Epoetin alfa hexal

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, erytropoetin, ATC kód: B03XA
Epoetin alfa HEXAL je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Mechanismus účinku

Erytropoetin hypoxii a který je klíčovým regulátorem produkce červených krvinek fází vývoje červené krvinky a hlavním místem jeho účinku je úroveň prekurzorů červené krevní řady.
Když se EPO naváže na receptory na buněčném povrchu, aktivuje dráhy pro přenos signálu, které
interferují s apoptózou, a stimuluje proliferaci buněk červené krevní řady.
Rekombinantní lidský EPO 165 aminokyselinových sekvencí identických s EPO v lidské moči; tyto 2 látky jsou podle funkčních
testů nerozlišitelné. Zdánlivá molekulární hmotnost erytropoetinu je 32 000-40 000 daltonů.

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory
mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.

Farmakodynamické účinky

Zdraví dobrovolníci
Po podání jedné dávky závislá odpověď vyšetřovaných farmakodynamických markerů zahrnujících retikulocyty, červené
krvinky a hemoglobin. Změny v procentech retikulocytů měly zřetelný profil závislosti koncentrace na
čase, vyznačující se vrcholem a návratem k výchozí hodnotě. Méně zřetelný profil byl zjištěn pro
červené krvinky a hemoglobin. Obecně se hodnoty všech farmakodynamických markerů lineárně
zvýšily, přičemž po dávce na nejvyšší dávkovací úrovni byla pozorována maximální odpověď.

Další farmakodynamické studie zkoumaly dávku 40 000 IU jednou týdně a porovnávaly ji s dávkou
150 IU/kg 3krát týdně. I přes rozdílné profily závislosti koncentrace na čase byla farmakodynamická
odpověď červených krvinekpodáváním 40 000 IU epoetinu alfa jednou týdně s dávkami v rozsahu od 80 000 do 120 000 IU
dvakrát týdně. Celkově se na základě výsledků těchto farmakodynamických studií na zdravých
dobrovolnících jeví, že dávkovací režim s podáváním 40 000 IU jednou týdně má na vytváření
červených krvinek větší účinek, než to režimy s podáváním dvakrát týdně, a to i přes pozorovanou
podobnost produkce retikulocytů v režimu s podáváním jednou týdně a režimu s podáváním dvakrát
týdně.

Chronické renální selhání
Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje erytropoezu u anemických pacientů s chronickým renálním
selháním, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů ve fázi před dialýzou. První známkou odpovědi na
epoetin alfa je zvýšení počtu retikulocytů do 10 dní, po kterém následuje zvýšení počtu červených
krvinek, hemoglobinu a hematokritu, zpravidla do 2 až 6 týdnů. Odpověď hemoglobinu se u různých
pacientů liší a mohou na ni mít vliv zásoby železa a přítomnost dalších zdravotních problémů.

Anémie vyvolaná chemoterapií
Bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně nebo jednou týdně zvyšoval hodnotu
hemoglobinu a snižoval požadavky na transfuze po prvním měsíci léčby u anemických pacientů
s rakovinou užívajících chemoterapii.

Ve studii srovnávající dávkovací režim 150 IU/kg 3krát týdně a dávkovací režim 40 000 IU jednou
týdně u zdravých osob a u anemických pacientů s rakovinou byly časové profily změn v procentech
retikulocytů, hemoglobinu a celkovém počtu červených krvinek u zdravých osob a u anemických
pacientů s rakovinou při těchto dvou dávkovacích režimech podobné. Hodnoty AUC jednotlivých
farmakodynamických parametrů při dávkovacích režimech 150 IU/kg 3krát týdně a 40 000 IU jednou
týdně u zdravých osob a u anemických pacientů s rakovinou byly podobné.

