Fasenra

Farmakoterapeutická skupina: jiná systémováléčiva onemocnění spojených sobstrukcí dýchacích
cest, ATC kód: R03DXMechanismus účinku
Benralizumab je anti-eozinofilní, humanizovaná,afukosylovaná,monoklonální protilátka kapaIL-5 je specificky exprimován na povrchu eozinofilů a bazofilů. Absence fukózy na Fcfragmentu
benralizumabu vede kvysoké afinitěkreceptorůmFcɣRIII na imunitníchefektorových buňkách, jako
jsou přirozené zabijácké buňky protilátkově závisloubuňkamizprostředkovanoucytotoxicituFarmakodynamické účinky
Účinekna eozinofily vkrvi
Léčba benralizumabem vede ktéměř úplnédeplecieozinofilů vkrvi během 24hodin po první dávce a
je udržovánapo celou dobu léčby. Depleceeozinofilů vkrvi je doprovázenasníženímsérových
eosinofilních granulárníchproteinůneurotoxinu odvozeného od eozinofilůkationickéhoproteinu Účinek na eozinofily ve sliznici dýchacích cest
Účinky benralizumabu na eozinofily ve sliznici dýchacích cest upacientů sastmatem se zvýšeným
počtem eozinofilů ve sputu zaslepenéplacebem kontrolované klinické studii fáze1 sbenralizumabem 100 nebo 200mg s.c.Vtéto
studii došlo ke střednímupoklesueozinofilů ve sliznici dýchacích cesto96%ve srovnání svýchozí
hodnotouve skupině léčenébenralizumabem, resp.47% poklesuve skupině, které bylo podáváno
placeboKlinická účinnost
Účinnost benralizumabubyla hodnocena ve 3randomizovanýchdvojitězaslepenýchplacebem
kontrolovaných klinických studiíchvparalelních skupinách vtrvání28 až 56týdnů upacientů ve věku
12 až 75let.
Vtěchto studiích byl podáván benralizumabvdávce 30mg jednou za 4týdny pro první 3dávkya dále
jednou za4nebo 8týdnů jako přídavná léčba kzákladní léčbě a byl hodnocen ve srovnání
splacebem.
Do dvouklinickýchstudiíexacerbace SIROCCO celkem 2510pacientů stěžkým nekontrolovaným astmatem, 64% žen, průměrný věk49let. Pacienti
mělivanamnéze 2 nebo více exacerbací astmatu vyžadujících perorální nebo systémovou léčbu
kortikosteroidyQuestionnaire-6 funkcíbronchodilatací i přespravidelnou léčbuvysokýmidávkami inhalačních kortikosteroidůVrámci studie ZONDA 220pacientů sastmatem denně; medián10mgkontrolujícím léčivým přípravkemkudržení kontroly astmatuv53% případů. Studie zahrnovala
období 8týdnů, během nichž byl OCS titrován na minimální účinnou dávku, aniž došlo ke ztrátě
kontroly astmatu. Pacienti mělivposledních 12měsících počet eozinofilůvkrvi ≥150buněk/μla
vanamnéze alespoň jednu exacerbaci.
Zatímco vestudiích 1, 2 a 3 byly studovány 2dávkovérežimy, je doporučený režim podávání
benralizumabujednou za4 týdny proprvní 3dávkya dále jednou za8týdnů nebyl pozorován žádný další přínos při častějším podávání přípravku.Níže uvedené výsledky jsou pro
doporučený dávkovýrežim.
Studie exacerbací
Primárnímcílovýmukazatelem byla roční míra klinicky významných exacerbací astmatu upacientů
spočátečním počtem eozinofilů vkrvi≥300buněk/μl, kteří užívali vysokou dávku ICS a LABA.
Klinicky významná exacerbace astmatu byla definována jako zhoršení astmatu vyžadující užití
perorálních/systémových kortikosteroidů po dobu nejméně 3dnů a/nebo návštěvupohotovostia
nutnostužití perorálních/systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci. Upacientů užívajících
OCSje nutno provést dočasné zvýšení stabilních perorálních/systémových kortikosteroidů po dobu
nejméně 3dnů nebo jednorázové injekční podání depotnídávkykortikosteroidů.
