YERVOY -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje ipilimumabum 5 mg.
Jedna 10ml lahvička obsahuje ipilimumabum 50 mg.
Jedna 40ml lahvička obsahuje ipilimumabum 200 mg.

Ipilimumab je plně lidská monoklonální protilátka anti-CTLA-4 buňkami čínského křečíka rekombinantní DNA technologií.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden mililitr koncentrátu obsahuje 0,1 mmol sodíku, což je 2,30 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat lehké částice má pH 7,0 a osmolalitu 260-300 mosm/kg.

4. Klinické údaje

4.1 Terapeutické indikace

Melanom

Přípravek YERVOY je v monoterapii nebo v kombinaci s nivolumabem indikován při léčbě
pokročilého 12 let a starších
Zlepšení přežití bez progrese s ipilimumabem ve srovnání s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní
nádorové exprese PD-L1
Renální karcinom
Přípravek YERVOY je indikován v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilého renálního
karcinomu v první linii u dospělých pacientů se středním nebo vysokým rizikem
Nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek YERVOY je v kombinaci s nivolumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi platiny
indikován k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory
bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

Maligní mezoteliom pleury
Přípravek YERVOY je indikován v kombinaci s nivolumabem k léčbě neresekovatelného maligního
mezoteliomu pleury u nepředléčených dospělých pacientů.

Kolorektální karcinom deficient
Přípravek YERVOY je indikován v kombinaci s nivolumabem k léčbě dospělých pacientů
s metastazujícím kolorektálním karcinomem s deficitní opravou chybného párování bází nebo vysokou
mikrosatelitovou nestabilitou po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluorpyrimidinu bod 5.1
Skvamózní karcinom jícnu
Přípravek YERVOY je indikován v kombinaci s nivolumabem k léčbě v první linii u dospělých
pacientů s neresekovatelným pokročilým, rekurentním nebo metastazujícím skvamózním karcinomem
jícnu s expresí PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1 %.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou rakoviny.

Testování na PD-L
Pokud je to v indikaci stanoveno, mají být pacienti k léčbě přípravkem YERVOY vybíráni na základě
potvrzené exprese PD-L1 validovaným testem
Dávkování

YERVOY v monoterapii

Melanom
Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší
Doporučený indukční režim podávání přípravku YERVOY je 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu
30 minut každé 3 týdny, celkem 4 dávky. Pacienti mají dostat celý indukční režim tolerance, bez ohledu na vzhled nových lézí nebo růst existujících lézí. Hodnocení odpovědi nádoru se
má provést pouze po dokončení indukční terapie.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem

Melanom
U dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg je doporučená
dávka 3 mg/kg ipilimumabu v kombinaci s 1 mg/kg nivolumabu podávaná intravenózně každé 3 týdny
u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab v monoterapii intravenózně
buď 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny v tabulce 1. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny.

U dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg je doporučená dávka 3 mg/kg
ipilimumabu v kombinaci s 1 mg/kg nivolumabu podávaná intravenózně každé 3 týdny u prvních
dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab v monoterapii intravenózně buď
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny, nebo v dávce 6 mg/kg každé 4 týdny uvedeno v tabulce 1. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používají
mg/kg každé 2 týdny, nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace nivolumabu a ipilimumabu, pokud se používá 6 mg/kg
každé 4 týdny.

Tabulka 1: Doporučené dávky a délka infuze u intravenózního podání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem

Fáze kombinace, každé
týdny po 4 dávkovací
cykly
Fáze monoterapie
Nivolumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg po dobu 30 minut
Dospělí ahmotností alespoň 50 kg240 mg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
480 mg každé 4 týdny po dobu 60 minut

Dospívající než 50 kgmg/kg každé 2 týdny po dobu 30 minut nebo
mg/kg každé 4Ipilimumab
Dospělí a dospívající ve
věku od 12 let:
mg/kg po dobu 30
Renální karcinom a kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu v kombinaci s 3 mg/kg nivolumabu podávaná
intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek. Dále následuje druhá fáze, kdy je podáván nivolumab
v monoterapii intravenózně buď 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny je uvedeno v tabulce 2. Ve fázi monoterapie se má první dávka nivolumabu podat:
 za 3 týdny po poslední dávce kombinace ipilimumabu a nivolumabu, pokud se používá 240 mg
každé 2 týdny nebo
 za 6 týdnů po poslední dávce kombinace ipilimumabu a nivolumabu, pokud se používá 480 mg
každé 4 týdny
Tabulka 2: Doporučené dávky a délka infuze u intravenózního podání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem u RCC a CRC s dMMR nebo MSI-H

Fáze kombinace, každé
týdny po 4 dávkovací
cykly
Fáze monoterapie
Nivolumab 3 mg/kg po dobu 30 minut 240 mg každé 2Ipilimumab ㄀ 
Maligní mezoteliom pleury
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny. U pacientů bez progrese onemocnění pokračuje léčba po dobu až 24 měsíců.

Skvamózní karcinom jícnu
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem podávaným intravenózně po dobu 30 minut buď v dávce 3 mg/kg
každé 2 týdny nebo v dávce 360 mg každé 3 týdny. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění,
nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese onemocnění.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií

Nemalobuněčný karcinom plic
Doporučená dávka je 1 mg/kg ipilimumabu podávaného intravenózně po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut
každé 3 týdny a chemoterapií na bázi platiny podávanou každé 3 týdny. Po dokončení 2 cyklů
chemoterapie pokračuje léčba dávkou 1 mg/kg ipilimumabu každých 6 týdnů v kombinaci
s nivolumabem v dávce 360 mg intravenózně každé 3 týdny. Léčba se doporučuje do progrese
onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo až 24 měsíců u pacientů bez progrese choroby.

Délka léčby
Léčba přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem má pokračovat, dokud je pozorován
klinický přínos nebo dokud ji pacient snáší indikaci uvedena
Byly pozorovány atypické odpovědi malých lézí během prvních měsíců léčby s následným zmenšením nádorové masystabilních pacientů s počáteční progresí onemocnění se doporučuje v léčbě přípravkem YERVOY
pokračovat, dokud není progrese potvrzena.

Jaterní testy a testy funkce štítné žlázy musí být vyhodnoceny před zahájením podávání a před každou
dávkou přípravku YERVOY. Během léčby přípravkem YERVOY je třeba vyhodnocovat jakékoliv
známky a příznaky imunitně podmíněných nežádoucích účinků, včetně průjmu a kolitidy tabulky 3A, 3B a bod 4.4
Děti mladší 12 let
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu u dětí mladších 12 let nebyla stanovena.

Trvalé přerušení léčby nebo vysazení dávek

Léčba imunitně podmíněných nežádoucích účinků může vyžadovat vysazení dávky nebo trvalé
ukončení léčby přípravkem YERVOY a zahájení vysokých dávek systémových kortikosteroidů. V
některých případech lze zvážit přidání jiné imunosupresivní terapie
Zvýšení nebo snížení dávky se nedoporučuje. Z důvodu individuální bezpečnosti a snášenlivosti může
být nutné odložení dávky nebo přerušení podávání.

Pokyny pro permanentní ukončení nebo vysazení dávek jsou popsány v tabulkách 3A a 3B pro
YERVOY v monoterapii a v tabulce 3C pro YERVOY v kombinaci s nivolumabem nebo pro podání
v druhé fázi léčby pro léčbu imunitně podmíněných nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4.

Tabulka 3A Kdy má být podávání přípravku YERVOY v monoterapii trvale ukončeno
Trvale ukončete podávání přípravku YERVOY u pacientů s následujícími nežádoucími účinky. Léčba
těchto nežádoucích účinků, pokud je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost
podezření, může také vyžadovat vysoké dávky systémových kortikosteroidů podrobné pokyny pro léčbuNežádoucí účinky NCI-CTCAE v4 stupeňa
Gastrointestinální:
Závažné příznaky změna v počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální krvácení,
gastrointestinální perforace Průjem nebo kolitida stupně 3 nebo Jaterní:
Výrazné zvýšení hladiny aspartát aminotransferázy aminotransferázy hepatotoxicity.
 Vzestup hladiny AST, ALT nebo
celkového bilirubinu stupně 3 nebo Kůže:
Život ohrožující kožní vyrážka syndrom nebo toxickou epidermální nekrolýzurozšířený pruritus interferující s aktivitami denního života nebo
vyžadující lékařskou intervenci.
 Vyrážka stupně 4 nebo pruritus
stupně Neurologické:
Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo senzorická
neuropatie.
 Motorická nebo senzorická
neuropatie stupně 3 nebo Jiné orgánové soustavyb:
myokarditida, diabetes ≥ stupeň 3 imunitně podmíněné
reakcec
 ≥ stupeň 2 pro imunitně podmíněné
poruchy oka, které NEREAGUJÍ na
lokální imunosupresivní terapii
 Diabetes stupněrakovinu v4b Jakékoliv nežádoucí účinky, u nichž je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost podezření,
mají být hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o ukončení podávání přípravku YERVOY je třeba provést podle
závažnosti příhody.
c Pacienti s těžkou endokrinopatií zůstat.

Tabulka 3B Kdy je třeba vysadit dávku přípravku YERVOY v monoterapii
Vysaďte dávku přípravku YERVOYa u pacientů s následujícími imunitně podmíněnými nežádoucími
účinky. Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.
Nežádoucí účinky Účinek
Gastrointestinální:
Středně těžký průjem nebo kolitida, která buď není kontrolována
medikamentózně, nebo která persistuje opakovaně.
1. Vysaďte dávku, dokud nežádoucí
účinek neustoupí na stupeň nebo stupeň 0 výchozí úroveň2. Pokud dojde k ústupu potíží,
zahajte znovu léčbu.d
3. Pokud nedošlo k ústupu potíží,
pokračujte ve vysazení dávek až
do ústupu potíží a pak léčbu
obnovte.d
4. Ukončete podávání přípravku
Jaterní:
Zvýšení hladiny AST, ALT nebo celkového bilirubinu stupně Kůže:
Středně těžká až těžká rozšířený/intenzivní pruritus Vysaďte dávku přípravku YERVOYa u pacientů s následujícími imunitně podmíněnými nežádoucími
účinky. Viz bod 4.4, kde jsou podrobné pokyny pro léčbu.
Nežádoucí účinky Účinek
Endokrinní:
Závažné nežádoucí účinky na endokrinní žlázy, jako jsou
hypofyzitida a tyreoiditida, které nejsou adekvátně kontrolovány
hormonální substituční terapií nebo vysokými dávkami
imunosupresivní terapie.

