YESCARTA -
Tabulka obsahu pro lék Yescarta
Generic: Active substance:
ATC group: -
Active substance content: 0,4-2X10^8BUNĚK
Packaging: Bag
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
2.1 Obecný popis
Yescarta obsahující T-lymfocyty, které byly transdukovány ex vivo pomocí retrovirového vektoru a které
exprimují anti-CD19 chimérický antigenní receptor fragmentem jednoduchého řetězce doménu CD3-zeta.
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení
Jeden infuzní vak přípravku Yescarta specifický pro příslušného pacienta obsahuje axikabtagen
ciloleucel, kde je koncentrace autologních geneticky modifikovaných T-buněk exprimujících
chimérický antigenní receptor anti-CD19 Léčivý přípravek je balen v jednom infuzním vaku celkově obsahujícím buněčnou infuzní disperzi
s cílovou dávkou 2 × 106 anti-CD19 CAR-pozitivních životaschopných T-buněk na kg tělesné
hmotnosti životaschopných T-buněk suspendovaných v kryokonzervačním roztoku.
Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml infuzní disperze.
Pomocné látky se známým účinkem
Jeden vak přípravku Yescarta obsahuje 300 mg sodíku a 3,4 ml dimethylsulfoxidu Yescarta může obsahovat zbytkové množství gentamycinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Infuzní disperze.
Čirá až neprůhledná, bílá až červená disperze.
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem
dokončení chemoimunoterapie první linie nebo je na ni refrakterní.
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL a s primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem liniích systémové léčby.
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s r/r folikulárním lymfomem či více liniích systémové léčby.
Přípravek Yescarta musí být podáván v centru s oprávněním k této léčbě lékařem se zkušenostmi
s léčbou hematologických malignit a proškolenými v podávání přípravku a v léčbě pacientů léčených
tímto léčivým přípravkem.
Pro případ, že se vyskytne syndrom z uvolnění cytokinů před podáním infuze k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu a vybavení pro léčbu naléhavých
situací. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku tocilizumabu do 8 hodin od každé
předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku na
trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze
k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS.
Dávkování
Přípravek Yescarta je určen k autolognímu použití
Léčba sestává z jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi CAR-pozitivních životaschopných
T-buněk v jednom infuzním vaku. Cílová dávka je 2 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-buněk
na 1 kg tělesné hmotnosti pozitivních životaschopných T-buněk u pacientů s tělesnou hmotností více než 100 kg.
Před zahájením lymfodeplečního režimu musí být potvrzena dostupnost přípravku Yescarta.
Před léčbou
• Před infuzí přípravku Yescarta musí být podán lymfodepleční chemoterapeutický režim
sestávající z intravenózně podávaného cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 a intravenózně
podávaného fludarabinu v dávce 30 mg/m2. Doporučuje se podání 5., 4. a 3. den před infuzí
přípravku Yescarta.
Premedikace
• Doporučuje se, aby přibližně 1 hodinu před infuzí přípravku Yescarta byla podána premedikace
500-1000 mg paracetamolu perorálně a 12,5 až 25 mg difenhydraminu intravenózně nebo
perorálně, nebo ekvivalentních léčivých přípravků, aby byla snížena možnost reakce na infuzi.
• Profylaktické podávání systémových kortikosteroidů se nedoporučuje, neboť může narušovat
působení přípravku Yescarta.
Monitorování
• Pacienti musí být prvních 10 dnů po podání infuze denně monitorováni z hlediska známek
a příznaků potenciálního syndromu CRS, neurologických příhod a jiných toxických projevů.
Lékaři mají zvážit hospitalizaci po dobu prvních 10 dnů po podání infuze nebo při prvních
známkách či příznacích syndromu z uvolnění cytokinů a/nebo neurologických příhod.
• Po uplynutí prvních 10 dnů po podání infuze má být pacient monitorován podle uvážení lékaře.
• Pacienti musí být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení s oprávněním
k této léčbě, a to nejméně po dobu 4 týdnů od podání infuze.
Zvláštní populace
Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience K dispozici jsou pouze omezené klinické zkušenosti u pacientů s aktivní infekcí HIV, HBV nebo
HCV.
Starší osoby
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky.
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Yescarta se podává formou intravenózní infuze.
Přípravek Yescarta nesmí být ozářen. Nesmí se používat leukodepleční filtr.
Před podáním je nutno potvrdit, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným údajům o pacientovi na
infuzním vaku Yescarta a na kazetě.
Podání
• Nesmí se používat leukodepleční filtr.
• Před infuzí a během období monitorování pacienta musí být k dispozici tocilizumab a vybavení
pro naléhavé situace. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí být před
podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití. Musí být potvrzeno, že totožnost
pacienta souhlasí s identifikačními údaji pacienta uvedenými na vaku s přípravkem Yescarta.
• Po naplnění hadiček infuzního setu se celý obsah vaku s přípravkem Yescarta musí podat infuzí
do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo pomocí peristaltické pumpy.
Podrobný návod k přípravě, podání a opatření, která mají být učiněna v případě náhodné expozice
a k likvidaci léčivého přípravku Yescarta viz bod 6.6.
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
gentamycin
Je nutné zvážit kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky pro vysledování buněčných léčivých přípravků pro moderní terapie. Aby
byla zajištěna sledovatelnost, musí být po dobu 30 let po uplynutí doby použitelnosti léčivého
přípravku uchováván záznam s názvem přípravku, číslem šarže a jménem léčeného pacienta.
Autologní použití
Přípravek Yescarta je určen za všech okolností výhradně k autolognímu použití a nesmí se podávat
jiným pacientům. Před podáním infuze musí být údaje pacienta shodné s identifikačními údaji pacienta
na infuzním vaku a kazetě s přípravkem Yescarta. Přípravek Yescarta nesmí být podán, pokud
informace na infuzním vaku a štítku na kazetě specifické pro daného pacienta neodpovídají totožnosti
pacienta.
Důvody pro odložení léčby
Vzhledem k rizikům souvisejícím s léčbou přípravkem Yescarta se musí podání infuze odložit, pokud
pacient má některý z následujících stavů:
• Přetrvávající závažné nežádoucí reakce včetně závažných nežádoucích reakcí z předchozí chemoterapie.
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
Monitorování po podání infuze
Pacienti musí být prvních 10 dnů po podání infuze denně monitorováni kvůli známkám a příznakům
potenciálního syndromu CRS, neurologických příhod a jiných toxických projevů. Lékaři mají zvážit
hospitalizaci po dobu prvních 10 dnů po podání infuze nebo při prvních známkách/příznacích CRS
a/nebo neurologických příhod. Po uplynutí prvních 10 dnů od podání infuze má být pacient
monitorován podle uvážení lékaře.
Pacienty je nutné upozornit, aby se zdržovali v blízkosti léčebného centra s oprávněním k této léčbě
nejméně 4 týdny po podání infuze a vyhledali neprodleně lékařskou pomoc, pokud by se u nich
vyskytly známky nebo příznaky CRS nebo neurologické nežádoucí účinky. V závislosti na závažnosti
nežádoucího účinku musí být monitorovány životní a orgánové funkce.
Přenos infekčního agens
Přestože je přípravek Yescarta testován na sterilitu a na mykoplasmata, existuje riziko přenosu
infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci podávající přípravek Yescarta proto musí po léčbě
monitorovat pacienty z hlediska známek a příznaků infekce a v případě potřeby je příslušným
způsobem léčit.
Sérologické testování
Před odběrem buněk pro výrobu přípravku Yescarta se musí provést vyšetření na HBV, HCV a HIV
Darování krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Yescarta nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky k transplantaci.
Souběžná onemocnění
Pacienti s aktivní poruchou CNS nebo s nedostatečnou renální, jaterní, plicní nebo srdeční
funkcí budou pravděpodobnobně náchylnější k následkům nežádoucích účinků popsaných níže
a vyžadují zvláštní pozornost.
Primární lymfom centrálního nervového systému
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Yescarta u pacientů s primárním lymfomem CNS.
Poměr přínosu a rizika přípravku Yescarta u této populace nebyl proto stanoven.
Syndrom z uvolnění cytokinů
Téměř u všech pacientů se vyskytl určitý stupeň CRS. Při léčbě přípravkem Yescarta byl velmi často
pozorován těžký CRS, včetně život ohrožujících a fatálních reakcí, přičemž doba do nástupu činila
až 12 dnů ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7, a 1 až 11 dnů ve studii ZUMA-5 být léčen dle uvážení lékaře na základě stavu pacienta a podle algoritmu léčby CRS uvedeného
v tabulce 1. Léčba založená na inhibitoru receptoru pro interleukin-6 použita u středně závažných a závažných CRS souvisejících s přípravkem Yescarta.
Na pracovišti musí být alespoň 1 dávka tocilizumabu na pacienta a musí být k dispozici před podáním
infuze s přípravkem Yescarta. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku tocilizumabu do
hodin od každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný
z důvodu výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí mít dané
léčebné centrum k dispozici místo tocilizumabu jinou vhodnou dostupnou léčbu CRS.
Po infuzi musí být pacienti sledováni denně po dobu alespoň 10 dnů v centru s oprávněním k této
léčbě, zda se u nich neobjevují známky a příznaky CRS. Po prvních 10 dnech od podání infuze má být
pacient dále monitorován dle uvážení lékaře.
Pacienty je nutné upozornit, aby se zdržovali v blízkosti centra s oprávněním k této léčbě nejméně po
dobu 4 týdnů od podání infuze a aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví známky
a příznaky CRS. Existují léčebné postupy ke zmírnění některých příznaků CRS u pacientů léčených
přípravkem Yescarta. Patří sem podání tocilizumabu nebo tocilizumabu a kortikosteroidů při středně
těžkém, těžkém nebo život ohrožujícím CRS, jak je shrnuto v tabulce 1. Pacienti, u kterých dojde
k CRS stupně 2 nebo vyššího vyžadující podání kyslíkusrdce a pulzní oxymetrie. U pacientů, u kterých dojde k těžkému CRS, zvažte provedení
echokardiogramu pro posouzení srdeční funkce. U těžkého nebo život ohrožujícího CRS zvažte
podpůrnou terapii na jednotce intenzivní péče.
Přípravek Yescarta se nesmí podávat pacientům s aktivními infekcemi nebo zánětlivým onemocněním
až do doby, kdy budou tyto stavy vyřešeny.
Je známo, že CRS je spojen s dysfunkcí cílových orgánů Kromě toho může při CRS dojít ke zhoršení stávajících orgánových patologií. Pacienti s klinicky
významnou poruchou srdeční funkce musí být léčeni podle postupů platných pro intenzivní péči a mají
být zvážena příslušná opatření, například echokardiografie.
Určení diagnózy CRS vyžaduje vyloučení jiných možných příčin systémové zánětlivé odpovědi,
včetně infekce. V případě výskytu febrilní neutropenie je třeba zvážit výskyt infekce a použít léčbu
širokospektrými antibiotiky, podávání tekutin a další podpůrnou léčbu dle zdravotní indikace.
U pacientů s těžkým nebo na léčbu nereagujícím CRS se má zvážit vyšetření na hemofagocytující
lymfohistiocytózu / syndrom aktivace makrofágů
Buňky obsažené v přípravku Yescarta se po podání tocilizumabu a kortikosteroidů dále množí
a perzistují. Při léčbě CRS souvisejícího s podáním přípravku Yescarta se nedoporučuje použití
antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru
Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k jeho léčbě
Stupeň CRSa TocilizumabStupeňPříznaky vyžadují pouze
symptomatickou léčbu horečka, nauzea, únava, bolest
hlavy, myalgie, malátnost 3 R N X G K R G L Q i F K N/A
Stupeň Příznaky vyžadují středně
intenzivní intervenci a reagují na
ni.
Potřeba kyslíku menší než 40 %
FiO2 nebo hypotenze reagující na
podání tekutin či nízké dávky
jednoho vazopresoru nebo
orgánová toxicita stupně 2b.
Podávejte tocilizumabc 8intravenózně po dobu 1 hodiny přesáhnout 800 mg
Opakujte podání tocilizumabu každých
hodin podle potřeby, pokud stav
nereaguje na intravenózní podání
tekutin nebo zvýšení přísunu
doplňkového kyslíku.
Omezte na maximální množství
dávky během 24hodinového období;
maximálně celkem 4 dávky, pokud
nedojde ke klinickému zlepšení známek
a příznaků CRS nebo pokud nedojde
k reakci na druhou dávku nebo další
dávky tocilizumabu, zvažte alternativní
postupy vPokud nedojde ke zlepšení do
24 hodin od zahájení podávání
tocilizumabu, postupujte podle
pokynů pro stupeň 3.
Stupeň Příznaky vyžadují agresivní
intervenci a reagují na ni.
Potřeba kyslíku větší nebo rovna
40 % FiO2 nebo hypotenze
vyžadující vysokou dávku
vazopresoru nebo několik
vazopresorů nebo orgánová
toxicita stupně 3 nebo
transaminitida transaminázyPodle stupně
Podávejte methylprednisolon
denně nebo ekvivalentní
množství dexamethasonu 10 mg intravenózně každých
hodinPokračujte v podávání
kortikosteroidů, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte
dávku.
Pokud nedojde ke zlepšení,
postupujte podle pokynů jako
pro stupeň 4 Stupeň ä L Y R W Nutnost ventilační podpory nebo
kontinuální venovenózní
hemodialýzy nebo orgánová
toxicita stupně 4 transaminitidyDle stupně
Podávejte methylprednisolon
po dobu 3 dnů; pokud dojde ke
zlepšení, postupujte podle
pokynů výše.
Pokud nedojde ke zlepšení
nebo se stav zhorší, zvažte
podání jiných imunosupresiv.
1 $ a Lee et al 2014.
b Léčba neurologických nežádoucích účinků viz tabulka 2.
c Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro tocilizumab.
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů léčených přípravkem Yescarta byly velmi často pozorovány závažné neurologické
nežádoucí účinky, také známé jako neurotoxický syndrom související s polékovou aktivací imunitních
efektorových buněk být život ohrožující nebo fatální epileptické záchvaty nebo cerebrovaskulární ischemie, mohou být vystaveni zvýšenému riziku. U
pacientů léčených přípravkem Yescarta byly hlášeny fatální a závažné případy otoku mozku. Pacienti
musí být sledováni s ohledem na známky a příznaky neurologických nežádoucích účinků Pacienti musí být sledováni v klinickém zařízení s oprávněním k této léčbě po dobu 10 dnů po podání
infuze alespoň jednou denně z hlediska známek a příznaků neurologické toxicity/ICANS. Po uplynutí
prvních 10 dnů po podání infuze má být pacient sledován podle uvážení lékaře. Pacienty je třeba
upozornit, aby zůstali po dobu alespoň 4 týdnů po podání infuze v blízkosti zdravotnického zařízení
s oprávněním k této léčbě a aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, pokud se u nich vyskytnou
známky či příznaky neurologické toxicity/ICANS. V závislosti na závažnosti nežádoucího účinku se
musí monitorovat životní funkce a orgánové funkce.
Pacienti, u kterých se vyskytnou neurologické toxicity/ICANS stupně 2 nebo vyšší, musí být
monitorováni s použitím kontinuálního telemetrického sledování srdce a pulzní oxymetrie. Při závažné
či život ohrožující neurologické toxicity musí být poskytnuta podpůrná léčba na jednotce intenzivní
péče. K profylaxi epileptických záchvatů se má zvážit podání nesedativních antiepileptik, jak je
klinicky indikováno pro nežádoucí účinky stupně 2 či vyššího. Existují léčebné postupy ke zmírnění
neurologických nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Yescarta. Patří sem podání
tocilizumabu život ohrožujících neurologických nežádoucích účincích, jak je shrnuto v tabulce 2.
Tabulka 2: Stupně neurologických nežádoucích účinků/ICANS a pokyny k jejich léčbě
Vyhodnocení
stupně
Souběžný CRS Bez souběžného CRS
StupeňCRS stupně 2.
Pokud nedojde do 24 hodin od zahájení podávání
tocilizumabu ke zlepšení, podávejte dexamethason
10 mg intravenózně každých 6 hodin, pokud pacient již
neužívá jiné kortikosteroidy. Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte dávku.
Podávejte dexamethason 10intravenózně každých 6 hodin.
Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo nižší,
poté postupně snižujte dávku.
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
StupeňCRS stupně 2.
Kromě toho podejte s první dávkou tocilizumabu
intravenózně 10 mg dexamethasonu a dávku opakujte
každých 6 hodin. Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte dávku.
Podávejte dexamethason 10intravenózně každých 6 hodin.
Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo nižší,
poté postupně snižujte dávku.
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
StupeňCRS stupně 2.
Podejte methylprednisolon 1 000 mg intravenózně
denně s první dávkou tocilizumabu a pokračujte v
podávání methylprednisolonu 1 000 mg intravenózně
denně další 2 dny; pokud dojde ke zlepšení, postupujte
podle pokynů výše.
Nedojde-li ke zlepšení, zvažte podání 1000 mg
methylprednisolonu intravenózně 3krát denně nebo
alternativní léčbu.a
Podávejte methylprednisolon
dobu 3 dnů; pokud dojde ke
zlepšení, postupujte podle pokynů
výše.
Nedojde-li ke zlepšení, zvažte
podání 1000 mg
methylprednisolonu intravenózně
3krát denně nebo alternativní
léčbu.a
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
a K alternativní léčbě patří
Infekce a febrilní neutropenie
Při léčbě přípravkem Yescarta byly velmi často pozorovány závažné infekce musí být sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce před infuzí přípravku
Yescarta, během ní a po ní, a mají se náležitým způsobem léčit. Mají být podány profylaktické
antimikrobiální přípravky dle standardních pokynů zdravotnického zařízení.
U pacientů byla po podání infuze přípravku Yescarta pozorována febrilní neutropenie která se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie je třeba zvážit výskyt
infekce a použít léčbu širokospektrými antibiotiky, podávání tekutin a další podpůrnou léčbu dle
zdravotní indikace.
Reaktivace viru HBV
U pacientů léčených léky cílenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci HBV, v některých
případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. Před odběrem buněk pro výrobu
přípravku Yescarta musí být proveden screening na HBV, HCV a HIV.
Dlouhotrvající cytopenie
U pacientů po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Yescarta může dojít k výskytu několik
týdnů trvajících cytopenií. Po infuzi přípravku Yescarta se velmi často vyskytovaly dlouhotrvající
cytopenie stupně 3 či vyššího a zahrnovaly trombocytopenii, neutropenii a anemii. Po léčbě
přípravkem Yescarta je nutné sledovat krevní obraz.
Hypogamaglobulinemie
U pacientů léčených přípravkem Yescarta se může vyskytnout aplazie B-buněk vedoucí
k hypogamaglobulinemii. U pacientů léčených přípravkem Yescarta byla velmi často pozorována
hypogamaglobulinemie. Po léčbě přípravkem Yescarta mají být sledovány hladiny imunoglobulinů,
dodržována preventivní opatření proti infekci, antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů.
Hypersenzitivní reakce
Během podání infuze přípravku Yescarta se mohou vyskytnout alergické reakce. Závažné
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktické reakce mohou být následkem podání DMSO nebo
zbytkového gentamycinu obsaženého v přípravku Yescarta.
Sekundární malignity
U pacientů léčených přípravkem Yescarta se mohou rozvinout sekundární malignity. Je nutné sledovat
pacienty po celou dobu jejich života z hlediska sekundárních malignit. V případě, že se vyskytne
sekundární malignita pocházející z T-buněk, je nutné kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny
k odběru vzorků od pacienta k testování.
Syndrom nádorového rozpadu
Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Aby bylo minimalizováno riziko TLS, má
být pacientům se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží podán před
infuzí přípravku Yescarta alopurinol nebo alternativní profylaktický přípravek. Mají být monitorovány
známky a příznaky TLS a příhody musí být léčeny podle standardních metodických pokynů.
CD19-negativní onemocnění
Existují pouze omezené zkušenosti s přípravkem Yescarta u pacientů s předchozí léčbou cílenou na
antigen CD19. Přípravek Yescarta se nedoporučuje, pokud u pacienta s CD19-negativním
onemocněním došlo po předchozí anti-CD19 léčbě k relapsu.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o CD19-negativních pacientech léčených přípravkem Yescarta
a je možné, že CD19-negativní pacienti mohou mít v porovnání s CD19-pozitivními pacienty z léčby
menší prospěch. Pacienti s imunohistochemicky zjištěným negativním stavem CD19 mohou přesto
exprimovat CD19 a bylo prokázáno, že vykazovali prospěch z léčby přípravkem Yescarta. Je nutné
zvážit potenciální rizika a přínosy související s léčbou CD19-negativních pacientů přípravkem
Yescarta.
Dlouhodobé sledování
Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru pro lepší porozumění dlouhodobé bezpečnosti
a účinnosti přípravku Yescarta.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku v jednom infuzním vaku, což odpovídá 15 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí
g.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Yescarta.
Živé vakcíny
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Yescarta nebo po ní
nebyla studována. Jako preventivní opatření se očkování živými vakcínami nedoporučuje po dobu
alespoň 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Yescarta a až
do obnovení imunitního systému po léčbě.
Ženy schopné otěhotnění / Antikoncepce u mužů a žen
Před zahájením léčby přípravkem Yescarta se u žen ve fertilním věku musí ověřit, zda nejsou těhotné.
Informace o potřebě spolehlivé antikoncepce u pacientů léčených lymfodepleční chemoterapií najdete
v informaci o předepisování lymfodepleční chemoterapie.
Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být vydané doporučení ohledně doby používání
antikoncepce po léčbě přípravkem Yescarta.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Yescarta u těhotných žen. Nebyly provedeny žádné
studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Yescarta u zvířat pro určení toho, zda může
přípravek způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám
Není známo, zda se může přípravek Yescarta přenášet na plod. Jestliže transdukované buňky přejdou
přes placentu, mohou na základě mechanismu jejich účinku způsobit fetální toxicitu, včetně
lymfocytopenie B-buněk. Proto se podávání přípravku Yescarta nedoporučuje těhotným ženám či
ženám, které mohou otěhotnět, a které nepoužívají antikoncepci. Těhotné ženy musí být upozorněny
na potenciální rizika pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem Yescarta se musí prodiskutovat
s ošetřujícím lékařem.
