sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Marcaine 5 mg/ml injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje bupivacaini hydrochloridum 5,0 mg.

Pomocná látka se známým účinkem
Jeden ml přípravku obsahuje 3,15 mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý bezbarvý sterilní isotonický vodný injekční roztok. Roztok neobsahuje konzervační
látky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Chirurgická anestezie u dospělých a dospívajících od 12 roků
• Léčba akutní bolesti u dospělých a dětí od 1 roku

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a děti od 12 roků

Následující tabulka shrnuje doporučené dávkování přípravku pro nejčastější techniky
regionální anestezie. Dávky uvedené v tabulce je třeba považovat za potřebné k vyvolání
účinné nervové blokády u dospělého člověka a jsou určitým návodem pro použití přípravku.
Faktory ovlivňující jednotlivé nervové blokády jsou popsány v odborných učebnicích. Při
dlouhodobé blokádě podáváním infuze či intermitentních injekcí je třeba mít na paměti, že se
zvyšuje riziko projevů celkové toxicity i lokální neurotoxicity.

Vedle těchto doporučení je k výpočtu požadované dávky anestetika důležitá zkušenost lékaře
a znalost fyzického stavu pacienta. Má být použita nejnižší dávka anestetika potřebná
k vyvolání dostatečné anestezie. Existují individuální rozdíly v nástupu a trvání anestezie.
Trvání anestezie může být prodlouženo při podání roztoků anestetika s epinefrinem
(adrenalinem).

Pozor! Existuje riziko systémových účinků epinefrinu při použití velkých objemů roztoků
anestetika s epinefrinem.
Tabulka 1 Doporučené dávkování pro dospělé
Druh blokády Koncentrace
přípravku
Dávka Nástup
účinku

Trvání účinku
[mg/ml] [%] [ml] [mg] [min] [h]
Chirurgická anestezie
Lumbální epidurální
blokáda1)
chirurgie
5,
0,
15-
75-
15-
2-
Lumbální epidurální
blokáda1)
císařský řez
5,0 0,5 15-30 75-150 15-30 2-Thorakální epidurální
blokáda1) - chirurgie
2,5,0,0,5-5-12,5-37,25-10-10-1,5-2-Kaudální epidurální
blokáda1)
2,5,0,0,20-20-50-100-20-15-1-2-Blokády velkých nervů2)
(např. plexus brachialis, n.
femoralis, n. ischiadicus)
5,0 0,5 10-35 50-175 15-30 4-Regionální blokády (např.
blokády malých nervů a
infiltrace)
2,5,0,0,1-1-3-3-Léčba akutní bolesti
Lumbální epidurální
blokáda – intermitentní
injekce3)
(např. léčba pooperační
bolesti)
- kontinuální infuze4)

- kontinuální infuze4)
(útlum porodní bolesti)

2,


1,2,
1,
0,


0,0,
0,
6-15 min.
interval 30 min


10-15/h
5-7,5/h

5-10/h

15-37,5 min.
interval 30 min


12,5-18,8/h
12,5-18,8/h

6,25-12,5/h

2-



-

1-



-
Thorakální epidurální
blokáda - kontinuální
infuze4)

1,2,
0,0,
5-10/h
4-7,5/h

6,3-12,5/h
10-18,8/h


Intraartikulární blokáda6)
(např. injekce po
artroskopii kolena)
2,5 0,25 40 1005) 5-10 2-4 h po
výplachu
Regionální blokády (např.
blokády malých nervů a
infiltrace)
2,5 0,25 60 150 1-3 3-
1) Včetně testovací dávky
2) Dávku pro blokády velkých nervů je třeba upravit podle místa aplikace a klinického
stavu pacienta
3) Celkově maximálně 400 mg bupivakainu za 24 hodin
4) Často v kombinaci s vhodným opioidem. Celkově maximálně 400 mg bupivakainu za
24 hodin.
5) Pokud je bupivakain používán u téhož pacienta i při jiných technikách, nesmí celková
dávka překročit 150 mg
6) Existují poregistrační hlášení projevů chondrolýzy u pacientů, kterým byla pooperačně
podávána intraartikulární infuze lokálních anestetik. Marcaine není schválen v této
indikaci (viz bod 4.4).

Obecně platí, že chirurgická anestezie (např. epidurální podání) vyžaduje vyšší koncentraci a
dávku lokálního anestetika. Pokud je požadována méně intenzivní nervová blokáda (např.
útlum porodní bolesti), používají se nižší koncentrace anestetika. Objem podaného anestetika
má vliv na rozsah anestezie.