Diabetes stupněústupu na stupeň 1 nebo 0 nebo
se nevrátí na výchozí úroveň.
Neurologické:
Střední slabost nebo senzorická neuropatie Další středně těžké nežádoucí účinkyc
a Snížení dávky přípravku YERVOY se nedoporučuje.
b Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu pro
rakovinu v4c Jakékoliv jiné nežádoucí účinky na orgánové soustavy, které jsou považovány za imunitně podmíněné, mají být
hodnoceny podle CTCAE. Rozhodnutí o vysazení dávky je třeba podmínit závažností příhody.
d Dokud nejsou podány všechny 4 dávky nebo neuplyne 16 týdnů od první dávky, podle toho co nastane dříve.

Tabulka 3C: Doporučená úprava léčby přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem
nebo podávání v druhé fázi léčby kombinační léčbě
Imunitně podmíněné
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava léčby
Imunitně podmíněná
pneumonitida
Pneumonitida stupněneustoupí, nezlepší se rentgenové
abnormality a není dokončena léčba
kortikosteroidy.
3QHXPRQLWLGD,PXQLWQ
kolitida
Průjem nebo kolitida stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-OL3U
$MHP,PXQLWQ
hepatitida
Zvýšení aspartátaminotransferázy
nebo celkového bilirubinu stupně Vysaďte dávkuhodnoty nevrátí na výchozí úroveň a není
dokončena léčba kortikosteroidy, je-li
potřebná. 
Vzestup hladiny AST, ALT celkového bilirubinu stupněImunitně podmíněná
nefritida a renální
dysfunkce
Zvýšení kreatininu stupněkreatininu nevrátí na výchozí úroveň a není
dokončena léčba kortikosteroidy, je-li
potřebná. 
Zvýšení kreatininu stupněImunitně podmíněné
nežádoucí účinky
Závažnost Úprava léčby
Imunitně podmíněná
endokrinopatie
Symptomatická hypotyreóza stupněnebo 3, hypertyreóza, hypofyzitida,
nedostatečnost nadledvin stupně diabetes stupně Vysaďte dávkuneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy příznakům akutního zánětupokračovat v případě hormonální substituční
léčbya do doby, kdy nejsou přítomny žádné
symptomy.
+\SRW\UHy]DDiabetes stupněTrvale ukončete léčbu.
Imunitně podmíněné
kožní nežádoucí účinky
Vyrážka stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy, je-OL9\UiåND6WHYHQV
$Y--RKQVRQ
$YQHER77UYDOH,PXQLWQ
P\RNDUGLWLGD
Myokarditida stupněneustoupí a není dokončena léčba
kortikosteroidy.b
Myokarditida stupněJiné imunitně
podmíněné nežádoucí
účinky
StupeňStupeňpřetrvávající stupeň 2 nebo 3 i přes
úpravu léčby; nemožnost snížit dávku
kortikosteroidu na 10 mg prednisonu
nebo její ekvivalent denně 
Trvale ukončete léčbu.
Poznámka: Stupně toxicity jsou v souladu s běžnými terminologickými kritérii nežádoucích účinků podle Národního institutu
pro rakovinu National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4.0 a Doporučení pro použití hormonální substituční léčby je uvedeno v bodu 4.4.
b Bezpečnost opětovného zahájení terapie ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem u pacientů, kteří již prodělali
imunitně podmíněnou myokarditidu, není známa.

Léčba přípravkem YERVOY v kombinaci s nivolumabem má být trvale ukončena v případě výskytu:
• nežádoucích účinků stupně 4 nebo recidivujících nežádoucích účinků stupně 3;
• nežádoucích účinků stupně 2 nebo 3 přetrvávajících navzdory léčbě.

Je-li přípravek YERVOY podáván v kombinaci s ipilimumabem a je-li vysazen jeden z těchto
přípravků, má se vysadit i druhý přípravek. Pokud se podávání přípravku po určité prodlevě obnoví,
má se obnovit podle individuálního zhodnocení pacienta buď léčba v kombinaci nebo monoterapie
nivolumabem.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v monoterapii u dětí mladších 12 let nebyly stanoveny.
Jsou dostupné jen velmi omezené údaje. Přípravek YERVOY se nemá používat u dětí mladších 12 let.

Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY v kombinaci s nivolumabem u dětí do 18 let nebyla dosud
stanovena, kromě dospívajících ve věku od 12 let s melanomem. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodech 4.2, 4.8, 5.1 a 5.2.

Starší pacienti
Mezi osobami vyššího věku rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti. Data získaná sledováním pacientů s RCC v první linii ve věku
75 let a více jsou příliš omezená na vyvození závěrů ohledně této populace populaci není nutná žádná specifická úprava dávky
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou ledvin hodnocena. Na
základě výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater hodnocena. Na základě
výsledků populační farmakokinetiky není nutná žádná specifická úprava dávky u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater s hladinami transaminázy ≥ 5 x HHN nebo hladinami bilirubinu > 3 x HHN na začátku
Způsob podání

YERVOY je určen k intravenóznímu použití. Doporučené trvání infuze je 30 minut.

Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní podání bez naředění nebo je možné ho
naředit v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml
Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.

Pokud je podáván v kombinaci s nivolumabem nebo v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií, má
být nivolumab podán jako první, poté má následovat podání přípravku YERVOY a nakonec tentýž
den chemoterapie
Návod k přípravě a zacházení s léčivým přípravkem před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Hodnocení stavu PD-L
Při hodnocení stavu PD-L1 nádoru je důležité použít dobře validovanou a robustní metodiku.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem

Pokud je ipilimumab podáván v kombinaci, je nutné se před zahájením léčby seznámit se souhrnem
údajů o přípravku ostatních složek kombinované léčby. Další informace o zvláštních upozorněních a
opatřeních viz SmPC nivolumabu. Většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků se zlepšila či
zcela ustoupila po použití vhodných léčebných opatření, jako je zahájení léčby kortikosteroidy či
úpravy léčby pokud byl nivolumab podáván v kombinaci s ipilimumabem než u nivolumabu v monoterapii.

Během kombinované léčby byly také hlášeny kardiální a pulmonální nežádoucí účinky, včetně plicní
embolie. Pacienti mají být nepřetržitě monitorováni vzhledem ke kardiálním a pulmonálním
nežádoucím účinkům, a také s ohledem na klinické známky, příznaky a laboratorní odchylky ukazující
na poruchy elektrolytů a dehydrataci, a to před léčbou a pravidelně v jejím průběhu. V případě život
ohrožujících nebo recidivujících závažných kardiálních nebo pulmonálních nežádoucích účinků se má
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysadit
Pacienti mají být průběžně sledováni účinek ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem se může objevit kdykoli během podávání nebo po
ukončení léčby.

Imunitně podmíněné reakce

Podávání ipilimumabu je spojeno se zánětlivými nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené
nebo nadměrné imunitní aktivity souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky, které mohou být
závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové,
endokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Zatímco většina imunitně podmíněných nežádoucích účinků
se objevila během indukčního období, uvádí se také vznik několik měsíců po poslední dávce
ipilimumabu. Pokud není identifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic,
krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a endokrinopatii považovat za zánětlivé a související
s ipilimumabem. Časná diagnóza a odpovídající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících
komplikací.

Vysoké dávky systémových kortikosteroidů s nebo bez přídatné imunosupresivní terapie mohou být
vyžadovány pro léčbu závažných imunitně podmíněných nežádoucích účinků.
Pokyny ke zvládnutí imunitně podmíněných nežádoucích účinků specifických pro ipilimumab při
použití v monoterapii a v kombinaci s nivolumabem jsou popsány níže.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
ipilimumab nebo ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy.
Jestliže je pro léčení nežádoucího účinku použita imunosuprese kortikosteroidy, musí být po zlepšení
dávka snižována postupně po dobu nejméně jednoho měsíce. Rychlé snížení dávky by mohlo vést ke
zhoršení nebo recidivě nežádoucího účinku. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení
navzdory použití kortikosteroidů, je třeba přidat jinou imunosupresivní léčbu než kortikosteroidy.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem nemá být znovu nasazován, dokud pacient dostává
imunosupresivní dávky kortikosteroidů nebo jinou imunosupresivní léčbu. K zabránění oportunních
infekcí u pacientů dostávajících imunosupresivní terapii se má použít profylaktické podání antibiotik.

V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem trvale vysazen.

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními účinky. V klinických
studiích byly hlášeny případy úmrtí v důsledku gastrointestinální perforace
U pacientů, kteří dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg v monoterapii ve fázi 3 studie pokročilého
vzniku závažných nebo fatálních účinků 8 týdnů definovaných v protokolu došlo k ústupu stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studievzniku do ústupu 4 týdny Pacienti musí být monitorováni s ohledem na gastrointestinální známky a příznaky, které mohou
naznačovat imunitně podmíněnou koliditu nebo gastrointestinální perforaci. Klinický obraz může
zahrnovat průjem, zvýšenou frekvenci stolic, bolest břicha nebo hematochezi s teplotami či bez nich.
V klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice
s ulcerací nebo bez ní a s lymfocytární a neutrofilní infiltrací. Po uvedení přípravku na trh byly
hlášeny případy cytomagalovirové podmíněnou kolitidou refrakterní na léčbu kortikosteroidy. V případě průjmu či kolitidy se má
okamžitě provést vyšetření stolice, aby se vyloučila infekce nebo jiné alternativní etiologie.

Léčebná doporučení pro průjem nebo kolitidu jsou založena na závažnosti příznaků stupně závažnosti NCI-CTCAE v4břicha nebo krev ve stolicisymptomatická léčba objeví mírné až středně těžké příznaky nebo příznaky přetrvávající 5-7 dnů, je třeba plánovanou dávku
ipilimumabu vysadit a má se zahájit terapie kortikosteroidy denně nebo ekvivalentmožné podávání ipilimumabu obnovit
Podávání ipilimumabu musí být trvale ukončeno u pacientů s těžkým průjmem nebo kolitidou
systémových kortikosteroidů. v dávce 2 mg/kg/denkortikosteroidů má být založeno na klinickém úsudku. V klinických studiích vedlo u některých
pacientů rychlé snížení dávek kortikosteroidů Pacienty je nutné vyšetřit na známky gastrointestinální perforace nebo peritonitidy.

Zkušenosti z klinických studií léčby průjmu nebo kolitidy refrakterní na kortikosteroidy jsou omezené.
U imunitně podmíněné kolitidy refrakterní na kortikosteroidy se má zvážit doplnění léčby
kortikosteroidy o jiné imunosupresivní látky, pokud byly vyloučeny ostatní příčiny cytomegalovirové infekce/reaktivace cytomegaloviru hodnocené PCR vyšetřením bioptického vzorku
tkáně a dalších virových, bakteriálních a parazitických etiologiíjedna dávka infliximabu v dávce 5 mg/kg, pokud nebyly přítomné kontraindikace. Infliximab se nesmí
používat, pokud existuje podezření na perforaci nebo sepsi infliximab
Imunitně podmíněná kolitida

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly pozorovány závažné průjmy nebo kolitida
ve stolici, mají být monitorováni. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním
má být vyloučena.

