Dolforin

Absorpce
Transdermální náplast obsahující fentanyl poskytuje po dobu 72hodinové aplikace kontinuální
systémovou dodávku fentanylu. Po aplikaci transdermální náplasti Dolforin absorbuje kůže pod
systémem fentanyl, přičemž v horních vrstvách kůže se koncentruje depo fentanylu. Fentanyl je poté
přístupný systémovému oběhu. Polymerová matrice a difuze fentanylu přes vrstvy kůže zajišťují, že
rychlost uvolňování je relativně konstantní. Uvolňování léčiva řídí koncentrační gradient existující mezi
systémem a nižšími koncentracemi v kůži. Průměrná biologická dostupnost fentanylu po aplikaci
transdermální náplasti je 92 %.
Po první aplikaci transdermální náplasti Dolforin se sérové koncentrace fentanylu postupně zvyšují a
obvykle se ustálí mezi 12 a 24 hodinami a po zbytek 72hodinového období aplikace zůstanou relativně
konstantní. Na konci druhé 72hodinové aplikace se dosáhne ustálených koncentrací a ty se během
následných aplikací náplasti o stejné velikosti udrží. V důsledku kumulace jsou v průběhu dávkovacího
intervalu hodnoty AUC a Cmax

v ustáleném stavu o přibližně 40 % vyšší než po jediné aplikaci. Pacienti
dosáhnou a udrží ustálené sérové koncentrace, které jsou určeny individuálními odchylkami v
permeabilitě kůže a tělesné clearance fentanylu. Byla pozorována vysoká interindividuální variabilita
plasmatických koncentrací.
Farmakokinetický model naznačil, že sérové koncentrace fentanylu se mohou zvýšit o 14 % (rozmezí až 26 %), pokud se nová náplast aplikuje po 24 hodinách než při doporučené 72hodinové aplikaci.
Zvýšení teploty kůže může absorpci transdermálně aplikovaného fentanylu zvýšit (viz bod 4.4). Zvýšení
teploty kůže prostřednictvím aplikace nahřívací podušky při nízkém nastavení po dobu aplikace systému

Dolforin během prvních 10 hodin jednorázové aplikace zvýšilo střední hodnotu AUC fentanylu
2,2násobně a střední hodnotu koncentrace na konci aplikace tepla o 61 %.
Distribuce
Fentanyl se rychle distribuuje do různých tkání a orgánů, jak naznačuje velký distribuční objem (3 až
10 litrů na kilogram po intravenózním podání pacientům). Fentanyl se kumuluje v kosterních svalech a
tuku a pomalu se uvolňuje do krve.
Ve studii u pacientů s rakovinou léčených transdermálním fentanylem byla vazba na plasmatické
proteiny v průměru 95 % (rozmezí 77 až 100 %). Fentanyl snadno prostupuje hematoencefalickou
bariérou. Rovněž prostupuje placentou a vylučuje se do mateřského mléka.
Biotransformace
Fentanyl je léčivá látka s vysokou clearance, která se v játrech rychle a rozsáhle metabolizuje hlavně
prostřednictvím CYP3A4. Hlavní metabolit, norfentanyl, a další metabolity jsou neaktivní. Nezdá se, že
by kůže transdermálně aplikovaný fentanyl metabolizovala. To bylo stanoveno v testu na lidských
keratinocytech a v klinických studiích, kde 92 % dávky dodané ze systému bylo určeno jako nezměněný
fentanyl, který se objevil v systémovém oběhu.
Eliminace
Po 72hodinové aplikaci náplasti se střední hodnoty biologického poločasu fentanylu pohybují od 20 do
27 hodin. V důsledku kontinuální absorpce fentanylu z kožního depa po odstranění náplasti je biologický
poločas fentanylu po transdermálním podání asi 2 až 3krát delší než po intravenózním podání.
Po intravenózním podání se střední hodnoty celkové clearance fentanylu ve studiích pohybovaly obecně
mezi 34 a 66 litry za hodinu.
Během 72 hodin po i.v. podání fentanylu se přibližně 75 % dávky vyloučí do moči a přibližně 9 % dávky
do stolice. K vylučování dochází primárně ve formě metabolitů, přičemž méně než 10 % dávky se
vyloučí jako nezměněná léčivá látka.
Linearita/nelinearita
Dosažené sérové koncentrace fentanylu jsou úměrné velikosti transdermální náplasti Dolforin.
Farmakokinetika transdermálního fentanylu se při opakované aplikaci nemění.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Ve farmakokinetice fentanylu existuje vysoká interindividuální variabilita, pokud jde o vztah mezi
koncentracemi fentanylu, terapeutickými a nežádoucími účinky a snášenlivostí opioidů. Minimální
účinná koncentrace fentanylu závisí na intenzitě bolesti a předchozím používání opioidní léčby. Jak
minimální účinné koncentrace, tak toxické koncentrace se zvyšují se snášenlivostí. Optimální
terapeutické rozmezí koncentrací fentanylu se proto nedá stanovit. Úprava individuální dávky fentanylu
musí být založena na pacientově odpovědi a míře snášenlivosti. V potaz se musí vzít prodleva 12 až hodin po aplikaci první náplasti a po zvýšení dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
Údaje z intravenózních studií s fentanylem naznačují, že starší pacienti mohou mít sníženou clearance
a prodloužený biologický poločas a mohou být k léčivu citlivější než mladší pacienti. Ve studii
s transdermální náplastí obsahující fentanyl se farmakokinetika fentanylu u zdravých starších subjektů
od farmakokinetiky u zdravých mladších subjektů významně nelišila, i když maximální koncentrace v
séru měly tendenci být nižší a střední hodnoty biologického poločasu byly prodlouženy na přibližně hodin. Starší pacienty je nutno důkladně monitorovat na známky toxicity fentanylu a je-li to nutné, snížit
dávku (viz bod 4.4).
Porucha funkce ledvin
Předpokládá se, že vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku fentanylu je omezený, protože
vylučování nezměněného fentanylu do moči je nižší než 10 %, přičemž nejsou známy žádné aktivní