U novorozenců matek, které byly léčeny přípravkem Yescarta, se musí zvážit vyšetření hladiny
imunoglobulinů a B-buněk.
Kojení
Není známo, zda se přípravek Yescarta vylučuje do lidského mateřského mléka nebo se kojením
přenáší na dítě. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Ženy, které kojí, musí být poučeny o možném
riziku pro kojené dítě. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro
matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Yescarta.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku přípravku Yescarta na fertilitu. Účinky na samčí
a samičí fertilitu nebyly hodnoceny ve studiích na zvířatech.
Přípravek Yescarta má významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti
výskytu neurologických příhod včetně změny duševního stavu či epileptických záchvatů nesmí
pacienti řídit ani obsluhovat těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje nejméně 8 týdnů od podání
infuze, nebo dokud neodezní neurologické nežádoucí účinky.
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje uvedené v tomto bodě pochází od celkem 397 dospělých pacientů léčených
přípravkem Yescarta ve třech multicentrických pivotních klinických studiích klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh lékařsky zhodnocené jako přiměřeně přisouzené
axikabtagenu ciloleucelu.
Relabující nebo refrakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou
nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-1 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 1/2, v níž bylo 108 pacientů léčeno CAR-pozitivními T-buňkami v doporučené dávce podle
tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 54měsíční analýzy následného sledování, kde medián
skutečné doby následného sledování byl 23,5 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 51 % pacientů. Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly encefalopatii infekce
Nejčastější encefalopatii infekci stupně zahrnovaly lymfopenii a trombocytopenii
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-7 vycházejí z expozice přípravku Yescarta ve studii fáze 3, ve
které dostávalo 170 pacientů CAR-pozitivní T-buňky v doporučené dávce na základě tělesné
hmotnosti. Zde popsané údaje jsou z analýzy, v níž byl medián skutečného trvání následného
sledování 23,2 měsíce
Nejzávažnějšími a nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 54 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly CRS horečku
Nejčastější encefalopatii infekci lymfopenii
Folikulární lymfom po třech nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-5 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 2, v níž bylo 119 pacientů s relabujícím/refrakterním FL léčeno CAR-pozitivními T-buňkami
v doporučené dávce podle tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 24měsíční analýzy následného
sledování, kde medián skutečné doby následného sledování byl 25,9 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS a encefalopatie
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 45 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly encefalopatii a bakteriální infekce
Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky encefalopatii infekci lymfopenii
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány u pacientů vystavených přípravku
Yescarta ve studii ZUMA-1 a z postmarketingových hlášení. Tyto účinky jsou uvedeny dle třídy orgánových systémů a četnosti.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Yescarta*
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
neurčenými patogeny
Virová infekce
Bakteriální infekce
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Febrilní neutropenie#
Neutropenie#
Lymfopenie#
Leukopenie#
Anemie#
Trombocytopenie⌀
ČastéPoruchy imunitního systému
Snížené hladiny imunoglobulinůČastéMéně častélymfohistiocytóza⨪
Poruchy metabolismu a výživy
Hypofosfatemie#
Hyperurikemie#***
Hyperglykemie#
Snížená ý D V W p + \ S R N D O H P L H#
+ \ S R N D O F H P L H#
Hypoalbuminemie#
Dehydrataced
Snížení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Insomnie
ČastéAfektivní poruchaf
3 R U X F K \ 9 H O P L 7 U H P R U K
Bolest hlavyi
Závraťj
ý D V W p $ W D [ L H N
V W D W X V Hemiparéza
Obrna lícního nervul
Periferní neuropatiem
Myoklonus
Méně častéEdém míchy
Myelitida
Dyskalkulie
Poruchy oka
Srdeční poruchy
Arytmiep
ý D V W p 6 U G H þ Q t 6 U G H þ Q t Cévní poruchy
Hypertenze
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašelt
Časté Respirační selháníu
Hypoxiev
Pleurální výpotek
Plicní edém
Dyspnoew
Nosní zánětx
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t 9 H O P L 3 U$ M H P \
Zácpa
Bolest břichaz
Nauzea
ČastéSucho v + H S D W R E L O L i U Q t 9 H O P L D P L Q R W U D Q V I H U i ]bb
ČastéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolestff
0 p Q 3 R U X F K \ ý D V W p 3 R U X F K D & H O N R Y p 9 H O P L Únavajj
Zimnice
ČastéMéně častédysfunkce
⨀studií ZUMA-1, ZUMA-5 a ZUMA-7 a ze zkušeností po uvedení na trh.
** Hemofagocytární lymfohistiocytóza byla hlášena při sledování CRS.
*** Hyperurikemie byla identifikována ze sdružené analýzy 227 dospělých pacientů léčených přípravkem Yescarta ve studii
ZUMA-1 a ZUMA-5.
**** Dysfagie byla hlášena při sledování neurologické toxicity a encefalopatie.
# Frekvence založena na laboratorním parametru 3. nebo vyššího stupně.
a Koagulopatie zahrnuje koagulopatii, snížený fibrinogen v krvi, zvýšený fibrinogen v krvi, diseminovanou intravaskulární
koagulaci, hypofibrinogenemii, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr, sníženou hladinu protrombinu, prodloužený
protrombinový čas.
b Snížená hladina imunoglobulinů zahrnuje snížený imunoglobulin G v krvi, hypogamaglobulinemii.
c Snížená chuť k jídlu zahrnuje sníženou chuť k jídlu, hypofagii.
d Dehydratace zahrnuje dehydrataci, hypovolemii.
e Delirium zahrnuje delirium, agitovanost, bludy, dezorientaci, halucinace, neklid.
f Afektivní porucha zahrnuje impulzivní chování, změnu nálady, depresi, panickou ataku.
g Encefalopatie zahrnuje encefalopatii, agrafii, změnu stavu vědomí, amnézii, afázii, afonii, apraxii, kognitivní poruchu,
stav zmatenosti, snížený stupeň vědomí, poruchu pozornosti, dysartrii, dysgrafii, dyskinezi, dyspraxii, hypersomnii,
neurotoxický syndrom související s polékovou aktivací imunitních efektorových buněk, letargii, leukoencefalopatii, ztrátu
vědomí, poruchu paměti, duševní poruchy, změny duševního stavu, metabolickou encefalopatii, neurotoxicitu, pomalou
řeč, somnolenci, poruchu řeči, stupor, toxickou encefalopatii.
h Tremor zahrnuje tremor, titubaci hlavy.
i Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, nepříjemné pocity v hlavě, tenzní bolest hlavy.
j Závrať zahrnuje závrať, posturální závrať, presynkopu, synkopu, vertigo.
k Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu rovnováhy, poruchu chůze.
l Obrna lícního nervu zahrnuje obrnu lícního nervu, parézu lícního nervu.
m Periferní neuropatie zahrnuje periferní neuropatii, alodynii, cervikální radikulopatii, hyperestezii, hypestezii, lumbární
radikulopatii, parestezii, periferní senzorickou neuropatii, obrnu nervus peroneus.
n Postižení zraku zahrnuje postižení zraku, hemianopsii, rozmazané vidění, sníženou zrakovou ostrost.
o Tachykardie zahrnuje tachykardii, syndrom posturální ortostatické tachykardie, sinusovou tachykardii.
p Arytmie zahrnuje arytmii, fibrilaci síní, flutter síní, atrioventrikulární blok, bradykardii, blokádu pravého Tawarova
raménka, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, extrasystoly, zrychlenou srdeční činnost, nepravidelnou
srdeční činnost, sinusovou bradykardii, supraventrikulární extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, ventrikulární
arytmii, ventrikulární extrasystoly, ventrikulární tachykardii.
q Srdeční selhání zahrnuje srdeční selhání, akutní selhání levé komory, sníženou ejekční frakci, stresovou kardiomyopatii.
r Hypotenze zahrnuje hypotenzi, syndrom kapilárního úniku, diastolickou hypotenzi, hypoperfuzi, ortostatickou hypotenzi.
s Trombóza zahrnuje trombózu, trombózu axilární žíly, trombózu brachiocefalické žíly, hlubokou žilní trombózu, okluzi
zdravotnického prostředku, embolii, trombózu v. jugularis, periferní embolii, periferní ischemii, plicní embolii, trombózu
lienální žíly, trombózu ve zdravotnickém prostředku.
t Kašel zahrnuje kašel, produktivní kašel, syndrom kašle horních cest dýchacích.
u Respirační selhání zahrnuje respirační selhání, akutní respirační selhání.
v Hypoxie zahrnuje hypoxii, sníženou saturaci kyslíkem.
w Dyspnoe zahrnuje dyspnoe, námahovou dyspnoe.
x Nosní zánět zahrnuje alergickou rýmu, rinoreu.
y Průjem zahrnuje průjem, kolitidu, enteritidu.
z Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní
citlivost, dyspepsii, epigastrický diskomfort.
aa Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech, suché rty.
bb Zvýšené aminotransferázy zahrnují zvýšené aminotransferázy, zvýšenou alaninaminotransferázu, zvýšenou
aspartátamintransferázu, zvýšené jaterní enzymy, hypertransaminasemii.
cc Hyperbilirubinemie zahrnuje hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin v krvi.
dd Vyrážka zahrnuje vyrážku, vyrážku v místě aplikace, dermatitidu, alergickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, erytém,
pruritus, erytematózní vyrážku, makulární vyrážku, makulo-papulární vyrážku, pruritickou vyrážku, pustulózní vyrážku,
kopřivku.
ee Motorická dysfunkce zahrnuje motorickou dysfunkci, mimovolní svalové kontrakce, svalovou rigiditu, svalové spazmy,
svalovou spasticitu, natažení svalu, svalovou ztuhlost, svalové záškuby, svalovou slabost.
ff Muskuloskeletální bolest zahrnuje muskuloskeletální bolest, artralgii, artróza, bolest zad, bolest kostí, bolest v boku,
bolest v tříslech, muskuloskeletální bolest hrudníku, myalgii, bolest krku, osteoartróza, bolest v končetině.
gg Porucha funkce ledvin zahrnuje akutní poruchu funkce ledvin, zvýšení kreatininu v krvi, selhání ledvin.
hh Horečka zahrnuje hypertermii, pyrexii.
ii Edém zahrnuje edém, edém obličeje, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém genitálu, periferní edém, periferní
otok, otok.
jj Únava zahrnuje únavu, astenii, sníženou aktivitu, malátnost.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se CRS vyskytoval u 92 % pacientů. U osmi procent došlo k výskytu CRS stupně 3 nebo vyššího nástupu byl 3 dny devět procent care therapy
Ve studii ZUMA-5 se CRS vyskytl u 77 % pacientů. U šesti procent stupně 3 nebo vyššího stupně
Nejčastější nežádoucí účinky hypotenzi které mohou být spojeny s CRS, zahrnovaly pyrexii
Neurologické nežádoucí účinky
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se neurologické nežádoucí účinky vyskytovaly u 63 % pacientů.
U dvaceti pěti procent nebo život ohrožujícípacientů. Medián doby do nástupu činil 6 dnů a k vyřešení došlo během 3 týdnů po infuzi u 66 % pacientů.
Ve studii ZUMA-5 se neurologické nežádoucí účinky vyskytly u 57 % pacientů. U šestnácti procent
Neurologické toxicity se vyskytly během prvních 7 dnů po infuzi u 65 % pacientů. Medián doby do
nástupu byl 7 dnů týdnů po infuzi u 60 % pacientů.
Nejčastější a delirium encefalopatii studii ZUMA-7 byla hlášena encefalopatie a tremor u 49 %, resp. 25 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 8 %, resp. 1 % léčených SOCT.
Další neurologické nežádoucí účinky v klinických hodnoceních byly hlášeny méně často a zahrnovaly
dysfagii
Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4.
Febrilní neutropenie a infekce
Febrilní neutropenie byla po podání infuze přípravku Yescarta pozorována u 10 % pacientů. Infekce se
vyskytly u 48 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího vyskytly u 19 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího způsobené blíže neurčeným patogenem,
bakteriální a virové infekce se vyskytly u 12 %, 6 % a 5 % pacientů v uvedeném pořadí. Nejčastějším
místem infekce způsobené blíže neurčeným patogenem byly dýchací cesty. Ve studii ZUMA-7 byla
hlášena febrilní neutropenie a virová infekce u 2 %, resp. 16 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 27 %, resp. 5 % léčenými SOCT. Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete
v bodě 4.4.
Dlouhotrvající cytopenie
Neutropenie vyskytly u 68 %, 31 % a 23 % pacientů v uvedeném pořadí. Dlouhotrvající ve 30. dni či déle12 % a 6 % pacientů v uvedeném pořadí. Ve studii ZUMA-1 se neutropenie, trombocytopenie
a anemie stupně 3 či vyššího po dni 93 vyskytla v době analýzy po 24 měsících sledování u 11 %, 7 %
resp. 3 % pacientů. Ve studii ZUMA-7 byla hlášena neutropenie a trombocytopenie stupně 3 nebo
vyšší u 94 %, resp. 26 % pacientů léčených přípravkem Yescarta v porovnání s 51 %, resp. 63 %
léčenými SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.
Hypogamaglobulinemie
Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 15 % pacientů léčených přípravkem Yescarta. Do doby
analýzy po 54 měsících mělo za sebou intravenózní podání imunoglobulinu 36 ve studii ZUMA-1, ve studii ZUMA-7 dostalo do doby analýzy po uplynutí 23,2 měsíce
imunoglobulin intravenózně 28 ZUMA-5. Ve studii ZUMA-7 byly hlášeny snížené imunoglobuliny u 11 % pacientů léčených
přípravkem Yescarta v porovnání s 1 % léčeným SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.
Imunogenita
Imunogenita přípravku Yescarta byla hodnocena pomocí enzymové imunoanalýzy na
imunosorbentech CD19 CAR. Jedenáct z 278 pacientů protilátky anti-FMC63 ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 a 1 pacient před léčbou negativní test, měl po léčbě pozitivní výsledek screeningovým testem ELISA. Výsledky
konfirmační buněčné analýzy s působením řádně složené a exprimované extracelulární části CAR
výsledek ve screeningovém testu ELISA, měli negativní protilátky ve všech testovaných časových
bodech. Neexistuje žádný důkaz, že by u těchto pacientů byla změněna kinetika iniciální expanze
a persistence přípravku Yescarta, ani bezpečnost či účinnost přípravku Yescarta. Ve studii ZUMA-bylo 13 ze 116 pacientů ELISA před léčbou přípravkem Yescarta a 2 pacienti, kteří měli negativní výsledky před léčbou, měli
pozitivní výsledky testu po léčbě. Výsledky potvrzující buněčné analýzy prokázaly, že všichni pacienti
léčení přípravkem Yescarta, kteří měli pozitivní výsledek analýzy ELISA, byli negativní na protilátky
před léčbou, během ní a i po ní.
Zvláštní populace
U pacientů ve věku ≥ 75 let jsou s přípravkem Yescarta pouze omezené zkušenosti. Obecně byly
u pacientů ≥ 65 let a u pacientů < 65 let léčených přípravkem Yescarta bezpečnost a účinnost podobné.
Výsledky byly shodné u pacientů s Eastern Cooperative Oncology Group pohlavími.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
Z klinických studií nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Yescarta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL
Mechanismus účinku
Přípravek Yescarta, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních
T-buněk, se váže na nádorové buňky a normální B-buňky exprimující CD19. Po spojení anti-CDCAR T-buňky s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační domény CD28 a CDzeta downstream signální kaskády, což vede u T-buněk k aktivaci, proliferaci, získání efektorových
funkcí a k sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tato kaskáda vede k apoptóze a nekróze
cílových buněk exprimujících CD19.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny po podání infuze přípravku Yescarta prostřednictvím
měření přechodného zvýšení cytokinů, chemokinů a dalších molekul v krvi po dobu 4 týdnů.
Analyzovaly se hladiny cytokinů a chemokinů, jako je IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ
a IL2Rα. Maximální zvýšení bylo pozorováno během prvních 14 dnů po infuzi a hladiny se obecně
navrátily k výchozím hodnotám během 28 dnů.
Analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí CRS nebo
neurologických příhod ukázaly, že vyšší hladiny po infuzi několika imunomodulačních a prozánětlivých analytů korelovaly s neurologickými nežádoucími
účinky stupně 3 nebo vyššího a s CRS stupně 3 nebo vyššího ve studii ZUMA-1, ZUMA-a ZUMA-5.
Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Yescarta se dá očekávat, že po léčbě dojde
k výskytu aplazie B-buněk. Ze 73 pacientů s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie mělo 40 % ve
studii ZUMA-1 detekovatelné B-buňky; aplazie B-buněk pozorovaná u většiny pacientů při vstupu do
studie byla připisována předchozím terapiím. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů
s detekovatelnými B-buňkami snížil: 20 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 22 %
v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo poprvé zaznamenáno v 9. měsíci, kdy mělo 56 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy pokračoval dále, kdy 64 % pacientů mělo detekovatelné
B-buňky v 18. měsíci a 77 % ve 24. měsíci. Mezi 141 pacienty ve studii ZUMA-7 s hodnotitelnými
vzorky při vstupu do studie mělo 57 % detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl
pacientů s detekovatelnými B-buňkami snížil: 38 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 41 %
mělo detekovatelné B-buňky v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo zjevné v 9. měsíci, když
58 % mělo detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy B-buněk dále pokračoval, když 64 % pacientů
mělo detekovatelné B-buňky v 18. měsíci a 84 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci.
Mezi 113 pacienty s FL s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie ZUMA-5 mělo 75 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-buňkami
snížil: 40 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci. Obnova B-buněk byla zaznamenána
v průběhu doby, kdy mělo 61 % pacientů detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci. Pacienti po progresi
nebyli povinni pokračovat ve sledování, takže většina pacientů s hodnotitelnými vzorky reagovala na
léčbu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující nebo refreakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou či
více liniích systémové léčby Přípravkem Yescarta bylo v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 1/2 léčeno celkem
108 pacientů s r/r agresivním NHL z B-buněk. Účinnost byla stanovena u 101 pacientů ve fázi 2,
včetně pacientů s histologicky potvrzeným DLBCL z folikulárního lymfomu ZUMA-1 zahrnuti pacienti s DLBCL NOS, s jinými subtypy DLBCL a HGBL na základě klasifikace
WHO z roku 2016. Čtyřicet sedm pacientů bylo hodnotitelných na stav MYC, BCL-2 a BCL-6.
U třiceti bylo shledáno, že mají dvojí expresi DLBCL u 5 bylo zjištěno, že mají HGBL s přeskupením genů MYC, BCL-2 nebo BCL-6 a u 2 bylo zjištěno, že mají HGBL jinak nespecifikovaný. Šedesát šest pacientů bylo hodnotitelných na
klasifikaci původu buněk [ABC]
Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním definovaným jako progresivní
onemocnění odpověď na poslední linii léčby nebo jako progrese onemocnění do 12 měsíců po autologní
transplantaci kmenových buněk došlo k relapsu po dvou či více liniích systémové léčby, byli obecně nevhodní k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk. Pacienti museli být v minulosti léčeni alespoň anti-CDprotilátkovou terapií a režimem obsahujícím antracyklin. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní
transplantací kmenových buněk T-buňkami nebo jinak geneticky modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti
s poruchami CNS srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší
než 92 % či s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni.
Medián délky sledování činil 63,1 měsíce v tabulce 4.
Tabulka 4: Souhrn demografických údajů pro studii ZUMA-1 fáze 2
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ≥ 65 23 % 24 %
Mužské pohlaví 69 % 67 %
Rasa
Běloši 85 % 86 %
Asiati 4 % 3 %
Černoši 4 % 4 %
Status ECOGs
ECOG 0 41 % 42 %
ECOG 1 59 % 58 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 77 % 76 %
Pacienti s relapsem do 1 roku po ASCTPacienti s mezinárodním prognostickým indexemPacienti onemocnění III/IV stadia
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu 5., 4. a 3. den před podáním přípravku
Yescarta. Překlenovací chemoterapie mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií nebyla
povolena. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od podání infuze
přípravku Yescarta.
Ze 111 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, obdrželo 101 přípravek Yescarta. Devět pacientů
nebylo léčeno, primárně z důvodu progresivního onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích
příhod po zařazení do studie a před podáním buněk. Jeden ze 111 pacientů přípravek nedostal kvůli
výrobnímu selhání. Medián doby od leukaferézy do doručení přípravku byl 17 dnů 51 dnůdávky byl 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Populace ITT byla definována jako všichni pacienti,
jimž byla provedena leukaferéza, populace mITT byla definována jako všichni pacienti léčení
přípravkem Yescarta.
Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi u prvních 92 léčených pacientů, a její hodnota byla významně vyšší než předem daná míra 20 %
V primární analýze založené na populaci mITT a míra kompletní odpovědi komisí. V následné analýze po 12 měsících Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíc kteří dosáhli CR, v porovnání s pacienty, jejichž nejlepší odpovědí byla částečná odpověď response, PRhodnocení nádoru a ke změně na CR došlo až po 6,5 měsících. Výsledky ORR v rámci PMBCL
a DLBCL původem z folikulárního lymfomu byly v obou případech 88 %. Míry CR byly 75 %
a 56 %. Ze 111 pacientů v populaci ITT činilo ORR 66 % a CR bylo 47 %. Další výsledky byly
v souladu s výsledky u populace mITT.
Při následné analýze po 24 měsících provedené u populace mITT komisea deset PR, a k CR došlo nejpozději 12 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Mediány trvání odpovědi
a OS nebyly dosaženy 39,1 měsícepo 48 měsících 43 pacientů 63,1 měsíce*Kaplanův-Meierův odhad 3leté, 4leté a 5leté míry OS byl 47 %, 44 %, resp. 43 %.
Ve fázi 1 studie ZUMA-1 bylo léčeno 7 pacientů. Pět pacientů reagovalo na léčbu, včetně 4 CR. Při
následné analýze po 12 měsících trvala u třech pacientů CR, a to 24 měsíců po infuzi přípravku
Yescarta. Při následné analýze po 24 měsících CR u těchto třech pacientů stále trvala, a to 30 až měsíců po infuzi přípravku Yescarta.