U průjmu nebo kolitidy 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 3. stupně má být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U průjmu nebo kolitidy 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen.
Přetrvávající průjem nebo kolitida se má řešit kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení
přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a
podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná pneumonitida

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná pneumonitida nebo
intersticiální onemocnění plic, včetně fatálních případů monitorovány známky a příznaky pneumonitidy, jako jsou rentgenové změny mléčného skla, ložiskové filtrátyzákladním onemocněním má být vyloučena.

U pneumonitidy 3. nebo 4. stupně musí být trvale ukončeno podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 2-4 mg/kg
metylprednisolonu denně.

U pneumonitidy a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po
zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení
kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze
zvýšit na dávku odpovídající 2-4 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná hepatotoxicita

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. V klinických studiích byly
hlášeny případy fatálního jaterního selhání
U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas
do vzniku střední až těžké nebo fatální týdnů od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do
ústupu od 0,7 do 2 týdnů.

Jaterní transaminázy a bilirubin je třeba hodnotit před každou dávkou ipilimumabu, protože časné
laboratorní změny mohou ukazovat na vznik imunitně podmíněné hepatitidy jaterních testů se může objevit i bez klinických příznaků. Zvýšení AST a ALT nebo celkového
bilirubinu je třeba vyšetřit, aby se vyloučily další příčiny jaterního poškození zahrnující infekce,
progresi tumoru nebo vliv konkomitantní léčby; hodnoty mají být monitorovány až do ústupu. Biopsie
jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou hepatotoxicitu, ukázaly známky akutního zánětu

U pacientů se zvýšenou hladinou AST, ALT nebo celkového bilirubinu stupně 2 je třeba vysadit
plánovanou dávku ipilimumabu a hodnoty jaterních testů sledovat až do ústupu. Po zlepšení je možné
podávání ipilimumabu obnovit
U pacientů se zvýšenými hladinami transamináz nebo celkového bilirubinu stupně 3 nebo 4 musí být
léčba trvale ukončena systémových intravenózních kortikosteroidů U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až do normalizace. Jakmile příznaky ustoupily
a jaterní testy ukazují postupné zlepšení nebo se vrátily na výchozí hodnotu, je třeba na základě
klinického zhodnocení zahájit snižování kortikosteroidů. Snižování má probíhat minimálně po dobu
měsíce. Zvýšení jaterních testů během snižování dávky je možné řešit zvýšením dávky
kortikosteroidu a pomalejším vysazováním kortokosteroidů.

U pacientů s významným zvýšením jaterních testů, kteří nereagují na kortikosteroidy, je možné zvážit
přidání alternativního imunosupresivního léku k režimu s kortikosteroidy. V klinických studiích byl
používán mykofenolát mofetil u pacientů bez odpovědi na kortikosteroidní léčbu nebo u nichž došlo
ke zvýšení jaterních testů během snižování dávky kortikosteroidů, které nereagovalo na zvýšení dávky
kortikosteroidů
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná hepatitida bod 4.8a celkového bilirubinu. Infekční etiologie a etiologie spojená se základním onemocněním má být
vyloučena.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 3. a 4. stupně musí být podávání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně.

Při zvýšení transamináz nebo celkového bilirubinu 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem vysazen. Jestliže potíže přetrvávají, mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce
odpovídající 0,5-1 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab
v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů, je-li třeba. Jestliže dojde ke
zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající
1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být
trvale ukončeno.

Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky

Opatrnosti je třeba, pokud se zvažuje použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů,
u kterých se dříve vyskytla závažná nebo život ohrožující nežádoucí kožní reakce na předchozí
imunostimulační protinádorovou léčbu.

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežádoucími účinky, které mohou být imunitně
podmíněné. Byly pozorovány vzácné případy toxické epidermální nekrolýzy Stevensova-Johnsonova syndromupostmarketinkového použití byly hlášeny vzácné případy lékové reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky
DRESS se projevuje jako vyrážka s eosinofilií spojená s jedním nebo více následujícími příznaky:
s horečkou, lymfadenopatií, otokem obličeje a příznaky zasažení vnitřních orgánů DRESS může být charakterizována dlouhou latencí přípravku a nástupem onemocnění.

Vyrážka a pruritus indukované ipilimumabem byly převážně lehké nebo středně těžké
ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20, byl medián času do vzniku středních až
těžkých nebo fatálních začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu u většiny
případů
Vyrážku a pruritus vyvolané ipilimumabem je třeba léčit na základě závažnosti. Pacienti s lehkou až
středně těžkou vyrážkou léčbou až 2 týdny a nezlepšuje se při podávání lokálních kortikosteroidů, je třeba zahájit podávání
perorálních kortikosteroidů
U pacientů s těžkou úvodní příznaky zlepší na lehké bod 4.2
Podávání ipilimumabu je třeba trvale ukončit u pacientů s velmi těžkou těžkým systémových intravenózních kortikosteroidů jsou vyrážka nebo pruritus kontrolovány, zahájení snižování dávky kortikosteroidů má být založeno na
klinickém úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná vyrážka Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem se má vysadit u vyrážky 3. stupně a podávání ukončit
u vyrážky 4. stupně. Závažná vyrážka má být léčena vysokými dávkami kortikosteroidů
odpovídajícími dávce 1 až 2 mg/kg/den methylprednisolonu.

Vzácně byly pozorovány případy SJS a TEN, některé z nich s fatálními následky. Pokud se objeví
příznaky SJS nebo TEN, má být léčba ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem přerušena a pacient
má být vyšetřen a léčen na specializovaném oddělení. Pokud se během užívání ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem u pacienta SJS nebo TEN vyvine, doporučuje se trvalé ukončení léčby

Imunitně podmíněné neurologické reakce

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab souvisí se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky. V
klinických studiích byl hlášen fatální případ Guillainova-Barrého syndromu. Také byly hlášeny
příznaky podobné mysthenia gravis slabost. Také se může objevit senzorická neuropatie.

Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 dny
je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické syndromy a
konkomitantní medikace, je třeba vyloučit. U pacientů se středně těžkou neuropatií plánovanou dávku vysadit. Pokud neurologické příznaky ustoupí do původního stavu, pacient může
obnovit užívání podávání ipilimumabu
Ipilimumab je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou existuje podezření na souvislost s ipilimumabem pokynů pro léčbu sensorické neuropatie a okamžitě je třeba zahájit podávání intravenózních
kortikosteroidů
Progresivní příznaky motorické neuropatie je nutné považovat za imunitně podmíněné a měly by být
odpovídajícím způsobem léčeny. Podávání ipilimumabu je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byla pozorována závažná nefritida a renální
dysfunkce dysfunkce. U většiny pacientů dochází k asymptomatickému nárůstu kreatininu v séru. Etiologie
spojená se základním onemocněním má být vyloučena.

Při zvýšení kreatininu v séru 4. stupně musí být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně.

Při zvýšení kreatininu v séru 2. nebo 3. stupně musí být podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem trvale ukončeno a mají být nasazeny kortikosteroidy v dávce odpovídající 0,5-1 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů. Jestliže dojde ke zhoršení nebo se nedostaví zlepšení přes použití
kortikosteroidů, lze zvýšit na dávku odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně a podávání
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem musí být trvale ukončeno.

Imunitně podmíněná endokrinopatie

Ipilimumab v monoterapii
Ipilimumab může způsobovat zánět endokrinních orgánů, projevující se jako hypofyzitida,
hypopituitarismus, nedostatečnost nadledvin, hypotyreóza, diabetes mellitus 1. typu a diabetická
ketoacidóza naznačovat jiné příčiny jako jsou mozkové metastázy nebo základní onemocnění. Nejčastější klinické
příznaky zahrnují bolest hlavy a únavu. Příznaky mohou také zahrnovat poruchy zrakového pole,
změny chování, poruchy elektrolytů a hypotenzi. Je třeba vyloučit adrenální krizi jako příčinu
vyvolávající příznaky pacienta. Klinické příznaky endokrinopatie související s ipilimumabem jsou
omezené.

U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20 byl čas
do vzniku střední až těžké 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla
obecně kontrolována imunosupresivní terapií a hormonální substituční terapií.

Pokud nejsou žádné příznaky adrenální krize, jako je těžká dehydratace, hypotenze nebo šok,
doporučuje se okamžité podávání nitrožilních kortikosteroidů s mineralokortikoidní aktivitou a
pacienta je třeba vyšetřit na přítomnost sepse nebo infekcí. Pokud se vyskytnou příznaky adrenální
insuficience, ale pacient není v adrenální krizi, je třeba zvážit další vyšetření zahrnující laboratorní a
zobrazovací vyšetření. Zhodnocení laboratorních výsledků endokrinní funkce je možné provést před
zahájením terapie kortikosteroidy. Pokud jsou laboratorní testy endokrinní funkce nebo zobrazení
hypofýzy abnormální, doporučuje se krátká terapie vysokými dávkami kortikosteroidů dexamethason 4 mg každých 6 hodin nebo ekvivalentdávka ipilimumabu by měla být vysazena kortikosteroidy odvrací dysfunkci žlázy. Také je třeba zahájit odpovídající hormonální substituční
terapii. Může být nezbytná dlouhodobá hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být ipilimumab vysazen a dle potřeby má být zahájena substituční
léčba inzulínem. Monitorování cukru v krvi má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající
substituční léčba inzulínem. U život ohrožujícího diabetu musí být léčba ipilimumabem trvale
ukončena.

Jakmile budou příznaky nebo laboratorní abnormality kontrolovány a celkové zlepšení pacienta je
zřejmé, je možné léčbu ipilimumabem obnovit a zahájit snižování dávky kortikosteroidů na základě
klinického úsudku. Snižování má probíhat minimálně po dobu 1 měsíce.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Při léčbě ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly pozorovány závažné endokrinopatie jako
hypotyreóza, hypertyreóza, nedostatečnost nadledvin nadledvinbod 4.8
Pacienti mají být sledováni kvůli klinickým příznakům a symptomům endokrinopatií a hyperglykémie
a kvůli změnám funkce štítné žlázy základě klinického zhodnocenístavu, bolestmi břicha, neobvyklými střevními projevy a hypotenzí, nebo nespecifickými symptomy,
které se mohou podobat jiným příčinám jako mozkovým metastázám nebo základnímu onemocnění.
Pokud není zjištěna jiná etiologie, mají být příznaky nebo symptomy endokrinopatií považovány za
imunitně podmíněné.