Dospělí chirurgičtí pacienti v programu předoperačního autologního odběru
Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje produkci červených krvinek, což umožňuje použít jej
k podpoře programu předoperačního autologního odběru krve a k omezení poklesu hemoglobinu
u dospělých pacientů, kteří mají naplánovanou velkou operaci a nepředpokládá se, že by si udělali
zásobu vlastní krve pokrývající celou perioperační potřebu. Největší efekt bývá pozorován u pacientů
s nízkým hemoglobinem
Léčba dospělých pacientů před plánovanou velkou ortopedickou operací
Bylo prokázáno, že u pacientů, kteří mají naplánovanou velkou ortopedickou operaci a před léčbou
mají hodnotu hemoglobinu > 10 až ≤ 13 g/dl, epoetin alfa snižuje riziko podání alogenních transfuzí
a urychluje obnovu červeného krevního obrazu retikulocytů
Klinická účinnost a bezpečnost

Chronické renální selhání
Epoetin alfa byl hodnocen v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s chronickým
renálním selháním, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů ve fázi před dialýzou, jako přípravek
používaný k léčbě anémie a udržení hematokritu v cílovém rozsahu koncentrací od 30 do 36 %.

V klinických studiích s počátečními dávkami 50 až 150 IU/kg třikrát týdně přibližně 95 % všech
pacientů odpovědělo klinicky významným zvýšením hematokritu. Přibližně po dvou měsících léčby
byli prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzích. Jakmile bylo dosaženo cílového hematokritu,
byla udržovací dávka pro každého pacienta individualizována.

Ve třech největších klinických studiích prováděných u dospělých dialyzovaných pacientů, byl medián
udržovací dávky nezbytné pro zachování hematokritu mezi 30 a 36 % přibližně 75 IU/kg podávaných
3krát týdně.

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii kvality života u hemodialyzovaných
pacientů s chronickým renálním selháním bylo prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení
u pacientů léčených epoetinem alfa ve srovnání se skupinou užívající placebo při měření únavy,
tělesných příznaků, vztahů a deprese Pacienti ze skupiny léčené epoetinem alfa byli také zařazeni do otevřené prodloužené studie, která
prokázala zlepšení kvality jejich života, jež se udrželo po dobu dalších 12 měsíců.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří dosud dialyzovaní nebyli
V klinických studiích prováděných u nedialyzovaných pacientů s chronickým renálním selháním
léčených epoetinem alfa byla průměrná délka trvání léčby téměř pět měsíců. Tito pacienti odpověděli
na léčbu epoetinem alfa podobným způsobem, jaký byl pozorován u dialyzovaných pacientů.
Nedialyzovaní pacienti s chronickým renálním selháním vykazovali po intravenózním nebo
subkutánním podání epoetinu alfa setrvalý a na dávce závisející nárůst hematokritu. Ať již byl epoetin
alfa podán kterýmkoli z těchto způsobů, byly zaznamenány podobné míry zvýšení hematokritu. Navíc
bylo prokázáno, že dávky epoetinu alfa od 75 do 150 IU/kg týdně udrží hematokrit v rozmezí 36 až
38 % po dobu až šesti měsíců.

Ve 2 studiích s prodlouženým dávkovacím intervalem epoetinu alfa za každé 2 týdny a jednou za každé 4 týdnyneudrželi dostatečné hladiny hemoglobinu a dosáhli protokolem definovaných kritérií vysazení
z důvodu hladiny hemoglobinu s podáváním jednou za 2 týdny a 3,3 % ve skupině s podáváním jednou za 4 týdny
Randomizovaná prospektivní klinická studie posuzovala 1 432 nedialyzovaných anemických pacientů
s chronickým renálním selháním. Pacientům byla přidělena léčba epoetinem alfa, jejímž cílem bylo
udržovat hladinu hemoglobinu 13,5 g/dl hemoglobinucévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu městnavého srdečního selhání717 ve skupině s nižší hodnotou hemoglobinu
Byly provedeny sdružené dodatečné analýzy klinických studií ESA u pacientů s chronickým renálním
selháním zvýšeným hodnotám odhadů rizik mortality ze všech příčin a kardiovaskulárních a cévních
mozkových příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na zjištěném stavu
diabetu nebo dialýzy
Léčba pacientů s anémií vyvolanou chemoterapií
Epoetin alfa byl hodnocen v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s rakovinou, kteří
měli lymfoidní a solidní tumory, a pacientů na různých režimech chemoterapie, zahrnujících režimy
obsahující platinu i režimy bez platiny. V těchto studiích bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný
3krát týdně a jednou týdně po prvním měsíci léčby zvyšuje hemoglobin a snižuje požadavky na
transfuze u anemických pacientů s rakovinou. V některých studiích po dvojitě zaslepené fázi
následovala otevřená fáze, během které všichni pacienti užívali epoetin alfa a sledovalo se, zda bude
zachován účinek.