Tabulka 5: Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-1 fáze 2
Kategorie Všichni, jimž byla provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ORR CR Trvání odpovědia, CR, medián
Celkové přežití OS po 6[95% CI] OS po 9[95% CI] OS po 12[95% CI] OS po 24 měsícíchCI]NE = nelze odhadnout a Trvání odpovědi bylo cenzorováno v době SCT u pacientů, kteří dostávali SCT během odpovědi.
Poznámka: Medián doby sledování byl 15,1 měsíců u 12měsíční analýzy a 27,1 měsíce u 24měsíční analýzy. Celkové přežití
je doba od data leukaferézy
SCHOLAR-Byla provedena retrospektivní, sdružená analýza výsledků u pacientů s refrakterním agresivním NHL
a historického kontextu pro interpretaci výsledků studie ZUMA-1. Analýza zahrnovala pacienty, kteří
nereagovali Byla hodnocena odpověď a přežití po léčbě dostupným léčebným standardem. ORR činila 26 % [95%
CI
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Yescarta u dospělých pacientů s r/r velkobuněčným
B-lymfomem diagnostikovány podtypy onemocnění DLBCL a HGBL a všichni pacienti již dostali chemoterapii
první linie obsahující rituximab a antracyklin. Celkem 359 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:k podání jedné infuze přípravku Yescarta, nebo k SOCT chemoimunoterapie [R-ICE, R-DHAP, nebo R-DHAX, R-ESHAP, nebo R-GDP] a následnému
podání léčby vysokými dávkami [HDT] a ASCT u pacientů, u kterých došlo k odpovědi na léčbuRandomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie do ≤ 6 měsíců po léčbě první linie vs. relaps za > 6 a ≤ 12 měsíců po léčbě první liniemezinárodního prognostického indexu byl zhodnocen v době screeningu. Ze studie byli vyloučeni pacienti po HSCT, pacienti
s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku či s mozkovými metastázami, se stavem
výkonnosti podle ECOG lymfomem centrálního nervového systému v anamnéze. Pacienti s aktivními nebo závažnými
infekcemi byli vyloučeni, avšak pacienti s nekomplikovanou infekcí močových cest
a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou byli zařazeni, pokud odpovídali na aktivní léčbu.
Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Yescarta podán v jedné intravenózní infuzi s cílovou
dávkou 2 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg sestával z cyklofosfamidu 500 mg/m2 intravenózně a fludarabinu 30 mg/m2 intravenózně; oba
přípravky byly podávány v 5., 4. a 3. dnu před podáním přípravku Yescarta. Chorobu nemodifikující
překlenovací léčba omezená na kortikosteroidy mohla být podána mezi leukaferézou a lymfodepleční
chemoterapií u pacientů s vysokou zátěží onemocněním ve screeningu.
V celkové populaci hodnocené ve studii byl medián věku 59 let muži a 83 % byli běloši. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo primárně refrakterní LBCL a u 26 %
pacientů došlo k relapsu do 12 měsíců po léčbě první linie. Pacienti měli skóre IPI druhé linie
upravené podle věku 0-1
Pacienti v ramenech s přípravkem Yescarta a se SOCT byli kategorizování jako DLBCL NOS/bez
další možné klasifikace resp. 27 pacientů25 pacientůjako nepotvrzený, chybějící nebo jiný.
Ze 180 pacientů randomizovaných k podání přípravku Yescarta podstoupilo 178 leukaferézu a bylo léčeno přípravkem Yescarta. Z léčených pacientů dostalo 60 kortikosteroidy. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Osm pacientů leukaferéze hlavně v důsledku progredujícího onemocnění, závažných nežádoucích účinků či úmrtí.
Medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku byl 13 dnů leukaferézy do infuze přípravku Yescarta byl 26 dnů 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Všech 170 pacientů, kteří dostali přípravek Yescarta, bylo
monitorováno ve zdravotnickém zařízení po dobu minimálně 7 dnů. Ze 179 pacientů
randomizovaných k SOCT dostalo 36 % HDT-ASCT a 56 % pacientů dostalo buněčnou imunoterapii
poté, co po randomizaci k SOCT nešlo k odpovědi nebo došlo k relapsu.
Primární cílový parametr bylo přežití bez příhod Souhrn výsledků účinnosti v celkové populaci je uveden v tabulce 6 a Kaplanova-Meierova křivka
EFS je uvedena na obrázku 1. EFS ve 24 měsících bylo 40,5 % [95% CI: 33,2; 47,7] v rameni
s přípravkem Yescarta a 16,3 % [95% CI: 11,1; 22,2] v rameni se SOCT. Medián doby přežití bez
progrese s 3,7 měsíce účinnost byla pozorována napříč vybranými poskupinami včetně odpovědi na léčbu první linie, skóre
IPI druhé linie upraveného na věk, statutu výkonnosti podle ECOG, věku, stavu dvojí exprese
lymfomu a subtypu HGBL onemocnění. V předem specifikované předběžné analýze v době primární
analýzy EFS nebyly údaje o celkovém přežití dostatečné. U pacientů s HGBL bylo podle centrální
laboratoře u přípravku Yescarta demonstrováno zlepšení EFS v porovnání se SOCT CI: 0,137; 0,594]83,3 %resp. 23 %
Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti ve studii ZUMA-7
Yescarta
n = Standardní léčba
n = Přežití bez příhod
Počet příhoda Kaplanova-Meierova metoda.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod ve studii ZUMA-
Cenzorováno ○ Axi-Cel + Standardní léčbaPravděpodobnost přežití bez příhod
Obrázek 2: Lesní graf ZUMA-
Podskupina
Příhoda u axikabtagenu
F L O R O H X F H O X 1
Celkem < 65 Stav výkonnosti podle ECOG 0 0–1 Odpověď na léčbu první linie podle IXRS 3 U L P i U Q 5 H O D S V / \ P I R P ' / % & / S H V N X S H Q t
CI = interval spolehlivosti; IxRS = interaktivní hlasový/webový odpovědní systém.
Typ onemocnění podle centrální laboratoře byl potvrzen u 303 z 359 pacientů. Zbývající pacienti byli kategorizováni podle
centrální laboratoře jako nepotvrzení, chybějící nebo jiní.
Relabující nebo refrakterní FL po třech nebo více liniích systémové léčby Účinnost a bezpečnost přípravku Yescarta u dospělých pacientů s FL byly hodnoceny v otevřené
multicentrické studii fáze 2 s jedním ramenem u pacientů s r/r FL na základě klasifikace WHO z roku
2016.
Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním po 2 nebo více předchozích
liniích léčby. Předchozí léčba musela obsahovat monoklonální protilátku proti CD20 kombinovanou
s alkylačním činidlem jako linie léčbyposlední léčby nebyli považování za způsobilé. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní transplantací
kmenových buněk modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchami CNS záchvaty anebo cerebrovaskulární ischemienižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší než 92 % či s
autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni. Studie vyloučila
pacienty s aktivními nebo závažnými infekcemi a pacienty s FL stupně 3b. Skutečná délka sledování
činila 25,9 měsíce je uveden v tabulce 7.
V době primární analýzy bylo zařazeno celkem 122 pacientů s FL 75 pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby. V období mezi datem ukončení příjmu
dat pro primární analýzu a datem ukončení příjmu dat pro 24měsíční analýzu sledování nebyl žádný
další pacient s FL zařazen ani léčen přípravkem Yescarta.
Tabulka 7: Souhrn demografických údajů pro pacienty s FL ve studii ZUMA-5 analýza
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
≥ 65 30 % 31 %
Mužské pohlaví 60 % 63 %
Rasa
Běloši 93 % 93 %
Asijci 2 % 4 %
Černoši 2 % 1 %
Status ECOG
0 63 % 59 %
1 37 % 41 %
Velká nádorová masa, jak ji definují kritéria GELF 52 % 57 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 30 % 24 %
Pacienti sPacienti skmenových buněkPředchozí inhibitor PI3KDoba od první léčby kombinovanou chemoterapií proti
CD20 do recidivy < 24* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou včetně 60 pacientů s centralizovanou potvrzenou diagnózou. Počet
pacientů, jimž byla provedena leukaferéza
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu, oba podávány 5., 4. a 3. den před podáním
přípravku Yescarta. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od
podání infuze přípravku Yescarta. Podávání a sledování přípravku Yescarta je ve studii ZUMA-a ZUMA-1 shodné.
Primární analýza byla provedena v době, kdy nejméně 80 po sobě zařazených pacientů s FL mělo
minimální dobu následného sledování 12 měsíců od hodnocení první odpovědi. Primárním cílovým
parametrem bylo ORR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru CR, ORR a CR u pacientů, kteří
absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby, DOR, OS a PFS a incidenci nežádoucích příhod. Tři ze
122 pacientů s FL zařazených v době primární analýzy nebyli léčeni, primárně kvůli nezpůsobilosti,
případně kvůli tomu, že došlo před léčbou k CR nebo úmrtí.
24měsíční analýza sledování byla provedena v době, kdy mělo nejméně 80 pacientů s FL minimální
dobu následného sledování 24 měsíců od infuze.
Podle 24měsíční analýzy sledování u žádných dalších pacientů nebyla provedena leukaferéza a nebyli
léčeni přípravkem Yescarta. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Medián od leukaferézy do
propuštění přípravku byl 12 dnů
V době ukončení sběru údajů pro primární analýzu bylo zařazeno 122 pacientů s FL. Mezi zařazenými pacienty s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, byla ORR 91 % a míra
CR 77 %.
24měsíční analýza sledování byla provedena u 122 zařazených pacientů s FL z nichž 119 bylo léčeno
přípravkem Yescarta. Mezi 122 zařazenými pacienty s FL bylo 75 těch, kteří absolvovali 3 nebo více
linií předchozí terapie, přičemž ORR byla 91 % a míra CR 77 %. Medián doby do odpovědi byl
měsíc odpověď, byl 62 % v 24. měsíci. Dvacet devět ze 75 pacientů s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií
předchozí terapie, dosáhlo PR, 19 z nich později dosáhlo CR. Analýza dílčí skupiny zahrnovala ORR
u pacientů, kteří byli refrakterní inhibitorem PI3K liniemi léčby jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Souhrn výsledků účinnosti pro všechny pacienty s FL zařazené do studie ZUMA-se 3 nebo více předchozími liniemi léčby
Kategorien = 75*
ORRa, [95㤱CR, PR, Trvání odpovědi[95 % CI]
38,㘀
Probíhající odpověď 18 měsíců
24 měsíců
75,5 67,6 CI = interval spolehlivosti, NE = nelze odhadnout, ORR = objektivní odpověď, CR = úplná odpověď, PR = částečná
odpověď.
a Podle klasifikace Mezinárodní pracovní skupiny v Luganu radiologickou kontrolní komisí.
b Měřeno ode dne první objektivní odpovědi do data progrese nebo úmrtí.
* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou, včetně 60 pacientů s centrálně potvrzenou diagnózou. Počet pacientů,
jimž byla provedena leukaferéza
Obrázek 3: DOR podle Kaplana-Meiera v množině všech, jimž byla provedena leukaferéza,
pacienti s objektivní odpovědí léčby, 24měsíční analýza, nezávislá kontrolní komise
CENZUROVÁN ∆ FL Medián [95% Cl] FL
Pravděpodobnost vzniku příhody
Doba —————— FL
Rizikoví pacienti FL
68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0
s přípravkem Yescarta u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nádorových onemocnění ze
zralých B-buněk
Přípravek Yescarta obsahuje lidské autologní T-buňky. Předpokládanými metabolickými produkty
jsou typické produkty buněčného rozpadu, které jsou výsledkem běžných mechanismů odstranění
buněk. Dá se tedy předpokládat, že CAR-pozitivní T-buňky časem vymizí.
Buněčná kinetika
Po infuzi přípravku Yescarta vykazovaly anti-CD19 CAR T-buňky počáteční rychlou expanzi
následovanou poklesem téměř k výchozím hodnotám do 3 měsíců. Maximální hladiny anti-CDCAR T-buněk se objevily během prvních 7 až 14 dnů po dnu infuze přípravku Yescarta. Věk
Yescarta.
Mezi pacienty ve studii ZUMA-1 byl medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi
38,3 buněk/μl na medián 2,1 buněk/μl poklesl na medián 0,4 buněk/μl medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi 25,84 buněk/μl 1173,25 buněk/μlrozmezí: 0,00 až 28,44 buněk/μlpo léčbě stále detekovatelné.
Mezi pacienty ve studii ZUMA-5 s FL medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi
činil 37,6 buněk/μl CD19 CAR T-buněk v krvi byl 8 dnů po infuzi anti-CD19 CAR T-buněk na téměř výchozí úrovně, a to na medián 0,34 buněk/μl 15,8 buněk/μl
Mezi pacienty ve studii ZUMA-1 počet anti-CD19 CAR T buněk v krvi koreloval s objektivní
odpovědí na léčbu léčbu
Mezi pacienty ve studii ZUMA-7 koreloval počet anti-CD19 CAR T-buněk v krvi pozitivně
s objektivní odpovědí u respondérů respondérů
Mezi pacienty s FL ve studii ZUMA-5 byl medián hladin anti-CD19 CAR T buněk u respondérů
Studie hodnotící přípravek Yescarta u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin nebyly provedeny.
Přípravek Yescarta obsahuje geneticky modifikované lidské T-buňky, proto neexistují žádné
reprezentativní in vitro testy, ex vivo modely nebo in vivo modely, které by byly schopny přesně
definovat toxikologické charakteristiky humánního přípravku. Proto nebyly provedeny tradiční
toxikologické studie používané při vývoji léků.
S přípravkem Yescarta nebyly provedeny žádné studie kancerogenity nebo genotoxicity.
Nebyly provedeny žádné studie k vyhodnocení účinků přípravku Yescarta na fertilitu, reprodukci
a vývoj.
6.1 Seznam pomocných látek
Cryostor CS10 Chlorid sodný
Lidský albumin
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
rok
Stabilita přípravku Yescarta po úplném rozmrazení je při pokojové teplotě hodiny. Podávání infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení
a celková doba infuze přípravku Yescarta nesmí přesáhnout 30 minut.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek Yescarta se musí uchovávat v plynné fázi kapalného dusíku zmrazeny, dokud pacient není připraven k léčbě, aby se zajistilo, že pro podání pacientovi budou
dostupné životaschopné živé autologní buňky. Rozmrazený léčivý přípravek se nesmí znovu zmrazit.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ethylen-vinyl-acetátový vak pro uchovávání ve zmrazeném stavu s neprodyšně uzavřenou hadičkou
pro přidání roztoku a dvěma dostupnými porty pro bodec buněk.
Každý vak pro uchovávání přípravku ve zmrazeném stavu je jednotlivě balen v přepravní kazetě.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Ozáření by mohlo vést k inaktivaci přípravku.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Yescarta musí být v rámci zdravotnického zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných
a nepropustných nádobách
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci manipulující
s přípravkem Yescarta musí učinit příslušná bezpečnostní opatření aby zabránili potenciálnímu přenosu infekčních onemocnění.
Příprava před podáním
• Ověřte, že údaje pacienta s přípravkem Yescarta.
• Vak s přípravkem Yescarta se nesmí vyjímat z kovové kazety, pokud specifické údaje pacienta
uvedené na štítku nesouhlasí s údaji příslušného pacienta.
• Po ověření ID pacienta vyjměte vak s přípravkem Yescarta z kovové kazety.
• Zkontrolujte, zda údaje pacienta na štítku kovové kazety odpovídají štítku na vaku.
• Zkontrolujte vak s přípravkem před rozmrazením, zda není porušený. Pokud je vak porušený,
řiďte se místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu okamžitě kontaktujte společnost Kite
Rozmrazení
• Uložte infuzní vak do druhého vaku.
• Přípravek Yescarta rozmrazte při teplotě přibližně 37 °C buď pomocí vodní lázně, nebo
metodou rozmrazení za sucha, až nebude v infuzním vaku viditelný žádný led. Obsah infuzního
vaku opatrně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu. Pokud v obsahu vaku
zůstanou viditelné buněčné shluky, obsah vaku nadále opatrně míchejte. Malé shluky
buněčného materiálu se mají rozptýlit opatrným ručním mícháním. Přípravek Yescarta se před
podáním infuze nesmí promývat, odstřeďovat ani resuspendovat v novém médiu. Rozmrazení
trvá přibližně 3 až 5 minut.
• Po rozmrazení je přípravek Yescarta stabilní při pokojové teplotě hodin. Infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení.
Podání
• Nesmí se použít leukodepleční filtr.
• Před podáním infuze a během období sledování musí být k dispozici tocilizumab a vybavení pro
naléhavé situace. Ve výjimečných případech, pokud tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který je oznámen v seznamu nedostatku léčivých přípravků Evropské agentury
pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná
dostupná léčba CRS.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití.
• Totožnost pacienta musí být shodná s identifikačními údaji pacienta uvedenými na vaku
s přípravkem Yescarta.
• Pro podání přípravku Yescarta se doporučuje centrální žilní přístup.
• Hadičky infuzního setu musí být před infuzí naplněny sterilním injekčním roztokem chloridu
sodného 9 mg/ml • Celý obsah vaku s přípravkem Yescarta musí být do 30 minut podán buď gravitační infuzí, nebo
pomocí peristaltické pumpy.
• Vak s přípravkem během infuze přípravku Yescarta jemně protřepávejte, aby se zabránilo
shlukování buněk.
• Poté, co byl infuzí podán celý obsah vaku s přípravkem, musí být infuzní vak a hadičky
propláchnuty opětovným plněním pomocí 10 až 30 ml injekčního roztoku chloridu sodného
mg/ml přípravku Yescarta.
Opatření, která mají být učiněna při náhodné expozici
V případě náhodné expozice se musí postupovat podle místních předpisů pro nakládání s materiálem
lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do styku s přípravkem
Yescarta, se musí dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Bezpečnostní opatření, která mají být provedena při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a se vším materiálem, který přišel do styku s přípravkem Yescarta
s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu.
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. srpna Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Kite Pharma, Inc.
2355 Utah Avenue
El Segundo
Kalifornie
CA USA
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Klíčové prvky:
Dostupnost tocilizumabu a získání oprávnění zdravotnického zařízení k této léčbě
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby nemocnice a jejich přidružená centra, které vydávají
přípravek Yescarta, měli oprávnění v souladu se schváleným kontrolovaným distribučním programem:
• Zajistit, že v daném zařízení je pro každého pacienta okamžitě k dispozici jedna dávka
tocilizumabu před infuzí přípravku Yescarta. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku
tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy
tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro
léčivé přípravky, zajistit, aby v daném léčebném centru byla k dispozici místo tocilizumabu jiná
vhodná dostupná léčba CRS.
• Zajistit, že zdravotní pracovníci podílející se na léčbě pacienta dokončili vzdělávací program.
• Jako součást kvalifikačního školení na pracovišti zajistit, aby byli zdravotničtí pracovníci
upozorněni na nutnost kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, aby po vývoji sekundární
malignity pocházející z T-buněk získali doporučení k odběru a testování vzorku nádoru.
Edukační program – Před uvedením přípravku Yescarta v daném členském státě musí držitel
rozhodnutí o registraci zajistit schválení obsahu a formátu edukačních materiálů příslušnou národní
regulační autoritou.
Edukační program pro zdravotnické pracovníky
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, ve kterém je přípravek Yescarta
uveden na trh, všichni zdravotničtí pracovníci, u kterých se očekává, že budou přípravek Yescarta
předepisovat, vydávat a podávat, budou vybaveni materiály s pokyny jak:
- Usnadnit rozpoznání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků.
- Usnadnit zvládání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků.
- Zajistit odpovídající monitorování CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků
- usnadnit poskytování všech relevantních informací pacientům.
- Zajistit odpovídající a správné hlášení nežádoucích účinků.
- Ujistit se o dostupnosti alespoň 1 dávky tocilizumabu pro každého pacienta v daném zařízení
před začátkem léčby; ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, zajistit, aby
v daném léčebném centru byla k dispozici jiná vhodná dostupná léčba CRS.
Edukační program pro pacienty
Informovat pacienty a vysvětlit jim:
- Rizika CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků spojených s přípravkem Yescarta.
- Potřebu okamžitě hlásit příznaky svému ošetřujícímu lékaři.
- Potřebu zůstat v blízkosti zařízení, ve kterém jim byl podán přípravek Yescarta, po dobu
alespoň 4 týdnů po podání infuze přípravku Yescarta.
- Potřebu mít při sobě vždy kartu pacienta.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti má provést studii na bázi registru a předložit její výsledky, aby
bylo možné zhodnotit bezpečnostní profil včetně dlouhodobé
bezpečnosti u pacientů s malignitami z B-buněk léčených
axikabtagenem ciloleucelem při postmarketingovém sledování.
• Aktualizované zprávy:
Výroční zprávy o bezpečnosti
a 5leté průběžné zprávy
• Konečná zpráva výsledků
studie: červen
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní T-buňky transdukované retrovirovým vektorem kódujícím anti-CD19 CD28/CD3-zeta
chimérický antigenní receptor životaschopných T buněk/kg.
Tento léčivý přípravek obsahuje buňky lidského původu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: Cryostor CS10 příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
Jeden vak pro infuzi.
Obsah: přibližně 68 ml disperze buněk.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Neozařujte.
Jemně promíchávejte obsah vaku během rozmrazování.
Nepoužívejte leukodepleční filtr.
STOP. Před infuzí ověřte pacientovu identitu.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k intravenóznímu podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku ≤ -150 °C.
Opakovaně nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní
materiál musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem
lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1299/001
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Č.š.:
ID pacienta u společnosti Kite:
Doplňující ID pacienta:
Jméno pacienta:
Datum narození pacienta:
SEC:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INFUZNÍ VAK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel Intravenózní podání.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Č.š.:
ID pacienta u společnosti Kite:
Doplňující ID pacienta:
Jméno pacienta:
Datum narození pacienta:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Jeden vak pro infuzi.