Při aplikaci přípravku je nezbytné vyhnout se intravaskulární aplikaci, která je spojena
s akutní toxickou reakcí. Před aplikací i v průběhu aplikace se doporučuje pečlivě provádět
aspiraci. Pokud se podává velká dávka, např. při epidurální blokádě, doporučuje se podat
testovací dávku 3-5 ml bupivakainu s epinefrinem. Náhodnou intravaskulární aplikaci lze
dobře rozpoznat podle dočasného zvýšení tepové frekvence. Náhodná subarachnoidální
aplikace se projeví subarachnoidální blokádou. Před podáním hlavní dávky je vhodné znovu
provést aspiraci, dávku aplikovat pomalu rychlostí 25-50 mg/min nebo v postupně se
zvyšujících dávkách za stálého sledování vitálních funkcí a slovního kontaktu s pacientem.
Objeví-li se toxické příznaky, injekci okamžitě přerušit.

Současné poznatky ukazují, že 400 mg bupivakainu aplikovaného v průběhu 24 hodin
představuje dobře tolerovanou dávku u průměrného dospělého člověka.

Pediatrická populace od 1 do 12 roků
Postupy regionální anestezie u dětí má provádět kvalifikovaný lékař obeznámený s touto
populací pacientů i samotnou technikou.

Dávky uvedené v tabulce je třeba považovat za doporučené pro použití v pediatrii. Existují
však individuální rozdíly. U dětí s velkou tělesnou hmotností je často třeba postupně snižovat
dávku a vycházet přitom z ideální tělesné hmotnosti. Faktory ovlivňující jednotlivé nervové
blokády jsou popsány v odborných učebnicích.

Má být použita nejnižší potřebná dávka k vyvolání adekvátní analgezie.

Trvání účinku lze prodloužit použitím roztoků s obsahem epinefrinu.

Tabulka 2 Doporučené dávkování pro děti od 1 do 12 roků
Druh blokády Koncentrace
přípravku
Dávka

Nástup
účinku
Trvání účinku
[mg/ml] [%] [ml/kg] [mg/kg] [min] [h]
Marcaine s epinefrinem nebo bez epinefrinu
Léčba akutní bolesti (peri- a postoperační)
Kaudální epidurální
blokáda
Lumbální epidurální
blokáda
Thorakální epidurální
blokádab)
2,
2,
2,0,
0,
0,0,6-0,
0,6-0,
0,6-0,1,5-
1,5-
1,5-20-
20-
20-2-
2-
2-Marcaine bez epinefrinu
Regionální blokády (např.
blokády malých nervů a
infiltrace)
2,5 0,25 0,5-2,0 - - -
5,0 0,5 0,5-2,0 - - -
Periferní nervové blokády
(např. ilioingvinální –
iliohypogastrická)
2,5 0,25 0,5-2,0 a) - -
5,0 0,5 0,5-2,0 a) - -
a) Nástup a trvání periferní nervové blokády závisí na typu blokády a podané dávce
b) Thorakální epidurální blokáda má být realizována postupnými dávkami, až je dosažena
žádoucí hloubka anestezie

Dávku potřebnou pro děti je nutné vypočítat podle tělesné hmotnosti až do dávky 2 mg/kg.

Před podáním hlavní dávky a v průběhu podávání hlavní dávky je třeba opakovaně provádět
aspiraci, aby se předešlo intravaskulární aplikaci. Dávku je třeba podávat pomalu
v postupných dávkách, zvláště při podání anestetika lumbálním a thorakálním epidurálním
přístupem a neustále pečlivě sledovat vitální funkce pacienta.

U dětí starších než 2 roky byla provedena peritonsilární infiltrace bupivakainem o koncentraci
2,5 mg/ml v dávce 7,5-12,5 mg na tonsilu.

Ilioingvinální-iliohypogastrické blokády byly provedeny u dětí od 1 roku s bupivakainem o
koncentraci 2,5 mg/ml a v dávce 0,1-0,5 ml/kg, ekvivalent 0,25-1,25 mg/kg. Dětem ve věku
od 5 let byl podáván bupivakain o koncentraci 5 mg/ml v dávce 1,25-2 mg/kg.

