UPEROLD -

z Sp. Zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Uperold 255 mikrogramů měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 255 mikrogramů kalcifediolu (ve formě 266 mikrogramů monohydrátu
kalcifediolu).

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna měkká tobolka obsahuje 5 mg ethanolu, 22 mg sorbitolu (E420) a 1 mg oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka
Oranžová, oválná měkká želatinová tobolka, 15 mm na 9 mm, obsahující čirou nízkoviskózní tekutinu bez
částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba deficience vitaminu D (tj. hladina 25(OH)D < 25 nmol/l) u dospělých.

Prevence deficience vitaminu D u dospělých s identifikovanými riziky, jako jsou pacienti s malabsorpčním
syndromem, chronickým onemocněním ledvin, minerální a kostní poruchou (CKD-MBD) nebo jinými
identifikovanými riziky.

Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy u pacientů s deficiencí vitaminu D nebo s rizikem deficience
vitaminu D.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba deficience vitaminu D a prevence deficience vitaminu D u pacientů s identifikovanými riziky: jedna
tobolka jednou měsíčně.

Jako adjuvans ke specifické léčbě osteoporózy: jedna tobolka jednou měsíčně.

Po analytickém ověření rozsahu deficitu mohou být u některých pacientů nutné vyšší dávky. V těchto
případech maximální podaná dávka nemá překročit jednu tobolku týdně. Jakmile jsou plazmatické hladiny
25(OH)D stabilizovány v požadovaném rozmezí, léčba má být přerušena nebo snížena frekvence podávání.
Uperold nemá být podáván denně.

z
Dávku, frekvenci a délku léčby určí předepisující lékař s přihlédnutím k plazmatickým hladinám 25(OH)D,
typu a stavu pacienta a dalším komorbiditám, jako je obezita, malabsorpční syndrom, léčba kortikosteroidy.
Uperold se doporučuje tam, kde je preferováno podávání v delších časových odstupech.

Sérová koncentrace 25(OH)D má být monitorována po zahájení léčby, obvykle po 3-4 měsících.

Síla tohoto léčivého přípravku je někdy vyjádřena v mezinárodních jednotkách. Tyto jednotky nejsou
zaměnitelné s jednotkami používanými k vyjádření účinnosti přípravků obsahujících cholekalciferol (vitamin
D) (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Použití přípravku Uperold u pacientů s chronickým onemocněním ledvin má být doplněno pravidelným
monitorováním sérového vápníku a fosforu a prevencí hyperkalcemie (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Mezi staršími pacienty a mladšími dospělými nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo
účinnosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Uperold u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Perorální podání

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Hyperkalcemie (sérový vápník > 2,6 mmol/l) nebo hyperkalciurie
- Kalciová litiáza
- Hypervitaminóza D

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalcemie a hyperfosfatemie
K dosažení adekvátní klinické odpovědi na perorální podání kalcifediolu je rovněž nutný odpovídající příjem
vápníku v potravě. Pro kontrolu terapeutických účinků proto mají být kromě 25(OH)D monitorovány
následující parametry: sérový vápník, fosfor a alkalická fosfatáza a také vápník a fosfor v moči za 24 hodin.
Pokles hladiny alkalické fosfatázy v séru normálně předchází nástupu hyperkalcemie. Jakmile jsou parametry
stabilizovány a pacient je na udržovací léčbě, výše uvedené parametry se mají stanovovat pravidelně,
zejména stanovení sérové hladiny 25(OH)D a vápníku.

Porucha funkce ledvin:
Přípravek má být podáván s opatrností. Použití tohoto přípravku u pacientů s chronickým onemocněním
ledvin má být doprovázeno pravidelným monitorováním sérového vápníku a fosforu a prevencí
hyperkalcemie. Přeměna na kalcitriol probíhá v ledvinách; v případě těžké poruchy funkce ledvin (clearance
kreatininu nižší než 30 ml/min) může dojít k velmi významnému snížení farmakologických účinků.

z
Srdeční selhání:
Je zapotřebí zvláštní opatrnosti. Hladina sérového vápníku pacienta má být neustále monitorována, zvláště u
pacientů na digitalisové terapii, protože může nastat hyperkalcemie a objevit se arytmie. Na začátku léčby se
doporučuje stanovení dvakrát týdně.

Hypoparatyreóza:
1-alfa-hydroxyláza je aktivována parathormonem. V důsledku toho se může v případě insuficience
příštítných tělísek aktivita kalcifediolu snížit.

Ledvinové kameny:
Má být monitorována kalcemie, protože vitamin D zvyšuje absorpci vápníku a může situaci zhoršit. U těchto
pacientů mají být doplňky vitaminu D podávány pouze v případě, že přínosy převažují nad riziky.