Obsah: přibližně 68 ml disperze buněk.
6. JINÉ
Pouze autologní použití.
Ověřte ID pacienta.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Lékař Vám předá kartu pacienta. Pozorně si ji přečtěte a řiďte se pokyny na ní uvedenými.
- Když navštívíte lékaře nebo zdravotní sestru nebo když půjdete do nemocnice, vždy ukažte
kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Yescarta a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Yescarta podán
3. Jak se přípravek Yescarta podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yescarta uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Yescarta a k čemu se používá
Yescarta je léčivý přípravek genové terapie k léčbě dospělých s agresivním difuzním velkobuněčným
B-lymfomem a folikulárním lymfomem postihují typ bílých krvinek zvaný B-lymfocyty a další orgány v těle. Ve Vaší tkáni se hromadí příliš
mnoho těchto abnormálních bílých krvinek, což je příčinou příznaků, které možná máte.
Léčivý přípravek je pro Vás speciálně vyroben k jednomu podání z Vašich modifikovaných bílých
krvinek.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Yescarta podán
Přípravek Yescarta Vám nesmí být podán:
- Jestliže jste alergickýpřípravku - Pokud nemůžete přijmout léčbu nazývanou lymfodepleční chemoterapie, která snižuje počet
bílých krvinek v krvi
Upozornění a opatření
Přípravek Yescarta je připraven z Vašich vlastních bílých krvinek a musí být podán pouze Vám
Předtím, než Vám bude podán přípravek Yescarta, musíte lékaře informovat, pokud:
- Máte potíže s nervovým systémem - Máte poruchu funkce ledvin.
- Máte nízký počet krvinek - Byla u Vás provedena v uplynulých 4 měsících transplantace kmenových buněk.
- Máte jakékoli potíže s plícemi, srdcem nebo krevním tlakem - Máte známky nebo příznaky reakce štěpu proti hostiteli. K tomu dochází, když transplantované
buňky napadnou Vaše tělo a vyvolají příznaky, jako jsou vyrážka, pocit na zvracení, zvracení,
průjem a krev ve stolici.
- Povšimnete si, že se zhoršují příznaky nádorového onemocnění. Máte-li lymfom, může k nim
patřit horečka, pocit slabosti, noční pocení, náhlé snížení tělesné hmotnosti.
- Máte infekci. Tato infekce se bude léčit před podáním infuze přípravku Yescarta.
- Máte hepatitidu imunodeficience
Pokud se Vás týká některá z výše uvedených možností podáním přípravku Yescarta se svým lékařem.
Vyšetření a kontroly
Než Vám bude přípravek Yescarta podán, lékař:
• Zkontroluje Vaše plíce, srdce a krevní tlak.
• Ověří známky infekce; jakákoli infekce se bude léčit předtím, než Vám bude přípravek Yescarta
podán.
• Zkontroluje, zda se Vaše nádorové onemocnění zhoršuje.
• Ověří známky reakce štěpu proti hostiteli, ke kterým může dojít po transplantaci.
• Vyšetří Vaši krev na kyselinu močovou a množství nádorových buněk v krvi. To ukáže, zda je
pravděpodobné, že se u Vás rozvine tzv. syndrom nádorového rozpadu. Může Vám předepsat
léky, které pomáhají předcházet tomuto stavu.
• Ověří, zda máte infekci způsobenou virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV.
• Ověří, zda jste bylv příštích několika měsících.
Poté, co Vám byl podán přípravek Yescarta
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás vyskytne některý
z následujících stavů:
• Zimnice, extrémní únava, slabost, závratě, bolest hlavy, kašel, dušnost nebo rychlý srdeční tep,
může se jednat o příznaky stavu známého jako syndrom z uvolnění cytokinů. Po dobu 3-4 týdnů
po léčbě přípravkem Yescarta si dvakrát denně měřte teplotu. Pokud budete mít vysokou
teplotu, navštivte okamžitě lékaře.
• Záchvaty, třes nebo potíže s mluvením nebo nezřetelná řeč, ztráta vědomí nebo snížená úroveň
vědomí, zmatenost a dezorientace, ztráta rovnováhy nebo koordinace.
• Horečka, která může být příznakem infekce.
• Extrémní únava, slabost a dušnost, může se jednat o příznaky nedostatku červených krvinek.
• Krvácení nebo snadný vznik modřin, může se jednat o příznaky nízké hladiny krevních destiček
v krvi.
Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz, protože může dojít ke snížení počtu krvinek
a jiných krevních komponent.
Nesmíte darovat krev, orgány, tkáně či buňky k transplantaci.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravku Yescarta se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Během léčby přípravkem Yescarta Vám
lékař možná bude muset poskytnout speciální péči.
V některých případech není možné provést plánovanou léčbu přípravkem Yescarta. Například:
- Pokud se infuze přípravku Yescarta opozdí o více než 2 týdny od doby, kdy jste dostalpřípravnou chemoterapii, budete možná muset dostat další přípravnou chemoterapii.
Děti a dospívající
Přípravek Yescarta se nesmí používat u dětí a dospívajících do 18 let, protože přípravek Yescarta
nebyl v této věkové skupině zkoumán.
Další léčivé přípravky a přípravek Yescarta
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Než Vám bude přípravek Yescarta podán, informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud
užíváte jakékoli léky, které oslabují imunitní systém, jako jsou kortikosteroidy, neboť tyto léky mohou
narušovat účinek přípravku Yescarta.
Zejména Vám nesmí být podány určité vakcíny, které se nazývají živé vakcíny:
• Během 6 týdnů před podáním krátké chemoterapeutické kúry chemoterapie• Během léčby přípravkem Yescarta.
• Po léčbě, dokud se imunitní systém zotavuje.
Pokud potřebujete nějaké očkování, poraďte se se svým lékařem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
požádejte svého lékaře o radu dříve, než Vám bude tento přípravek podán. To proto, že účinky
přípravku Yescarta u těhotných či kojících žen nejsou známé a mohlo by dojít k poškození
nenarozeného nebo kojeného dítěte.
• Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná a byla jste léčena přípravkem
Yescarta, poraďte se okamžitě se svým lékařem.
• Před zahájením léčby Vám bude proveden těhotenský test. Přípravek Yescarta smí být podán,
pouze pokud výsledky ukážou, že nejste těhotná.
Pokud Vám byl podán přípravek Yescarta, poraďte se o těhotenství se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Někteří lidé se mohou po podání přípravku Yescarta cítit unavení, mít závratě nebo třes. Pokud se
Vám toto stane, neřiďte ani neobsluhujte těžké stroje, dokud neuplyne alespoň 8 týdnů od infuze nebo
dokud Vám lékař nesdělí, že jste se plně zotavil
Přípravek Yescarta obsahuje sodík, dimethylsulfoxid Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku vaku. To odpovídá 15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje DMSO a zbytkový gentamycin, které mohou způsobit závažné
alergické reakce.
3. Jak se přípravek Yescarta podává
Přípravek Yescarta Vám bude vždy podávat zdravotnický pracovník. Podává se kapačkou žíly
• Protože se přípravek Yescarta vyrábí z Vašich vlastních bílých krvinek, budou Vám odebrány
buňky na výrobu Vašeho léčivého přípravku. Lékař Vám odebere určité množství krve pomocí
katetru zavedeného do žíly od krve odděleny a zbytek krve Vám bude vrácen do žíly. To může trvat 3 až 6 hodin a možná
bude potřeba tento postup opakovat.
• Vaše bílé krvinky se odešlou k výrobě přípravku Yescarta. Obvykle trvá 3 až 4 týdny, než Vám
bude moci být léčba přípravkem Yescarta podána, ale tato doba se může lišit.
Jiné léky podávané před léčbou přípravkem Yescarta
Během 30 až 60 minut před podáním přípravku Yescarta Vám mohou být podány další léky. Ty mají
pomoci při předcházení reakcí na infuzi a horečky. K těmto dalším přípravkům mohou patřit:
• Paracetamol.
• Antihistaminikum
Před podáním přípravku Yescarta dostanete další léčivé přípravky, například přípravnou chemoterapii,
která umožní Vašim modifikovaným bílým krvinkám z přípravku Yescarta, aby se ve Vašem těle
pomnožily poté, co Vám bude přípravek podán.
Lékař nebo zdravotní sestra pečlivě zkontrolují, že je tento léčivý přípravek určený pro Vás.
Jak se přípravek Yescarta podává
Přípravek Yescarta Vám bude vždy podávat lékař v léčebném centru s oprávněním k této léčbě.
• Přípravek Yescarta se podává jako jednorázová dávka.
• Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá jednorázovou infuzi přípravku Yescarta katetrem
zavedeným do žíly
Infuze přípravku Yescarta Vám musí být podána v centru, které získalo oprávnění k této léčbě, ze
kterého budete propuštěnJe možné, že Vám lékař provede krevní testy ke kontrole nežádoucích účinků.
Po podání přípravku Yescarta
• Naplánujte si pobyt v blízkosti nemocnice, ve které jste bylpo podání přípravku Yescarta. Lékař Vám doporučí, abyste po dobu alespoň 10 dnů denně
docházelv nemocnici. To proto, aby lékař mohl ověřit, zda je u Vás léčba účinná, a pomoci Vám
v případě, že by se u Vás vyskytly jakékoli nežádoucí účinky.
Jestliže jste zmeškalPokud zmeškáte některou ze svých kontrol, zavolejte co nejdříve svému lékaři nebo do léčebného
centra, abyste si domluvil
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Přípravek Yescarta může mít nežádoucí účinky na Váš imunitní nebo nervový systém. Přípravek
Yescarta může také zvyšovat riziko, že dostanete infekci. Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné
nebo život ohrožující a mohou vést k úmrtí.
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás po podání přípravku Yescarta vyskytnou některé
z níže uvedených nežádoucích účinků, protože můžete potřebovat urgentní lékařské ošetření:
Velmi časté - Horečka, zimnice, snížený krevní tlak, který může vést k příznakům, jako je závrať, točení
hlavy, rychlá srdeční činnost, nepravidelná srdeční činnost v krvi, který může způsobit dušnost nebo obtížné dýchání. To mohou být známky závažného
stavu zvaného syndrom z uvolnění cytokinů.
- Ztráta vědomí nebo snížená úroveň vědomí, zmatenost nebo porucha myšlení, ztráta paměti,
obtíže při mluvení nebo nezřetelná řeč, obtíže při porozumění řeči kvůli poruchám funkce
mozku a agitovanost, ztráta orientace, halucinace nebo podrážděnost nebo síly, svalová slabost, obtíže při pohybu - Pocit horkosti, horečka, zimnice nebo třesavka, což mohou být známky infekce bakteriální nebo virovékrvinek nebo nízkého množství protilátek zvaných imunoglobuliny v krvi, které pomáhají v boji
proti infekcím.
Další závažné nežádoucí účinky, které vyžadují okamžitou lékařskou péči, jsou:
Časté - Křeče ohrožující- Náhlé, neočekávané zastavení srdce - Krevní sraženiny: příznaky mohou zahrnovat bolest na hrudi nebo v horní části zad, dýchací
obtíže, vykašlávání krve nebo křečovitou bolest, otok jedné dolní končetiny, teplou a ztmavlou
kůži okolo bolestivého místa.
- Neschopnost samostatně dýchat - Selhání ledvin, které způsobuje, že Vaše tělo zadržuje tekutinu.
- Hromadění tekutiny v plicích
Méně časté - Stav těžkého systémového zánětu, jehož příznaky mohou zahrnovat horečku, vyrážku, zvětšení
jater, sleziny a lymfatických uzlin.
- Nesprávná funkce nejméně 2 orgánů a/nebo zákrok pro obnovu normální funkce orgánů.
Další možné nežádoucí účinky
U přípravku Yescarta byly hlášeny následující další nežádoucí účinky.
Velmi časté - Snížený počet červených krvinek extrémní únavu a ztrátu energie.
zahrnovat nadměrné nebo dlouhodobé krvácení či vznik modřin.
- Nepravidelná srdeční činnost - Nízký krevní tlak.
- Vysoký krevní tlak.
dýchací obtíže a snížený výdej moči.
- Extrémní únava.
Časté - Infekce způsobené houbami a kvasinkami.
dlouhodobé krvácení nebo vznik modřin.
- P H F L W O L Y O R V W - 1 t ] N p - D H K \ G U D W D F H
- 6 Q t å H Q t W O H V Q p - Ú ] N R V W
- P R U X F K \ - Z W U i W D - 6 O D E R V W þ L Q Q R V W t - Z W U i W D - % R O H V W - 6 Y D O R Y i - Z P Q \ - 1 t ] N i - T H N X W L Q D - D X ã Q R V W - 1 R V Q t - 6 X F K R - V \ V R N p - % R O H V W
Méně časté - Ochrnutí všech čtyř končetin.
- Otok míchy, který může způsobit částečné nebo úplné ochrnutí končetin a trupu.
- Obtíže porozumět číslům.
- Slabost horních a dolních končetin.
- Rozpad svalové tkáně, což vede k uvolňování svalových vláken do krve.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému
lékaři. Nesnažte se sám
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Yescarta uchovávat
Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku obalu a infuzním vaku.
Uchovávejte zmrazený v plynné fázi tekutého dusíku při teplotě ≤ -150 °C až do rozmrazení před
použitím.
Znovu nezmrazujte.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Yescarta obsahuje
- Léčivou látkou je axikabtagen ciloleucel. Jeden infuzní vak pro daného pacienta obsahuje disperzi
anti-CD19 CAR T-buněk přibližně 68 ml pro cílovou dávku 2 × 106 anti-CD19 CAR-pozitivních
životaschopných T-buněk/kg.
- Dalšími složkami jsou: Cryostor CS10 „Přípravek Yescarta obsahuje sodík, dimethylsulfoxid
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky.
Jak přípravek Yescarta vypadá a co obsahuje toto balení
Yescarta je čirá až neprůhledná, bílá až červená disperze pro infuzi dodávaná v infuzním vaku
jednotlivě baleném v kovové kazetě. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml disperze buněk.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Je důležité, abyste si přečetl
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Yescarta se musí v rámci zdravotnického zařízení přepravovat v uzavřených, nerozbitných
a nepropustných nádobách.
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci manipulující
s přípravkem Yescarta musí učinit příslušná bezpečnostní opatření aby zabránili potenciálnímu přenosu infekčních onemocnění.
Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do styku s přípravkem Yescarta, se musí
dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Příprava před podáním infuze
• Ověřte, že údaje pacienta s přípravkem Yescarta.
• Vak s přípravkem Yescarta se nesmí vyjímat z kovové kazety, pokud údaje specifické pro
pacienta uvedené na štítku nesouhlasí s údaji příslušného pacienta.
• Po ověření ID pacienta vyjměte vak s přípravkem Yescarta z kovové kazety.
• Zkontrolujte, zda údaje pacienta na štítku kovové kazety odpovídají údajům na štítku na vaku.
Zkontrolujte vak s přípravkem před rozmrazením, zda není porušený. Pokud je vak porušený,
řiďte se místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu okamžitě kontaktujte společnost Kite
Rozmrazení
• Uložte infuzní vak do druhého vaku.
• Přípravek Yescarta rozmrazte při teplotě přibližně 37 °C buď ve vodní lázni, nebo metodou
rozmrazení za sucha, až nebude v infuzním vaku viditelný žádný led. Obsah infuzního vaku
opatrně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu. Pokud v obsahu vaku
zůstanou viditelné buněčné shluky, obsah vaku nadále opatrně míchejte. Malé shluky
buněčného materiálu se mají rozptýlit opatrným ručním mícháním. Přípravek Yescarta se před
infuzí nesmí promývat, odstřeďovat a/nebo resuspendovat v novém médiu. Rozmrazení trvá
přibližně 3 až 5 minut.
• Po rozmrazení je přípravek Yescarta stabilní při pokojové teplotě hodin.
• Infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení.
Podání
• NEpoužívejte leukodepleční filtr.
• Tento léčivý přípravek musí být podáván v centru s oprávněním k této léčbě lékařem se
zkušenostmi s léčbou hematologických malignit a proškolenými v podávání přípravku a v léčbě
pacientů léčených přípravkem Yescarta.
• Zajistěte, aby před podáním infuze a během fáze zotavení byly k dispozici alespoň 1 dávka
tocilizumabu na pacienta a vybavení pro naléhavé situace. Nemocnice musí mít k dispozici další
dávku tocilizumabu do 8 hodin od každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy
tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro
léčivé přípravky, zajistěte, aby v daném léčebném centru byla k dispozici místo tocilizumabu
jiná vhodná dostupná léčba CRS.
• Údaje pacienta musí odpovídat údajům pacienta na infuzním vaku.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití.
• Přípravek Yescarta musí být podáván v intravenózní infuzi s použitím bezlatexových
intravenózních setů bez leukodeplečního filtru po dobu do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo
pomocí peristaltické pumpy.
• Vak během infuze přípravku Yescarta jemně protřepávejte, aby se zabránilo shlukování buněk.
Musí se infundovat celý obsah infuzních vaků.
• K naplnění setu před infuzí a také k vypláchnutí setu po infuzi musí být použit sterilní
fyziologický injekční roztok Poté, co se infuzí podá celý obsah vaku s přípravkem Yescarta, se musí infuzní vak
propláchnout opětovným plněním pomocí 10 až 30 ml fyziologického injekčního roztoku
nejvíce buněk.
Opatření, která mají být provedena v případě náhodné expozice
V případě náhodné expozici přípravku Yescarta se musí postupovat podle místních předpisů pro
nakládání s materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do
styku s přípravkem Yescarta, se musí dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Bezpečnostní opatření, která mají být provedena při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a se vším odpadním materiálem, který přišel do styku s přípravkem
Yescarta s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu a likvidovat jej v souladu
s nimi.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
2.1 Obecný popis
Yescarta obsahující T-lymfocyty, které byly transdukovány ex vivo pomocí retrovirového vektoru a které
exprimují anti-CD19 chimérický antigenní receptor fragmentem jednoduchého řetězce doménu CD3-zeta.
2.2 Kvalitativní a kvantitativní složení
Jeden infuzní vak přípravku Yescarta specifický pro příslušného pacienta obsahuje axikabtagen
ciloleucel, kde je koncentrace autologních geneticky modifikovaných T-buněk exprimujících
chimérický antigenní receptor anti-CD19 Léčivý přípravek je balen v jednom infuzním vaku celkově obsahujícím buněčnou infuzní disperzi
s cílovou dávkou 2 × 106 anti-CD19 CAR-pozitivních životaschopných T-buněk na kg tělesné
hmotnosti životaschopných T-buněk suspendovaných v kryokonzervačním roztoku.
Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml infuzní disperze.
Pomocné látky se známým účinkem
Jeden vak přípravku Yescarta obsahuje 300 mg sodíku a 3,4 ml dimethylsulfoxidu Yescarta může obsahovat zbytkové množství gentamycinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Infuzní disperze.
Čirá až neprůhledná, bílá až červená disperze.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem
dokončení chemoimunoterapie první linie nebo je na ni refrakterní.
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL a s primárním mediastinálním velkobuněčným B-lymfomem liniích systémové léčby.
Přípravek Yescarta je indikován k léčbě dospělých pacientů s r/r folikulárním lymfomem či více liniích systémové léčby.
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Yescarta musí být podáván v centru s oprávněním k této léčbě lékařem se zkušenostmi
s léčbou hematologických malignit a proškolenými v podávání přípravku a v léčbě pacientů léčených
tímto léčivým přípravkem.
Pro případ, že se vyskytne syndrom z uvolnění cytokinů před podáním infuze k dispozici alespoň 1 dávka tocilizumabu a vybavení pro léčbu naléhavých
situací. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku tocilizumabu do 8 hodin od každé
předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku na
trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze
k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS.
Dávkování
Přípravek Yescarta je určen k autolognímu použití
Léčba sestává z jedné dávky infuze obsahující infuzní disperzi CAR-pozitivních životaschopných
T-buněk v jednom infuzním vaku. Cílová dávka je 2 × 106 CAR-pozitivních životaschopných T-buněk
na 1 kg tělesné hmotnosti pozitivních životaschopných T-buněk u pacientů s tělesnou hmotností více než 100 kg.
Před zahájením lymfodeplečního režimu musí být potvrzena dostupnost přípravku Yescarta.
Před léčbou
• Před infuzí přípravku Yescarta musí být podán lymfodepleční chemoterapeutický režim
sestávající z intravenózně podávaného cyklofosfamidu v dávce 500 mg/m2 a intravenózně
podávaného fludarabinu v dávce 30 mg/m2. Doporučuje se podání 5., 4. a 3. den před infuzí
přípravku Yescarta.
Premedikace
• Doporučuje se, aby přibližně 1 hodinu před infuzí přípravku Yescarta byla podána premedikace
500-1000 mg paracetamolu perorálně a 12,5 až 25 mg difenhydraminu intravenózně nebo
perorálně, nebo ekvivalentních léčivých přípravků, aby byla snížena možnost reakce na infuzi.
• Profylaktické podávání systémových kortikosteroidů se nedoporučuje, neboť může narušovat
působení přípravku Yescarta.
Monitorování
• Pacienti musí být prvních 10 dnů po podání infuze denně monitorováni z hlediska známek
a příznaků potenciálního syndromu CRS, neurologických příhod a jiných toxických projevů.
Lékaři mají zvážit hospitalizaci po dobu prvních 10 dnů po podání infuze nebo při prvních
známkách či příznacích syndromu z uvolnění cytokinů a/nebo neurologických příhod.
• Po uplynutí prvních 10 dnů po podání infuze má být pacient monitorován podle uvážení lékaře.
• Pacienti musí být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení s oprávněním
k této léčbě, a to nejméně po dobu 4 týdnů od podání infuze.
Zvláštní populace
Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience K dispozici jsou pouze omezené klinické zkušenosti u pacientů s aktivní infekcí HIV, HBV nebo
HCV.
Starší osoby
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Yescarta u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosudstanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Yescarta se podává formou intravenózní infuze.
Přípravek Yescarta nesmí být ozářen. Nesmí se používat leukodepleční filtr.