K blokádám penisu byl používán bupivakain o koncentraci 5 mg/ml v celkové dávce
0,2-0,5 ml/kg, ekvivalentní 1-2,5 mg/kg.

Bezpečnost a účinnost přípravku Marcaine s epinefrinem nebo bez epinefrinu u dětí do 1 roku
nebyla stanovena. Jsou dostupné pouze omezené údaje.

Bezpečnost a účinnost intermitentních bolusových injekcí nebo kontinuální infuze
epidurálním přístupem nebyla stanovena. Jsou dostupné pouze omezené údaje.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na lokální anestetika amidového typu.
Závažné poškození převodního systému srdce.
Akutní srdeční dekompenzace.
Nekorigovaná deplece intravaskulárního objemu.
Významná porucha krevní srážlivosti.
Zvýšený nitrolební tlak. Úporná bolest hlavy způsobená krvácením do mozku.
Infekce kůže v zamýšleném místě aplikace anestetika.
Meningitida, poliomyelitida, spondylitida.
Septický zánět krve.
Recentní úraz páteře, tuberkulóza páteře, nádor páteře.
Postižení míchy v důsledku perniciózní anémie.

Přípravek je kontraindikován pro intravenózní regionální anestezii (Bierův blok), protože
neúmyslné prosakování bupivakainu do systémového oběhu může vyvolat systémové toxické
projevy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Byly hlášeny případy srdeční zástavy či úmrtí během podávání bupivakainu do epidurálního
prostoru či při blokádě periferních nervů. V některých případech je resuscitace těchto
pacientů obtížná či prakticky nemožná i při správné a okamžité intervenci.

Podobně jako jiná anestetika může i bupivakain vyvolat centrální a kardiovaskulární projevy
akutní toxicity, pokud je podáván tak, že je dosaženo vysokých plazmatických koncentrací
anestetika, např. při nezamýšlené intravaskulární aplikaci nebo při aplikaci v místech
s bohatou vaskulaturou. V důsledku vysokých plazmatických koncentrací bupivakainu byly
hlášeny komorové arytmie, komorové fibrilace, náhlé srdeční selhání a smrt.

Postupy regionální anestezie musí být vždy prováděny na adekvátně personálně a materiálně
vybaveném pracovišti. Okamžitě dostupná musí být léčiva, přístroje a pomůcky nutné pro
neodkladnou resuscitaci a monitorování pacienta. Stejně tak musí být zajištěn přístup do
cévního řečiště ještě před zahájením anestezie, zvláště tam, kde se plánuje zavedení
rozsáhlejšího bloku. Lékař musí být obeznámen s postupy diagnostiky a léčby projevů
nežádoucích účinků, systémové toxicity a jiných komplikací.

Blokády velkých nervů mohou být spojeny s potřebou aplikovat velké objemy lokálního
anestetika v místech s bohatou vaskulaturou a/nebo v místech s vyšším rizikem systémové
absorpce, což může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací přípravku.

Regionální anestezie je často považována za optimální anesteziologický přístup, nicméně
některé skupiny pacientů vyžadují speciální pozornost, aby se snížilo riziko závažných
nežádoucích účinků. Mezi tyto pacienty patří:

• starší pacienti a pacienti v celkově špatném zdravotním stavu.
• pacienti s částečnou nebo kompletní blokádou převodního systému, neboť lokální
anestetika mohou zpomalovat srdeční vedení.
• pacienti s pokročilým onemocněním jater a závažnou ledvinnou dysfunkcí.
• pacientky v pokročilém stadiu těhotenství.
• pacienti léčení antiarytmiky třídy III (např. amiodaron) mají být pečlivě sledováni a má
jim být monitorováno EKG, neboť kardiální účinky obou skupin léčiv jsou aditivní.
• pacienti s ascitem
• pacienti s žaludečním nádorem
• pacienti s hypovolémií
• pacienti s edémem plic



Některé techniky regionální anestezie mohou být spojeny s výskytem závažných nežádoucích
účinků bez ohledu na použité anestetikum:

• centrální blokády mohou vyvolat kardiorespirační útlum, zvláště pokud je současně
přítomna hypovolemie. Epidurální anestezii je třeba volit opatrně u pacientů
s kardiovaskulárními poruchami.
• retrobulbární injekce lokálního anestetika mohou občas dosáhnout kraniálního
subarachnoidálního prostoru a způsobit dočasnou slepotu, kardiovaskulární kolaps,
apnoi, epileptický záchvat (křeče) apod. Tato komplikace musí být včas
diagnostikována a neodkladně léčena.

