Rosuvastatin/ezetimibe teva b.v.

Kontraindikace

Cyklosporin: Současné podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva B.V. a cyklosporinu je kvůli
obsahu rosuvastatinu kontraindikováno (viz bod 4.3). Při současné léčbě rosuvastatinem a
cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v průměru 7x vyšší než hodnoty pozorované u
zdravých dobrovolníků (viz Tabulka 1). Současné podávání neovlivnilo koncentrace cyklosporinu v
plasmě.

Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na
stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému
(rozmezí 2,3–7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou
populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii
se u pacienta po transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a
další vícečetnou terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se
souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené
studii, která se provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po
dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému
15% zvětšení AUC cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým

podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání
ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace

Inhibitory proteázy: Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1 v bodě 4.5).
Například, ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se současné užívání 10 mg
rosuvastatinu a kombinovaného přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg
atazanaviru/100 mg ritonaviru) projevilo přibližně 3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením
Cmax. Současné podávání rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné pouze po
pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu
(viz body 4.2, 4.4 a Tabulka 1 níže v bodě 4.5).

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva B.V. spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní
proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku
myopatie (viz body 4.2, 4.4 a Tabulka 1 níže v bodě 4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k
dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných z
interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce rosuvastatinu s fenofibrátem,
avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a látky snižující hladinu lipidů (> nebo rovné 1 g/den) niacinu
(kyselina nikotinová) zvyšují při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko
myopatie, pravděpodobně proto, že mohou myopatii vyvolat samy. Dávka 40 mg je kontraindikována
při současném užívání fibrátu (viz bod 4.3 a 4.4). Tito pacienti by měli také zahajovat s dávkou 5 mg.

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib by si lékaři měli být vědomi možného rizika cholelithiázy
a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát
podezření na cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně
1,5krát resp. 1,7krát). Současné podávání ezetimibu s ostatními fibráty nebylo studováno. Fibráty
mohou zvyšovat exkreci cholesterolu do žluče, což může způsobit cholelitiázu. Ve studiích na
zvířatech ezetimib někdy zvyšoval cholesterol ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní
riziko spojené s terapeutickým užitím ezetimibu nelze vyloučit.
Dávka 40 mg/10 mg je kontraindikována při současném podávání fibrátu (viz bod 4.3 a 4.4).

Kyselina fusidová: Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Ostatní interakce

Antacida: Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento
vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této
interakce nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo absorpci ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.


Erythromycin: Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány
klinicky významné interakce.
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy metabolizující léky na
cytochromu P450. Nebyly pozorovány klinicky významné farmakokinetické interakce mezi
ezetimibem a léky známými svou metabolizací prostřednictvím cytochromů P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby
či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin
nebo jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná
kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně)
žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po
uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe
Teva B.V. přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR
řádně sledovat (viz bod 4.4).

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Současné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba při určení dávek perorálního kontraceptiva zvažovat. U pacientek
užívajících současně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snižování LDL-C při přidávání ezetimibu k kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit
(viz bod 4.2).

Ezetimib/rosuvastatin: Současné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo
k 1,2násobnému zvýšení AUC rosuvastatinu u hypercholesterolemických jedinců (viz Tabulka 1 níže).
Farmakodynamickou interakci mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků
vyloučit (viz bod 4.4.).

Tikagrelor: tikagrelor může ovlivnit vylučování rosuvastatinu ledvinami, čímž se zvyšuje riziko
akumulace rosuvastatinu. Ačkoliv přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo
současné podávání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a k
rhabdomyolýze.

Ostatní léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná
klinicky významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.

V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně
podávaného dapsonu, dextromethorphanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka níže):
Pokud je nutné podávat rosuvastatin současně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují
expozici, má být dávkování rosuvastatinu upraveno. V případě, že je očekávané zvýšení expozice
rosuvastatinu (AUC) přibližně 2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou
denně. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu
nepřekročila expozici odpovídající podávání 40 mg rosuvastatinu, podávaného bez interagujících
léčivých přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg
dávka rosuvastatinu v kombinaci s atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než dvojnásobně, není nutné snižovat
úvodní dávku, ale je třeba postupovat opatrně při zvýšení dávky rosuvastatinu nad 20 mg.

Tabulka 1 Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v
pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
(400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir
(100 mg) OD po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Darolutamid 600 mg BID, 5 dní 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dní 5 mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD,
11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní dávka,
následovaná 75 mg po 24 hodinách


po
at 24 hours
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu

Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir
100 mg BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dní 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir
200 mg BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dní 1,2násobné ↑**
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkový režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Erythromycin 500 mg QID, 7
dní
80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% ↓

⃰ Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi současným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, snížení jako “ ↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou; OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID =
čtyřikrát denně

Následující léčivé přípravky/kombinace neměly klinicky významný účinek na poměr AUC
rosuvastatinu při současném podávání:
aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg TID po dobu 7 dnů; flukonazol 200 mg OD po
dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID po dobu 8 dnů; ketokonazol 200 mg BID
po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg OD po dobu 7 dnů; silymarin 140 mg TID po dobu 5 dnů.

Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.