Tobi podhaler

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, aminoglykosidová
antibiotika, ATC kód: J01GB
Mechanismus účinku

Tobramycin je aminoglykosidové antibiotikum produkované Streptomyces tenebrarius. Působí
primárně prostřednictvím narušení proteosyntézy, což vede k poškození permeability buněčné
membrány, postupnému narušení buněčného obalu a nakonec ke smrti buňky. Působí baktericidně ve
stejné nebo mírně vyšší koncentraci než je inhibiční koncentrace.

Hraniční hodnoty citlivosti

Stanovené hraniční hodnoty citlivosti pro parenterální podání tobramycinu jsou nevhodné při podání
přípravku ve formě aerosolu.

Sputum pacientů s cystickou fibrózou inhibuje místní biologickou aktivitu inhalovaného
aminoglykosidu. Je proto nutné, aby koncentrace tobramycinu ve sputu byly po inhalaci přibližně 10x
vyšší než minimální inhibiční koncentrace aktivním komparátorem kontrolované studii mělo nejméně 89 % pacientů izoláty P. aeruginosa s MIC
nejméně 15x nižší než průměrná koncentrace ve sputu po podané dávce, jak před zahájením léčby, tak
na konci třetího aktivního léčebného cyklu.

Citlivost

V nepřítomnosti konvenčních limitů citlivosti pro inhalační podání je při definování organismů
citlivých nebo necitlivých na tobramycin nutná obezřetnost.

Klinický význam změn MICs tobramycinu pro P. aeruginosa při léčbě pacientů s cystickou fibrózou
nebyl jasně stanoven. Klinické studie s inhalovaným roztokem tobramycinu testovaných izolátů P. aeruginosa malý nárůst minimální inhibiční koncentrace tobramycinu,
amikacinu a gentamicinu. V otevřených extenzích studií mělo každých dalších 6 měsíců léčby za
následek postupný nárůst s rozsahem podobným tomu, jaký byl pozorován během 6 měsíců u studií
kontrolovaných placebem.

Rezistence na tobramycin zahrnuje různé mechanismy. Hlavními mechanismy rezistence jsou
vylučování léku a jeho inaktivace modifikací enzymů. Unikátní charakteristika chronických infekcí P.
aeruginosa u pacientů s CF, jako jsou anaerobní podmínky a vysoká frekvence genetických mutací,
mohou být též důležitými faktory pro sniženou citlivost P. aeruginosa u pacientů s CF.

Na podkladě in vitro údajů a/nebo zkušeností z klinických studií lze očekávat, že organizmy spojované
s plicními infekcemi u cystické fibrózy
Citlivé Pseudomonas aeruginosa
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Necitlivé Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes xylosoxidans

Klinické zkušenosti

Klinický vývojový program přípravku TOBI Podhaler fáze III se skládal ze dvou studií s 612 léčenými
pacienty s klinickou diagnózou CF, potvrzenou kvantitativním testem chloridových iontů v potu po
pilokarpinové iontoforéze nebo dobře charakterizovanou, nemoc působící mutací v genu
transmembránového regulátoru cystické fibrózy transepiteliálního potenciálu
V placebem kontrolované studii byli zařazeni pacienti ve věku 6 - ≤ 22 let s hodnotami FEV1 mezi
25 % a 84 % očekávaných normálních hodnot pro jejich věkovou skupinu, pohlaví a výšku založených
na kritériích dle Knudsona. V aktivním komparátorem kontrolovaných studiích byli všichni pacienti
ve věku > 6 let byli navíc infikováni P. aeruginosa, což bylo demonstrováno pozitivní kultivací ze sputa nebo krku
odebraného během první návštěvy.

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii, byl podáván
přípravek TOBI Podhaler v dávce 112 mg 28 dny bez léčby placebo během prvního léčebného cyklu a přípravek TOBI Podhaler v následných dvou cyklech.
Pacienti v této studii nebyli exponováni inhalovanému tobramycinu nejméně 4 měsíce před zahájením
studie.