Před podáním je nutno potvrdit, že totožnost pacienta odpovídá jedinečným údajům o pacientovi na
infuzním vaku Yescarta a na kazetě.
Podání
• Nesmí se používat leukodepleční filtr.
• Před infuzí a během období monitorování pacienta musí být k dispozici tocilizumab a vybavení
pro naléhavé situace. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí být před
podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná dostupná léčba CRS.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití. Musí být potvrzeno, že totožnost
pacienta souhlasí s identifikačními údaji pacienta uvedenými na vaku s přípravkem Yescarta.
• Po naplnění hadiček infuzního setu se celý obsah vaku s přípravkem Yescarta musí podat infuzí
do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo pomocí peristaltické pumpy.
Podrobný návod k přípravě, podání a opatření, která mají být učiněna v případě náhodné expozice
a k likvidaci léčivého přípravku Yescarta viz bod 6.6.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na
gentamycin
Je nutné zvážit kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky pro vysledování buněčných léčivých přípravků pro moderní terapie. Aby
byla zajištěna sledovatelnost, musí být po dobu 30 let po uplynutí doby použitelnosti léčivého
přípravku uchováván záznam s názvem přípravku, číslem šarže a jménem léčeného pacienta.
Autologní použití
Přípravek Yescarta je určen za všech okolností výhradně k autolognímu použití a nesmí se podávat
jiným pacientům. Před podáním infuze musí být údaje pacienta shodné s identifikačními údaji pacienta
na infuzním vaku a kazetě s přípravkem Yescarta. Přípravek Yescarta nesmí být podán, pokud
informace na infuzním vaku a štítku na kazetě specifické pro daného pacienta neodpovídají totožnosti
pacienta.
Důvody pro odložení léčby
Vzhledem k rizikům souvisejícím s léčbou přípravkem Yescarta se musí podání infuze odložit, pokud
pacient má některý z následujících stavů:
• Přetrvávající závažné nežádoucí reakce včetně závažných nežádoucích reakcí z předchozí chemoterapie.
• Aktivní nekontrolovaná infekce.
• Aktivní reakce štěpu proti hostiteli
Monitorování po podání infuze
Pacienti musí být prvních 10 dnů po podání infuze denně monitorováni kvůli známkám a příznakům
potenciálního syndromu CRS, neurologických příhod a jiných toxických projevů. Lékaři mají zvážit
hospitalizaci po dobu prvních 10 dnů po podání infuze nebo při prvních známkách/příznacích CRS
a/nebo neurologických příhod. Po uplynutí prvních 10 dnů od podání infuze má být pacient
monitorován podle uvážení lékaře.
Pacienty je nutné upozornit, aby se zdržovali v blízkosti léčebného centra s oprávněním k této léčbě
nejméně 4 týdny po podání infuze a vyhledali neprodleně lékařskou pomoc, pokud by se u nich
vyskytly známky nebo příznaky CRS nebo neurologické nežádoucí účinky. V závislosti na závažnosti
nežádoucího účinku musí být monitorovány životní a orgánové funkce.
Přenos infekčního agens
Přestože je přípravek Yescarta testován na sterilitu a na mykoplasmata, existuje riziko přenosu
infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci podávající přípravek Yescarta proto musí po léčbě
monitorovat pacienty z hlediska známek a příznaků infekce a v případě potřeby je příslušným
způsobem léčit.
Sérologické testování
Před odběrem buněk pro výrobu přípravku Yescarta se musí provést vyšetření na HBV, HCV a HIV
Darování krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Yescarta nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky k transplantaci.
Souběžná onemocnění
Pacienti s aktivní poruchou CNS nebo s nedostatečnou renální, jaterní, plicní nebo srdeční
funkcí budou pravděpodobnobně náchylnější k následkům nežádoucích účinků popsaných níže
a vyžadují zvláštní pozornost.
Primární lymfom centrálního nervového systému
Nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku Yescarta u pacientů s primárním lymfomem CNS.
Poměr přínosu a rizika přípravku Yescarta u této populace nebyl proto stanoven.
Syndrom z uvolnění cytokinů
Téměř u všech pacientů se vyskytl určitý stupeň CRS. Při léčbě přípravkem Yescarta byl velmi často
pozorován těžký CRS, včetně život ohrožujících a fatálních reakcí, přičemž doba do nástupu činila
až 12 dnů ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7, a 1 až 11 dnů ve studii ZUMA-5 být léčen dle uvážení lékaře na základě stavu pacienta a podle algoritmu léčby CRS uvedeného
v tabulce 1. Léčba založená na inhibitoru receptoru pro interleukin-6 použita u středně závažných a závažných CRS souvisejících s přípravkem Yescarta.
Na pracovišti musí být alespoň 1 dávka tocilizumabu na pacienta a musí být k dispozici před podáním
infuze s přípravkem Yescarta. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku tocilizumabu do
hodin od každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný
z důvodu výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, musí mít dané
léčebné centrum k dispozici místo tocilizumabu jinou vhodnou dostupnou léčbu CRS.
Po infuzi musí být pacienti sledováni denně po dobu alespoň 10 dnů v centru s oprávněním k této
léčbě, zda se u nich neobjevují známky a příznaky CRS. Po prvních 10 dnech od podání infuze má být
pacient dále monitorován dle uvážení lékaře.
Pacienty je nutné upozornit, aby se zdržovali v blízkosti centra s oprávněním k této léčbě nejméně po
dobu 4 týdnů od podání infuze a aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví známky
a příznaky CRS. Existují léčebné postupy ke zmírnění některých příznaků CRS u pacientů léčených
přípravkem Yescarta. Patří sem podání tocilizumabu nebo tocilizumabu a kortikosteroidů při středně
těžkém, těžkém nebo život ohrožujícím CRS, jak je shrnuto v tabulce 1. Pacienti, u kterých dojde
k CRS stupně 2 nebo vyššího vyžadující podání kyslíkusrdce a pulzní oxymetrie. U pacientů, u kterých dojde k těžkému CRS, zvažte provedení
echokardiogramu pro posouzení srdeční funkce. U těžkého nebo život ohrožujícího CRS zvažte
podpůrnou terapii na jednotce intenzivní péče.
Přípravek Yescarta se nesmí podávat pacientům s aktivními infekcemi nebo zánětlivým onemocněním
až do doby, kdy budou tyto stavy vyřešeny.
Je známo, že CRS je spojen s dysfunkcí cílových orgánů Kromě toho může při CRS dojít ke zhoršení stávajících orgánových patologií. Pacienti s klinicky
významnou poruchou srdeční funkce musí být léčeni podle postupů platných pro intenzivní péči a mají
být zvážena příslušná opatření, například echokardiografie.
Určení diagnózy CRS vyžaduje vyloučení jiných možných příčin systémové zánětlivé odpovědi,
včetně infekce. V případě výskytu febrilní neutropenie je třeba zvážit výskyt infekce a použít léčbu
širokospektrými antibiotiky, podávání tekutin a další podpůrnou léčbu dle zdravotní indikace.
U pacientů s těžkým nebo na léčbu nereagujícím CRS se má zvážit vyšetření na hemofagocytující
lymfohistiocytózu / syndrom aktivace makrofágů
Buňky obsažené v přípravku Yescarta se po podání tocilizumabu a kortikosteroidů dále množí
a perzistují. Při léčbě CRS souvisejícího s podáním přípravku Yescarta se nedoporučuje použití
antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru
Tabulka 1: Stupně CRS a pokyny k jeho léčbě
Stupeň CRSa TocilizumabStupeňPříznaky vyžadují pouze
symptomatickou léčbu horečka, nauzea, únava, bolest
hlavy, myalgie, malátnost 3 R N X G K R G L Q i F K N/A
Stupeň Příznaky vyžadují středně
intenzivní intervenci a reagují na
ni.
Potřeba kyslíku menší než 40 %
FiO2 nebo hypotenze reagující na
podání tekutin či nízké dávky
jednoho vazopresoru nebo
orgánová toxicita stupně 2b.
Podávejte tocilizumabc 8intravenózně po dobu 1 hodiny přesáhnout 800 mg
Opakujte podání tocilizumabu každých
hodin podle potřeby, pokud stav
nereaguje na intravenózní podání
tekutin nebo zvýšení přísunu
doplňkového kyslíku.
Omezte na maximální množství
dávky během 24hodinového období;
maximálně celkem 4 dávky, pokud
nedojde ke klinickému zlepšení známek
a příznaků CRS nebo pokud nedojde
k reakci na druhou dávku nebo další
dávky tocilizumabu, zvažte alternativní
postupy vPokud nedojde ke zlepšení do
24 hodin od zahájení podávání
tocilizumabu, postupujte podle
pokynů pro stupeň 3.
Stupeň Příznaky vyžadují agresivní
intervenci a reagují na ni.
Potřeba kyslíku větší nebo rovna
40 % FiO2 nebo hypotenze
vyžadující vysokou dávku
vazopresoru nebo několik
vazopresorů nebo orgánová
toxicita stupně 3 nebo
transaminitida transaminázyPodle stupně
Podávejte methylprednisolon
denně nebo ekvivalentní
množství dexamethasonu 10 mg intravenózně každých
hodinPokračujte v podávání
kortikosteroidů, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte
dávku.
Pokud nedojde ke zlepšení,
postupujte podle pokynů jako
pro stupeň 4 Stupeň ä L Y R W Nutnost ventilační podpory nebo
kontinuální venovenózní
hemodialýzy nebo orgánová
toxicita stupně 4 transaminitidyDle stupně
Podávejte methylprednisolon
po dobu 3 dnů; pokud dojde ke
zlepšení, postupujte podle
pokynů výše.
Pokud nedojde ke zlepšení
nebo se stav zhorší, zvažte
podání jiných imunosupresiv.
1 $ a Lee et al 2014.
b Léčba neurologických nežádoucích účinků viz tabulka 2.
c Podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro tocilizumab.
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů léčených přípravkem Yescarta byly velmi často pozorovány závažné neurologické
nežádoucí účinky, také známé jako neurotoxický syndrom související s polékovou aktivací imunitních
efektorových buněk být život ohrožující nebo fatální epileptické záchvaty nebo cerebrovaskulární ischemie, mohou být vystaveni zvýšenému riziku. U
pacientů léčených přípravkem Yescarta byly hlášeny fatální a závažné případy otoku mozku. Pacienti
musí být sledováni s ohledem na známky a příznaky neurologických nežádoucích účinků Pacienti musí být sledováni v klinickém zařízení s oprávněním k této léčbě po dobu 10 dnů po podání
infuze alespoň jednou denně z hlediska známek a příznaků neurologické toxicity/ICANS. Po uplynutí
prvních 10 dnů po podání infuze má být pacient sledován podle uvážení lékaře. Pacienty je třeba
upozornit, aby zůstali po dobu alespoň 4 týdnů po podání infuze v blízkosti zdravotnického zařízení
s oprávněním k této léčbě a aby okamžitě vyhledali lékařské ošetření, pokud se u nich vyskytnou
známky či příznaky neurologické toxicity/ICANS. V závislosti na závažnosti nežádoucího účinku se
musí monitorovat životní funkce a orgánové funkce.
Pacienti, u kterých se vyskytnou neurologické toxicity/ICANS stupně 2 nebo vyšší, musí být
monitorováni s použitím kontinuálního telemetrického sledování srdce a pulzní oxymetrie. Při závažné
či život ohrožující neurologické toxicity musí být poskytnuta podpůrná léčba na jednotce intenzivní
péče. K profylaxi epileptických záchvatů se má zvážit podání nesedativních antiepileptik, jak je
klinicky indikováno pro nežádoucí účinky stupně 2 či vyššího. Existují léčebné postupy ke zmírnění
neurologických nežádoucích účinků u pacientů léčených přípravkem Yescarta. Patří sem podání
tocilizumabu život ohrožujících neurologických nežádoucích účincích, jak je shrnuto v tabulce 2.
Tabulka 2: Stupně neurologických nežádoucích účinků/ICANS a pokyny k jejich léčbě
Vyhodnocení
stupně
Souběžný CRS Bez souběžného CRS
StupeňCRS stupně 2.
Pokud nedojde do 24 hodin od zahájení podávání
tocilizumabu ke zlepšení, podávejte dexamethason
10 mg intravenózně každých 6 hodin, pokud pacient již
neužívá jiné kortikosteroidy. Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte dávku.
Podávejte dexamethason 10intravenózně každých 6 hodin.
Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo nižší,
poté postupně snižujte dávku.
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
StupeňCRS stupně 2.
Kromě toho podejte s první dávkou tocilizumabu
intravenózně 10 mg dexamethasonu a dávku opakujte
každých 6 hodin. Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav neklesne na stupeň 1 nebo
nižší, poté postupně snižujte dávku.
Podávejte dexamethason 10intravenózně každých 6 hodin.
Pokračujte v podávání
dexamethasonu, dokud stav
neklesne na stupeň 1 nebo nižší,
poté postupně snižujte dávku.
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
StupeňCRS stupně 2.
Podejte methylprednisolon 1 000 mg intravenózně
denně s první dávkou tocilizumabu a pokračujte v
podávání methylprednisolonu 1 000 mg intravenózně
denně další 2 dny; pokud dojde ke zlepšení, postupujte
podle pokynů výše.
Nedojde-li ke zlepšení, zvažte podání 1000 mg
methylprednisolonu intravenózně 3krát denně nebo
alternativní léčbu.a
Podávejte methylprednisolon
dobu 3 dnů; pokud dojde ke
zlepšení, postupujte podle pokynů
výše.
Nedojde-li ke zlepšení, zvažte
podání 1000 mg
methylprednisolonu intravenózně
3krát denně nebo alternativní
léčbu.a
Zvažte podání nesedativních antiepileptik epileptických záchvatů.
a K alternativní léčbě patří
Infekce a febrilní neutropenie
Při léčbě přípravkem Yescarta byly velmi často pozorovány závažné infekce musí být sledováni, zda se u nich neobjevují známky a příznaky infekce před infuzí přípravku
Yescarta, během ní a po ní, a mají se náležitým způsobem léčit. Mají být podány profylaktické
antimikrobiální přípravky dle standardních pokynů zdravotnického zařízení.
U pacientů byla po podání infuze přípravku Yescarta pozorována febrilní neutropenie která se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie je třeba zvážit výskyt
infekce a použít léčbu širokospektrými antibiotiky, podávání tekutin a další podpůrnou léčbu dle
zdravotní indikace.
Reaktivace viru HBV
U pacientů léčených léky cílenými proti B-buňkám může dojít k reaktivaci HBV, v některých
případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. Před odběrem buněk pro výrobu
přípravku Yescarta musí být proveden screening na HBV, HCV a HIV.
Dlouhotrvající cytopenie
U pacientů po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Yescarta může dojít k výskytu několik
týdnů trvajících cytopenií. Po infuzi přípravku Yescarta se velmi často vyskytovaly dlouhotrvající
cytopenie stupně 3 či vyššího a zahrnovaly trombocytopenii, neutropenii a anemii. Po léčbě
přípravkem Yescarta je nutné sledovat krevní obraz.
Hypogamaglobulinemie
U pacientů léčených přípravkem Yescarta se může vyskytnout aplazie B-buněk vedoucí
k hypogamaglobulinemii. U pacientů léčených přípravkem Yescarta byla velmi často pozorována
hypogamaglobulinemie. Po léčbě přípravkem Yescarta mají být sledovány hladiny imunoglobulinů,
dodržována preventivní opatření proti infekci, antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů.
Hypersenzitivní reakce
Během podání infuze přípravku Yescarta se mohou vyskytnout alergické reakce. Závažné
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktické reakce mohou být následkem podání DMSO nebo
zbytkového gentamycinu obsaženého v přípravku Yescarta.
Sekundární malignity
U pacientů léčených přípravkem Yescarta se mohou rozvinout sekundární malignity. Je nutné sledovat
pacienty po celou dobu jejich života z hlediska sekundárních malignit. V případě, že se vyskytne
sekundární malignita pocházející z T-buněk, je nutné kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny
k odběru vzorků od pacienta k testování.
Syndrom nádorového rozpadu
Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Aby bylo minimalizováno riziko TLS, má
být pacientům se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží podán před
infuzí přípravku Yescarta alopurinol nebo alternativní profylaktický přípravek. Mají být monitorovány
známky a příznaky TLS a příhody musí být léčeny podle standardních metodických pokynů.
CD19-negativní onemocnění
Existují pouze omezené zkušenosti s přípravkem Yescarta u pacientů s předchozí léčbou cílenou na
antigen CD19. Přípravek Yescarta se nedoporučuje, pokud u pacienta s CD19-negativním
onemocněním došlo po předchozí anti-CD19 léčbě k relapsu.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o CD19-negativních pacientech léčených přípravkem Yescarta
a je možné, že CD19-negativní pacienti mohou mít v porovnání s CD19-pozitivními pacienty z léčby
menší prospěch. Pacienti s imunohistochemicky zjištěným negativním stavem CD19 mohou přesto
exprimovat CD19 a bylo prokázáno, že vykazovali prospěch z léčby přípravkem Yescarta. Je nutné
zvážit potenciální rizika a přínosy související s léčbou CD19-negativních pacientů přípravkem
Yescarta.
Dlouhodobé sledování
Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru pro lepší porozumění dlouhodobé bezpečnosti
a účinnosti přípravku Yescarta.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku v jednom infuzním vaku, což odpovídá 15 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí
g.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Yescarta.
Živé vakcíny
Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem Yescarta nebo po ní
nebyla studována. Jako preventivní opatření se očkování živými vakcínami nedoporučuje po dobu
alespoň 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Yescarta a až
do obnovení imunitního systému po léčbě.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy schopné otěhotnění / Antikoncepce u mužů a žen
Před zahájením léčby přípravkem Yescarta se u žen ve fertilním věku musí ověřit, zda nejsou těhotné.
Informace o potřebě spolehlivé antikoncepce u pacientů léčených lymfodepleční chemoterapií najdete
v informaci o předepisování lymfodepleční chemoterapie.
Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být vydané doporučení ohledně doby používání
antikoncepce po léčbě přípravkem Yescarta.
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití přípravku Yescarta u těhotných žen. Nebyly provedeny žádné
studie reprodukční a vývojové toxicity přípravku Yescarta u zvířat pro určení toho, zda může
přípravek způsobit poškození plodu při podávání těhotným ženám
Není známo, zda se může přípravek Yescarta přenášet na plod. Jestliže transdukované buňky přejdou
přes placentu, mohou na základě mechanismu jejich účinku způsobit fetální toxicitu, včetně
lymfocytopenie B-buněk. Proto se podávání přípravku Yescarta nedoporučuje těhotným ženám či
ženám, které mohou otěhotnět, a které nepoužívají antikoncepci. Těhotné ženy musí být upozorněny
na potenciální rizika pro plod. Těhotenství po léčbě přípravkem Yescarta se musí prodiskutovat
s ošetřujícím lékařem.
U novorozenců matek, které byly léčeny přípravkem Yescarta, se musí zvážit vyšetření hladiny
imunoglobulinů a B-buněk.
Kojení
Není známo, zda se přípravek Yescarta vylučuje do lidského mateřského mléka nebo se kojením
přenáší na dítě. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Ženy, které kojí, musí být poučeny o možném
riziku pro kojené dítě. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro
matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu přípravkem Yescarta.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účinku přípravku Yescarta na fertilitu. Účinky na samčí
a samičí fertilitu nebyly hodnoceny ve studiích na zvířatech.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Yescarta má významný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možnosti
výskytu neurologických příhod včetně změny duševního stavu či epileptických záchvatů nesmí
pacienti řídit ani obsluhovat těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje nejméně 8 týdnů od podání
infuze, nebo dokud neodezní neurologické nežádoucí účinky.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní údaje uvedené v tomto bodě pochází od celkem 397 dospělých pacientů léčených
přípravkem Yescarta ve třech multicentrických pivotních klinických studiích klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh lékařsky zhodnocené jako přiměřeně přisouzené
axikabtagenu ciloleucelu.
Relabující nebo refrakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou
nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-1 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 1/2, v níž bylo 108 pacientů léčeno CAR-pozitivními T-buňkami v doporučené dávce podle
tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 54měsíční analýzy následného sledování, kde medián
skutečné doby následného sledování byl 23,5 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 51 % pacientů. Nejčastější závažné nežádoucí účinky zahrnovaly encefalopatii infekce
Nejčastější encefalopatii infekci stupně zahrnovaly lymfopenii a trombocytopenii
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-7 vycházejí z expozice přípravku Yescarta ve studii fáze 3, ve
které dostávalo 170 pacientů CAR-pozitivní T-buňky v doporučené dávce na základě tělesné
hmotnosti. Zde popsané údaje jsou z analýzy, v níž byl medián skutečného trvání následného
sledování 23,2 měsíce
Nejzávažnějšími a nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 54 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly CRS horečku
Nejčastější encefalopatii infekci lymfopenii
Folikulární lymfom po třech nebo více liniích systémové léčby
Bezpečnostní údaje ze studie ZUMA-5 popisují zkušenosti s expozicí přípravku Yescarta ve studii
fáze 2, v níž bylo 119 pacientů s relabujícím/refrakterním FL léčeno CAR-pozitivními T-buňkami
v doporučené dávce podle tělesné hmotnosti. Popsané údaje jsou z 24měsíční analýzy následného
sledování, kde medián skutečné doby následného sledování byl 25,9 měsíce
Nejvýznamnějšími a často se vyskytujícími nežádoucími účinky byly CRS a encefalopatie
Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 45 % pacientů. Nejčastější zahrnovaly encefalopatii a bakteriální infekce
Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky encefalopatii infekci lymfopenii
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány u pacientů vystavených přípravku
Yescarta ve studii ZUMA-1 a z postmarketingových hlášení. Tyto účinky jsou uvedeny dle třídy orgánových systémů a četnosti.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku Yescarta*
Třídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Infekce a infestace
neurčenými patogeny
Virová infekce
Bakteriální infekce
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté Febrilní neutropenie#
Neutropenie#
Lymfopenie#
Leukopenie#
Anemie#
Trombocytopenie⌀
ČastéPoruchy imunitního systému
Snížené hladiny imunoglobulinůČastéMéně častélymfohistiocytóza⨪
Poruchy metabolismu a výživy
Hypofosfatemie#
Hyperurikemie#***
Hyperglykemie#
Snížená ý D V W p + \ S R N D O H P L H#
+ \ S R N D O F H P L H#
Hypoalbuminemie#
Dehydrataced
Snížení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy
Insomnie
ČastéAfektivní poruchaf
3 R U X F K \ 9 H O P L 7 U H P R U K
Bolest hlavyi
Závraťj
ý D V W p $ W D [ L H N
V W D W X V Hemiparéza
Obrna lícního nervul
Periferní neuropatiem
Myoklonus
Méně častéEdém míchy
Myelitida
Dyskalkulie
Poruchy oka
Srdeční poruchy
Arytmiep
ý D V W p 6 U G H þ Q t 6 U G H þ Q t Cévní poruchy
Hypertenze
ČastéTřídy orgánových systémů Četnost Nežádoucí účinky
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté Kašelt
Časté Respirační selháníu
Hypoxiev
Pleurální výpotek
Plicní edém
Dyspnoew
Nosní zánětx
* D V W U R L Q W H V W L Q i O Q t 9 H O P L 3 U$ M H P \
Zácpa
Bolest břichaz
Nauzea
ČastéSucho v + H S D W R E L O L i U Q t 9 H O P L D P L Q R W U D Q V I H U i ]bb
ČastéPoruchy kůže a podkožní tkáně
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Muskuloskeletální bolestff
0 p Q 3 R U X F K \ ý D V W p 3 R U X F K D & H O N R Y p 9 H O P L Únavajj
Zimnice
ČastéMéně častédysfunkce
⨀studií ZUMA-1, ZUMA-5 a ZUMA-7 a ze zkušeností po uvedení na trh.
