s apomorfinem.
Doporučuje se opatrnost při kombinování apomorfinu s jinými léčivými přípravky, zejména s těmi,
které mají úzké terapeutické rozmezí (viz bod 4.5).
U mnoha pacientů s pokročilou Parkinsonovou chorobou se vyskytují neuropsychiatrické problémy.
Existují důkazy o tom, že u některých pacientů může apomorfin neuropsychiatrické potíže zhoršit.
Pokud se apomorfin používá u těchto pacientů, je třeba jim věnovat zvláštní péči.
Apomorfin je spojován se spavostí a epizodami náhlého usnutí, zejména u pacientů s Parkinsonovou
chorobou. Pacienti musí být o tomto informováni a musí být upozorněni, aby byli během léčby
apomorfinem zvláště opatrní, když řídí dopravní prostředky nebo obsluhují stroje. Pacienti, u kterých
se vyskytla spavost a/nebo epizoda náhlého usnutí, nesmí řídit dopravní prostředky ani obsluhovat
stroje. Mimo to je možné zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby.
Impulzivní poruchy
Pacienti mají být pravidelně monitorováni z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a
jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu
se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida,
hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se
tyto příznaky objeví, má se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku.
Dopaminový dysregulační syndrom (DDS) je návyková porucha vedoucí k nadměrnému používání
přípravku, která byla pozorována u některých pacientů léčených apomorfinem. Před zahájením léčby
musí být pacienti i pečující osoby informováni o možném riziku rozvoje DDS.
Dacepton 5 mg/ml obsahuje disiřičitan sodný, který může vzácně způsobovat závážné hypersenzitivní
reakce a bronchospasmus.
Dacepton 5 mg/ml obsahuje 3,4 mg sodíku v 1 ml. To musí vzít v úvahu pacienti držící dietu
s kontrolovaným příjmem sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pacienti vybraní k léčbě hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu budou téměř určitě současně užívat
další léky k léčbě Parkinsonovy choroby. V počátečních fázích léčby hemihydrátem apomorfin-
hydrochloridu se mají u pacienta monitorovat neobvyklé nežádoucí účinky nebo známky potenciace
účinku.
Neuroleptické léčivé přípravky mohou mít antagonistický účinek, pokud se používají s apomorfinem.
Existuje potenciální interakce mezi klozapinem a apomorfinem, nicméně klozapin lze také použít ke
snížení příznaků neuropsychiatrických komplikací.
Pokud musí být neuroleptické léčivé přípravky použity u pacientů s Parkinsonovou chorobou, kteří se
léčí agonisty dopaminu, je možné zvážit postupné snížení dávky apomorfinu, kdy se aplikace provádí
minipumpou a/nebo injektomatem (vzácně byly hlášeny příznaky naznačující neuroleptický maligní
syndrom u okamžitého vysazení dopaminergní léčby).
Možné účinky apomorfinu na plazmatické koncentrace jiných léčivých přípravků nebyly hodnoceny.
Proto se doporučuje opatrnost při kombinování apomorfinu s jinými léčivými přípravky, zejména s
těmi, které mají úzké terapeutické rozmezí.
Antihypertenziva a přípravky k léčbě srdečních onemocnění
I při současném podávání domperidonu může apomorfin potencovat antihypertenzní účinky těchto
léčivých přípravků (viz bod 4.4).
Doporučuje se vyhnout se podávání apomorfinu s jinými léky, u kterých je známo, že prodlužují QT
interval.
Na základě hlášení o prohloubené hypotenzi a ztrátě vědomí při současném podávání apomorfinu s
ondansetronem je současné podávání apomorfinu a ondansetronu kontraindikováno.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
S použitím apomorfinu u těhotných žen nejsou žádné zkušenosti.
Studie reprodukce u zvířat nenaznačují žádné teratogenní účinky, ale dávky podávané potkanům, které
jsou toxické pro matku, mohou vést k selhání dýchání novorozeného mláděte. Potenciální riziko u
člověka není známé. Viz bod 5.3.
Dacepton 5 mg/ml se nemá používat během těhotenství, pokud to není zcela nezbytné.