Prodloužená imobilizace
U pacientů s prodlouženou imobilizací může být nutné snížit dávku, aby se předešlo hyperkalcemii.

Sarkoidóza, tuberkulóza nebo jiná granulomatózní onemocnění:
Podávat opatrně, protože tyto stavy vedou k vyšší citlivosti na účinek vitaminu D a také ke zvýšení rizika
nežádoucích účinků při dávkách nižších, než je doporučená dávka. U těchto pacientů je nutné monitorovat
koncentrace vápníku v séru a moči.

Laboratorní testy:
Interference s laboratorními testy: kalcifediol může interferovat se stanovením cholesterolu (Zlatkis-Zak
metoda), což vede k falešnému zvýšení hladiny cholesterolu v séru.

Upozornění k pomocným látkám
Tento léčivý přípravek obsahuje 5 mg alkoholu (ethanolu) v jedné měkké tobolce. Množství alkoholu v jedné
tobolce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 1 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství
alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky.

Tento léčivý přípravek obsahuje 22 mg sorbitolu v jedné měkké tobolce.

Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť (E110), která může způsobit alergické reakce.

Mezinárodní jednotky (IU) nemají být používány pro stanovení dávky kalcifediolu, protože to může vést k
předávkování. Místo toho je třeba dodržovat doporučení pro dávkování v bodě 4.2.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

- Fenytoin, fenobarbital, primidon a další induktory enzymů: induktory enzymů mohou snižovat
plazmatické koncentrace kalcifediolu a inhibovat jeho účinky indukcí jeho jaterního metabolismu. Z
tohoto důvodu se obecně doporučuje monitorovat plazmatické hladiny 25-OH-D při podávání
kalcifediolu s antiepileptiky, která jsou induktory CYP3A4, aby mohla být zvážena suplementace.
- Srdeční glykosidy: kalcifediol může způsobit hyperkalcemii, která může naopak potencovat
inotropní účinky digoxinu a jeho toxicitu a způsobit srdeční arytmie.
- Léky, které snižují absorpci kalcifediolu, jako je kolestyramin, kolestipol nebo orlistat, což může
vést ke snížení účinků. Doporučuje se odstup mezi podáním těchto léků a doplňků vitaminu D
alespoň 2 hodiny.

z - Parafin a minerální olej: vzhledem k rozpustnosti kalcifediolu v tucích se může přípravek
rozpouštět v parafinu a může se snížit jeho střevní absorpce. Doporučuje se užívání jiných typů
laxativ nebo alespoň odstup mezi podáním.
- Thiazidová diuretika: současné podávání thiazidového diuretika (hydrochlorothiazidu) s doplňky
vitaminu D u pacientů s hypoparatyreózou může vést k hyperkalcemii, která může být dočasná nebo
může vyžadovat přerušení léčby analogem vitaminu D.
- Některá antibiotika, jako je penicilin, neomycin a chloramfenikol, mohou zvýšit vstřebávání
vápníku.
- Látky vázající fosfáty, jako jsou soli hořčíku: vzhledem k tomu, že vitamin D má vliv na transport
fosfátů ve střevě, ledvinách a kostech, může se objevit hypermagnesemie. Dávkování látek, které se
vážou na fosfát, má být upraveno podle koncentrací fosfátů v séru.
- Verapamil: některé studie ukazují potenciální inhibici antianginózního účinku v důsledku
antagonismu jejich účinků.
- Vitamin D: je třeba se vyhnout současnému podávání jakéhokoli analogu vitaminu D, protože kvůli
aditivním účinkům může nastat hyperkalcemie.
- Doplňky vápníku: je třeba se vyhnout nekontrolovanému příjmu dalších přípravků obsahujících
vápník.
- Kortikosteroidy: působí proti účinkům analogů vitaminu D, jako je kalcifediol.

Interakce s jídlem a nápoji
Je třeba vzít v úvahu potraviny suplementované vitaminem D, protože může nastat aditivní efekt.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nebyly provedeny žádné kontrolované studie s kalcifediolem u těhotných žen.
Studie provedené na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Tento léčivý přípravek se během těhotenství nemá užívat.

Kojení
Kalcifediol se vylučuje do mateřského mléka.
Riziko u novorozenců/kojenců nelze vyloučit. Požití vysokých dávek kalcifediolu matkou může vyvolat
vysoké hladiny kalcitriolu v mléce a způsobit hyperkalcemii u kojenců.

Tento léčivý přípravek se v období kojení nemá užívat.

Fertilita
Neexistují žádné údaje o účinku kalcifediolu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kalcifediol nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10); Časté (≥ 1/100 až < 1/10); Méně časté (≥ 000 až < 1/100); Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); Velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

z Nežádoucí účinky související s vitaminem D jsou spojeny se zvýšenými hladinami vápníku, kde mohlo dojít
k nadměrnému příjmu vitaminu D, tj. spojené s předávkováním nebo prodlouženou léčbou. Dávky analogů
vitaminu D způsobující hypervitaminózu se značně liší od jednoho subjektu k druhému. Nežádoucí účinky
způsobené zvýšenými hladinami vápníku se mohou objevit na začátku léčby nebo později (viz bod 4.Předávkování).

