Fulvestrant mylan

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny, ATC kód:
L02BA
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru s estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického estrogenům podobnéhoestrogenového receptoru.

Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant
významně snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo
také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického
estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje ER a proliferaci markeru Ki67 ve
větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním
uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly na adjuvantní
endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pro pokročilou nemoc,
byla provedena klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo
progredovaly na léčbě antiestrogeny progredovaly na léčbě inhibitory aromatázy bezpečnost fulvestrantu 500 mg parametrem bylo přežití bez progrese výskyt objektivní odpovědi Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti sekundární parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
Fulvestrant
250 mg
Srovnání mezi skupinami
Hazard Ratio
95% CI Hodnota p
PFS K-M medián
v měsících;
hazard ratio

Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
Fulvestrant
250 mg
Srovnání mezi skupinami
Hazard Ratio
95% CI Hodnota p
Všechny pacientky 6,5 5,5 0,80 0,68 ; 0,94 0,- podskupina AE v měsících;
hazard ratio

Všechny pacientky 26,4 22,3 0,81 0,69 ; 0,96 0,016c
- podskupina AE - podskupina AI Proměnná Druh
odhadu;
srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
Fulvestrant
250 mg
Srovnání mezi skupinami
Absolutní
rozdíl v %
95% CI
ORRd % paciente
k s OR;
absolutní
rozdíl

Všechny pacientky 13,8 14,6 -0,8 -5,8 ; 6,3
- podskupina AE - podskupina AI CBRe % pacientek
s CB;
absolutní
rozdíl v %

Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
- podskupina AE - podskupina AI a Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly na léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při
50% úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie s měřitelnou nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině Fulvestrant 500 mg a 261 pacientek
ve skupině Fulvestrant 250 mge Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí z celkové odpovědi, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po
dobu ≥ 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze s fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které
nebyly dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1,
které postupně dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg. Randomizace byla
stratifikována podle stavu onemocnění pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití
Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let mělo na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána
chemoterapie pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy ratio, poměr riziks anastrozolem. Ve skupině pacientek s viscerálními metastázami 0,740; 1,331studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti sekundárních cílových parametrů účinnosti “Intent-To-Treat” Fulvestrant
500 mg
anastrozol
mg
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS PFS hazard ratio hodnota p
HR 0,797 p = 0,PFS Medián [měsíce Počet událostí OS* 67 OS hazard ratio hodnota p
HR 0,875 p = 0,ORR** 89 ORR odds ratio hodnota p
OR 1,074 p = 0,Medián trvání odpovědi
20,0 13,CBR 180 CBR odds ratio pravděpodobnostiCIOR 1,253 p = 0,*** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese populace „Intent-To-Treat“

Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních
žen s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní
endokrinní léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesát sedm
procent byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s denním
podáváním 1 mg anastrozolu nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a
doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u těchto cílových parametrů studie žádné
statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez progrese.
Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které dostávaly
fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro přežití bez progrese je 0,95 0,82 až 1,10anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce
u pacientek léčených anastrozolem. Hazard ratio fulvestrantu 250 mg vs anastrozolu pro dobu přežití
byl 1,01
Kombinační léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a
placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným
k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez
ohledu na stav menopauzy, jejichž onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců
od dokončení adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby
u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a
palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle dokumentované
citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie postmenopauzálníagonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým symptomatickým viscerálním
postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími komplikacemi
plicní lymfangitidou a více než s 50 %postižením jater
Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických
charakteristik v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián
věku pacientek zařazených do této studie byl 57 let většina pacientek bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle
RECIST 1.1. Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”.
Sekundární cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití zhoršení
Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při
průběžné analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem
stanovenou hranici účinnosti podle Haybittle-Peto prodloužení PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je
uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí randomizovaných pacientůfulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 ”Intent To Treat” Aktualizovaná analýza
Fulvestrant a palbociklib
Fulvestrant a placebo
Přežití bez progrese
Medián [měsíce Hazard ratio a hodnota p
0,497 OR [% OR CBR [% Závěrečné údaje celkového přežití Počet událostí Medián [měsíce Hazard ratio p=0,0429†*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti;
OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle
RECIST 1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na
předchozí endokrinní terapii podle randomizace.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese populace ”Intent To Treat”
Time Progression-Free Survival Probability palbociclib+fulvestrant
placebo+fulvestrant
34727624521518916813769381221PAL+FUL
1741128362514329151141PCB+FUL
Number of patients at risk

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími
charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze menopauze 0,38; 0,65]pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 > 3 linie
Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití PALOMA3

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve
studii PALOMA3
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
Fulvestrant a
placebo
Fulvestrant a
palbociclib
Fulvestrant a
placebo
OR [% 13,13,14,TTR*, medián
[měsíce
3,5,3,3,*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
N = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života 166 pacientek v rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné
další návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem
zvýšení skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu
k fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001
Pravděpodobn
os
t celkov
ého přež
ití










Čas
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100 palbociklib+fulvestrant
placebo+fulvestrant

347 321 286 247 209 165 148 126 17 PAL+FUL







PCB+FUL


Počet pacientek v riziku
Účinky na endometrium po menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních
žen ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně
snížené stimulaci endometria po menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba,
posuzovaného ultrazvukovým měřením tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto
fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke klinicky významné změně tloušťky
děložní sliznice, což svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky
na děložní sliznici u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se
morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria ultrazvukem
Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až
16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem
250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla
o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické
populace s karcinomem prsu
Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albright Syndromem Pediatrické pacientky dostávaly dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně za měsíc. Tato 12měsíční
studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního
krvácení a snížení rychlosti stárnutí kostí. Minimální koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí
v této studii byly konzistentní s koncentracemi u dospělých zjištěny žádné nové bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.