Kojení
Není známo, zda se apomorfin vylučuje do mateřského mléka. Musí být provedeno rozhodnutí, zda
pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu přípravkem Dacepton 5 mg/ml s ohledem
na prospěch kojení pro dítě a prospěch přípravku Dacepton 5 mg/ml pro ženu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Hemihydrát apomorfin-hydrochloridu má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.
Pacienti léčení apomorfinem, u kterých se vyskytne spavost a/nebo epizody náhlého usnutí, musí být
informováni, že nesmí řídit dopravní prostředky ani se zapojovat do činností (např. obsluha strojů), u
kterých jejich narušená bdělost může představovat riziko závažného zranění nebo úmrtí pro ně
samotné nebo pro jiné osoby, dokud tyto opakující se epizody a spavost neodezní (viz také bod 4.4).
4.8 Nežádoucí účinky
Velmi časté: (≥ 1/10)
Časté: (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné: (< 1/10 000)
Není známo: (z dostupných údajů nelze určit)
Poruchy krve
a lymfatického systému
Méně časté:
U pacientů léčených apomorfinem byla hlášena hemolytická
anemie a trombocytopenie.
Vzácné:
Eozinofilie se během léčby hemihydrátem apomorfin-
hydrochloridu objevila vzácně.
Poruchy imunitního
systému
Vzácné:
V důsledku přítomnosti disiřičitanu sodného se mohou objevit
alergické reakce (včetně anafylaxe a bronchospasmu).
Psychiatrické poruchy Velmi časté:
Halucinace
Časté:
Během léčby hemihydrátem apomorfin-hydrochloridu se
vyskytly neuropsychiatrické poruchy (včetně přechodné mírné
zmatenosti a zrakových halucinací).
Není známo:
Impulzivní poruchy:
U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně apomorfinu se
mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené
libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a
záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).
Agrese, agitovanost
Poruchy nervového systému Časté:
Při zahájení léčby se může objevit přechodná sedace s každou
dávkou hemihydrátu apomorfin-hydrochloridu; ta obvykle
pomine během prvních několika týdnů.
Apomorfin je spojován se spavostí.
Byla také hlášena závrať/točení hlavy.
Méně časté:
Apomorfin může vyvolat dyskinezi během „on“ periody, která
může být v některých případech závažná, a u několika pacientů
může vést k přerušení léčby.
Apomorfin je spojován s epizodami náhlého usínání. Viz bod
4.4.
Není známo:
Synkopa
Bolest hlavy
Cévní poruchy Méně časté:
Posturální hypotenze se objevuje zřídka a je obvykle
přechodná (viz bod 4.4)
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté:
U léčby apomorfinem bylo hlášeno zívání
Méně časté:
Byly hlášeny dýchací potíže.
Gastrointestinální poruchy Časté:
Nauzea a zvracení, zejména při prvním zahájení léčby
apomorfinem, obvykle v důsledku toho, že nebyl nasazen
domperidon (viz bod 4.2).
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté:
Byly hlášeny lokální a generalizované vyrážky.
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Velmi časté:
U většiny pacientů se objeví reakce v místě vpichu, zejména při
kontinuálním podávání. Ty mohou zahrnovat subkutánní
uzlíky, zatvrdliny, zarudnutí, citlivost a panikulitidu. Mohou se
také objevit různé jiné lokální reakce (jako je podráždění,
svědění, podlitina a bolest).
Méně časté:
Byla hlášena nekróza a ulcerace v místě vpichu.
Není známo:
Byl hlášen periferní edém.
Vyšetření Méně časté:
U pacientů léčených apomorfinem byl hlášen pozitivní
Coombsův test.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Existují malé klinické zkušenosti s předávkováním apomorfinem touto cestou podání. Příznaky
předávkování mohou být léčeny empiricky, jak je navrženo níže:
Nadměrní zvracení lze léčit domperidonem.
Respirační depresi lze léčit naloxonem.
Hypotenze: je třeba podniknout přiměřená opatření, např. uložit pacienta na lůžko a zvednout dolní
končetiny.