** Hemofagocytární lymfohistiocytóza byla hlášena při sledování CRS.
*** Hyperurikemie byla identifikována ze sdružené analýzy 227 dospělých pacientů léčených přípravkem Yescarta ve studii
ZUMA-1 a ZUMA-5.
**** Dysfagie byla hlášena při sledování neurologické toxicity a encefalopatie.
# Frekvence založena na laboratorním parametru 3. nebo vyššího stupně.
a Koagulopatie zahrnuje koagulopatii, snížený fibrinogen v krvi, zvýšený fibrinogen v krvi, diseminovanou intravaskulární
koagulaci, hypofibrinogenemii, zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr, sníženou hladinu protrombinu, prodloužený
protrombinový čas.
b Snížená hladina imunoglobulinů zahrnuje snížený imunoglobulin G v krvi, hypogamaglobulinemii.
c Snížená chuť k jídlu zahrnuje sníženou chuť k jídlu, hypofagii.
d Dehydratace zahrnuje dehydrataci, hypovolemii.
e Delirium zahrnuje delirium, agitovanost, bludy, dezorientaci, halucinace, neklid.
f Afektivní porucha zahrnuje impulzivní chování, změnu nálady, depresi, panickou ataku.
g Encefalopatie zahrnuje encefalopatii, agrafii, změnu stavu vědomí, amnézii, afázii, afonii, apraxii, kognitivní poruchu,
stav zmatenosti, snížený stupeň vědomí, poruchu pozornosti, dysartrii, dysgrafii, dyskinezi, dyspraxii, hypersomnii,
neurotoxický syndrom související s polékovou aktivací imunitních efektorových buněk, letargii, leukoencefalopatii, ztrátu
vědomí, poruchu paměti, duševní poruchy, změny duševního stavu, metabolickou encefalopatii, neurotoxicitu, pomalou
řeč, somnolenci, poruchu řeči, stupor, toxickou encefalopatii.
h Tremor zahrnuje tremor, titubaci hlavy.
i Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy, nepříjemné pocity v hlavě, tenzní bolest hlavy.
j Závrať zahrnuje závrať, posturální závrať, presynkopu, synkopu, vertigo.
k Ataxie zahrnuje ataxii, poruchu rovnováhy, poruchu chůze.
l Obrna lícního nervu zahrnuje obrnu lícního nervu, parézu lícního nervu.
m Periferní neuropatie zahrnuje periferní neuropatii, alodynii, cervikální radikulopatii, hyperestezii, hypestezii, lumbární
radikulopatii, parestezii, periferní senzorickou neuropatii, obrnu nervus peroneus.
n Postižení zraku zahrnuje postižení zraku, hemianopsii, rozmazané vidění, sníženou zrakovou ostrost.
o Tachykardie zahrnuje tachykardii, syndrom posturální ortostatické tachykardie, sinusovou tachykardii.
p Arytmie zahrnuje arytmii, fibrilaci síní, flutter síní, atrioventrikulární blok, bradykardii, blokádu pravého Tawarova
raménka, prodloužený QT interval na elektrokardiogramu, extrasystoly, zrychlenou srdeční činnost, nepravidelnou
srdeční činnost, sinusovou bradykardii, supraventrikulární extrasystoly, supraventrikulární tachykardii, ventrikulární
arytmii, ventrikulární extrasystoly, ventrikulární tachykardii.
q Srdeční selhání zahrnuje srdeční selhání, akutní selhání levé komory, sníženou ejekční frakci, stresovou kardiomyopatii.
r Hypotenze zahrnuje hypotenzi, syndrom kapilárního úniku, diastolickou hypotenzi, hypoperfuzi, ortostatickou hypotenzi.
s Trombóza zahrnuje trombózu, trombózu axilární žíly, trombózu brachiocefalické žíly, hlubokou žilní trombózu, okluzi
zdravotnického prostředku, embolii, trombózu v. jugularis, periferní embolii, periferní ischemii, plicní embolii, trombózu
lienální žíly, trombózu ve zdravotnickém prostředku.
t Kašel zahrnuje kašel, produktivní kašel, syndrom kašle horních cest dýchacích.
u Respirační selhání zahrnuje respirační selhání, akutní respirační selhání.
v Hypoxie zahrnuje hypoxii, sníženou saturaci kyslíkem.
w Dyspnoe zahrnuje dyspnoe, námahovou dyspnoe.
x Nosní zánět zahrnuje alergickou rýmu, rinoreu.
y Průjem zahrnuje průjem, kolitidu, enteritidu.
z Bolest břicha zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha, břišní
citlivost, dyspepsii, epigastrický diskomfort.
aa Sucho v ústech zahrnuje sucho v ústech, suché rty.
bb Zvýšené aminotransferázy zahrnují zvýšené aminotransferázy, zvýšenou alaninaminotransferázu, zvýšenou
aspartátamintransferázu, zvýšené jaterní enzymy, hypertransaminasemii.
cc Hyperbilirubinemie zahrnuje hyperbilirubinemii, zvýšený bilirubin v krvi.
dd Vyrážka zahrnuje vyrážku, vyrážku v místě aplikace, dermatitidu, alergickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, erytém,
pruritus, erytematózní vyrážku, makulární vyrážku, makulo-papulární vyrážku, pruritickou vyrážku, pustulózní vyrážku,
kopřivku.
ee Motorická dysfunkce zahrnuje motorickou dysfunkci, mimovolní svalové kontrakce, svalovou rigiditu, svalové spazmy,
svalovou spasticitu, natažení svalu, svalovou ztuhlost, svalové záškuby, svalovou slabost.
ff Muskuloskeletální bolest zahrnuje muskuloskeletální bolest, artralgii, artróza, bolest zad, bolest kostí, bolest v boku,
bolest v tříslech, muskuloskeletální bolest hrudníku, myalgii, bolest krku, osteoartróza, bolest v končetině.
gg Porucha funkce ledvin zahrnuje akutní poruchu funkce ledvin, zvýšení kreatininu v krvi, selhání ledvin.
hh Horečka zahrnuje hypertermii, pyrexii.
ii Edém zahrnuje edém, edém obličeje, generalizovaný edém, lokalizovaný edém, edém genitálu, periferní edém, periferní
otok, otok.
jj Únava zahrnuje únavu, astenii, sníženou aktivitu, malátnost.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Syndrom z uvolnění cytokinů
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se CRS vyskytoval u 92 % pacientů. U osmi procent došlo k výskytu CRS stupně 3 nebo vyššího nástupu byl 3 dny devět procent care therapy
Ve studii ZUMA-5 se CRS vyskytl u 77 % pacientů. U šesti procent stupně 3 nebo vyššího stupně
Nejčastější nežádoucí účinky hypotenzi které mohou být spojeny s CRS, zahrnovaly pyrexii
Neurologické nežádoucí účinky
Ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 se neurologické nežádoucí účinky vyskytovaly u 63 % pacientů.
U dvaceti pěti procent nebo život ohrožujícípacientů. Medián doby do nástupu činil 6 dnů a k vyřešení došlo během 3 týdnů po infuzi u 66 % pacientů.
Ve studii ZUMA-5 se neurologické nežádoucí účinky vyskytly u 57 % pacientů. U šestnácti procent
Neurologické toxicity se vyskytly během prvních 7 dnů po infuzi u 65 % pacientů. Medián doby do
nástupu byl 7 dnů týdnů po infuzi u 60 % pacientů.
Nejčastější a delirium encefalopatii studii ZUMA-7 byla hlášena encefalopatie a tremor u 49 %, resp. 25 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 8 %, resp. 1 % léčených SOCT.
Další neurologické nežádoucí účinky v klinických hodnoceních byly hlášeny méně často a zahrnovaly
dysfagii
Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete v bodě 4.4.
Febrilní neutropenie a infekce
Febrilní neutropenie byla po podání infuze přípravku Yescarta pozorována u 10 % pacientů. Infekce se
vyskytly u 48 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího vyskytly u 19 % pacientů. Infekce stupně 3 nebo vyššího způsobené blíže neurčeným patogenem,
bakteriální a virové infekce se vyskytly u 12 %, 6 % a 5 % pacientů v uvedeném pořadí. Nejčastějším
místem infekce způsobené blíže neurčeným patogenem byly dýchací cesty. Ve studii ZUMA-7 byla
hlášena febrilní neutropenie a virová infekce u 2 %, resp. 16 % pacientů léčených přípravkem
Yescarta v porovnání s 27 %, resp. 5 % léčenými SOCT. Pokyny pro monitorování a léčbu naleznete
v bodě 4.4.
Dlouhotrvající cytopenie
Neutropenie vyskytly u 68 %, 31 % a 23 % pacientů v uvedeném pořadí. Dlouhotrvající ve 30. dni či déle12 % a 6 % pacientů v uvedeném pořadí. Ve studii ZUMA-1 se neutropenie, trombocytopenie
a anemie stupně 3 či vyššího po dni 93 vyskytla v době analýzy po 24 měsících sledování u 11 %, 7 %
resp. 3 % pacientů. Ve studii ZUMA-7 byla hlášena neutropenie a trombocytopenie stupně 3 nebo
vyšší u 94 %, resp. 26 % pacientů léčených přípravkem Yescarta v porovnání s 51 %, resp. 63 %
léčenými SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.
Hypogamaglobulinemie
Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 15 % pacientů léčených přípravkem Yescarta. Do doby
analýzy po 54 měsících mělo za sebou intravenózní podání imunoglobulinu 36 ve studii ZUMA-1, ve studii ZUMA-7 dostalo do doby analýzy po uplynutí 23,2 měsíce
imunoglobulin intravenózně 28 ZUMA-5. Ve studii ZUMA-7 byly hlášeny snížené imunoglobuliny u 11 % pacientů léčených
přípravkem Yescarta v porovnání s 1 % léčeným SOCT. Pokyny pro léčbu naleznete v bodě 4.4.
Imunogenita
Imunogenita přípravku Yescarta byla hodnocena pomocí enzymové imunoanalýzy na
imunosorbentech CD19 CAR. Jedenáct z 278 pacientů protilátky anti-FMC63 ve studii ZUMA-1 a ZUMA-7 a 1 pacient před léčbou negativní test, měl po léčbě pozitivní výsledek screeningovým testem ELISA. Výsledky
konfirmační buněčné analýzy s působením řádně složené a exprimované extracelulární části CAR
výsledek ve screeningovém testu ELISA, měli negativní protilátky ve všech testovaných časových
bodech. Neexistuje žádný důkaz, že by u těchto pacientů byla změněna kinetika iniciální expanze
a persistence přípravku Yescarta, ani bezpečnost či účinnost přípravku Yescarta. Ve studii ZUMA-bylo 13 ze 116 pacientů ELISA před léčbou přípravkem Yescarta a 2 pacienti, kteří měli negativní výsledky před léčbou, měli
pozitivní výsledky testu po léčbě. Výsledky potvrzující buněčné analýzy prokázaly, že všichni pacienti
léčení přípravkem Yescarta, kteří měli pozitivní výsledek analýzy ELISA, byli negativní na protilátky
před léčbou, během ní a i po ní.
Zvláštní populace
U pacientů ve věku ≥ 75 let jsou s přípravkem Yescarta pouze omezené zkušenosti. Obecně byly
u pacientů ≥ 65 let a u pacientů < 65 let léčených přípravkem Yescarta bezpečnost a účinnost podobné.
Výsledky byly shodné u pacientů s Eastern Cooperative Oncology Group pohlavími.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Z klinických studií nejsou dostupné žádné údaje týkající se předávkování přípravkem Yescarta.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL
Mechanismus účinku
Přípravek Yescarta, imunoterapeutický přípravek vytvořený z geneticky modifikovaných autologních
T-buněk, se váže na nádorové buňky a normální B-buňky exprimující CD19. Po spojení anti-CDCAR T-buňky s cílovými buňkami exprimujícími CD19 aktivují kostimulační domény CD28 a CDzeta downstream signální kaskády, což vede u T-buněk k aktivaci, proliferaci, získání efektorových
funkcí a k sekreci zánětlivých cytokinů a chemokinů. Tato kaskáda vede k apoptóze a nekróze
cílových buněk exprimujících CD19.
Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické odpovědi byly hodnoceny po podání infuze přípravku Yescarta prostřednictvím
měření přechodného zvýšení cytokinů, chemokinů a dalších molekul v krvi po dobu 4 týdnů.
Analyzovaly se hladiny cytokinů a chemokinů, jako je IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ
a IL2Rα. Maximální zvýšení bylo pozorováno během prvních 14 dnů po infuzi a hladiny se obecně
navrátily k výchozím hodnotám během 28 dnů.
Analýzy provedené za účelem identifikace souvislostí mezi hladinami cytokinů a incidencí CRS nebo
neurologických příhod ukázaly, že vyšší hladiny po infuzi několika imunomodulačních a prozánětlivých analytů korelovaly s neurologickými nežádoucími
účinky stupně 3 nebo vyššího a s CRS stupně 3 nebo vyššího ve studii ZUMA-1, ZUMA-a ZUMA-5.
Vzhledem k „on-target, off-tumor“ účinku přípravku Yescarta se dá očekávat, že po léčbě dojde
k výskytu aplazie B-buněk. Ze 73 pacientů s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie mělo 40 % ve
studii ZUMA-1 detekovatelné B-buňky; aplazie B-buněk pozorovaná u většiny pacientů při vstupu do
studie byla připisována předchozím terapiím. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů
s detekovatelnými B-buňkami snížil: 20 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 22 %
v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo poprvé zaznamenáno v 9. měsíci, kdy mělo 56 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy pokračoval dále, kdy 64 % pacientů mělo detekovatelné
B-buňky v 18. měsíci a 77 % ve 24. měsíci. Mezi 141 pacienty ve studii ZUMA-7 s hodnotitelnými
vzorky při vstupu do studie mělo 57 % detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl
pacientů s detekovatelnými B-buňkami snížil: 38 % mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci a 41 %
mělo detekovatelné B-buňky v 6. měsíci. Zahájení obnovy B-buněk bylo zjevné v 9. měsíci, když
58 % mělo detekovatelné B-buňky. Tento trend obnovy B-buněk dále pokračoval, když 64 % pacientů
mělo detekovatelné B-buňky v 18. měsíci a 84 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci.
Mezi 113 pacienty s FL s hodnotitelnými vzorky při vstupu do studie ZUMA-5 mělo 75 % pacientů
detekovatelné B-buňky. Po léčbě přípravkem Yescarta se podíl pacientů s detekovatelnými B-buňkami
snížil: 40 % pacientů mělo detekovatelné B-buňky ve 3. měsíci. Obnova B-buněk byla zaznamenána
v průběhu doby, kdy mělo 61 % pacientů detekovatelné B-buňky ve 24. měsíci. Pacienti po progresi
nebyli povinni pokračovat ve sledování, takže většina pacientů s hodnotitelnými vzorky reagovala na
léčbu.
Klinická účinnost a bezpečnost
Relabující nebo refreakterní DLBCL, PMBCL a DLBCL původem z folikulárního lymfomu po dvou či
více liniích systémové léčby Přípravkem Yescarta bylo v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze 1/2 léčeno celkem
108 pacientů s r/r agresivním NHL z B-buněk. Účinnost byla stanovena u 101 pacientů ve fázi 2,
včetně pacientů s histologicky potvrzeným DLBCL z folikulárního lymfomu ZUMA-1 zahrnuti pacienti s DLBCL NOS, s jinými subtypy DLBCL a HGBL na základě klasifikace
WHO z roku 2016. Čtyřicet sedm pacientů bylo hodnotitelných na stav MYC, BCL-2 a BCL-6.
U třiceti bylo shledáno, že mají dvojí expresi DLBCL u 5 bylo zjištěno, že mají HGBL s přeskupením genů MYC, BCL-2 nebo BCL-6 a u 2 bylo zjištěno, že mají HGBL jinak nespecifikovaný. Šedesát šest pacientů bylo hodnotitelných na
klasifikaci původu buněk [ABC]
Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním definovaným jako progresivní
onemocnění odpověď na poslední linii léčby nebo jako progrese onemocnění do 12 měsíců po autologní
transplantaci kmenových buněk došlo k relapsu po dvou či více liniích systémové léčby, byli obecně nevhodní k transplantaci
hematopoetických kmenových buněk. Pacienti museli být v minulosti léčeni alespoň anti-CDprotilátkovou terapií a režimem obsahujícím antracyklin. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní
transplantací kmenových buněk T-buňkami nebo jinak geneticky modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti
s poruchami CNS srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší
než 92 % či s autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni.
Medián délky sledování činil 63,1 měsíce v tabulce 4.
Tabulka 4: Souhrn demografických údajů pro studii ZUMA-1 fáze 2
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ≥ 65 23 % 24 %
Mužské pohlaví 69 % 67 %
Rasa
Běloši 85 % 86 %
Asiati 4 % 3 %
Černoši 4 % 4 %
Status ECOGs
ECOG 0 41 % 42 %
ECOG 1 59 % 58 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 77 % 76 %
Pacienti s relapsem do 1 roku po ASCTPacienti s mezinárodním prognostickým indexemPacienti onemocnění III/IV stadia
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu 5., 4. a 3. den před podáním přípravku
Yescarta. Překlenovací chemoterapie mezi leukaferézou a lymfodepleční chemoterapií nebyla
povolena. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od podání infuze
přípravku Yescarta.
Ze 111 pacientů, kteří podstoupili leukaferézu, obdrželo 101 přípravek Yescarta. Devět pacientů
nebylo léčeno, primárně z důvodu progresivního onemocnění nebo výskytu závažných nežádoucích
příhod po zařazení do studie a před podáním buněk. Jeden ze 111 pacientů přípravek nedostal kvůli
výrobnímu selhání. Medián doby od leukaferézy do doručení přípravku byl 17 dnů 51 dnůdávky byl 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Populace ITT byla definována jako všichni pacienti,
jimž byla provedena leukaferéza, populace mITT byla definována jako všichni pacienti léčení
přípravkem Yescarta.
Primárním cílovým parametrem byla míra objektivní odpovědi Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi u prvních 92 léčených pacientů, a její hodnota byla významně vyšší než předem daná míra 20 %
V primární analýze založené na populaci mITT a míra kompletní odpovědi komisí. V následné analýze po 12 měsících Medián doby do odpovědi byl 1,0 měsíc kteří dosáhli CR, v porovnání s pacienty, jejichž nejlepší odpovědí byla částečná odpověď response, PRhodnocení nádoru a ke změně na CR došlo až po 6,5 měsících. Výsledky ORR v rámci PMBCL
a DLBCL původem z folikulárního lymfomu byly v obou případech 88 %. Míry CR byly 75 %
a 56 %. Ze 111 pacientů v populaci ITT činilo ORR 66 % a CR bylo 47 %. Další výsledky byly
v souladu s výsledky u populace mITT.
Při následné analýze po 24 měsících provedené u populace mITT komisea deset PR, a k CR došlo nejpozději 12 měsíců po infuzi přípravku Yescarta. Mediány trvání odpovědi
a OS nebyly dosaženy 39,1 měsícepo 48 měsících 43 pacientů 63,1 měsíce*Kaplanův-Meierův odhad 3leté, 4leté a 5leté míry OS byl 47 %, 44 %, resp. 43 %.
Ve fázi 1 studie ZUMA-1 bylo léčeno 7 pacientů. Pět pacientů reagovalo na léčbu, včetně 4 CR. Při
následné analýze po 12 měsících trvala u třech pacientů CR, a to 24 měsíců po infuzi přípravku
Yescarta. Při následné analýze po 24 měsících CR u těchto třech pacientů stále trvala, a to 30 až měsíců po infuzi přípravku Yescarta.
Tabulka 5: Souhrn výsledků účinnosti pro studii ZUMA-1 fáze 2
Kategorie Všichni, jimž byla provedena
leukaferéza Kohorta 1 + Všichni léčení
Kohorta 1 + ORR CR Trvání odpovědia, CR, medián
Celkové přežití OS po 6[95% CI] OS po 9[95% CI] OS po 12[95% CI] OS po 24 měsícíchCI]NE = nelze odhadnout a Trvání odpovědi bylo cenzorováno v době SCT u pacientů, kteří dostávali SCT během odpovědi.