U symptomatické hypotyreózy má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby
má být zahájena hormonální substituční léčba štítné žlázy. U symptomatické hypertyreózy má být
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby má být zahájena antityreoidální léčba.
Pokud existuje podezření na akutní zánět štítné žlázy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů
v dávce odpovídající 1-2 mg/kg metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab
v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů. Monitorování funkce štítné žlázy
má i nadále pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající hormonální substituční léčba. U život
ohrožující hypertyreózy nebo hypotyreózy musí být podávání ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem trvale ukončeno.

U symptomatické nedostatečnosti nadledvin 2. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
vysazen a dle potřeby má být zahájena léčba kortikosteroidy. U závažné ohrožující s nivolumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce nadledvin a hormonální hladiny má i nadále
pokračovat, aby byla zajištěna odpovídající léčba kortikosteroidy.

U symptomatické hypofyzitidy 2. nebo 3. stupně má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
vysazen a dle potřeby má být zahájena hormonální substituční léčba. Pokud existuje podezření na
akutní zánět hypofýzy, má být zváženo nasazení kortikosteroidů v dávce odpovídající 1-2 mg/kg
metylprednisolonu denně. Po zlepšení lze znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po
postupném vysazení kortikosteroidů. U život ohrožující hypofyzitidy ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno. Monitorování funkce hypofýzy a
hormonální hladiny má i nadále pokračovat, aby byla případně zajištěna hormonální substituční léčba.

U symptomatického diabetu má být ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a dle potřeby má
být zahájena substituční léčba inzulinem. Monitorování krevního cukru má i nadále pokračovat, aby
byla zajištěna odpovídající substituční léčba inzulinem. U život ohrožujícího diabetu musí být
podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem trvale ukončeno.

Reakce související s infuzí

Ipilimumab v monoterapii nebo v kombinaci s nivolumabem
V klinických studiích s ipilimumabem nebo ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly hlášeny
závažné reakce na infuzi podání ipilimumabu nebo ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ukončeno a zahájena odpovídající
léčba. Pacienti s mírnou nebo středně těžkou infuzní reakcí mohou dostávat ipilimumab nebo
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem za současného důkladného sledování a používání
premedikace podle lokálních terapeutických postupů pro profylaxi reakcí na infuzi.

Další imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
Následující nežádoucí účinky s podezřením na imunitní podmíněnost byly hlášené u pacientů léčených
v monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20: uveitida, eosinofilie, zvýšení
hladiny lipázy a glomerulonefritida. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v kombinaci s peptidovou vakcínou gp100 ve studii MDX010-20 hlášené případy iritidy, hemolytické
anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitida. Z postmarketinkového použití byly
hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu, serózního odchlípení sítnice a neinfekční
cystitidy
Pokud jsou tyto reakce závažné systémové kortikosteroidní terapie a ukončení podávání ipilimumabu medicínsky indikováno, je třeba pro případy uveitidy, iritidy, serózního odchlípení sítnice nebo
episkleritidy související s ipilimumabem zvážit podávání očních kapek s lokálními kortikoidy. U
pacientů s očními záněty souvisejícími s ipilimumabem byla hlášena přechodná ztráta zraku.

U pacientů léčených ipilimumabem byla po uvedení přípravku na trh hlášena rejekce
transplantovaného solidního orgánu. Léčba ipilimumabem může u příjemců transplantovaných
solidních orgánů zvýšit riziko rejekce. U těchto pacientů je nutné zvážit přínos léčby ipilimumabem
oproti riziku možné orgánové rejekce.

Ipilimumab v monoterapii nebo v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitorem
Hemofagocytující lymfohistiocytóza i v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitory v monoterapii nebo v kombinaci s PD-1 nebo PD-L1 inhibitory, je třeba dbát zvýšené opatrnosti.
Pokud je HLH potvrzena, má být podávání ipilimumabu nebo ipilimumabu v kombinaci s PD-1 nebo
PD-L1 inhibitory ukončeno a zahájena léčba HLH.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % pacientů léčených
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem v klinických studiích napříč různým dávkováním a typy
nádorů: pankreatitida, uveitida, demyelinizace, autoimunitní neuropatie abducensmeningitida, encefalitida, gastritida, sarkoidóza, duodenitida, myozitida, myokarditida a
rabdomyolýza. Po uvedení na trh byly hlášeny případy Vogtova-Koyanagiho-Haradova syndromu,
serózního odchlípení sítnice a neinfekční cystitidy souvisejícími s ipilimumabem byla hlášena přechodná ztráta zraku.

U podezření na imunitně podmíněné nežádoucí účinky má být provedeno adekvátní hodnocení pro
potvrzení etiologie nebo vyloučení jiných příčin. Podle závažnosti nežádoucího účinku má být
ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vysazen a mají se podat kortikosteroidy. Po zlepšení lze
znovu nasadit ipilimumab v kombinaci s nivolumabem po postupném vysazení kortikosteroidů.
V případě závažných a opakujících se imunitně podmíněných nežádoucích účinků a jakýchkoli život
ohrožujících imunitně podmíněných nežádoucích účinků musí být ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem trvale vysazen.

Během léčby ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem byly hlášeny případy myotoxicity
objeví známky nebo příznaky myotoxicity, má být prováděno pečlivé sledování a pacient má být
neodkladně poslán na vyšetření ke specialistovi k posouzení závažnosti onemocnění a na to navazující
léčby. Dle závažnosti dané myotoxicity má být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
přerušeno či trvale ukončeno
Diagnóza myokarditidy vyžaduje vysokou míru obezřetnosti. Pacienti s kardiálními nebo
kardiopulmonálními příznaky mají být posouzeni s ohledem na potenciální myokarditidu. Pokud
podezření na myokarditidu existuje, má být zahájeno podávání vysokých dávek kortikosteroidů
spolu se zahájením diagnostického vyšetření podle aktuálně platných standardních postupů. Pokud je
diagnóza myokarditidy potvrzena, má být podávání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
přerušeno nebo trvale ukončeno
Opatření vzhledem k onemocnění

Melanom
Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS a aktivními mozkovými metastázami
nebyli do klinické studie MDX010-20 zařazeni
Pacienti s okulárním melanomem nebyli do klinické studie CA184-169 zařazeni. Nicméně pacienti
s mozkovými metastázami byly do studie zařazeni, pokud neměli žádné neurologické příznaky
spojené s metastatickými mozkovými lézemi a pokud nevyžadovali nebo nedostávali systémovou
léčbu kortikosteroidy v posledních 10 dnech před zahájením terapie ipilimumabem
Pacienti s okulárním melanomem, aktivními mozkovými metastázami a předchozí léčbou
ipilimumabem nebyli do pediatrické studie CA184070 zařazeni
Pacienti s okulárním melanomem, aktivními mozkovými metastázami a předchozí léčbou látkami
cílenými na CTLA-4, PD-1, PD-L1 nebo CD137 nebyli do pediatrické studie CA184178 zařazeni bod 5.1
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity ≥ 2, s aktivními mozkovými metastázami, autoimunitním
onemocněním a pacienti, kteří již užívali systémová imunosupresiva před vstupem do studie, byli z
klinického hodnocení s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem vyloučeni. Pacienti
s okulárním/uveálním melanomem byli vyloučeni z klinických studií s melanomem. Vzhledem k
nedostatku údajů je třeba používat nivolumab u těchto pacientů s opatrností po pečlivém zvážení
potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Zlepšení přežití bez progrese s monoterapií nivolumabem je potvrzeno jen u pacientů s nízkou úrovní nádorové exprese PD-L1.
Zlepšení celkového přežití v monoterapii u pacientů s vysokou úrovní nádorové exprese PD-L1 zahájením kombinované léčby je nutné provést pečlivé posouzení individuálních charakteristik
pacienta a nádoru a vzít v úvahu zjištěný přínos a toxicitu kombinované léčby ve srovnání
s monoterapií nivolumabem
Použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů s melanomem, u kterých onemocnění
rychle progreduje
Lékaři mají zvážit před zahájením léčby pacientů s rychle progredujícím onemocněním opožděný
nástup účinku ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
Renální karcinom
Pacienti s anamnézou aktuálního výskytu metastáz v mozku, s aktivním autoimunitním onemocněním
či se zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli z klinických studií
s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem vyloučeni údajů je třeba používat ipilimumab v kombinaci s nivolumabem u těchto pacientů s opatrností po
pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Nemalobuněčný karcinom plic
Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, symptomatickým intersticiálním plicním
onemocněním, stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi, pacienti s aktivními mozkovými metastázami po předchozí systémové terapii pokročilého onemocnění nebo ti, kteří měli
senzitizující EGFR mutace nebo ALK translokace, byli z pivotních klinických hodnocení NSCLC
v první linii vyloučeni údaje používán s opatrností po pečlivém individuálním zvážení možného přínosu a rizika.

Maligní mezoteliom pleury
Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním onemocněním, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojiu těchto pacientů s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního individuálního prospěchu a rizika.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H
Pacienti s výchozím skóre fyzické aktivity dle ECOG ≥ 2, aktivními mozkovými nebo
leptomeningeálními metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy
vyžadujícími systémovou imunosupresi byli z klinické studie s metastazujícím CRC s dMMR nebo
MSI-H vyloučeni v kombinaci s nivolumabem u těchto pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení
potenciálního prospěchu a rizika.

Skvamózní karcinom jícnu
Pacienti s výchozím skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, pacienti s anamnézou aktuálního výskytu
mozkových metastáz, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím
systémovou imunosupresi nebo s vysokým rizikem krvácení nebo píštěle v důsledku zjevné invaze
nádoru do orgánů v okolí karcinomu jícnu byli z klinické studie u ESCC vyloučeni pacientů s opatrností a po pečlivém individuálním zvážení potenciálního prospěchu a rizika.

V klinické studii s ESCC v první linii byl u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ve srovnání
s chemoterapií zjištěn vyšší počet úmrtí běhěm prvních 4 měsíců. Před zahájením léčby pacientů
s horší prognózou a/nebo agresivním onemocněním mají vzít lékaři v úvahu opožděný nástup účinku
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
Pacienti s autoimunitním onemocněním

Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze endokrinní deficity, jako je hypotyreózaterapii pro preexistující aktivní autoimunitní onemocnění nebo pro udržení orgánového transplantátu,
nebyli v klinických studiích hodnoceni. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který umožňuje
imunitní odpověď základní choroby nebo zvýšeným rizikem rejekce štěpu. Podávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat
u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, kde je další imunitní aktivace potenciálně
bezprostředně život ohrožující. U ostatních pacientů s autoimunitním onemocněním v anamnéze se
ipilimumab musí podávat s opatrností po pečlivém zhodnocení potenciálního poměru rizika a přínosu
pro jednotlivce.

Pacienti na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku v 10ml injekční lahvičce, resp. 92 mg sodíku ve 40ml
injekční lahvičce, což odpovídá 1,15 % a 4,60 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě
pacientů na dietě s kontrolovaným příjmem sodíku.