Dostupné důkazy nasvědčují, že pacienti s hematologickými malignitami a solidními tumory
odpovídají na léčbu epoetinem alfa stejně a že pacienti s nádorovou infiltrací kostní dřeně nebo bez ní
odpovídají na léčbu epoetinem alfa stejně. V klinických studiích s chemoterapií byla prokázána
srovnatelná intenzita chemoterapie ve skupině s epoetinem alfa a s placebem podobností plochy pod
křivkou závislosti počtu neutrofilů na čase u pacientů léčených epoetinem alfa a placebem a také
podobným podílem pacientů ve skupině léčené epoetinem alfa a skupině léčené placebem, u nichž
absolutní počty neutrofilů byly nižší než 1 000 a 500 buněk/μl.

V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii, které se
účastnilo 375 anemických pacientů s různými nemyeloidními malignitami, absolvujícími chemoterapii
neplatinovými přípravky, se významně snížily následky anémie a omezení aktivityhodnocení protinádorové terapie-anémie škále únavykontrolované studie nevykázaly významné zlepšení u parametrů kvality života na škále
EORTC-QLQ-C30 resp. CLAS.

Přežití a doba progrese byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných studiích zahrnujících celkem
833 pacientů, čtyři studie byly dvojitě zaslepené, kontrolované placebem a jedna studie byla
otevřená. Studie zahrnovaly buď pacienty, kteří byli léčeni chemoterapií pacientů, pro kterou nejsou indikovány přípravky ESA: anémie u pacientů s rakovinou, kteří nejsou
léčeni chemoterapií, a pacienti s rakovinou hlavy a krku léčených radioterapií. Požadovaná úroveň
koncentrací hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl 14 g/dl pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolami. Ve čtyřech studiích
kontrolovaných placebem se pohybovala míra rizika celkového přežití mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch
kontrol. Tyto studie ukázaly konzistentní nevysvětlitelné, statisticky významné zvýšení mortality
u pacientů s anémií spojenou s různými typy obvyklých nádorových onemocnění, kterým se podával
rekombinantní lidský erytropoetin v porovnání s kontrolními skupinami. Výsledné celkové přežití
v těchto zkouškách není možné dostatečně vysvětlit rozdíly ve výskytu trombózy a příbuzných
komplikací mezi pacienty, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin a těmi z kontrolní
skupiny.

Byla rovněž provedena analýza údajů z 53 kontrolovaných klinických studií s několika epoetiny u více
než 13 900 pacientů s rakovinou Meta-analýza údajů celkového přežití vygenerovala odhad míry rizika přežití na 1,06 ve prospěch
kontrolních skupin léčené chemoterapií byla míra celkové doby přežití 1,04 a 10 441 pacientůtromboembolických příhod u pacientů s rakovinou léčených rekombinantním lidským erytropoetinem