Retrobulbární a peribulbární injekce lokálního anestetika může vyvolat trvalou dysfunkci
očních svalů. Primární příčinou je traumatické a/nebo lokální toxické poškození svalů a/nebo
nervů. Závažnost tkáňové reakce je závislá na stupni traumatického poškození, koncentraci
lokálního anestetika a trvání expozice. Z tohoto důvodu má být použita nejnižší účinná
koncentrace a dávka lokálního anestetika. Vazokonstrikční přísada a další aditiva mohou
tkáňovou reakci dále zhoršovat, a proto se mají používat, jen pokud jsou indikovány. Injekce
anestetika v oblasti hlavy a krku mohou být nezamýšleně aplikovány do artérie a mohou tak
okamžitě vyvolat mozkové příznaky i při nízkém dávkování.

• Paracervikální blokáda může někdy způsobit bradykardii/tachykardii plodu, a proto je z
hlediska plodu nutné kontinuálně monitorovat jeho srdeční akci. Paracervikální blokáda
při porodu je kontraindikována při známkách hrozící hypoxie plodu (zkalená plodová
voda, suspektní kardiotokografický záznam).
• Existují poregistrační hlášení projevů chondrolýzy u pacientů, kterým byla pooperačně
podávána intraartikulárně kontinuální infuze lokálních anestetik. Většina hlášených
případů chondrolýzy se týkala ramenního kloubu. Vzhledem k mnoha faktorům, které
mohly přispět k tomuto projevu a nekonzistenci vědecké literatury týkající se
mechanismu tohoto účinku, nelze potvrdit kauzální vztah. Intraartikulární podání
kontinuální infuze přípravku Marcaine není schválenou indikací.

Epidurální anestezie může vyvolat hypotenzi a bradykardii. Riziko těchto komplikací lze
snížit např. injekčním podáním vazokonstrikčních látek. Urgentně lze hypotenzi zvládnout
intravenózním podáním sympatomimetik, a to i opakovaně, pokud je třeba.

Pokud je bupivakain podáván jako intraartikulární injekce, je třeba postupovat velmi opatrně,
pokud lze předpokládat čerstvé intraartikulární trauma, resp. obnažení větších kloubních
ploch chirurgickým zákrokem, což může urychlit absorpci a vést k vzestupu plazmatických
koncentrací anestetika.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Marcaine u dětí do 1 roku nebyla stanovena. Existují pouze
omezené údaje.

Použití přípravku Marcaine k intraartikulární blokádě u dětí od 1 do 12 let nebylo
dokumentováno.

Použití přípravku Marcaine k blokádě velkých nervů u dětí od 1 do 12 let nebylo
dokumentováno.

Epidurální anestezie u dětí má být realizována postupnými dávkami odpovídajícím věku a
tělesné hmotnosti, neboť zejména epidurální anestezie thorakálním přístupem může vést
k závažné hypotenzi a poruše dýchání.

Tento léčivý přípravek obsahuje 62,94 mg sodíku v 1 injekční lahvičce, což odpovídá 3,15%
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání bupivakainu a jiných lokálních anestetik či léčiv strukturně podobných
lokálním anestetikům amidového typu, např. některá antiarytmika, jako jsou lidokain,
mexiletin a tokainid, může vést k zesílení systémových toxických účinků, které jsou v tomto
případě aditivní. Specifické interakční studie s bupivakainem a antiarytmiky třídy III, např. s
amiodaronem, nebyly provedeny, ale zvýšená pozornost je v tomto případě namístě.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Bupivakain byl podáván velkému počtu těhotných žen i ženám ve fertilním věku. Nebylo
přitom zaznamenáno žádné specifické poškození reprodukčních vlastností, např. vyšší
incidence malformací.

Vysoká dávka lokálního anestetika podaná ženám v průběhu spontánního porodu při
paracervikální analgezii může navodit bradykardii plodu (negativně chronotropní účinek
lokálního anestetika na myokard plodu a vazokonstrikce uterinních cév).