Poznámka: Medián doby sledování byl 15,1 měsíců u 12měsíční analýzy a 27,1 měsíce u 24měsíční analýzy. Celkové přežití
je doba od data leukaferézy
SCHOLAR-Byla provedena retrospektivní, sdružená analýza výsledků u pacientů s refrakterním agresivním NHL
a historického kontextu pro interpretaci výsledků studie ZUMA-1. Analýza zahrnovala pacienty, kteří
nereagovali Byla hodnocena odpověď a přežití po léčbě dostupným léčebným standardem. ORR činila 26 % [95%
CI
DLBCL a HGBL, které relabují do 12 měsíců po dokončení první linie chemoimunoterapie nebo jsou
na ni refrakterní Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Yescarta u dospělých pacientů s r/r velkobuněčným
B-lymfomem diagnostikovány podtypy onemocnění DLBCL a HGBL a všichni pacienti již dostali chemoterapii
první linie obsahující rituximab a antracyklin. Celkem 359 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:k podání jedné infuze přípravku Yescarta, nebo k SOCT chemoimunoterapie [R-ICE, R-DHAP, nebo R-DHAX, R-ESHAP, nebo R-GDP] a následnému
podání léčby vysokými dávkami [HDT] a ASCT u pacientů, u kterých došlo k odpovědi na léčbuRandomizace byla stratifikována podle odpovědi na léčbu první linie do ≤ 6 měsíců po léčbě první linie vs. relaps za > 6 a ≤ 12 měsíců po léčbě první liniemezinárodního prognostického indexu byl zhodnocen v době screeningu. Ze studie byli vyloučeni pacienti po HSCT, pacienti
s detekovatelnými maligními buňkami v mozkomíšním moku či s mozkovými metastázami, se stavem
výkonnosti podle ECOG lymfomem centrálního nervového systému v anamnéze. Pacienti s aktivními nebo závažnými
infekcemi byli vyloučeni, avšak pacienti s nekomplikovanou infekcí močových cest
a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou byli zařazeni, pokud odpovídali na aktivní léčbu.
Po lymfodepleční chemoterapii byl přípravek Yescarta podán v jedné intravenózní infuzi s cílovou
dávkou 2 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg sestával z cyklofosfamidu 500 mg/m2 intravenózně a fludarabinu 30 mg/m2 intravenózně; oba
přípravky byly podávány v 5., 4. a 3. dnu před podáním přípravku Yescarta. Chorobu nemodifikující
překlenovací léčba omezená na kortikosteroidy mohla být podána mezi leukaferézou a lymfodepleční
chemoterapií u pacientů s vysokou zátěží onemocněním ve screeningu.
V celkové populaci hodnocené ve studii byl medián věku 59 let muži a 83 % byli běloši. Sedmdesát čtyři procent pacientů mělo primárně refrakterní LBCL a u 26 %
pacientů došlo k relapsu do 12 měsíců po léčbě první linie. Pacienti měli skóre IPI druhé linie
upravené podle věku 0-1
Pacienti v ramenech s přípravkem Yescarta a se SOCT byli kategorizování jako DLBCL NOS/bez
další možné klasifikace resp. 27 pacientů25 pacientůjako nepotvrzený, chybějící nebo jiný.
Ze 180 pacientů randomizovaných k podání přípravku Yescarta podstoupilo 178 leukaferézu a bylo léčeno přípravkem Yescarta. Z léčených pacientů dostalo 60 kortikosteroidy. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Osm pacientů leukaferéze hlavně v důsledku progredujícího onemocnění, závažných nežádoucích účinků či úmrtí.
Medián doby od leukaferézy do uvolnění přípravku byl 13 dnů leukaferézy do infuze přípravku Yescarta byl 26 dnů 2,0 × 106 anti-CD19 CAR T-buněk/kg. Všech 170 pacientů, kteří dostali přípravek Yescarta, bylo
monitorováno ve zdravotnickém zařízení po dobu minimálně 7 dnů. Ze 179 pacientů
randomizovaných k SOCT dostalo 36 % HDT-ASCT a 56 % pacientů dostalo buněčnou imunoterapii
poté, co po randomizaci k SOCT nešlo k odpovědi nebo došlo k relapsu.
Primární cílový parametr bylo přežití bez příhod Souhrn výsledků účinnosti v celkové populaci je uveden v tabulce 6 a Kaplanova-Meierova křivka
EFS je uvedena na obrázku 1. EFS ve 24 měsících bylo 40,5 % [95% CI: 33,2; 47,7] v rameni
s přípravkem Yescarta a 16,3 % [95% CI: 11,1; 22,2] v rameni se SOCT. Medián doby přežití bez
progrese s 3,7 měsíce účinnost byla pozorována napříč vybranými poskupinami včetně odpovědi na léčbu první linie, skóre
IPI druhé linie upraveného na věk, statutu výkonnosti podle ECOG, věku, stavu dvojí exprese
lymfomu a subtypu HGBL onemocnění. V předem specifikované předběžné analýze v době primární
analýzy EFS nebyly údaje o celkovém přežití dostatečné. U pacientů s HGBL bylo podle centrální
laboratoře u přípravku Yescarta demonstrováno zlepšení EFS v porovnání se SOCT CI: 0,137; 0,594]83,3 %resp. 23 %
Tabulka 6: Souhrn výsledků účinnosti ve studii ZUMA-7
Yescarta
n = Standardní léčba
n = Přežití bez příhod
Počet příhoda Kaplanova-Meierova metoda.
Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhod ve studii ZUMA-
Cenzorováno ○ Axi-Cel + Standardní léčbaPravděpodobnost přežití bez příhod
Obrázek 2: Lesní graf ZUMA-
Podskupina
Příhoda u axikabtagenu
F L O R O H X F H O X 1
Celkem < 65 Stav výkonnosti podle ECOG 0 0–1 Odpověď na léčbu první linie podle IXRS 3 U L P i U Q 5 H O D S V / \ P I R P ' / % & / S H V N X S H Q t
CI = interval spolehlivosti; IxRS = interaktivní hlasový/webový odpovědní systém.
Typ onemocnění podle centrální laboratoře byl potvrzen u 303 z 359 pacientů. Zbývající pacienti byli kategorizováni podle
centrální laboratoře jako nepotvrzení, chybějící nebo jiní.
Relabující nebo refrakterní FL po třech nebo více liniích systémové léčby Účinnost a bezpečnost přípravku Yescarta u dospělých pacientů s FL byly hodnoceny v otevřené
multicentrické studii fáze 2 s jedním ramenem u pacientů s r/r FL na základě klasifikace WHO z roku
2016.
Zařazeni byli pacienti ve věku ≥ 18 let s refrakterním onemocněním po 2 nebo více předchozích
liniích léčby. Předchozí léčba musela obsahovat monoklonální protilátku proti CD20 kombinovanou
s alkylačním činidlem jako linie léčbyposlední léčby nebyli považování za způsobilé. Pacienti s lymfomem CNS, alogenní transplantací
kmenových buněk modifikovanými T-buňkami byli ze studie vyloučeni. Pacienti s poruchami CNS záchvaty anebo cerebrovaskulární ischemienižší než 50 % nebo se saturací kyslíkem při dýchání pokojového vzduchu nižší než 92 % či s
autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou imunosupresi nebyli zařazeni. Studie vyloučila
pacienty s aktivními nebo závažnými infekcemi a pacienty s FL stupně 3b. Skutečná délka sledování
činila 25,9 měsíce je uveden v tabulce 7.
V době primární analýzy bylo zařazeno celkem 122 pacientů s FL 75 pacientů, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby. V období mezi datem ukončení příjmu
dat pro primární analýzu a datem ukončení příjmu dat pro 24měsíční analýzu sledování nebyl žádný
další pacient s FL zařazen ani léčen přípravkem Yescarta.
Tabulka 7: Souhrn demografických údajů pro pacienty s FL ve studii ZUMA-5 analýza
Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
Věk Medián Kategorie Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza Všichni, jimž byla
provedena
leukaferéza s ≥ liniemi léčby
≥ 65 30 % 31 %
Mužské pohlaví 60 % 63 %
Rasa
Běloši 93 % 93 %
Asijci 2 % 4 %
Černoši 2 % 1 %
Status ECOG
0 63 % 59 %
1 37 % 41 %
Velká nádorová masa, jak ji definují kritéria GELF 52 % 57 %
Střední počet předchozích terapií Pacienti s onemocněním refrakterním na ≥ 2 předchozí
linie léčby 30 % 24 %
Pacienti sPacienti skmenových buněkPředchozí inhibitor PI3KDoba od první léčby kombinovanou chemoterapií proti
CD20 do recidivy < 24* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou včetně 60 pacientů s centralizovanou potvrzenou diagnózou. Počet
pacientů, jimž byla provedena leukaferéza
Přípravek Yescarta byl podán jako jednorázová infuze o cílové dávce 2 × 106 anti-CD19 CAR
T-buněk/kg po lymfodeplečním chemoterapeutickém režimu 500 mg/m2 intravenózního
cyklofosfamidu a 30 mg/m2 intravenózního fludarabinu, oba podávány 5., 4. a 3. den před podáním
přípravku Yescarta. Všichni pacienti byli hospitalizováni a sledováni po dobu minimálně 7 dnů od
podání infuze přípravku Yescarta. Podávání a sledování přípravku Yescarta je ve studii ZUMA-a ZUMA-1 shodné.
Primární analýza byla provedena v době, kdy nejméně 80 po sobě zařazených pacientů s FL mělo
minimální dobu následného sledování 12 měsíců od hodnocení první odpovědi. Primárním cílovým
parametrem bylo ORR. Sekundární cílové parametry zahrnovaly míru CR, ORR a CR u pacientů, kteří
absolvovali 3 nebo více linií předchozí léčby, DOR, OS a PFS a incidenci nežádoucích příhod. Tři ze
122 pacientů s FL zařazených v době primární analýzy nebyli léčeni, primárně kvůli nezpůsobilosti,
případně kvůli tomu, že došlo před léčbou k CR nebo úmrtí.
24měsíční analýza sledování byla provedena v době, kdy mělo nejméně 80 pacientů s FL minimální
dobu následného sledování 24 měsíců od infuze.
Podle 24měsíční analýzy sledování u žádných dalších pacientů nebyla provedena leukaferéza a nebyli
léčeni přípravkem Yescarta. Nedošlo k žádným výrobním závadám. Medián od leukaferézy do
propuštění přípravku byl 12 dnů
V době ukončení sběru údajů pro primární analýzu bylo zařazeno 122 pacientů s FL. Mezi zařazenými pacienty s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií předchozí terapie, byla ORR 91 % a míra
CR 77 %.
24měsíční analýza sledování byla provedena u 122 zařazených pacientů s FL z nichž 119 bylo léčeno
přípravkem Yescarta. Mezi 122 zařazenými pacienty s FL bylo 75 těch, kteří absolvovali 3 nebo více
linií předchozí terapie, přičemž ORR byla 91 % a míra CR 77 %. Medián doby do odpovědi byl
měsíc odpověď, byl 62 % v 24. měsíci. Dvacet devět ze 75 pacientů s FL, kteří absolvovali 3 nebo více linií
předchozí terapie, dosáhlo PR, 19 z nich později dosáhlo CR. Analýza dílčí skupiny zahrnovala ORR
u pacientů, kteří byli refrakterní inhibitorem PI3K liniemi léčby jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8: Souhrn výsledků účinnosti pro všechny pacienty s FL zařazené do studie ZUMA-se 3 nebo více předchozími liniemi léčby
Kategorien = 75*
ORRa, [95㤱CR, PR, Trvání odpovědi[95 % CI]
38,㘀
Probíhající odpověď 18 měsíců
24 měsíců
75,5 67,6 CI = interval spolehlivosti, NE = nelze odhadnout, ORR = objektivní odpověď, CR = úplná odpověď, PR = částečná
odpověď.
a Podle klasifikace Mezinárodní pracovní skupiny v Luganu radiologickou kontrolní komisí.
b Měřeno ode dne první objektivní odpovědi do data progrese nebo úmrtí.
* Všichni pacienti s lokálně potvrzenou diagnózou, včetně 60 pacientů s centrálně potvrzenou diagnózou. Počet pacientů,
jimž byla provedena leukaferéza
Obrázek 3: DOR podle Kaplana-Meiera v množině všech, jimž byla provedena leukaferéza,
pacienti s objektivní odpovědí léčby, 24měsíční analýza, nezávislá kontrolní komise
CENZUROVÁN ∆ FL Medián [95% Cl] FL
Pravděpodobnost vzniku příhody
Doba —————— FL
Rizikoví pacienti FL
68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studiís přípravkem Yescarta u všech podskupin pediatrické populace při léčbě nádorových onemocnění ze
zralých B-buněk
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Yescarta obsahuje lidské autologní T-buňky. Předpokládanými metabolickými produkty
jsou typické produkty buněčného rozpadu, které jsou výsledkem běžných mechanismů odstranění
buněk. Dá se tedy předpokládat, že CAR-pozitivní T-buňky časem vymizí.
Buněčná kinetika
Po infuzi přípravku Yescarta vykazovaly anti-CD19 CAR T-buňky počáteční rychlou expanzi
následovanou poklesem téměř k výchozím hodnotám do 3 měsíců. Maximální hladiny anti-CDCAR T-buněk se objevily během prvních 7 až 14 dnů po dnu infuze přípravku Yescarta. Věk
Yescarta.
Mezi pacienty ve studii ZUMA-1 byl medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi
38,3 buněk/μl na medián 2,1 buněk/μl poklesl na medián 0,4 buněk/μl medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi 25,84 buněk/μl 1173,25 buněk/μlrozmezí: 0,00 až 28,44 buněk/μlpo léčbě stále detekovatelné.
Mezi pacienty ve studii ZUMA-5 s FL medián maximální hladiny anti-CD19 CAR T-buněk v krvi
činil 37,6 buněk/μl CD19 CAR T-buněk v krvi byl 8 dnů po infuzi anti-CD19 CAR T-buněk na téměř výchozí úrovně, a to na medián 0,34 buněk/μl 15,8 buněk/μl
Mezi pacienty ve studii ZUMA-1 počet anti-CD19 CAR T buněk v krvi koreloval s objektivní
odpovědí na léčbu léčbu
Mezi pacienty ve studii ZUMA-7 koreloval počet anti-CD19 CAR T-buněk v krvi pozitivně
s objektivní odpovědí u respondérů respondérů
Mezi pacienty s FL ve studii ZUMA-5 byl medián hladin anti-CD19 CAR T buněk u respondérů
Studie hodnotící přípravek Yescarta u pacientů s poruchou funkce jater a ledvin nebyly provedeny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Přípravek Yescarta obsahuje geneticky modifikované lidské T-buňky, proto neexistují žádné
reprezentativní in vitro testy, ex vivo modely nebo in vivo modely, které by byly schopny přesně
definovat toxikologické charakteristiky humánního přípravku. Proto nebyly provedeny tradiční
toxikologické studie používané při vývoji léků.
S přípravkem Yescarta nebyly provedeny žádné studie kancerogenity nebo genotoxicity.
Nebyly provedeny žádné studie k vyhodnocení účinků přípravku Yescarta na fertilitu, reprodukci
a vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Cryostor CS10 Chlorid sodný
Lidský albumin
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
rok
Stabilita přípravku Yescarta po úplném rozmrazení je při pokojové teplotě hodiny. Podávání infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení
a celková doba infuze přípravku Yescarta nesmí přesáhnout 30 minut.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Přípravek Yescarta se musí uchovávat v plynné fázi kapalného dusíku zmrazeny, dokud pacient není připraven k léčbě, aby se zajistilo, že pro podání pacientovi budou
dostupné životaschopné živé autologní buňky. Rozmrazený léčivý přípravek se nesmí znovu zmrazit.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Ethylen-vinyl-acetátový vak pro uchovávání ve zmrazeném stavu s neprodyšně uzavřenou hadičkou
pro přidání roztoku a dvěma dostupnými porty pro bodec buněk.
Každý vak pro uchovávání přípravku ve zmrazeném stavu je jednotlivě balen v přepravní kazetě.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Ozáření by mohlo vést k inaktivaci přípravku.
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Yescarta musí být v rámci zdravotnického zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných
a nepropustných nádobách
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci manipulující
s přípravkem Yescarta musí učinit příslušná bezpečnostní opatření aby zabránili potenciálnímu přenosu infekčních onemocnění.
Příprava před podáním
• Ověřte, že údaje pacienta s přípravkem Yescarta.
• Vak s přípravkem Yescarta se nesmí vyjímat z kovové kazety, pokud specifické údaje pacienta
uvedené na štítku nesouhlasí s údaji příslušného pacienta.
• Po ověření ID pacienta vyjměte vak s přípravkem Yescarta z kovové kazety.
• Zkontrolujte, zda údaje pacienta na štítku kovové kazety odpovídají štítku na vaku.
• Zkontrolujte vak s přípravkem před rozmrazením, zda není porušený. Pokud je vak porušený,
řiďte se místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu okamžitě kontaktujte společnost Kite
Rozmrazení
• Uložte infuzní vak do druhého vaku.
• Přípravek Yescarta rozmrazte při teplotě přibližně 37 °C buď pomocí vodní lázně, nebo
metodou rozmrazení za sucha, až nebude v infuzním vaku viditelný žádný led. Obsah infuzního
vaku opatrně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu. Pokud v obsahu vaku
zůstanou viditelné buněčné shluky, obsah vaku nadále opatrně míchejte. Malé shluky
buněčného materiálu se mají rozptýlit opatrným ručním mícháním. Přípravek Yescarta se před
podáním infuze nesmí promývat, odstřeďovat ani resuspendovat v novém médiu. Rozmrazení
trvá přibližně 3 až 5 minut.
• Po rozmrazení je přípravek Yescarta stabilní při pokojové teplotě hodin. Infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení.
Podání
• Nesmí se použít leukodepleční filtr.
• Před podáním infuze a během období sledování musí být k dispozici tocilizumab a vybavení pro
naléhavé situace. Ve výjimečných případech, pokud tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který je oznámen v seznamu nedostatku léčivých přípravků Evropské agentury
pro léčivé přípravky, musí být před podáním infuze k dispozici místo tocilizumabu jiná vhodná
dostupná léčba CRS.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití.
• Totožnost pacienta musí být shodná s identifikačními údaji pacienta uvedenými na vaku
s přípravkem Yescarta.
• Pro podání přípravku Yescarta se doporučuje centrální žilní přístup.
• Hadičky infuzního setu musí být před infuzí naplněny sterilním injekčním roztokem chloridu
sodného 9 mg/ml • Celý obsah vaku s přípravkem Yescarta musí být do 30 minut podán buď gravitační infuzí, nebo
pomocí peristaltické pumpy.
• Vak s přípravkem během infuze přípravku Yescarta jemně protřepávejte, aby se zabránilo
shlukování buněk.
• Poté, co byl infuzí podán celý obsah vaku s přípravkem, musí být infuzní vak a hadičky
propláchnuty opětovným plněním pomocí 10 až 30 ml injekčního roztoku chloridu sodného
mg/ml přípravku Yescarta.
Opatření, která mají být učiněna při náhodné expozici
V případě náhodné expozice se musí postupovat podle místních předpisů pro nakládání s materiálem
lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do styku s přípravkem
Yescarta, se musí dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Bezpečnostní opatření, která mají být provedena při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a se vším materiálem, který přišel do styku s přípravkem Yescarta
s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. srpna Datum posledního prodloužení registrace:
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Kite Pharma, Inc.
2355 Utah Avenue
El Segundo
Kalifornie
CA USA
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Klíčové prvky:
Dostupnost tocilizumabu a získání oprávnění zdravotnického zařízení k této léčbě
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby nemocnice a jejich přidružená centra, které vydávají
přípravek Yescarta, měli oprávnění v souladu se schváleným kontrolovaným distribučním programem:
• Zajistit, že v daném zařízení je pro každého pacienta okamžitě k dispozici jedna dávka
tocilizumabu před infuzí přípravku Yescarta. Léčebné centrum musí mít k dispozici další dávku
tocilizumabu do 8 hodin od podání každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy
tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro
léčivé přípravky, zajistit, aby v daném léčebném centru byla k dispozici místo tocilizumabu jiná
vhodná dostupná léčba CRS.
• Zajistit, že zdravotní pracovníci podílející se na léčbě pacienta dokončili vzdělávací program.
• Jako součást kvalifikačního školení na pracovišti zajistit, aby byli zdravotničtí pracovníci
upozorněni na nutnost kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, aby po vývoji sekundární
malignity pocházející z T-buněk získali doporučení k odběru a testování vzorku nádoru.
Edukační program – Před uvedením přípravku Yescarta v daném členském státě musí držitel
rozhodnutí o registraci zajistit schválení obsahu a formátu edukačních materiálů příslušnou národní
regulační autoritou.
Edukační program pro zdravotnické pracovníky
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, že v každém členském státě, ve kterém je přípravek Yescarta
uveden na trh, všichni zdravotničtí pracovníci, u kterých se očekává, že budou přípravek Yescarta
předepisovat, vydávat a podávat, budou vybaveni materiály s pokyny jak:
- Usnadnit rozpoznání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků.
- Usnadnit zvládání CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků.
- Zajistit odpovídající monitorování CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků
- usnadnit poskytování všech relevantních informací pacientům.
- Zajistit odpovídající a správné hlášení nežádoucích účinků.
- Ujistit se o dostupnosti alespoň 1 dávky tocilizumabu pro každého pacienta v daném zařízení
před začátkem léčby; ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu
výpadku na trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro léčivé přípravky, zajistit, aby
v daném léčebném centru byla k dispozici jiná vhodná dostupná léčba CRS.
Edukační program pro pacienty
Informovat pacienty a vysvětlit jim:
- Rizika CRS a závažných neurologických nežádoucích účinků spojených s přípravkem Yescarta.
- Potřebu okamžitě hlásit příznaky svému ošetřujícímu lékaři.
- Potřebu zůstat v blízkosti zařízení, ve kterém jim byl podán přípravek Yescarta, po dobu
alespoň 4 týdnů po podání infuze přípravku Yescarta.
- Potřebu mít při sobě vždy kartu pacienta.