Vobou studiíchzaznamenali pacienti používající benralizumabvýznamné snížení roční míry
exacerbacíve srovnání splacebem upacientů shladinoueozinofilů vkrvi≥300 buněk/μl. Navíc
změna FEV1ve srovnání svýchozí hodnotouvykazovala přínosjiž ve 4. týdnuabylaudržovánaaž
do konce léčbySnížení četnostiexacerbacíbylo pozorováno bez ohledu na počáteční počet eozinofilů; avšak vyšší
počáteční počet eozinofilů bylidentifikovánjako potenciální prediktor lepší odpovědi na léčbu,
zejména pro hodnotuFEVTabulka2. Výsledky roční míry exacerbací a plicních funkcí na konci léčby ve studii 1 a 2 podle
počtu eosinofilů.
Studie 1Studie Benralizum
ab
PlaceboBenralizum
ab
Placebo
Počet eozinofilů vkrvi
≥300buňky/μla
n=267n=267n=239n=Klinicky významné exacerbace
Výskyt0,741,520,731,Rozdíl-0,78-0,Poměr výskytuPrůměrná výchozí hodnota1,6601,6541,7581,Zlepšení od výchozí hodnoty 0,3980,2390,3300,Rozdíl <300buněk/μlb
n=131n=140n=125n=Klinicky významné exacerbace
Výskyt1,111,340,831,Rozdíl-0,23-0,Poměr výskytuPrůměrná změna0,2480,1450,1400,Rozdílb.Nepoužitelnékdetekci léčebných rozdílů upacientů seozinofilyvkrvi<300buněk/μl.
Vkombinaci studií1 a2 bylonumericky vyššísnížení výskytuexacerbacía většízlepšení FEV1se
zvyšující se výchozí hodnotou eozinofilů vkrvi.
Výskytexacerbací vyžadujícíchhospitalizaci a/nebo návštěvupohotovostibyl ve studii1 upacientů
používajících benralizumab, resp. placebo,0,09, resp.0,25učinitzávěry oexacerbacích vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvupohotovosti.
Vobou studiích1 a2 zaznamenali pacienti používající benralizumab statisticky významné snížení
astmatických symptomůPodobné zlepšení ve prospěch benralizumab bylo zjištěno vdotazníku ACQ 6 adotazníku
„Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12Yearsand Older“Tabulka3Rozdíl mezi léčbamivprůměrné změně od výchozí hodnoty vcelkovémskóre
astmatických symptomů,ACQ 6 a AQLQeozinofily vkrvi ≥300buněk/μl
Studie1StudieBenralizumab
cOa=Benralizumab
cOa=Placebo
cOa=Celkové skóre astmatických symptomůb
Průměrná výchozí
hodnota
2,682,742,762,Zlepšení ve srovnání
svýchozí hodnotou
-1,30-1,04-1,40-1,Rozdíl hodnota
2,812,902,802,Zlepšení ve srovnání
svýchozí hodnotou
-1,46-1,17-1,44-1,Rozdíl hodnota
3,933,873,873,Zlepšení ve srovnání
svýchozí hodnotou
1,561,261,561,Rozdíl všechny proměnné. Výsledky jsou uvedeny pronaposledydostupnéúdajepro každou
proměnnou.
bŠkálaastmatických symptomů: celkové skóre od 0 skóre astmatických symptomůod 0 skóre bylapodobná.