Bupivakain se podobně jako jiná lokální anestetika vylučuje do mateřského mléka, ale toto
množství je tak malé, že neohrožuje kojence.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V závislosti na dávce může mít přípravek mírný vliv na duševní funkce a může dočasně
ovlivnit schopnost pohybu a koordinace. Při použití bupivakainu musí lékař v každém případě
rozhodnout, zda se pacient smí aktivně účastnit silničního provozu nebo používat stroje a
nástroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Profil nežádoucích účinků přípravku Marcaine je podobný jako u jiných dlouhodobě účinných
lokálních anestetik. Nežádoucí účinky přípravku lze přitom těžko odlišit od fyziologických
projevů nervové blokády, např. pokles krevního tlaku, bradykardie, přímých vlivů, např.
traumatizace nervu, nebo nepřímých projevů, např. epidurální absces způsobený injekční
jehlou. Neurologické poškození je vzácnou, nicméně dobře známou komplikací regionální,
zvláště epidurální a subarachnoidální anestezie.

Přehled nežádoucích účinků
Frekvence byla klasifikována následovně:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až
Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního systému Vzácné alergické reakce, anafylaktická
reakce/šok
Poruchy nervového systému Časté parestezie, závratě
Méně časté příznaky toxického působení na CNS
(konvulze, cirkumorální parestezie,
necitlivost jazyka, poruchy vidění,
hyperakuze, ztráta vědomí, třes,
tinitus, dysartrie)
Vzácné neuropatie, poranění periferních nervů,
arachnoiditida, paréza a paraplegie
Oční poruchy Vzácné diplopie
Srdeční poruchy Časté bradykardie
Vzácné zástava srdce, srdeční arytmie
Cévní poruchy Velmi časté hypotenze
Časté hypertenze
Gastrointestinální poruchy Velmi časté nauzea
Časté zvracení
Poruchy ledvin a močových cest Časté retence moči
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Vzácné útlum dechu
Poruchy jater a žlučových cest Není známo abnormální jaterní funkce

Popis vybraných nežádoucích účinků
Abnormální jaterní funkce / zvýšení AST a ALT
Po opakovaných injekcích nebo dlouhodobých infuzích bupivakainu byla pozorována
porucha funkce jater s reverzibilním zvýšením AST, ALT, alkalické fosfatázy a bilirubinu.
Pokud se během léčby bupivakainem objeví známky poruchy funkce jater, je třeba léčbu
přerušit.

Akutní systémová toxicita
Projevy systémové toxicity zahrnují symptomatologii centrálního nervového systému
a systému kardiovaskulárního. Tyto reakce jsou způsobeny vysokými plazmatickými
koncentracemi lokálního anestetika, které mohou být dosaženy po náhodné intravaskulární
aplikaci, předávkování nebo výjimečně rychlé absorpci ze silně vaskularizované oblasti (viz
bod 4.4). Centrální projevy jsou společné pro všechna lokální anestetika amidového typu,
zatímco kardiální projevy jsou více závislé na typu léčiva, kvalitativně i kvantitativně.
Centrální projevy toxicity obvykle předcházejí projevům kardiovaskulárním. Výjimku tvoří
nemocní v celkové anestezii nebo pacienti tlumení barbituráty nebo benzodiazepiny.

K projevům toxicity vyvolaným účinkem anestetika na centrální nervový systém patří
příznaky s odstupňovanou závažností. Počínající symptomy zahrnují poruchy vidění a
hyperakuzi, sníženou cirkumorální citlivost, závratě, pocit opojení a parestezie. V některých
případech pacient udává tinitus. Závažnější symptomy, které předcházejí nástupu
generalizovaných křečí, zahrnují dysartrii, svalový třes a svalové záškuby. Tyto známky
nesmí být nikdy přehlédnuty. Obvykle následuje závažná porucha vědomí se záchvatem
tonicko-klonických křečí trvajícím několik sekund až minut. V průběhu křečí se rychle vyvíjí
hypoxie a hyperkapnie jako výsledek zvýšené svalové aktivity a zhoršené plicní ventilace.
V těžkých případech se objevuje apnoe. Rozvíjí se metabolická a respirační acidóza,
hypokalcemie a hypoxie, které zvyšují toxický účinek lokálního anestetika.

K obnovení vitálních funkcí však může dojít rychle, což je výsledkem rychlé redistribuce
farmaka z centrálního nervového systému, následné metabolizace a vylučování (pokud nebyly
aplikovány vysoké dávky lokálního anestetika).