Imunitní systém
Neznámá frekvence (z dostupných údajů nelze určit): hypersenzitivní reakce (jako je anafylaxe, angioedém,
dyspnoe, vyrážka, lokalizovaný edém / lokální otok a erytém).

Poruchy metabolismu a výživy:
Neznámá frekvence (z dostupných údajů nelze určit): hyperkalcemie a hyperkalciurie.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy:
Podávání vitaminu D ve vysokých dávkách nebo po dlouhou dobu může způsobit hyperkalcemii,
hyperkalciurii, hyperfosfatemii a selhání ledvin. Jako časné příznaky předávkování se mohou objevit slabost,
únava, ospalost, bolest hlavy, anorexie, sucho v ústech, kovová chuť, nauzea, zvracení, křeče v břiše,
polyurie, polydipsie, nykturie, zácpa nebo průjem, závrať, tinitus, ataxie, vyrážka, hypotonie (zejména u
dětí), bolest svalů nebo kostí a podrážděnost.

Mezi pozdější příznaky hyperkalcemie patří: rýma, svědění, snížené libido, nefrokalcinóza, selhání ledvin,
osteoporóza u dospělých, retardace růstu u dětí, úbytek tělesné hmotnosti, anemie, konjunktivitida s
kalcifikací, fotofobie, pankreatitida, zvýšená hladina dusíku močoviny v krvi (BUN), albuminurie,
hypercholesterolemie, zvýšené aminotransferázy (ALT a AST), hypertermie, generalizovaná vaskulární
kalcifikace, záchvaty křečí, kalcifikace měkkých tkání. Vzácně se u pacientů může rozvinout hypertenze
nebo psychotické příznaky; sérová alkalická fosfatáza může být snížená; nerovnováha elektrolytů spolu se
středně těžkou acidózou mohou vést k srdečním arytmiím.

V nejzávažnějších případech, kdy sérový vápník překročí 3 mmol/l, může dojít k synkopě, metabolické
acidóze a kómatu. Přestože jsou příznaky předávkování obvykle reverzibilní, předávkování může vést k
selhání ledvin nebo srdce.

Připouští se, že sérové hladiny 25-OH-cholekalciferolu nad 375 nmol/l mohou být spojeny se zvýšeným
výskytem nežádoucích účinků.
Pro tento typ předávkování je typické zvýšení vápníku, fosfátu, albuminu a močoviny v krvi, jakož i
cholesterolu a krevních aminotransferáz.

Léčba:

z Léčba předávkování kalcifediolu spočívá v:
1. Vysazení léčby (kalcifediolu) a jakýchkoli podávaných doplňků vápníku.
2. Dodržování diety s nízkým obsahem vápníku. Ke zvýšení vylučování vápníku se doporučuje
podávat velké objemy tekutin, jak perorálně, tak parenterálně. V případě potřeby podávejte
steroidy a indukovanou forsírovanou diurézu s kličkovými diuretiky, jako je furosemid.
3. Pokud došlo k požití v předchozích 2 hodinách, doporučuje se vyprázdnění žaludku a nucené
zvracení. Pokud vitamin D již prošel žaludkem, lze podat projímadlo (parafin nebo minerální
olej). Pokud byl vitamin D již absorbován, lze provést hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
dialyzačním roztokem bez vápníku.

Hyperkalcemie způsobená prodlouženým podáváním kalcifediolu přetrvává přibližně 4 týdny po ukončení
léčby. Známky a příznaky hyperkalcemie jsou obvykle reverzibilní. Kalcifikace způsobená dlouhodobou
hypercalcemií však může způsobit vážné selhání ledvin nebo srdce a skončit fatálně.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Vitamin D a analoga, ATC kód: A11CC
Mechanismus působení
Vitamin D má dvě hlavní formy: D2 (ergokalciferol) a D3 (cholekalciferol). Vitamin D3 je syntetizován v
kůži vystavením se slunečnímu záření (ultrafialovému záření) a získává se ze stravy. Vitamin D3 musí projít
dvoustupňovým metabolickým procesem, aby byl aktivní; první krok nastává v mikrozomální frakci jater,
kde je vitamin D hydroxylován v pozici 25 (25-hydroxycholekalciferol nebo kalcifediol); druhý krok probíhá
v ledvinách, kde se působením enzymu 25-hydroxycholekalciferol-1-hydroxylázy tvoří 1,dihydroxycholekalciferol neboli kalcitriol; konverze na 1,25-dihydroxycholekalciferol je regulována jeho
vlastní koncentrací, parathormonem (PTH) a koncentrací vápníku a fosfátu v séru. Existují další metabolity
s neznámou funkcí. 1,25-dihydroxycholekalciferol je transportován z ledvin do cílových tkání (střevo, kost
a případně ledviny a příštítná tělíska) vazbou na specifické plazmatické proteiny.