Analýzy vpodskupináchpodle anamnézypředchozích exacerbací
Analýzy vpodskupináchstudií1 a2 identifikovalypacienty sanamnézou vyššího počtuexacerbací
jako potenciálníhopredikčníhofaktorupro lepšíodpověďna léčbu. Pokud jetentofaktor uvažován
samostatně nebo vkombinaci svýchozí hodnotou počtu eozinofilů vkrvi, mohou tyto faktory
identifikovatpacienty, kteří mohou dosáhnoutlepší odpovědi na léčbubenralizumabemTabulka4. Výskytexacerbacía plicní funkce vpředchozím roce-pacienti na vysoké dávceICS a spočtem eozinofilůvkrvi ≥300buněk/μl
Studie1StudieBenralizumab
nVýskyt exacerbací0,571,040,630,Rozdíl-0,470,Poměr výskytu
0,55FEV1před
bronchodilatací
0,3430,2300,2660,Rozdíl OrIArrč+5+ňiÍÚěK L6ŘŽLH4ŘŽLIl+5hlhAIlčhrlzμŮVZJEžrlhčžIlčm
ÉŮS2H 1iÍÚěKc+5IlmAcIlh+yIlzAdIlm+cIlAAyIl7md
ÉHtS2HOF VS2OŘ
P≥ň1před
bronchodilatací
0,4860,2510,4400,Rozdíl ZONDA studie, hodnotily účinek přípravku benralizumab na snížení používání udržovacídávkyOCS.
Ve Studii3 bylo primárním cílovým parametremprocentuálnísnížení konečné dávky OCS ve
srovnání svýchozí hodnotouvtýdnech 24 až28 přizachováníkontrolyastmatu. Tabulka5shrnuje
výsledky studieTabulka5. Vliv benralizumabuna snížení dávky OCS, studieBenralizumab
Medián% snížení denní dávky OCS ve srovnání svýchozí
hodnotouProcentuálnísnížení OCS ve srovnání svýchozí hodnotouve 28. týdnu
≥90% snížení27 ≥75% snížení37 ≥50% snížení48 >0% snížení58 Beze změny nebo bez sníženíOCS15 Odds ratioOdds ratioOdds ratiopohotovosti0,020,Poměr výskytu 100% snížení dávky OCS během studie.
Plicní funkce, skóre astmatických symptomů, ACQ 6 a AQLQvkrvi≥150buněk/μl na začátku studienebo≥300buněk/μl za posledních 12měsíců, pokud byl
vstupní počet<150buněk/μlcílovými ukazateli byl podíl pacientů, kteříeliminovali užíváníOCS při zachování kontroly astmatu a
podíl pacientů, kteří dosáhli konečné dávky OCS nižší nebo rovné 5mg při zachování kontroly
astmatu a při zohlednění funkce nadledvin. Podíl pacientů, kteří eliminovali udržovací dávku OCS, byl
62,9%. Podíl pacientů, kteří dosáhli dávky OCS nižší nebo rovné 5mg astmatu a bez omezení funkcenadledvinužívání OCS podobné bez ohledu na počet eozinofilů vkrvi vkrvi<150buněk/μlDlouhodobá extenzestudií
V56týdenní extenzistudieBORA bezpečnost benralizumabu. Do studie bylo zařazeno 2123pacientů, 2037dospělých a 86dospívajících
pacientů roční míruexacerbací, plicní funkce, ACQ-6, AQLQrežimech studovaných vpředcházejícíchstudiích.
Vplacebem kontrolovaných předcházejících studiích1 a 2 vdoporučeném dávkovémrežimu byla
vprůběhu druhého roku udržovánasníženároční míraexacerbací eozinofilů vkrvi>300buněk/μl, kteří užívali vysoké dávky ICSpoužívali benralizumab vpředcházejícíchstudiích1 a 2, bylo 73% pacientů vextenzistudie4 bez
exacerbací.
Tabulka6. Exacerbace během prodlouženého období léčbya
Placebob
Míra výskytu1,230,650,480,a.Pacienti, kteří vstoupili do studie4 zpředcházejících studií1 a 2 svýchozí hodnotoueozinofilů
vkrvi≥300buněk/μlakteří užívali vysoké dávky ICS.
b.Pacienti, kteří používali placebo ve studiích1 a 2 jsou zahrnuti až do konce předcházející studie
c.Celková délka léčby: 104–112týdnů.