metabolity, které by se vylučovaly ledvinami. Jelikož však vliv poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku fentanylu nebyl hodnocen, doporučuje se opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).
Porucha funkce jater
Pacienti s poruchou funkce jater musí být pečlivě sledováni na známky toxicity fentanylu a v případě
potřeby se dávka transdermální náplasti obsahující fentanyl musí snížit (viz bod 4.4). Údaje získané u
subjektů s cirhózou a simulované údaje získané u subjektů s různými stupni poruchy jaterních funkcí
léčených transdermálním fentanylem naznačují, že koncentrace fentanylu mohou být zvýšeny, přičemž
clearance fentanylu může být v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížena. Tyto simulace
naznačují, že AUC v ustáleném stavu u pacientů s onemocněním jater stupně B dle Child-Pughovy
stupnice (Child-Pughovo skóre = 8) by byly přibližně 1,36krát větší v porovnání s AUC v ustáleném
stavu u pacientů s normální funkcí jater (stupeň A; Child-Pughovo skóre = 5,5). Pokud jde o pacienty s
onemocněním jater stupně C (Child-Pughovo skóre = 12,5), výsledky ukazují, že se koncentrace
fentanylu s každým podáním kumulují, což vede k tomu, že tito pacienti mají v ustáleném stavu AUC
přibližně 3,72krát větší.
Pediatrická populace
Koncentrace fentanylu byly měřeny u více než 250 dětí a dospívajících ve věku 2 až 17 let, kterým se
fentanylové náplasti aplikovaly v dávkovém rozmezí 12,5 až 300 mikrogramů za hodinu. Při
přizpůsobení podle tělesné hmotnosti se u dětí ve věku 2 až 5 let clearance (l/h/kg) jeví o přibližně % vyšší a u dětí ve věku 6 až 10 let o 25 % vyšší ve srovnání s dětmi a dospívajícími ve věku 11 až let, u nichž se předpokládá podobná clearance jako u dospělých, Tato zjištění byla vzata v potaz při
stanovování dávkovacích doporučení u pediatrických pacientů (viz body 4.2 a 4.4).