Současné podávání s vemurafenibem

Ve fázi 1 klinického hodnocení došlo k asymptomatickému zvýšení transamináz stupně 3 > 5x HHNvemurafenibu současné podávání ipilimumabu a vemurafenibu.

Sekvenční podávání s vemurafenibem

Ve studii 2. fáze vykazovala sekvenční léčba vemurafenibem následovaným ipilimumabem v dávce
10 mg/kg u pacientů s metastazujícím melanomem s BRAF pozitivní mutací vyšší incidenci kožních
nežádoucích účinků stupně 3+ než při podávání samotného ipilimumabu. Při podávání ipilimumabu po
předchozím podání vemurafenibu je třeba postupovat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnostní údaje o použití ipilimumabu u dospívajících ve věku 12 let a starších jsou omezené
a nejsou dlouhodobé.

Pro děti mladší 12 let jsou k dispozici jen velmi omezené údaje. Ipilimumab se tedy nemá používat
u dětí mladších 12 let.

Před zahájením léčby ipilimumabem v monoterapii u dospívajících ve věku 12 let a starších se
lékařům doporučuje pečlivě každého pacienta posoudit a vzít v úvahu omezené dostupné údaje,
pozorovaný přínos a toxicitu monoterapie ipilimumabem u pediatrické populace

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ipilimumab je lidská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 ani jinými enzymy metabolizujícími léky.

Klinická studie s dospělými pacienty zaměřená na lékové interakce ipilimumabu podávaného
samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií provedena se zaměřením na hodnocení interakcí s izoenzymy CYP CYP2C8 a CYP3A4významné farmakokinetické lékové interakce nebyly mezi ipilimumabem a
paklitaxelem/karboplatinou, dakarbazinem nebo jeho metabolitem 5-aminoimidazol-4-karboxamidem

Další formy interakce

Kortikosteroidy
Použití systémových kortikosteroidů na začátku před zahájením podávání ipilimumabu je třeba se
vyhýbat kvůli jejich potenciální interferenci s farmakodynamickou aktivitou a účinností ipilimumabu.
Systémové kortikosteroidy nebo jiná imunosupresiva je však možné používat po zahájení podávání
ipilimumabu za účelem léčby imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Nezdá se, že by použití
systémových kortikosteroidů po zahájení léčby ipilimumabem narušovalo účinnost ipilimumabu.

Antikoagulancia
Je známo, že použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. Protože
gastrointestinální krvácení je nežádoucí účinek ipilimumabu vyžadují souběžnou léčbu antikoagulancii, pečlivě monitorováni.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku ipilimumab těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu riziko léčby pro vyvíjející se plod není známo. Podávání přípravku Yervoy se v těhotenství a u žen
v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, nedoporučuje, pokud klinický přínos
nepřevyšuje potenciální riziko.

Kojení

Bylo prokázáno, že ipilimumab se ve velmi nízkých hladinách vyskytuje v mateřském mléce opic
cynomolgus, které byly léčeny po dobu březosti. Není známo, zda se ipilimumab vylučuje do lidského
mateřského mléka. Vylučování IgG1 do lidského mateřského mléka je obecně omezeno a IgGs mají
nízkou biodostupnost po perorálním podání. Významné systémové vystavení kojence se neočekává a
při kojení se nepředpokládají žádné účinky na novorozence/kojence. Kvůli možným nežádoucím
účinkům na kojené dítě se však musí učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu
přípravkem Yervoy, s ohledem na přínos kojení pro dítě a na přínos terapie pro ženu.

Fertilita

Nebyly provedeny studie hodnotící vliv ipilimumabu na fertilitu. Proto není účinek ipilimumabu na
fertilitu mužů a žen znám.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek YERVOY má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Kvůli potenciálním nežádoucím účinkům, jako je únava opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, dokud si nebudou jistí, že je ipilimumab nežádoucím
způsobem neovlivňuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Ipilimumab v monoterapii
a. Souhrn bezpečnostního profilu

Ipilimumab byl podáván přibližně 10 000 pacientům v klinickém programu, který hodnotil jeho
použití v různých dávkách a u různých typů nádorů. Pokud není jinak specifikováno, ukazují níže
uvedené údaje expozici ipilimumabu v dávce 3 mg/kg v klinických studiích melanomu. Ve fázi studie MDX010-20
Ipilimumab je nejčastěji spojen s nežádoucími účinky, které jsou důsledkem zvýšené nebo nadměrné
imunitní aktivity. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení odpovídající léčby nebo
vysazení ipilimumabu
U pacientů, kteří dostávali monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg ve studii MDX010-20, byly
nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zvracení, snížená chuť k jídlu nebo bolesti břicha. Většina z nich byla mírná nebo středně těžká

b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli léčení ipilimumabem
v dávce 3 mg/kg v klinických studiích v tabulce 4.

Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových systémů a podle frekvence.
Frekvence jsou definovány jako: velmi časté seřazeny podle klesající závažnosti. Výskyt imunitně podmíněných nežádoucích účinků u pacientů
pozitivních na HLA-A2*0201, kteří dostávali ipilimumab ve studii MDX010-20, byl podobný výskytu
pozorovanému v celém klinickém programu.

Bezpečnostní profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientů bez předchozí chemoterapie, kteří byli sdruženi z
klinických studií fáze 2 a 3 observačních studií pacientů s pokročilým melanomem.

Bezpečnostní údaje u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem léčeným
ipilimumabem mezinárodní prospektivní observační studie CA184143 hlášeny pro ipilimumab v klinických studiích u pokročilého melanomu.

Tabulka 4: Nežádoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených ipilimumabem
v dávce 3 mg/kga
Infekce a infestace
Časté sepseb, infekce močových cest, infekce dýchacích cest
Méně časté septický šokb, pneumonie
1RYRWYDU\Časté nádorová bolest
Méně časté paraneoplastický syndrom
3RUXFK\Časté anémie, lymfopenie, trombocytopenie, neutropenie
Méně časté hemolytická anemieb, eosinofilie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytózae
3RUXFK\Méně časté hypersenzitivita
Velmi vzácné anafylaktická reakce
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánue
Časté hypopituitarismus Méně časté adrenální insuficiencec, sekundární adrenokortikální insuficienced, hypertyreózac,
hypogonadismus
Vzácné autoimunitní tyreoiditidad, tyreoiditidad
3RUXFK\Velmi časté snížená chuť k jídlu
Časté dehydratace, hypokalemie, snížení tělesné hmotnosti, hyponatremie
Méně časté alkalóza, hypofosfatemie, syndrom nádorového rozpadu, hypokalcemied
Vzácné diabetes mellitus 1. typu 3V\FKLDWULFNpČasté zmatenost, deprese
Méně časté změny duševního stavu, snížení libida
3RUXFK\Časté periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie, kraniální neuropatie, otok
mozku, periferní neuropatie
Méně časté Guillainův-Barrého syndromb,c, meningitida VzácnéNení známoPoruchy oka 
ČastéMéně častécizího tělesa vVzácnéSrdeční poruchy 
ČastéCévní poruchy 
ČastéMéně častéVzácnéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté dušnost, kašel, alergická rhinitida
Méně časté respirační selhání, syndrom akutní respirační tísněb, infiltrace plic, plicní otok, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjemc, zvracení, nauzea, zácpa, bolest břicha
Časté gastrointestinální krvácení, kolitidab,c, gastroezofageální refluxní choroba, slizniční zánětyd,
gastroenteritida, stomatitida
Méně časté gastrointestinální perforaceb,c, perforace tlustého střevab,c, perforace střevab,c, peritonitidab,
divertikulitida, pankreatitida, enterokolitida, žaludeční vřed, vřed tlustého střeva, esofagitida,
ileusd, proktitidad
Poruchy jater a žlučových cest 
ČastéMéně častéPoruchy kůže a podkožní tkáně 
Velmi častéČastéMéně častébarvy vlasů搀 
VzácnéNení známoPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéPoruchy ledvin a močových cest 
ČastéMéně častécystitidaPoruchy reprodukčního systému a prsu 
Méně častéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace 
Velmi častéČastéMéně častéVyšetření 
ČastéMéně častéhladina tyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hladina kortisolu v krvi, snížená hladina
kortikotropinu v krvi, zvýšená hladina krevní amylázyc, pozitivní antinukleární
protilátkad,snížená hladina testosteronu vVzácné桬Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 4 nelze zcela připsat ipilimumabu, ale může se na nich podílet i základní
onemocnění.
a Frekvence jsou založeny na datech shromážděných z 9 klinických studií hodnotících účinek dávky 3 mg/kg
ipilimumabu u melanomu.
b Včetně smrtelných následků.
c Další informace o těchto potenciálních nežádoucích účincích jsou uvedeny v bodě „Popis vybraných nežádoucích
účinků“ a v bodě 4.4. Údaje uvedené v těchto bodech primárně odráží zkušenosti ze studie fáze 3, MDX010-20.
d Údaje nepocházející z 9 dokončených klinických studií s melanomem jsou uvedeny podle zjištěných frekvencí
výskytu.
e Případ z postmarketinkového použití f Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
g Hlášeno v klinických studiích a během postmarketinkového použití.
h Diabetes mellitus 1. typu, který může být spojený s diabetickou ketoacidózou

Další nežádoucí účinky neuvedené v tabulce 4 byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali jiné dávky <, nebo > 3 mg/kgobjevily s frekvencí < 1%, pokud nebylo uvedeno jinak: meningismus, myokarditida, perikardiální
výpotek, kardiomyopatie, autoimunitní hepatitida, erythema nodosum, autoimunitní pankreatitida,
hyperpituitarismus, hypoparatyreóza, infekční peritonitida, episkleritida, skleritida, Raynaudův
fenomén, syndrom palmoplantární erytrodysestezie, syndrom uvolnění cytokinů, sarkoidóza, snížená
hladina gonadotropinu v krvi, leukopénie, polycytémie, lymfocytóza, oční myositida a
neurosenzorická hypakusie.

Celkový bezpečnostní profil ipilimumabu v dávce 3 mg/kg byl v klinické studii CA184-169 v souladu s profilem ipilimumabu u pacientů léčených kvůli pokročilému melanomu.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
a. Souhrn bezpečnostního profilu

Pokud je ipilimumab podáván v kombinaci, je nutné se seznámit před zahájením léčby s SmPC
léčivých přípravků. Další informace o bezpečnosti ostatních léčivých látek použitých v kombinaci
s ipilimumabem naleznete v příslušném SmPC.