Kardiovaskulární projevy systémové toxicity lze pozorovat v těžkých případech a obvykle jim
předcházejí centrální příznaky toxicity. U pacientů utlumených sedativy nebo při současné
aplikaci celkových anestetik mohou centrální příznaky toxicity chybět. Výsledkem vysokých
systémových koncentrací lokálního anestetika je hypotenze, bradykardie, arytmie a někdy i
srdeční zástava. Vzácně došlo k srdeční zástavě při vysokých koncentracích lokálního
anestetika i bez předchozích centrálních projevů systémové toxicity.

Léčba akutní toxicity
V případě akutních toxických projevů je nutné okamžitě přerušit aplikaci lokálního anestetika.

V případě křečí je nutné zahájit antikonvulzivní léčbu. K hlavním zásadám patří:
oxygenoterapie, potlačení křečí a podpora systémového oběhu. V nezbytných případech
zavádíme řízenou ventilaci. Antikonvulziva podáváme intravenózně, pokud křeče trvají déle
než 15-20 sekund (např. thiopental, diazepam a midazolam). Podání svalových relaxancií je
možné až po podání antikonvulziv po navození dostatečné poruchy vědomí (např.
sukcinylcholinjodid, vekuronium, rokuronium, atd.). Možnost tracheální intubace a umělé
plicní ventilace je podmínkou jejich použití.

Dojde-li k poruchám oběhového systému (hypotenze, bradykardie) je třeba zahájit vhodnou
léčbu intravenózním podáním roztoků, vasopresorů, inotropních látek a/nebo lipidových
emulzí.

Pokud dojde k zástavě oběhu, postupuje se podle platných doporučení pro neodkladnou
resuscitaci. Poruchy srdečního rytmu se léčí symptomaticky podle obvyklých zásad. Hlavní
význam při léčbě toxicity má optimalizace ventilace, tj. zabránit hypoxii a/nebo hyperkapnii,
úprava náplně oběhového systému (nastolení euvolemie) a léčba acidózy, protože hypoxie a
acidóza zvyšují systémovou toxicitu lokálních anestetik. Dojde-li k zástavě oběhu, může být
nezbytná dlouhodobá resuscitace.

Po opakovaném podání injekcí nebo dlouhodobých infuzí s bupivakainem byla pozorována
porucha funkce jater s reverzibilním zvýšením alaninaminotransferázy (ALT), alkalické
fosfatázy (ALP) a bilirubinu. Zatímco patofyziologie této reakce zůstává nejasná, okamžité
vysazení bupivakainu ukázalo rychlé klinické zlepšení. Pokud jsou během podávání
bupivakainu pozorovány známky jaterní dysfunkce, je třeba léčbu bupivakainem přerušit.

Pediatrická populace
Nežádoucí účinky u dětí jsou podobné jako u dospělých, avšak u dětí je někdy obtížné zjistit
časné projevy toxicity v případech, že regionální blokáda je prováděna v celkové anestezii.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při náhodné intravaskulární aplikaci přípravku jsou systémové toxické projevy zřejmé
v průběhu několika sekund až minut. Při předávkování je v závislosti na místě aplikace
dosaženo maximálních plazmatických koncentrací asi v průběhu 15-60 minut od podání a
projevy systémové toxicity nastupují tedy později (viz bod 4.8).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: lokální anestetika, amidy
ATC klasifikace: N01BB
5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Bupivakain-hydrochlorid je dlouhodobě účinné lokální anestetikum amidového typu
s anestetickým i analgetickým účinkem. Ve vysokých dávkách vyvolává chirurgickou
anestezii, v nižších dávkách senzorickou blokádu (analgezii) s méně vyznačenou motorickou
blokádou.

Nástup a trvání lokálně anestetického účinku bupivakainu závisí na dávce a místě aplikace.

Bupivakain, podobně jako jiná lokální anestetika, vyvolává reverzibilní blokádu propagace
impulzů nervovým vláknem tím, že vazbou na sodíkové kanály brání influxu sodíkových
iontů přes membránu nervového vlákna.

Podobný účinek vykazují lokální anestetika i na jiných excitabilních membránách, např.
v mozku a myokardu. Pokud je rychle dosaženo vysokých plazmatických koncentrací,
objevují se známky toxicity, především centrální a kardiovaskulární. Projevy centrální (viz
bod 4.8) zpravidla předcházejí projevům kardiovaskulárním, protože se objevují při nižších
plazmatických koncentracích anestetika. Přímý vliv lokálních anestetik na srdce zahrnuje
negativně dromotropní a negativně inotropní účinek a eventuálně srdeční zástavu.