Přípravek TOBI Podhaler signifikantně zlepšil plicní funkci v porovnání s placebem, jak bylo
demonstrováno relativním nárůstem očekávaných hodnot FEV1 v procentech o zhruba 13% po
28 dnech léčby. Zlepšení plicní funkce během prvního léčebného cyklu zůstalo zachováno během
dvou následujících cyklů léčby přípravkem TOBI Podhaler.

Když byli pacienti v placebo skupině převedeni z placeba na přípravek TOBI Podhaler na začátku
druhého léčebného cyklu, dostavilo se obdobné zlepšení v procentech očekávaného FEV1 oproti
hodnotám před léčbou. Léčba přípravkem TOBI Podhaler po dobu 28 dní statisticky významně snížila
hustotu P. aeruginosa ve sputu jednotek/CFUs
V druhé, multicentrické studii, byli pacienti léčeni buď přípravkem TOBI Podhaler tobramycinem 300 mg/5 ml, roztok k rozprašování Většinu pacientů představovali tobramycinem již dříve léčení dospělí s chronickou plicní infekcí P.
aeruginosa.

Léčba jak přípravkem TOBI Podhaler, tak tobramycinem 300 mg/5 ml roztok k rozprašování vedla ke dni 28 třetího léčebného cyklu k relativnímu zvýšení v procentech očekávané hodnoty FEVze základních hodnot o 5,8 %, respektive 4,7 %. Zlepšení v procentech očekávané hodnoty FEV1 bylo
číselně větší ve skupině s přípravkem TOBI Podhaler a bylo statisticky non-inferiorní TOBI roztoku
k rozprašování. Ačkoli byl rozsah zlepšení plicních funkcí v této studii menší, vysvětlením je
předchozí expozice této pacientské populace léčbě inhalovaným tobramycinem. Více než polovina
pacientů ve skupinách léčených přípravkem TOBI Podhaler a TOBI roztokem k rozprašování dostala
nové perorálního ciprofloxacinučinil 24,4 % u přípravku TOBI Podhaler a 22,0 % u TOBI roztoku k rozprašování.

Byly pozorovány rozdíly v odpovědi FEV1 v závislosti na věku. U pacientů ve věku < 20 let byl
vzestup v procentech očekávané FEV1 nad počáteční hodnotu větší: 11,3 % pro přípravek TOBI
Podhaler a 6,9 % pro roztok k rozprašování po třech cyklech. Byla pozorována numericky nižší
odpověď u pacientů ve věku ≥ 20 let: změna od počátečních hodnot FEV1 pozorovaná u pacientů ve
věku ≥ 20 byla menší
Kromě toho bylo zlepšení o 6 % očekávané FEV1 dosaženo přibližně u 30 % dospělých pacientů
léčených přípravkem TOBI Podhaler v porovnání s 36 % dospělých pacientů léčených TOBI roztokem
k rozprašování.

Léčba přípravkem TOBI Podhaler po dobu 28 dní vedla ke statisticky významné redukci hustoty P.
aeruginosa ve sputu Potlačení hustoty P. aeruginosa ve sputu bylo podobné napříč věkovými skupinami v obou léčebných
ramenech. V obou studiích byl pozorován trend k znovuobnovení hustoty P. aeruginosa po 28 dnech
bez léčby, který byl revezibilní po dalších 28 dnech léčby.

V aktivním komparátorem kontrolované studii bylo podání dávky přípravku TOBI Podhaler rychlejší
s průměrným rozdílem přibližně 14 minut Pacienty hlášená jednoduchost použití a celková spokojenost s léčbou dotazníku sledujícího výsledky hlášené samotnými pacientyu přípravku TOBI Podhaler v porovnání s roztokem tobramycinu k rozprašování.

Výsledky týkající se bezpečnosti viz bod 4.8.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem TOBI Podhaler u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě plicních
infekcí/kolonizací vyvolaných pseudomonas aeruginosa u pacientů s cystickou fibrózou o použití u dětí viz bod 4.2