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření
Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:
Popis Termín splnění
Neintervenční poregistrační studie bezpečnosti má provést studii na bázi registru a předložit její výsledky, aby
bylo možné zhodnotit bezpečnostní profil včetně dlouhodobé
bezpečnosti u pacientů s malignitami z B-buněk léčených
axikabtagenem ciloleucelem při postmarketingovém sledování.
• Aktualizované zprávy:
Výroční zprávy o bezpečnosti
a 5leté průběžné zprávy
• Konečná zpráva výsledků
studie: červen
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ OBAL
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Autologní T-buňky transdukované retrovirovým vektorem kódujícím anti-CD19 CD28/CD3-zeta
chimérický antigenní receptor životaschopných T buněk/kg.
Tento léčivý přípravek obsahuje buňky lidského původu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: Cryostor CS10 příbalovou informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Infuzní disperze
Jeden vak pro infuzi.
Obsah: přibližně 68 ml disperze buněk.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Neozařujte.
Jemně promíchávejte obsah vaku během rozmrazování.
Nepoužívejte leukodepleční filtr.
STOP. Před infuzí ověřte pacientovu identitu.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Pouze k intravenóznímu podání.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Pouze autologní použití.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte zmrazené v plynné fázi kapalného dusíku ≤ -150 °C.
Opakovaně nezmrazujte.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpadní
materiál musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem
lidského původu.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1299/001
13. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Č.š.:
ID pacienta u společnosti Kite:
Doplňující ID pacienta:
Jméno pacienta:
Datum narození pacienta:
SEC:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
Neuplatňuje se.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
Neuplatňuje se.
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
INFUZNÍ VAK
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel Intravenózní podání.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE, KÓD DÁRCE A KÓD LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Č.š.:
ID pacienta u společnosti Kite:
Doplňující ID pacienta:
Jméno pacienta:
Datum narození pacienta:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
Jeden vak pro infuzi.
Obsah: přibližně 68 ml disperze buněk.
6. JINÉ
Pouze autologní použití.
Ověřte ID pacienta.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Yescarta 0,4 – 2 × 108 buněk infuzní disperze
axikabtagen ciloleucel
Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací
o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Lékař Vám předá kartu pacienta. Pozorně si ji přečtěte a řiďte se pokyny na ní uvedenými.
- Když navštívíte lékaře nebo zdravotní sestru nebo když půjdete do nemocnice, vždy ukažte
kartu pacienta lékaři nebo zdravotní sestře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Yescarta a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Yescarta podán
3. Jak se přípravek Yescarta podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Yescarta uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Yescarta a k čemu se používá
Yescarta je léčivý přípravek genové terapie k léčbě dospělých s agresivním difuzním velkobuněčným
B-lymfomem a folikulárním lymfomem postihují typ bílých krvinek zvaný B-lymfocyty a další orgány v těle. Ve Vaší tkáni se hromadí příliš
mnoho těchto abnormálních bílých krvinek, což je příčinou příznaků, které možná máte.
Léčivý přípravek je pro Vás speciálně vyroben k jednomu podání z Vašich modifikovaných bílých
krvinek.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek Yescarta podán
Přípravek Yescarta Vám nesmí být podán:
- Jestliže jste alergickýpřípravku - Pokud nemůžete přijmout léčbu nazývanou lymfodepleční chemoterapie, která snižuje počet
bílých krvinek v krvi
Upozornění a opatření
Přípravek Yescarta je připraven z Vašich vlastních bílých krvinek a musí být podán pouze Vám
Předtím, než Vám bude podán přípravek Yescarta, musíte lékaře informovat, pokud:
- Máte potíže s nervovým systémem - Máte poruchu funkce ledvin.
- Máte nízký počet krvinek - Byla u Vás provedena v uplynulých 4 měsících transplantace kmenových buněk.
- Máte jakékoli potíže s plícemi, srdcem nebo krevním tlakem - Máte známky nebo příznaky reakce štěpu proti hostiteli. K tomu dochází, když transplantované
buňky napadnou Vaše tělo a vyvolají příznaky, jako jsou vyrážka, pocit na zvracení, zvracení,
průjem a krev ve stolici.
- Povšimnete si, že se zhoršují příznaky nádorového onemocnění. Máte-li lymfom, může k nim
patřit horečka, pocit slabosti, noční pocení, náhlé snížení tělesné hmotnosti.
- Máte infekci. Tato infekce se bude léčit před podáním infuze přípravku Yescarta.
- Máte hepatitidu imunodeficience
Pokud se Vás týká některá z výše uvedených možností podáním přípravku Yescarta se svým lékařem.
Vyšetření a kontroly
Než Vám bude přípravek Yescarta podán, lékař:
• Zkontroluje Vaše plíce, srdce a krevní tlak.
• Ověří známky infekce; jakákoli infekce se bude léčit předtím, než Vám bude přípravek Yescarta
podán.
• Zkontroluje, zda se Vaše nádorové onemocnění zhoršuje.
• Ověří známky reakce štěpu proti hostiteli, ke kterým může dojít po transplantaci.
• Vyšetří Vaši krev na kyselinu močovou a množství nádorových buněk v krvi. To ukáže, zda je
pravděpodobné, že se u Vás rozvine tzv. syndrom nádorového rozpadu. Může Vám předepsat
léky, které pomáhají předcházet tomuto stavu.
• Ověří, zda máte infekci způsobenou virem hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV.
• Ověří, zda jste bylv příštích několika měsících.
Poté, co Vám byl podán přípravek Yescarta
Okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, jestliže se u Vás vyskytne některý
z následujících stavů:
• Zimnice, extrémní únava, slabost, závratě, bolest hlavy, kašel, dušnost nebo rychlý srdeční tep,
může se jednat o příznaky stavu známého jako syndrom z uvolnění cytokinů. Po dobu 3-4 týdnů
po léčbě přípravkem Yescarta si dvakrát denně měřte teplotu. Pokud budete mít vysokou
teplotu, navštivte okamžitě lékaře.
• Záchvaty, třes nebo potíže s mluvením nebo nezřetelná řeč, ztráta vědomí nebo snížená úroveň
vědomí, zmatenost a dezorientace, ztráta rovnováhy nebo koordinace.
• Horečka, která může být příznakem infekce.
• Extrémní únava, slabost a dušnost, může se jednat o příznaky nedostatku červených krvinek.
• Krvácení nebo snadný vznik modřin, může se jednat o příznaky nízké hladiny krevních destiček
v krvi.
Lékař Vám bude pravidelně kontrolovat krevní obraz, protože může dojít ke snížení počtu krvinek
a jiných krevních komponent.
Nesmíte darovat krev, orgány, tkáně či buňky k transplantaci.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravku Yescarta se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Během léčby přípravkem Yescarta Vám
lékař možná bude muset poskytnout speciální péči.
V některých případech není možné provést plánovanou léčbu přípravkem Yescarta. Například:
- Pokud se infuze přípravku Yescarta opozdí o více než 2 týdny od doby, kdy jste dostalpřípravnou chemoterapii, budete možná muset dostat další přípravnou chemoterapii.
Děti a dospívající
Přípravek Yescarta se nesmí používat u dětí a dospívajících do 18 let, protože přípravek Yescarta
nebyl v této věkové skupině zkoumán.
Další léčivé přípravky a přípravek Yescarta
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Než Vám bude přípravek Yescarta podán, informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud
užíváte jakékoli léky, které oslabují imunitní systém, jako jsou kortikosteroidy, neboť tyto léky mohou
narušovat účinek přípravku Yescarta.
Zejména Vám nesmí být podány určité vakcíny, které se nazývají živé vakcíny:
• Během 6 týdnů před podáním krátké chemoterapeutické kúry chemoterapie• Během léčby přípravkem Yescarta.
• Po léčbě, dokud se imunitní systém zotavuje.
Pokud potřebujete nějaké očkování, poraďte se se svým lékařem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět,
požádejte svého lékaře o radu dříve, než Vám bude tento přípravek podán. To proto, že účinky
přípravku Yescarta u těhotných či kojících žen nejsou známé a mohlo by dojít k poškození
nenarozeného nebo kojeného dítěte.
• Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že můžete být těhotná a byla jste léčena přípravkem
Yescarta, poraďte se okamžitě se svým lékařem.
• Před zahájením léčby Vám bude proveden těhotenský test. Přípravek Yescarta smí být podán,
pouze pokud výsledky ukážou, že nejste těhotná.
Pokud Vám byl podán přípravek Yescarta, poraďte se o těhotenství se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Někteří lidé se mohou po podání přípravku Yescarta cítit unavení, mít závratě nebo třes. Pokud se
Vám toto stane, neřiďte ani neobsluhujte těžké stroje, dokud neuplyne alespoň 8 týdnů od infuze nebo
dokud Vám lékař nesdělí, že jste se plně zotavil
Přípravek Yescarta obsahuje sodík, dimethylsulfoxid Tento léčivý přípravek obsahuje 300 mg sodíku vaku. To odpovídá 15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje DMSO a zbytkový gentamycin, které mohou způsobit závažné
alergické reakce.
3. Jak se přípravek Yescarta podává
Přípravek Yescarta Vám bude vždy podávat zdravotnický pracovník. Podává se kapačkou žíly
• Protože se přípravek Yescarta vyrábí z Vašich vlastních bílých krvinek, budou Vám odebrány
buňky na výrobu Vašeho léčivého přípravku. Lékař Vám odebere určité množství krve pomocí
katetru zavedeného do žíly od krve odděleny a zbytek krve Vám bude vrácen do žíly. To může trvat 3 až 6 hodin a možná
bude potřeba tento postup opakovat.
• Vaše bílé krvinky se odešlou k výrobě přípravku Yescarta. Obvykle trvá 3 až 4 týdny, než Vám
bude moci být léčba přípravkem Yescarta podána, ale tato doba se může lišit.
Jiné léky podávané před léčbou přípravkem Yescarta
Během 30 až 60 minut před podáním přípravku Yescarta Vám mohou být podány další léky. Ty mají
pomoci při předcházení reakcí na infuzi a horečky. K těmto dalším přípravkům mohou patřit:
• Paracetamol.
• Antihistaminikum
Před podáním přípravku Yescarta dostanete další léčivé přípravky, například přípravnou chemoterapii,
která umožní Vašim modifikovaným bílým krvinkám z přípravku Yescarta, aby se ve Vašem těle
pomnožily poté, co Vám bude přípravek podán.
Lékař nebo zdravotní sestra pečlivě zkontrolují, že je tento léčivý přípravek určený pro Vás.
Jak se přípravek Yescarta podává
Přípravek Yescarta Vám bude vždy podávat lékař v léčebném centru s oprávněním k této léčbě.
• Přípravek Yescarta se podává jako jednorázová dávka.
• Lékař nebo zdravotní sestra Vám podá jednorázovou infuzi přípravku Yescarta katetrem
zavedeným do žíly
Infuze přípravku Yescarta Vám musí být podána v centru, které získalo oprávnění k této léčbě, ze
kterého budete propuštěnJe možné, že Vám lékař provede krevní testy ke kontrole nežádoucích účinků.
Po podání přípravku Yescarta
• Naplánujte si pobyt v blízkosti nemocnice, ve které jste bylpo podání přípravku Yescarta. Lékař Vám doporučí, abyste po dobu alespoň 10 dnů denně
docházelv nemocnici. To proto, aby lékař mohl ověřit, zda je u Vás léčba účinná, a pomoci Vám
v případě, že by se u Vás vyskytly jakékoli nežádoucí účinky.
Jestliže jste zmeškalPokud zmeškáte některou ze svých kontrol, zavolejte co nejdříve svému lékaři nebo do léčebného
centra, abyste si domluvil
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Přípravek Yescarta může mít nežádoucí účinky na Váš imunitní nebo nervový systém. Přípravek
Yescarta může také zvyšovat riziko, že dostanete infekci. Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné
nebo život ohrožující a mohou vést k úmrtí.
Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás po podání přípravku Yescarta vyskytnou některé
z níže uvedených nežádoucích účinků, protože můžete potřebovat urgentní lékařské ošetření:
Velmi časté - Horečka, zimnice, snížený krevní tlak, který může vést k příznakům, jako je závrať, točení
hlavy, rychlá srdeční činnost, nepravidelná srdeční činnost v krvi, který může způsobit dušnost nebo obtížné dýchání. To mohou být známky závažného
stavu zvaného syndrom z uvolnění cytokinů.
- Ztráta vědomí nebo snížená úroveň vědomí, zmatenost nebo porucha myšlení, ztráta paměti,
obtíže při mluvení nebo nezřetelná řeč, obtíže při porozumění řeči kvůli poruchám funkce
mozku a agitovanost, ztráta orientace, halucinace nebo podrážděnost nebo síly, svalová slabost, obtíže při pohybu - Pocit horkosti, horečka, zimnice nebo třesavka, což mohou být známky infekce bakteriální nebo virovékrvinek nebo nízkého množství protilátek zvaných imunoglobuliny v krvi, které pomáhají v boji
proti infekcím.
Další závažné nežádoucí účinky, které vyžadují okamžitou lékařskou péči, jsou:
Časté - Křeče ohrožující- Náhlé, neočekávané zastavení srdce - Krevní sraženiny: příznaky mohou zahrnovat bolest na hrudi nebo v horní části zad, dýchací
obtíže, vykašlávání krve nebo křečovitou bolest, otok jedné dolní končetiny, teplou a ztmavlou
kůži okolo bolestivého místa.
- Neschopnost samostatně dýchat - Selhání ledvin, které způsobuje, že Vaše tělo zadržuje tekutinu.
- Hromadění tekutiny v plicích
Méně časté - Stav těžkého systémového zánětu, jehož příznaky mohou zahrnovat horečku, vyrážku, zvětšení
jater, sleziny a lymfatických uzlin.
- Nesprávná funkce nejméně 2 orgánů a/nebo zákrok pro obnovu normální funkce orgánů.
Další možné nežádoucí účinky
U přípravku Yescarta byly hlášeny následující další nežádoucí účinky.
Velmi časté - Snížený počet červených krvinek extrémní únavu a ztrátu energie.
zahrnovat nadměrné nebo dlouhodobé krvácení či vznik modřin.
- Nepravidelná srdeční činnost - Nízký krevní tlak.
- Vysoký krevní tlak.
dýchací obtíže a snížený výdej moči.
- Extrémní únava.
Časté - Infekce způsobené houbami a kvasinkami.
dlouhodobé krvácení nebo vznik modřin.
- P H F L W O L Y O R V W - 1 t ] N p - D H K \ G U D W D F H
- 6 Q t å H Q t W O H V Q p - Ú ] N R V W
- P R U X F K \ - Z W U i W D - 6 O D E R V W þ L Q Q R V W t - Z W U i W D - % R O H V W - 6 Y D O R Y i - Z P Q \ - 1 t ] N i - T H N X W L Q D - D X ã Q R V W - 1 R V Q t - 6 X F K R - V \ V R N p - % R O H V W
Méně časté - Ochrnutí všech čtyř končetin.
- Otok míchy, který může způsobit částečné nebo úplné ochrnutí končetin a trupu.
- Obtíže porozumět číslům.
- Slabost horních a dolních končetin.
- Rozpad svalové tkáně, což vede k uvolňování svalových vláken do krve.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to okamžitě svému
lékaři. Nesnažte se sám
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k
získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Yescarta uchovávat
Následující informace jsou určeny pouze pro lékaře.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku obalu a infuzním vaku.
Uchovávejte zmrazený v plynné fázi tekutého dusíku při teplotě ≤ -150 °C až do rozmrazení před
použitím.
Znovu nezmrazujte.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Yescarta obsahuje
- Léčivou látkou je axikabtagen ciloleucel. Jeden infuzní vak pro daného pacienta obsahuje disperzi
anti-CD19 CAR T-buněk přibližně 68 ml pro cílovou dávku 2 × 106 anti-CD19 CAR-pozitivních
životaschopných T-buněk/kg.
- Dalšími složkami jsou: Cryostor CS10 „Přípravek Yescarta obsahuje sodík, dimethylsulfoxid
Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované lidské krevní buňky.
Jak přípravek Yescarta vypadá a co obsahuje toto balení
Yescarta je čirá až neprůhledná, bílá až červená disperze pro infuzi dodávaná v infuzním vaku
jednotlivě baleném v kovové kazetě. Jeden infuzní vak obsahuje přibližně 68 ml disperze buněk.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Kite Pharma EU B.V.
Tufsteen 2132 NT Hoofddorp
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 България
Gilead Sciences Ireland UC
Тел.: + 353 Gilead Sciences Belgium SRL-BV
Tél/Tel: + 32 Česká republika
Gilead Sciences s.r.o.
Tel: + 420 910 871
Magyarország
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Malta
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences GmbH
Tel: + 49 Nederland
Gilead Sciences Netherlands B.V.
Tel: + 31 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Norge
Gilead Sciences Sweden AB
Tlf: + 46 Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930
Österreich
Gilead Sciences GesmbH
Tel: + 43 1 260 España
Gilead Sciences, S.L.
Tel: + 34 91 378 98
Polska
Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.
Tel: + 48 22 262 France
Gilead Sciences
Tél: + 33 Gilead Sciences, Lda.
Tel: + 351 21
Hrvatska
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Ireland
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Slovenija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 Gilead Sciences Sweden AB
Sími: + 46 Slovenská republika
Gilead Sciences Slovakia s.r.o.
Tel: + 421 232 121
Italia
Gilead Sciences S.r.l.
Tel: + 39 02 Suomi/Finland
Gilead Sciences Sweden AB
Puh/Tel: + 46 Κύπρος
Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.
Τηλ: + 30 210 8930 Sverige
Gilead Sciences Sweden AB
Tel: + 46 Latvija
Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 353 United Kingdom Gilead Sciences Ireland UC
Tel: + 44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu. Na těchto stránkách naleznete též odkazy na
další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Je důležité, abyste si přečetl
Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním
Přípravek Yescarta se musí v rámci zdravotnického zařízení přepravovat v uzavřených, nerozbitných
a nepropustných nádobách.
Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci manipulující
s přípravkem Yescarta musí učinit příslušná bezpečnostní opatření aby zabránili potenciálnímu přenosu infekčních onemocnění.
Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do styku s přípravkem Yescarta, se musí
dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Příprava před podáním infuze
• Ověřte, že údaje pacienta s přípravkem Yescarta.
• Vak s přípravkem Yescarta se nesmí vyjímat z kovové kazety, pokud údaje specifické pro
pacienta uvedené na štítku nesouhlasí s údaji příslušného pacienta.
• Po ověření ID pacienta vyjměte vak s přípravkem Yescarta z kovové kazety.
• Zkontrolujte, zda údaje pacienta na štítku kovové kazety odpovídají údajům na štítku na vaku.
Zkontrolujte vak s přípravkem před rozmrazením, zda není porušený. Pokud je vak porušený,
řiďte se místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu okamžitě kontaktujte společnost Kite
Rozmrazení
• Uložte infuzní vak do druhého vaku.
• Přípravek Yescarta rozmrazte při teplotě přibližně 37 °C buď ve vodní lázni, nebo metodou
rozmrazení za sucha, až nebude v infuzním vaku viditelný žádný led. Obsah infuzního vaku
opatrně promíchejte, aby se rozptýlily shluky buněčného materiálu. Pokud v obsahu vaku
zůstanou viditelné buněčné shluky, obsah vaku nadále opatrně míchejte. Malé shluky
buněčného materiálu se mají rozptýlit opatrným ručním mícháním. Přípravek Yescarta se před
infuzí nesmí promývat, odstřeďovat a/nebo resuspendovat v novém médiu. Rozmrazení trvá
přibližně 3 až 5 minut.
• Po rozmrazení je přípravek Yescarta stabilní při pokojové teplotě hodin.
• Infuze přípravku Yescarta se však musí zahájit do 30 minut po úplném rozmrazení.
Podání
• NEpoužívejte leukodepleční filtr.
• Tento léčivý přípravek musí být podáván v centru s oprávněním k této léčbě lékařem se
zkušenostmi s léčbou hematologických malignit a proškolenými v podávání přípravku a v léčbě
pacientů léčených přípravkem Yescarta.
• Zajistěte, aby před podáním infuze a během fáze zotavení byly k dispozici alespoň 1 dávka
tocilizumabu na pacienta a vybavení pro naléhavé situace. Nemocnice musí mít k dispozici další
dávku tocilizumabu do 8 hodin od každé předcházející dávky. Ve výjimečných případech, kdy
tocilizumab není dostupný z důvodu výpadku trhu, který byl oznámen Evropské agentuře pro
léčivé přípravky, zajistěte, aby v daném léčebném centru byla k dispozici místo tocilizumabu
jiná vhodná dostupná léčba CRS.
• Údaje pacienta musí odpovídat údajům pacienta na infuzním vaku.
• Přípravek Yescarta je určen pouze pro autologní použití.
• Přípravek Yescarta musí být podáván v intravenózní infuzi s použitím bezlatexových
intravenózních setů bez leukodeplečního filtru po dobu do 30 minut buď gravitační infuzí, nebo
pomocí peristaltické pumpy.
• Vak během infuze přípravku Yescarta jemně protřepávejte, aby se zabránilo shlukování buněk.
Musí se infundovat celý obsah infuzních vaků.
• K naplnění setu před infuzí a také k vypláchnutí setu po infuzi musí být použit sterilní
fyziologický injekční roztok Poté, co se infuzí podá celý obsah vaku s přípravkem Yescarta, se musí infuzní vak
propláchnout opětovným plněním pomocí 10 až 30 ml fyziologického injekčního roztoku
nejvíce buněk.
Opatření, která mají být provedena v případě náhodné expozice
V případě náhodné expozici přípravku Yescarta se musí postupovat podle místních předpisů pro
nakládání s materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně přišly do
styku s přípravkem Yescarta, se musí dekontaminovat vhodným dezinfekčním prostředkem.
Bezpečnostní opatření, která mají být provedena při likvidaci léčivého přípravku
S nepoužitým léčivým přípravkem a se vším odpadním materiálem, který přišel do styku s přípravkem
Yescarta s místními předpisy pro nakládání s odpadním materiálem lidského původu a likvidovat jej v souladu
s nimi.
Yescarta
Letak nebyl nalezenVíce o léku Yescarta
Yescarta
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