Nepřímé kardiovaskulární účinky (hypotenze a bradykardie) se mohou objevit po epidurální
aplikaci a závisí na rozsahu současné blokády sympatiku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bupivakain má hodnotu disociační konstanty (pKa) = 8,2 a hodnotu rozdělovacího koeficientu
(D) = 346; 25 °C n-oktanol/fosfátový pufr pH 7,4. Aktivita metabolitů bupivakainu je nižší
než aktivita bupivakainu.

Plazmatická koncentrace bupivakainu závisí na podané dávce, způsobu podání a vaskularizaci
místa aplikace.

Bupivakain vykazuje úplnou absorpci bifázického charakteru z epidurálního prostoru
s poločasy absorpce 7 minut, resp. 6 hodin. Pomalejší fáze absorpce je limitujícím faktorem
pro eliminaci bupivakainu. Zdánlivý eliminační biologický poločas po epidurální aplikaci je
delší než po intravenózní aplikaci.

Bupivakain má hodnotu celkové plazmatické clearance (Clp) 0,58 l/min, hodnotu
distribučního objemu v ustáleném stavu (Vd ss) 73 l, eliminační biologický poločas (t1/2) 2,7 h
a střední hepatální extrakční poměr (EH) 0,38 po intravenózním podání. V plazmě je z 96 %
vázán, především na kyselý -1-glykoprotein. Clearance bupivakainu je téměř úplně
zprostředkována jaterním metabolismem a závislá spíše na aktivitě jaterních enzymů než na
průtoku krve játry.

Farmakokinetika bupivakainu u dětí je podobná farmakokinetice u dospělých.

Vzestup celkové plazmatické koncentrace byl pozorován v průběhu kontinuální epidurální
infuze. Je to důsledek zvýšení koncentrace kyselého -1-glykoproteinu v plazmě po operaci.
Podíl farmakologicky aktivní volné frakce léčiva je podobný před operací i po operaci.

Bupivakain snadno přechází přes placentární bariéru a brzy je dosaženo rovnovážné
koncentrace volné frakce. Stupeň vazby na plazmatické proteiny u plodu je menší, což má za
následek celkově nižší plazmatické koncentrace na straně plodu. Koncentrace bupivakainu
v mateřském mléce jsou nižší než plazmatické koncentrace u matky.

Bupivakain je intenzivně metabolizován v játrech, především hydroxylací aromatického
kruhu na 4-hydroxybupivakain a N-dealkylací na pipekolylxylidin (PPX). Obě reakce jsou
zprostředkovány isoenzymy 3A4 cytochromu P450. V průběhu 24 hodin se vyloučí do moči
asi 1 % z podané dávky bupivakainu v nezměněné formě a asi 5 % jako N-dealkylovaný
metabolit PPX. Plazmatické koncentrace PPX a 4-hydroxybupivakainu v průběhu
kontinuálního podání jsou ve srovnání s bupivakainem nízké.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Na základě předklinických studií s bupivakainem zaměřených na bezpečnostní farmakologii,
akutní a chronickou toxicitu, reprodukční toxicitu, mutagenní potenciál a lokální toxicitu lze
konstatovat, že podávání bupivakainu člověku je bezpečné, kromě farmakodynamických
účinků, které je možné očekávat po podání vysokých dávek (např. CNS toxicita a
kardiotoxicita).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, roztok hydroxidu sodného a/nebo kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Rozpustnost bupivakainu ve vodných roztocích s aktuální aciditou pH  6,5 je omezená. Při
mísení s alkalicky reagujícími roztoky, např. uhličitany, může dojít k precipitaci bupivakainu.
Vhodným roztokem na ředění je např. sterilní isotonický roztok chloridu sodného.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička, chlorobutylový nebo bromobutylový uzávěr, hliníkové odtrhovací
víčko, plastový kryt, krabička.

Velikost balení: 5 x 20 ml.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční roztoky neobsahují konzervační látky a je nutné je použít ihned po otevření.
Nespotřebovaný zbytek roztoku v lahvičce je nutno bezpečně zlikvidovat podle platných
předpisů. Resterilizace přípravku se nedoporučuje.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


Aspen Pharma Trading Limited, 3016 Lake Drive, Citywest Business Campus, Dublin 24,
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

01/246/71-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. listopadu 1972
Datum posledního prodloužení registrace: 4. prosince

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 11.