Ve sloučeném datovém souboru ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem níbyly nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea snížená chuť k jídlu břicha s ipilimumabem přisouzeno studovanému léku. Ve skupině pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg
v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byly únava nauzea vyšší, než byla četnost výskytu ve sloučeném datovém souboru zkoumajícím ipilimumab v kombinaci
s nivolumabem mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg a chemoterapií byly anémie a neutropenie datovém souboru zkoumajícím ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
b. Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené ve sloučeném datovém souboru pacientů léčených ipilimumabem
v kombinaci s nivolumabem jsou prezentovány v tabulce 5. Tyto nežádoucí účinky jsou prezentovány podle třídy orgánových
systémů a podle frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté < 1/10jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u ipilimumabu v kombinaci s jinými léčivými látkami
Kombinace s nivolumabem Infekce a infestace
Velmi časté infekce horních cest dýchacích
Časté pneumonie, bronchitida, konjuktivitida
Vzácné aseptická meningitida
3RUXFK\Velmi časté anémieb,i, trombocytopenieb, leukopenieb, lymfopenieb, neutropenieb
Časté eozinofilie
Méně časté febrilní neutropenie
Není známo hemofagocytující lymfohistiocytóza
3RUXFK\Časté reakce související s infuzí Vzácné sarkoidóza
Není známo rejekce transplantovaného solidního orgánue
Velmi časté hypotyreóza
Časté hypertyreóza, tyreoiditida, adrenální insuficience, hypofyzitida, hypopituitarismus, diabetes
mellitus
Méně častéVzácnéPoruchy metabolismu a výživy 
Velmi častéČastéMéně častéNení známoPoruchy nervového systému 
Velmi časté bolest hlavy, závratě
ČastéMéně častéabducensVzácnéPoruchy oka 
ČastéMéně častéVzácnéSrdeční poruchy 
Časté tachykardie, fibrilace síní
Méně častéNení známoCévní poruchy 
ČastéRespirační, hrudní a mediastinální poruchy 
Velmi častéČasté Kombinace s nivolumabem Gastrointestinální poruchy
Velmi časté průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, zácpa
Časté kolitidaa, pankreatitida, stomatitida, gastritida, sucho v ústech
Méně časté duodenitida
Vzácné perforace střevaa
Poruchy jater a žlučových cest
Časté hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté vyrážkac, svědění
Časté alopecie, vitiligo, kopřivka, suchá kůže, erytém
Méně časté Stevensův-Johnsonův syndrom, erythema multiforme, psoriáza
Vzácné toxická epidermální nekrolýzaa,d, lichen sclerosus, jiná lichenoidní onemocnění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté muskuloskeletální boleste, artralgie
Časté svalové spasmy, svalová slabost, artritida
Méně časté polymyalgia rheumatica, myopatie, myozitida Vzácné spondyloartropatie, Sjogrenův syndrom, rabdomyolýzaa
Poruchy ledvin a močových cest
Časté selhání ledvin Méně časté tubulointersticiální nefritida, nefritida
Vzácné neinfekční cystitida
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté únava, pyrexie, edém Časté bolest na hrudi, bolest, zimnice
Vyšetření
Velmi časté zvýšená alkalická fosfatázab, zvýšená hladina ASTb, zvýšená hladina ALTb, zvýšený celkový
bilirubinb, zvýšený kreatininb, zvýšená amylázab, zvýšená lipázab, hyponatremieb, hyperkalemieb,
hypokalemieČastégamaglutamyltransferáza 
Četnosti nežádoucích účinků uvedené v tabulce 5 nelze zcela připsat ipilimunabu samotnému nebo v kombinaci s dalšími
léčivými přípravky, ale může se na nich podílet i základní onemocnění nebo léčivé přípravky používané v kombinaci.
a Fatální případy byly hlášeny v dokončených nebo pokračujících klinických studiích.
b Frekvence laboratorních údajů odrážejí podíl pacientů, kteří měli zhoršení z výchozí hodnoty v laboratorních
měřeních. Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků; laboratorní abnormality“ níže.
c Vyrážka je souhrnný pojem, který zahrnuje makulopapulární vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku,
folikulární vyrážku, makulární vyrážku, morbiliformní vyrážku, papulární vyrážku, pustulární vyrážku,
papuloskvamózní vyrážku, vezikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, exfoliativní vyrážku, dermatitidu,
akneiformní dermatitidu, alergickou dermatitidu, atopickou dermatitidu, bulózní dermatitidu, exfoliativní dermatitidu,
psoriatiformní dermatitidu, polékový kožní výsev, nodulární vyrážku a pemfigoid.
d Zaznamenáno také ve studiích mimo sloučená data. Frekvence je založena na expozici v rámci celého programu.
e Muskuloskeletální bolest je souhrnný pojem, který zahrnuje bolest zad, bolest kostí, muskuloskeletální bolest
hrudníku, muskuloskeletální diskomfort, myalgii, interkostální myalgii, bolest krku, bolest končetin a bolest páteře.
f Případ z postmarketingového použití g Hlášeno v klinických studiích a během postmarketingového použití.
h Onemocnění perikardu je souhrnný pojem zahrnující perikarditidu, perikardiální výpotek, srdeční tamponádu a
Dresslerův syndrom.
i Anémie je souhrnný pojem, který zahrnuje kromě dalších příčin anémie anémii hemolytickou a autoimunní, snížení
hemoglobinu, anémii z nedostatku železa a snížení počtu erytrocytů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

S výjimkou, kde je uvedeno jinak, pocházejí data vztahující se k monoterapii ipilimumabem od
pacientů, kteří dostávali buď monoterapii ipilimumabem v dávce 3 mg/kg mg/kg v kombinaci s gp100 metastazujícího
Podání ipilimumabu v kombinaci je spojeno s výskytem imunitně podmíněných nežádoucích účinků.
Imunitně podmíněné nežádoucí účinky po nasazení vhodné léčby obvykle vymizí. Trvalé ukončení
léčby bylo obecně nutné u vyššího počtu pacientů užívajících ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
než u nivolumabu v monoterapii. V tabulce 6 je uvedeno procento pacientů s imunitně podmíněnými
nežádoucími účinky, u kterých byla léčba ukončena. Tabulka 6 dále u pacientů, u kterých se nežádoucí
účinek vyskytl, uvádí procento pacientů, u nichž byla nutná léčba vysokými dávkami kortikosteroidů
jsou uvedeny v bodě 4.4.

Tabulka 6: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebo vyžadující
vysoké dávky kortikosteroidů
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem %
,PXQLWQ
Pneumonitida 2,Kolitida Hepatitida Nefritida a renální dysfunkce 1,Endokrinopatie 2,Kožní 1,Hypersenzitivita / reakce na
infuzi
0,,PXQLWQ
Pneumonitida Kolitida Hepatitida Nefritida a renální dysfunkce Endokrinopatie Kožní Hypersenzitivita / reakce na
infuzi
a odpovídajícími alespoň 40 mg prednisonu denně
b frekvence vychází z počtu pacientů, u kterých se vyskytl imunitně podmíněný nežádoucí účinek

Imunitně podmíněné gastrointestinální nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými gastrointestinálními nežádoucími účinky.
Úmrtnost v důsledku gastrointestinální perforace byla udávána u <1% pacientů, kteří dostávali
ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100.

Ve skupině s monoterapií ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl hlášen průjem a kolitida jakékoliv
závažnosti u 27 %, resp. 8 %. Frekvence závažného průjmu podmíněných gastrointestinálních nežádoucích účinků byl 8 týdnů léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu došlo k ústupu zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku studiepřípadů klinických studiích byla imunitně podmíněná kolitida spojena se známkami zánětu sliznice
s ulceracemi nebo bez ulcerací a s lymfocytární a neurotrofilní infiltrací.

Imunitně podmíněná kolitida
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt průjmu nebo kolitidy 27,7 % následky. Střední čas do nástupu byl 1,4 měsíce ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt průjmu nebo
kolitidy 46,7 %, včetně případů stupně 2
Imunitně podmíněná pneumonitida
U pacientů léčených ipilimumabemv kombinaci s nivolumabem výskyt pneumonitidy, včetně intersticiálního plicního onemocnění 6,9 % stupně 2, 3 a 4 byly hlášeny u 3,5 % pacienti K vyléčení došlo u 119 pacientů
Imunitně podmíněná hepatotoxicita
Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně podmíněnou hepatotoxicitou. Fatální jaterní selhání bylo
hlášené u <1% pacientů, kteří dostávali ipilimumab v dávce 3 mg/kg v monoterapii.

Zvýšení hladiny AST a ALT jakékoliv závažnosti bylo hlášené u 1 %, resp. 2 % pacientů. Nevyskytly
se žádné zprávy o závažném zvýšení až těžké nebo fatální od začátku léčby. Při postupu podle pokynů k léčbě definovaných v protokolu byl čas do ústupu od 0,do 2 týdnů. V klinických studiích ukázaly biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně podmíněnou
hepatotoxicitu, známky akutního zánětu
U pacientů léčených ipilimumabem v dávkách vyšších než doporučených v kombinaci s dakarbazinem
se hepatotoxicita spojená s imunitním systémem vyskytovala častěji než u pacientů, kteří se léčili
ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt abnormálních výsledků jaterních testů hlášen u 19,2 % pacientů a 4 byly hlášeny u 4,2 % do nástupu byl 1,9 měsíce dobou do vyléčení 5,3 týdne v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt abnormálních výsledků
jaterních testů 30,1 % včetně případů stupně 2
Imunitně podmíněné kožní nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežádoucími účinky, které mohou být imunitně
podmíněné. Fatální toxická epidermální nekrolýza dostávali ipilimumab v kombinaci s gp100 postmarketinkového použití byla při podávání impilimumabu vzácně hlášena léková reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky případy pemfigoidu.

U monoterapie ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byla hlášena vyrážka a pruritus jakékoliv závažnosti
u 26 % pacientů. Vyrážka způsobená ipilimumabem byla převážně mírná těžká těžkých nebo fatálních u většiny případů
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt vyrážky 46,2 % K vyléčení došlo u 671 pacientů s nivolumabem v dávce 1 mg/kg byl výskyt vyrážky 65,2 %, včetně případů stupně 2 a stupně 3
Imunitně podmíněné neurologické nežádoucí účinky
Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně podmíněnými neurologickými nežádoucími účinky.
Fatální syndrom Guillainův-Barrého byl hlášen u < 1 % pacientů, kteří dostávali ipilimumab 3 mg/kg
v kombinaci s gp100. Příznaky podobné myasthenia gravis byly také hlášeny u < 1 % pacientů, kteří
dostávali v klinických studiích vyšší dávky ipilimumabu.