U 2 098 anemických žen s metastatickou rakovinou prsu, které podstoupily chemoterapii první nebo
druhé linie, byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie. Jednalo se
o non-inferioritní studii plánovanou tak, aby bylo vyloučeno 15 % zvýšení rizika nádorové progrese
nebo úmrtí ve skupině s epoetinem alfa a současnou standardní léčbou srovnání se skupinou s pouhou standardní léčbou. V okamžiku ukončení klinického hodnocení byla
střední doba přežití bez progrese onemocnění zkoušejícím 7,4 měsíce v každém rameni což nazančuje, že cílů studie nebylo dosaženo. Výrazně menšímu počtu pacientů z ramena s epoetinem
alfa a současnou standardní léčbou byla podána transfuze červených krvinek s 11,4 %však byla zaznamenána trombotická cévní příhoda bylo hlášeno 1 653 úmrtí. Střední celková doba přežití ve skupině s epoetinem alfa a současnou
standardní léčbou byla 17,8 měsíce ve srovnání se 18,0 měsíce ve skupině s pouhou standardní léčbou
stanoveného progresivního onemocnění léčbou a 7,5 měsíce ve skupině se standardní léčbou TTP dle IRC stanoveného PD byla 8,0 měsíce s epoetinem alfa a současnou standardní léčbou
a 8,3 měsíce se standardní léčbou
Program předoperačního autologního odběru
Podpůrný vliv epoetinu alfa na program předoperačního autologního odběru u pacientů s nízkým
hematokritem velká ortopedická operace, byl hodnocen v dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, prováděné
u 204 pacientů, a v jednoduše zaslepené placebem kontrolované studii u 55 pacientů.

V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 600 IU/kg epoetinu alfa
nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až 4 dny po dobu 3 týdnů dávekvíce dárcovských jednotek krve
V dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii byli pacienti léčeni dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa
nebo 600 IU/kg epoetinu alfa nebo placebem, podávanými intravenózně jednou denně každé 3 až
dny po dobu 3 týdnů a uskladnit signifikantně více dárcovských jednotek krve epoetin alfa 600 IU/kg = 4,7 jednotky
Léčba epoetinem alfa snížila riziko expozice alogenní krvi o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří epoetin
alfa nedostávali.

Plánovaná velká ortopedická operace
Vliv epoetinu alfa kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii u dospělých pacientů bez deficitu železa, u nichž byla
naplánována velká elektivní ortopedická operace kyčle nebo kolena. Epoetin alfa byl podáván
subkutánně po dobu 10 dní před operací, v den operace a po dobu čtyř dní po operaci. Pacienti byli
zařazeni do skupin podle výchozí hodnoty hemoglobinu
Epoetin alfa 300 IU/kg signifikantně snížil riziko alogenní transfuze u pacientů s hodnotou
hemoglobinu před léčbou > 10 až ≤ 13 g/dl. 16 % pacientů léčených dávkou 300 IU/kg epoetinu alfa,
23 % pacientů léčených dávkou 100 IU/kg epoetinu alfa a 45 % pacientů léčených placebem
vyžadovalo transfuzi.

V otevřené klinické studii s paralelními skupinami u dospělých pacientů bez deficitu železa
s hodnotou hemoglobinu před léčbou ≥ 10 až ≤ 13 g/dl, u nichž byla naplánována velká ortopedická
operace kyčle nebo kolena, se porovnávala dávka 300 IU/kg epoetinu alfa subkutánně denně po dobu
10 dní před operací, v den operace a čtyř dní po operaci s dávkou 600 IU/kg epoetinu alfa subkutánně
jednou týdně po dobu 3 týdnů před operací a v den operace.

Mezi okamžikem před léčbou a okamžikem před operací bylo střední zvýšení hemoglobinu ve
skupině, která dostávala dávku 600 IU/kg jednou týdně dostávala dávku 300 IU/kg denně hemoglobinu v obou léčených skupinách podobné.

Odpověď erytropoezy pozorovaná v obou léčených skupinách vedla k podobným mírám podání
transfuzí dávku 300 IU/kg denně
Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním 1 rizikem
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii byla hodnocena
účinnost a bezpečnost epoetinu alfa u dospělých anemických pacientů s MDS s nízkým nebo středním
rizikem.

Pacienti byli stratifikováni dle hladiny sérového erytropoetinu při screeningu. Hlavní výchozí charakteristiky pro stratum < 200 mU/ml jsou uvedeny v tabulce níže.

Výchozí charakteristiky u pacientů s hladinou sEPO < 200 mU/ml při screeningu
Randomizováni
Celkem 85a
Placebo 
Screeningová hladina sEPO
䅮Neb ve stratu ≥ 200 mU/ml bylo 13 pacientů ve skupině s epoetinem alfa a 6 pacientů ve skupině
s 
Erytroidní odpověď byla definována podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny Working Group, IWGsnížení počtu jednotek erytrocytů podaných transfuzí o absolutní počet alespoň 4 jednotky každých
týdnů v porovnání s 8 týdny před výchozím stavem a trvání odpovědi nejméně 8 týdnů.