Farmakodynamické účinky
Vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a fosforu ve střevě a zlepšuje normální tvorbu a mineralizaci kostí.
Působí na čtyřech úrovních:
Střeva: Vitamin D zvyšuje vstřebávání vápníku a fosforu v tenkém střevě. Kosti: kalcitriol zvyšuje tvorbu
kostí zvýšením hladiny vápníku a fosfátu a stimuluje činnost osteoblastů.
Ledviny: kalcitriol zvyšuje tubulární reabsorpci vápníku.
Příštítná tělíska: vitamin D inhibuje sekreci parathormonu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost 255 mikrogramů kalcifediolu ve formě měkkých tobolek byly hodnoceny v
randomizované, dvojitě zaslepené studii u žen po menopauze s hladinami 25 (OH) D v séru <50 nmol/l. subjektů bylo randomizováno a 298 subjektů patřilo do populace dle léčebného záměru.
Pacientky byly léčeny kalcifediolem v dávce 255 mikrogramů/měsíc (n = 200) nebo cholekalciferolem (n =
98) v dávce 625 mikrogramů/měsíc (25 000 IU). Ve skupině léčených kalcifediolem bylo 98 pacientek léčeno
po dobu 4 měsíců, zbývající pacientky (n = 102) a skupina s cholekalciferolem byly léčeny po dobu měsíců.

z
Po 1 měsíci dosáhlo 13,5 % pacientek léčených kalcifediolem hladin 25(OH)D vyšších než 30 ng/ml (nmol/l) a po 4 měsících se toto procento zvýšilo na 35 %. Nejvyšších hladin 25(OH)D při léčbě kalcifediolem
bylo dosaženo po 4 měsících léčby, což naznačuje nekumulativní účinek.

Níže uvedená tabulka ukazuje zvýšení průměrné koncentrace (SC) 25(OH)D oproti výchozímu stavu v
ng/ml.

Kalcifediol 255 μg Cholekalciferol 625 μg
Výchozí stav 12,8 (3,9) 13,2 (3,7)
Zvýšení oproti výchozímu stavu:
Měsíc 1 9,7 (6,7) 5,1 (3,5)
Měsíc 4 14,9 (8,1) 9,9 (5,7)
Měsíc 12 11,4 (7,4) 9,2 (6,1)
*Výsledky jsou uvedeny jako průměrné hodnoty (SD)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Kalcifediol je dobře absorbován ve střevě, přibližně 75-80 % je absorbováno tímto procesem. Po perorálním
podání kalcifediolu je maximální sérové koncentrace 25-OH-cholekalciferolu dosaženo přibližně po hodinách.

Biotransformace
Produkce kalcitriolu z kalcifediolu je katalyzována enzymem 1-alfa-hydroxylázou CYP27B1, který se
nachází v ledvinách a všech vitamin D responsivních tkáních. CYP24A1, který se nachází v těchto tkáních,
katabolizuje kalcifediol i kalcitriol na neaktivní metabolity.

Distribuce
Kalcifediol cirkuluje v krvi vázaný na specifický α-globulin (DBP). Je uložen v tukové tkáni a svalu po delší
dobu. Ukládání v tukové tkáni je méně významné než u vitaminu D, vzhledem k jeho nižší rozpustnosti v
lipidech.

Eliminace
Poločas eliminace kalcifediolu je přibližně 18 až 21 dní a primárně se vylučuje žlučí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Účinky v neklinických studiích byly pozorovány pouze při expozicích považovaných za dostatečně
převyšující maximální expozici u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické použití.
Vysoké dávky vitaminu D (4 až 15násobek doporučené dávky u lidí) se ukázaly jako teratogenní u zvířat, ale
existuje jen málo studií u lidí. Vitamin D může způsobit hyperkalcemii u těhotných žen, což může vést k
syndromu supravalvární aortální stenózy, retinopatii a mentálnímu postižení u kojenců a novorozenců.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek


z Bezvodý ethanol
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Želatina
Glycerol
Sorbitol (70 %) (E420)
Oxid titaničitý (E171)
Oranžová žluť (E110)

6.2 Nekompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tento léčivý přípravek je balen v PVC/PVDC-Al blistrech obsahujících 1, 2, 3, 5 nebo 10 tobolek. Blistry
jsou baleny v krabičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SWIXX Biopharma Kft.
Árpád fejedelem útja 26-1023 Budapešť
Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

86/035/22-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

8. 9. 10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 11.