Běhemstudie4bylouplicníchfunkcípozorováno podobné zachováníúčinnosti, ACQ-6 a
AQLQTabulka7. Změna plicních funkcí od výchozí hodnoty, ACQ-6 a AQLQ Studie1&Výchozí hodnotab
Studie1&2EOTcStudie4 EOTd
FEV1nPrůměrná výchozí hodnotaZměna od výchozí hodnotyZměna od výchozí hodnoty Změna od výchozí hodnoty benralizumabpodávánvdoporučeném dávkovémrežimu.
b.Integrovaná analýza výchozích hodnot studií1 a 2 zahrnuje dospělé a dospívajícípacienty.
c.Integrovaná analýza na konci studied.EOT pro studii4 byl týden48 e.Výchozí hodnota je údaj před léčbou benralizumabem ve studii1 a Účinnost ve studii4 byla hodnocena též upacientů svýchozí hodnotou počtů eozinofilů
vkrvi<300buněk/μl a byla konzistentnísúčinností ve studiích1 a Vextenzistudiebylo upacientů zařazených ze studie3 pozorováno udržení sníženédenní dávky OCS
Obrázek
1. Medián procentuálního snížení denního příjmu OCS včase a.Pacienti zpředcházející studie3, kteří pokračovali vléčbě benralizumabem vestudii4. Pacientům

bylo povoleno vstoupit do druhé extenze studiepo minimálně 8týdnech ve studii4, aniž by ukončili
56týdenníextenzi.
Ve studii5, druhé dlouhodoběrozšířené studii bezpečnosti vpředchozích studiích 1, 2 Imunogenicita
Vplacebem kontrolovaných studiích exacerbací fáze 3 se celkově protilátková odpověď na podání
benralizumabuvyvinula u107pacientů z809 dobu 48 až 56týdnů. Většina protilátek byla neutralizujících a přetrvávala. Protilátky proti
benralizumabu měly spojitost se zvýšenou clearance benralizumabu a zvýšenými hladinami eozinofilů
vkrvi upacientů svysokými titry protilátek proti léčivu ve srovnání spacienty negativními na
přítomnost protilátek; ve vzácných případech se hladiny eozinofilů vkrvi vrátily khodnotám před
léčbou. Na základě následnéhosledování pacienta nebyla pozorována žádná spojitost mezi
protilátkami proti léčivu a účinností nebo bezpečností.
Po druhém roce léčby těchto pacientů zplacebem kontrolovaných studiíchfáze3, dalších 18pacientů
z510 reagovali pozitivně tvorbou protilátek na léčbuvpředchozích studiích, zůstala hodnotatitruprotilátek
stabilní nebo klesala ve druhém roce léčby. Nebyla pozorovánaspojitostmezi tvorbou protilátek na
léčivoa účinnostínebo bezpečností.
Pediatrická populace
Celkem bylo ve studiích fáze 3 zahrnuto 108adolescentůsastmatem ve věku 12až 17letn=53, studie2: n=55benralizumab jednou za4týdny pro první 3dávkya dále jednou za 8týdnů a 22pacientů užívalo
benralizumab jednou za4týdny. Vtěchto studiích byla míra exacerbacíastmatu uadolescentůléčených
benralizumabem podávaném vdoporučeném dávkovémrežimu 0,70 srovnání s0,41 pro placebo Dospívajícípacienti ve věku 12až 17let vrámci studie4 po dobu až 108týdnů. Účinnost a bezpečnost bylykonzistentnísúčinností a
bezpečností zpředcházejících studí.
Benra 30mg q. 8týdnů
M
ed
ián
p
oc
en
tuá
lní
ho
sn
íže
ní
Studie3StudieTýdenVotevřené, nekontrolované farmakokinetické a farmakodynamické studii trvající 48týdnů
uomezeného počtu pacientů ve věku 6 až 11let deplece eozinofilů vkrvi podobný jako udospělých a dospívajícíchpacientů.
Nelze vyvodit žádný závěr oúčinnosti na astmaupediatrické populaceEvropská agentura pro léčivé přípravky udělila odkladpovinnosti předložit výsledky studií
sbenralizumabem ujedné nebo vícepodskupin pediatrické populacesastmatempoužitíupediatrické populace viz bod4.2