Imunitně podmíněná nefritida a renální dysfunkce
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt nefritidy nebo renální dysfunkce 6,1 % u 2,3 následky. Střední čas do nástupu byl 2,5 měsíce
Imunitně podmíněná endokrinopatie
Ve skupině monoterapie ipilimumabem v dávce 3 mg/kg byl hlášen hypopituitarismus jakékoliv
závažnosti u 4 % pacientů. Nedostatečnost nadledvin, hypertyreóza a hypotyreóza jakékoliv
závažnosti byly hlášené u 2 % pacientů. Frekvence závažného hypopituitarismu hlášena u 3 % pacientů. Čas do vzniku střední až velmi těžké endokrinopatie je v rozmezí od 7 do asi 20 týdnů od začátku léčby. Imunitně podmíněná
endokrinopatie pozorovaná v klinických studiích byla obecně kontrolována hormonální substituční
terapií.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt poruch štítné žlázy 22,9 % stupně 2 a 3 se vyskytla u 2,0 % sekundární nedostatečnosti kůry nadledvin4. stupně byla hlášena u < 0,1 % 2,1 měsíce pohybovala mezi 0,3 a 257,1+ týdne.

Reakce související s infuzí
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 4,9 % u 2,1 % pacientů s MPM léčených ipilimumabem v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce
mg/kg byl výskyt hypersenzitivity / infuzních reakcí 12 %.

Imunogenita
Ke vzniku protilátek proti ipilimumabu došlo u méně než 2% pacientů s pokročilým melanomem, kteří
dostávali ipilimumab v klinických studiích fáze 2 a 3. U žádného nedošlo k hypersenzitivitě v místě
vpichu infuze nebo v souvislosti s infuzí, ani k anafylaktickým reakcím. Neutralizační protilátky proti
ipilimumabu nebyly detekovány. Celkově nebylo pozorováno žádné spojení mezi vznikem protilátek a
nežádoucích účinků.

U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a hodnotitelných na přítomnost
protilátek proti ipilimumabu se výskyt protilátek proti ipilimumabu pohyboval od 6,3 do 13,7 %.
Výskyt neutralizačních protilátek proti ipilimumabu se pohyboval od 0 do 0,4 %. U pacientů léčených
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a hodnotitelných na přítomnost protilátek
proti ipilimumabu nebo neutralizačních protilátek proti ipilimumabu byl výskyt protilátek proti
ipilimumabu 7,5 % a výskyt neutralizačních protilátek proti ipilimumabu byl 1,6 %. Z pacientů, kteří
byli hodnotitelní na přítomnost protilátek proti nivolumabu, byl výskyt protilátek proti nivolumabu
26 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny, 24,9 %
při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých
týdnů, 37,8 % při podání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé
týdny a 33,8 % při podání nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem
v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů a chemoterapií. Výskyt neutralizačních protilátek proti nivolumabu
byl 0,8 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každé 3 týdny,
1,5 % při podání nivolumabu v dávce 3 mg/kg a ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů, 4,6 %
při podání nivolumabu v dávce 1 mg/kg a ipilimumabu v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny a 2,6 % při
podání nivolumabu v dávce 360 mg každé 3 týdny v kombinaci s ipilimumabem v dávce 1 mg/kg
každých 6 týdnů a chemoterapií.

Při podávání kombinace s nivolumabem se za přítomnosti protilátek proti ipilimumabu CL
ipilimumabu nezměnila a neobjevila se žádná známka změny profilu toxicity.

Laboratorní abnormality
U pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo 4. stupeň laboratorní
abnormality, následující: 4,9 % mělo anémii, 1,5 % trombocytopenii, 2,3 % leukopenii, 7,3 %
lymfopenii, 3,4 % neutropenii, 2,9 % mělo zvýšenou alkalickou fosfatázu, 7,3 % zvýšené AST, 8,4 %
zvýšené ALT, 1,2 % zvýšený celkový bilirubin, 1,6 % zvýšený kreatinin, 5,8 % hyperglykémii, 8,4 %
zvýšenou amylázu, 16,7 % zvýšenou lipázu, 0,8 % hypokalcemii, 0,2 % hypernatremii, 1,0 %
hyperkalcemii, 1,9 % hyperkalemii, 0,5 % hypermagnezemii, 3,4 % hypokalemii a 9,8 %
hyponatremii. U pacientů léčených ipilimumabem v dávce 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem
v dávce 1 mg/kg byl vyšší podíl pacientů, u kterých došlo ke zhoršení z výchozích hodnot na 3. nebo
4. stupeň z hlediska zvýšené hladiny ALT

Pediatrická populace

Ipilimumab v monoterapii
U dospívajících ve věku 12 let a starších nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Ve studii CA184070 nebyly u jediného pacienta ve věku 12 let a více, který byl léčen ipilimumabem
v dávce 3 mg/kg, hlášeny žádné imunitně podmíněné nežádoucí příhody U 2 10 mg/kg byly hlášeny nežádoucí příhody stupně 3-4. Žádná z příhod nebyla fatální. Typy irAR byly
konzistentní se zkušeností u dospělých, přičemž nejčastěji byly napříč všemi skupinami hlášené irAR
v následujících kategoriích příhod: gastrointestinální [10 mg/kg]25,0 % [5 mg/kg], 33,3 % [10 mg/kg]irAR. Ve spektru irAR hlášených u dospělých a pediatrických pacientů nebyly zřejmé žádné rozdíly.

Ve studii CA184178 nebyly pozorovány žádné nové nebo neočekávané irAR a pozorované irAR se
vyskytovaly s podobnou frekvencí a intenzitou a u podobných orgánových systémů jako ve studiích
s dospělými. Dva pacienti ve skupině s dávkou 10 mg/kg měli ve studii endokrinní irAR stupně a stupně 3 - hyperglykémii. Nebyly hlášeny žádné další endokrinní abnormality.

Přehled nežádoucích příhod u dospívajících ve věku 12 let a starších a u dospělých je uveden
v tabulce 7.

Tabulka 7: Souhrn nežádoucích příhod po až 4 dávkách ve výši 3, 5 a 10 mg/kg, všichni
léčení pacienti
Počet pacientů
Věk ≥ 12 až 21 let Věk 12 až < 18 let Dospělí
Pokročilý melanom a
nemelanomové solidní nádory Pokročilý melanom Pokročilý melanom
CA184070 CACAsloučené
CA07/sloučené
mg/kg
n = 5 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = 3 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = 3 mg/kg
n = 10 mg/kg
n = Všechna úmrtí, n Úmrtí související
s léčbou, n SAEs, n SAEs, související
s léčbou, n AE vedoucí k vysazení
studijního přípravku,
n 3 AE související s léčbou
a vedoucí k vysazení
studijního přípravku,
n 3 irAE, n AE, n AE související s léčbou,
n MedDRA v.17.0 u CA184070, v.19.0 u CA184178, a v.12.1 u sloučených bezpečnostních dat u dospělých
NA = nehodnoceno
U dospělých došlo k úmrtím uvedeným v této tabulce do 70 dnů od poslední dávky bez ohledu na souvislost. Úmrtí
u pediatrických pacientů jsou případy ve studii během 30 dnů po poslední dávce kromě „všechna úmrtí“, ke kterým
došlo >30 dní po poslední dávce. V CA184178 byla úmrtí hlášena přinejmenším 90 dní po poslední dávce.
Souvislost s ipilimumabem byla hlášena jako možná, pravděpodobná, jistá nebo chybějící ve studii CA184178 a ze
sloučených bezpečnostních dat u dospělých a související nebo chybějící u studie CA184070.
Zkratky: SAEs = závažné nežádoucí příhody; AEs = nežádoucí příhody; irAEs = imunitně podmíněné nežádoucí
příhody

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
V klinické studii CA209070 byla hodnocena bezpečnost ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem každé 2 týdnypokročilého melanomu. Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů byl obecně podobný jako
u dospělých léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. Nebyly pozorovány žádné nové
bezpečnostní signály.
Nejčastějšími nežádoucími účinky v kombinaci s nivolumabem byly únava nežádoucích účinků hlášených u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byla stupně závažnosti nebo 2. Deset pacientů
V klinické studii CA209908 se 74 pediatrickými pacienty s primárními nádory centrálního nervového
systému studií s dospělými napříč indikacemi pozorovány žádné nové bezpečnostní signály.

Starší pacienti

U pacientů s MPM byl vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků a výskyt ukončení léčby
v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších se všemi pacienty, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s nivolumabem od pacientů s CRC s dMMR nebo MSI-H ve věku 75 let a starších jsou omezené
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožnuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maximální tolerovaná dávka ipilimumabu nebyla stanovena. V klinických studiích dostávali pacienti
až 20 mg/kg bez zjevných toxických účinků.

V případě předávkování se doporučuje pacienta důkladně monitorovat s ohledem na příznaky
nežádoucích účinků a zahájit odpovídající symptomatickou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo,
jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX04.

Mechanismus účinku

Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 inhibitor kontrolního bodu imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály indukované signální
drahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se
zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti nádorovým buňkám. Blokáda CTLA-4 může také snížit
funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protinádorové imunitní odpovědi. Ipilimumab
může selektivně depletovat regulační T-buňky v nádorovém mikroprostředí, tím se zvýší poměr mezi
intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vede ke smrti nádorových
buněk.

Farmakodynamické účinky

U pacientů s melanomem, kteří dostávali ipilimumab, se střední absolutní počet lymfocytů v periferní
krvi na dávce. Ve studii MDX010-20 hodnotu ALC během indukčního dávkovacího období, ale žádná významná změna v ALC nebyla
pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří dostávali hodnocenou peptidovou vakcínu gp100.
V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných
HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v souladu s mechanismem účinku.
Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem.

Klinická účinnost a bezpečnost

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Další informace o klinické účinnosti a bezpečnosti v souvislosti s doporučeným dávkováním
nivolumabu podávaného v monoterapii následující po kombinované terapii s ipilimumabem naleznete
v SmPC pro nivolumab.

Na základě modelování vlivu dávky/expozice na účinnost a bezpečnost nebyly nalezeny žádné
klinicky signifikantní rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkou nivolumabu ve výši 240 mg
každé 2 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny. U pokročilého melanomu a RCC dále nebyly na
základě tohoto modelování nalezeny klinicky signifikantní rozdíly mezi dávkou nivolumabu ve výši
480 mg každé 4 týdny a ve výši 3 mg/kg každé 2 týdny.

Klinické studie s ipilimumabem v monoterapii

Melanom

Výhoda celkového přežití pokročilým metastázami, virem lidské imunodeficience klinické studie MDX010-20. Klinické studie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a
slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti
s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým
bilirubinem ≥3 x HHN byli také vyřazeni.

Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bod 4.4.

MDX010-Dvojitě zaslepená studie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým metastazujícímIL-2, dakarbazin, temozolomid, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli randomizováni v poměru
3:1:1 k podání ipilimumabu 3mg/kg + hodnocenou peptidovou vakcínu gp100 ipilimumabem,v dávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201.
Tento HLA typ podporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na jejich
výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti dostávali ipilimumab každé 3 týdny celkem 4 dávky dle
tolerance indukčního období pokračovali v indukční terapii dle tolerance, pokud měli adekvátní výkonnostní
status. Hodnocení odpovědi nádoru na ipilimumab bylo provedeno přibližně ve 12. týdnu, po
dokončení indukční terapie.
Další léčba ipilimumabem klinické odpovědi prvního hodnocení nádoru. Primární koncový parametr byl OS s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekundární koncové parametry byly OS ve
skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií
ipilimumabem vs. skupina s gp100.

