Rosuvastatin/ezetimibe teva b.v.

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů; kombinace různých látek upravujících
hladinu lipidů, rosuvastatin a ezetimib
ATC kód: C10BA06

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje
rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy
cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny
cholesterolu.


Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
degradaci LDL a inhibuje syntézu lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje
HDLcholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz
Tabulka níže). Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-
C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).
Dávka N LDL-C Celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 mg 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 mg 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 mg 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 mg 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální
odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi, která se pak dále udržuje, je obvykle
dosaženo v průběhu 4 týdnů.

Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří do nové skupiny hypolipidemických látek, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a jeho
mechanismus účinku se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který odpovídá za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede ke
snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech.
Dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triglyceridů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s
hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Podávání ezetimibu
se statinem je účinné při snižování rizika kardiovaskulárních příhod u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční a AKS v anamnéze.

Kombinace rosuvastatin/ezetimib

Klinická účinnost a bezpečnost

V 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii byla hodnocena bezpečnost a účinnost
ezetimibu (10 mg), který byl přidán k ustálené léčbě rosuvastatinem ve srovnání se zvyšováním dávek
rosuvastatinu od 5 do 10 mg (n=440). Shromážděná data ukázala, že ezetimib přidaný k ustálené léčbě
rosuvastatinem (5 mg a 10 mg) snížil LDL cholesterol o 21 %. Naproti tomu zdvojnásobení dávky
rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo LDL cholesterol o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %,
p<0,001).
Individuálně ezetimib plus rosuvastatin 5 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin 10 mg
(12,3% rozdíl, p<0,001) a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než samotný
rosuvastatin v dávce 20 mg (17,5% rozdíl, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná klinická studie navržená ke zjištění účinnosti a bezpečnosti
samotného rosuvastatinu v dávce 40 mg nebo v kombinaci s ezetimibem v dávce 10 mg u pacientů s
vysokým rizikem kardiovaskulárního onemocnění (n=469). Signifikantně více pacientů užívajících
rosuvastatin s ezetimibem dosáhlo cílových hodnot ATP III LDL cholesterolu (<100 mg/dl, 94,0 % vs
79,1 %, p<0,001) než pacienti užívající samotný rosuvastatin. Rosuvastatin v dávce 40 mg byl účinný
ve zlepšování aterogenního lipidového profilu u této vysoce rizikové populace.

Randomizovaná, otevřená 12týdenní studie sledovala snížení hladiny LDL cholesterolu ve všech
ramenech léčby (rosuvastatin 10 mg plus ezetimib 10 mg, rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg,
simvastatin 40/ezetimib 10 mg, simvastatin 80/ezetimib 10 mg). Snížení výchozích hodnot u
kombinací s nízkými dávkami rosuvastatinu bylo 59,7 %, což signifikantně převyšovalo kombinace s
nízkými dávkami simvastatinu, které bylo 55,2 % (p<0,05). Léčba kombinacemi s vysokými dávkami
rosuvastatinu snížila LDL cholesterol o 63,5 % ve srovnání se snížením o 57,4 % u kombinací s
vysokými dávkami simvastatinu (p<0,001).

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Teva B.V. u všech podskupin pediatrické populace v léčbě
zvýšené hladiny cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).