Bradykardii lze léčit atropinem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu, ATC kód: N04B C07
Mechanismus účinku
Apomorfin je přímý stimulant dopaminových receptorů a ačkoli má vlastnosti agonisty receptorů D1 i
D2, nemá stejné transportní ani metabolické cesty jako levodopa.
Ačkoliv u intaktních experimentálních zvířat podávání apomorfinu potlačuje výskyt výbojů
nigrostriatálních buněk a při nízké dávce bylo zjištěno snížení lokomoční aktivity (soudí se, že
představuje presynaptickou inhibici endogenního uvolňování dopaminu), jeho vlivy na poruchu
hybnosti u Parkinsonovy choroby jsou pravděpodobně zprostředkovány na postsynaptických
receptorových místech. Tento dvoufázový účinek lze také pozorovat u člověka.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po subkutánní injekci apomorfinu je možné jeho osud popsat dvoukompartmentovým modelem, kdy
poločas distribuce je 5 (±1,1) minut a poločas eliminace 33 (±3,9) minut. Klinická odpověď dobře
koreluje s hladinami apomorfinu v mozkomíšním moku; distribuce léčivé látky je nejlépe popsána
dvoukompartmentovým modelem. Apomorfin se rychle a zcela absorbuje ze subkutánní tkáně, což
koreluje s rychlým nástupem klinických účinků (4-12 minut), a krátké trvání klinického účinku léčivé
látky (asi 1 hodina) se vysvětluje její rychlou clearance. Metabolismus apomorfinu probíhá formou
glukuronidace a sulfonace na minimálně deset procent celkového množství; jiné cesty nebyly popsány.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Studie subkutánní toxicity opakované dávky neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka, kromě
informací, které jsou uvedeny v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku.
In vitro studie genotoxicity prokázaly mutagenní a klastogenní účinky, které jsou nejpravděpodobněji
důsledkem produktů oxidace apomorfinu. Apomorfin však nebyl genotoxický v provedených studiích
in vivo.
Účinek apomorfinu na reprodukci byl zkoumán u potkanů. Apomorfin nebyl u tohoto živočišného
druhu teratogenní, ale bylo zjištěno, že dávky, které jsou toxické pro matku, mohou způsobit ztrátu
mateřské péče a dechové selhání nově narozených mláďat.
Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Disiřičitan sodný (E223)
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
V uzavřeném stavu: 30 měsíců
Po otevření a naplnění léčivého přípravku do stříkaček připojených k infuzním sadám: Chemická a
fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla prokázána na dobu 7 dnů při teplotě 25 °C.
Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření a dalšího zpracování nevyloučí riziko
mikrobiální kontaminace, přípravek má být použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.
Pouze na jedno použití.
Jakýkoli nepoužitý obsah zlikvidujte.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte injekční lahvičky ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Chraňte před chladem nebo mrazem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Čiré skleněné injekční lahvičky typu I s brombutylovým uzávěrem a odklápěcím víčkem, obsahující
20 ml infuzního roztoku, v balení po 1, 5 nebo 30 lahvičkách.
Skupinová balení: 5 x 1, 10 x 1, 30 x 1, 2 x 5 a 6 x 5 injekčních lahviček
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Nepoužívejte, pokud roztok zezelenal.
Roztok se musí před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat se mají pouze čiré a bezbarvé až
nažloutlé roztoky bez částic v nepoškozených nádobách.
Pouze na jedno použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.
Kontinuální infuze a použití minipumpy a/nebo injektomatu
O tom, která minipumpa nebo injektomat se použije, stejně jako o nastavení potřebné dávky, rozhodne
lékař v souladu s konkrétními potřebami pacienta.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
EVER Neuro Pharma GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
27/130/14-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 30. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 12.
10. DATUM REVIZE TEXTU
9. 7.
Více o léku Dacepton
Dacepton
আমাদের ফার্মেসী থেকে আমাদের অফারে পণ্য নির্বাচন
|
মজুদ | থেকে শিপিং 79 CZK 69 CZK |
|
মজুদ | থেকে শিপিং 79 CZK 839 CZK |