Erytroidní odpověď během prvních 24 týdnů studie byla prokázána u 27/85 skupině s epoetinem alfa v porovnání se 2/45 Všichni pacienti s odpovědí byli během screeningu ve stratu s hladinou sEPO < 200 mU/ml. V tomto
stratu vykazovalo 20/40 24 týdnů v porovnání se 7/31 s předchozí transfuzí bylo dosaženo primárního cílového parametru na základě snížení počtu jednotek
erytrocytů podaných transfuzí o absolutní počet alespoň 4 jednotky každých 8 týdnů v porovnání
s 8 týdny před výchozím stavem
Medián doby od výchozího stavu do první transfuze byl statisticky významně delší ve skupině
s epoetinem alfa v porovnání s placebem doba do první transfuze ve skupině s epoetinem alfa dále zvýšila Procento pacientů, kterým byla podána transfuze, se ve skupině s epoetinem alfa snížilo z 51,8 %
v 8 týdnech před výchozím stavem na 24,7 % v období od týdne 16 do týdne 24 v porovnání se
skupinou s placebem, ve které došlo ke zvýšení míry transfuzí z 48,9 % na 54,1 % v průběhu stejných
období.

Pediatrická populace

Chronické renální selhání
Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené, nerandomizované, 52týdenní klinické studii s otevřeným
dávkovacím rozmezím u hemodialyzovaných pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním.
Průměrná hodnota věku pacientů zařazených do studie byl 11,6 roku
Epoetin alfa byl podáván intravenózně po dialýze v dávce 75 IU/kg/týden rozděleně do 2 nebo 3 dávek
a titrován na dávku75 IU/kg/týden v intervalech 4 týdnů dosaženo zvýšení hladiny hemoglobinu o 1 g/dl/měsíc. Žádoucí rozsah koncentrací hemoglobinu byl
9,6 až 11,2 g/dl. 81 % pacientů dosáhlo této úrovně koncentrací hemoglobinu. Medián doby do
dosažení cíle byl 11 týdnů, medián dávky při dosažení cíle byl 150 IU/kg/týden. Z pacientů, kteří
dosáhli cíle, jich ho 90 % dosáhlo při režimu s podáním dávky 3krát týdně.

Po 52 týdnech 57 % pacientů zůstávalo ve studii a průměrná hodnota podávané dávky byl
200 IU/kg/týden.

Klinické údaje týkající se subkutánního podávání přípravku dětem jsou omezené. V 5 malých,
otevřených, nekontrolovaných studiích alfa podáván subkutánně dětem v počátečních dávkách 100 IU/kg/týden až 150 IU/kg/týden,
s možností zvýšení dávky až na 300 IU/kg/týden. V těchto studiích se jednalo většinou o pacienty před
dialýzou rozpětí činilo 4 měsíce až 17 let. Celkově byla pro tyto studie charakteristická jistá metodologická
omezení, léčba se však vyznačovala pozitivními trendy směřujícími k vyšší hladině hemoglobinu.
Nebyly hlášeny žádné neočekávané nežádoucí účinky
Anémie vyvolaná chemoterapií

Epoetin alfa 600 IU/kg v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném 16týdenním klinickém hodnocení a
v randomizovaném, kontrolovaném, otevřeném 20týdenním klinickém hodnocení u anemických
pediatrických pacientů podstupujících myelosupresivní chemoterapii k léčbě různých nemyeloidních
malignit dětského věku.

V 16týdenní studii pozorován žádný statisticky významný vliv na pacientem nebo rodiči uváděné výsledky dotazníku
kvality života dětí skupině s epoetinem alfa a placebem, kterým bylo nutno podat transfuzi erytrocytární masy
Ve 20týdenní studii parametru, tedy poměr pacientů, jimž bylo nutno po uplynutí dne 28 podat transfuzi červených krvinek