Celkem bylo randomizováno 676 pacientů: 137 do skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 do
skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 do skupiny gp100 samostatně. Většina obdržela všechny
dávky během indukce. Třicet dva pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem,
23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sledování bylo maximálně
55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami dobře vyvážené. Medián věku byl 57 let.
Většina laktát dehydrogenázy mozkových metastáz.

Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhodu nad kontrolní skupinou s gpv OS. Poměr rizika IS:0,51, 0,87; p=0,0026
V analýze podskupin byl sledovaný přínos terapie pro celkové přežití podskupin pacientů pohlaví a typ a počet předchozích terapiíterapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Protože analýza podskupin zahrnovala pouze
nízký počet pacientů, nemohou být z těchto dat vyvozeny žádné definitivní závěry.

Medián a odhadované hodnoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uvedeny v tabulce 8.

Tabulka 8: Celkové přežití v MDX010- Ipilimumab 3 mg/kg n = 137 gp100a n = Medián měsíce OS v 1 roce % OS v 2. roce % a Peptidová vakcína gp100 je experimentální kontrola.

Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl medián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců
pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V době této analýzy nebyly mediány dosaženy u pacientů s CR
nebo PR.

Pro pacienty, kteří vyžadovali přeléčení, byl BORR 38 % ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby byla 75 % žádné definitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem.

Rozvoj či udržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly podobné při použití systémových
kortikosteroidů, nebo bez nich.

CA184-Do dvojitě zaslepené studie fáze 3 byli zařazeni pacienti s neresekovatelným melanomem stadia III
nebo IV toho 362 k užívání ipilimumabu v dávce 3 mg/kg a 365 k užívání ipilimumabu 10 mg/kg každé
týdny, vždy ve 4 dávkách. Ve skupině s dávkou ipilimumabu 10 mg/kg byl medián OS 16 měsíců 12 měsíců mg/kg ukázalo HR = 0,84 nebyl zjištěn mezi skupinami s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg statisticky významný rozdíl. 95% CI 0,76; 1,04 a P-hodnota log-rank testu = 0,1548mg/kg podobná. BORR byla 15,3 % 9,0; 16,0nežádoucích účinků ve srovnání s dávkou 3 mg/kg. Výskyt závažných nežádoucích účinků činil
u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg 37 % a 18 %, přičemž 3 nejčastější nežádoucí účinky byly
průjem účinky vedoucí k vysazení se u skupin s dávkou 10 mg/kg a 3 mg/kg vyskytly u 31 % a 19 % pacientů,
s nežádoucími účinky vedoucími k úmrtí 4, resp. 2 pacientů.

U doporučované dávky 3 mg/kg byl medián OS v podskupině žen ≥ 50 let ve srovnání s celkovou
populací podobný: začátku léčby byl u doporučované dávky 3 mg/kg 5,67 měsíců.

Další studie s ipilimumabem v monoterapii

Melanom

CA184332 a CAUkazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez předchozí chemoterapie
sdružených z klinických studií fáze 2 a 3 dvou retrospektivních observačních studií observačních studiích mělo v okamžiku diagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů
metastázy v mozku. Medián OS a odhadovaný výskyt přežití po 1, 2, 3 a 4 letech jsou uvedeny
v tabulce 9. Odhadovaná četnost jednoročního, dvouletého a tříletého přežití byla u pacientů kteří dosud nepodstoupili chemoterapii a kteří byli sdruženi z klinických studií fáze 2 a 3, 54,1%

Tabulka 9: Celkové přežití v observačních studiích
CA184338 n = 273 CA184332 n = Medián OS OS vOS vOS ve 3. roce % OS ve 4. roce %  
5,06-12,819,96-neurčeno
Pacienti s mozkovými metastázami měli ve studii CA184338 medián OS 6,3 měsíců 3,2-12,0
Přínos léčby ipilimumabem analýzou OS dat z klinických studií s pacienty s předléčeným i dosud neléčeným maligním
melanomem v roce 3
Obrázek 1: Celkové přežití u ipilimumabu 3 mg/ml ve sloučené analýze


Čas
Počet s3,0 
Klinické studie s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem

Melanom

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem nebo nivolumab
v monoterapii ve srovnání s ipilimumabem v monoterapii Bezpečnost a účinnost ipilimumabu 3 mg/kg v kombinaci s nivolumabem, 1 mg/kg, nivolumabu
mg/kg ve srovnání s ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii k léčbě pokročilého nebo metastazujícíhoStudie zahrnovala dospělé pacienty s potvrzeným neresekovatelným melanomem ve III. nebo
IV. stádiu. Pacienti měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1. Byli zahrnuti pacienti, kteří neměli
předchozí systémovou protinádorovou terapii neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu.
Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie byla povolena, pokud byla ukončena alespoň
měsíců před randomizací. Pacienti s aktivní autoimunitní chorobou, okulárním/uveálním
melanomem nebo aktivními mozkovými nebo leptomeningeálními metastázami byli ze studie
vyloučeni.

Celkem 945 pacientů bylo randomizováno k užívání ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
v rameni s kombinací dostávali 1 mg/kg nivolumabu v 60minutové a 3 mg/kg ipilimumabu
v 90minutové intravenózní infuzi každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále 3 mg/kg nivolumabu
v monoterapii každé 2 týdny. Pacienti v rameni s monoterapií nivolumabem dostávali nivolumab
mg/kg každé 2 týdny. Pacienti ve srovnávacím rameni dostávali 3 mg/kg ipilimumabu a placebo
nivolumabu intravenózně každé 3 týdny u prvních 4 dávek a dále placebo každé 2 týdny.
Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 buňkáchLéčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos a dokud byla léčba tolerována. Vyhodnocení
účinků léčby na tumor bylo provedeno 12 týdnů po randomizaci a dále každých 6 týdnů během
prvního roku a potom každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti bylo přežití bez progrese a
OS. Byla rovněž hodnocena ORR a doba trvání odpovědi.
Celkové přežití  
3,0
Základní charakteristiky na začátku studie byly ve všech třech léčebných skupinách vyvážené. Medián
věku byl 61 let fyzické aktivity bylo 0 předchozí adjuvantní terapii. Třicet dva procent pacientů mělo melanom pozitivní na BRAF mutaci;
26,5 % pacientů mělo expresi PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 5 %. Čtyři procenta pacientů měla
mozkové metastázy v anamnéze a 36 % mělo hladinu LDH při vstupu do studie vyšší než ULN. U
pacientů s měřitelnou úrovní nádorové PD-L1 exprese byla jejich distribuce mezi léčebnými
skupinami vyvážená. Úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí PD-LIHC 28-8 pharmDx testu.

Při primární analýze 6,9 měsíců ve skupině léčené nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem
ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s 2,9 měsíci ve skupině léčené ipilimumabem

Výsledky PFS z deskriptivní analýzy uvedeny na obrázku 2 PD-L1
Obrázek 2: Přežití bez progrese Přežití bez progrese podle zkoušejícího Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
314Nivolumab 
316315Výskyt PFS ve 12 měsících a 95% CI: 49 % v 90 P
VtFtFK Nivolumab v 90 P
VtFtFK- - -- - - ,SLOLPXPDE9êVN\Wv 90 P
VtFtFK
1LYROXPDE  ipilimumab vs. ipilimumab - SRP
U 1LYROXPDE 1LYROXPDE  ipilimumab vs. nivolumab - SRP
UPravděpodobnost přežití bez progrese
 
Obrázek 3: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 5% hranice Exprese PD-L1< 5 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
Nivolumab 

Nivolumab Nivolumab vs. ipilimumab Nivolumab 
Exprese PD-L1 ≥ 5 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + 楰楬業㘀Nivolumab 
 

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Pravděpodobnost přežití bez progrese

Obrázek 4: Přežití bez progrese podle exprese PD-L1 1% hranice Exprese PD-L1 < 1 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + 楰楬業123Nivolumab 
㄀㄀113 
 
Exprese PD-L1 ≥ 1 %
Přežití bez progrese Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
㄀㔀㔀Nivolumab 
㄀㄀㘀㐀 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Pravděpodobnost přežití bez progrese
 
Finální Po 28 měsících nebyl medián OS u nivolumabu dosažen ve srovnání se skupinou léčenou
ipilimumabem, kde byl zjištěn medián OS 19,98 měsíců p-hodnota: < 0,0001srovnání se skupinou léčenou ipilimumabem dosažen
Výsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 90 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy. Výsledky OS z této následné analýzy jsou uvedeny na
obrázku 5 PD-L1
V analýze OS nebyly zohledněny následně podané terapie. Následná systémová terapie byla podávána
u 36,0 %, 49,1 % a 66,3 % pacientů v ramenech léčených kombinací, nivolumabem v monoterapii
a ipilimumabem. Následná imunoterapie imunoterapienivolumabem v monoterapii a ipilimumabem.

Obrázek 5: Celkové přežití Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
314Nivolumab 
316315Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 73 % 52  1LYROXPDE44 - - -- - - Ipilimumab Výskyt OS a 95% CI ve 12 měsících: 67 % 26 
1LYROXPDE  ipilimumab vs. ipilimumab - HR 1LYROXPDE 1LYROXPDE  ipilimumab vs. nivolumab - HR Pravděpodobnost celkového přežití
 
Obrázek 6: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 5% hranice sledování 90 měsíců
Exprese PD-L1 < 5 %
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
Nivolumab 
 
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
㘀Nivolumab 
 
Pravděpodobnost celkového přežití

Pravděpodobnost celkového přežití

Obrázek 7: Celkové přežití podle exprese PD-L1: 1% hranice sledování 90 měsíců
Exprese PD-L1 < 1 %
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
123Nivolumab 
㄀㄀113 Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
㄀㔀㔀Nivolumab 
㄀㄀㘀㐀Pravděpodobnost celkového přežití

Pravděpodobnost celkového přežití

Minimální doba sledování pro analýzu ORR byla 90 měsíců. Odpovědi jsou shrnuty
v tabulce 10.

Tabulka 10: Objektivní odpověď
nivolumab +
ipilimumab
QLYROXPDE
QLSLOLPXPDE
Q2EMHNWLYQt䴀ipilimumab6,35 3,5
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění Trvání odpovědi
Medián v měsících
N.A. 
⠀㘹Ⰰ㄀90,19,⠀Podíl trvání odpovědi
≥12 měsíců 68 % 73 % 44 %
Podíl trvání odpovědi
≥24 měsíců 58 % 63 % 30 %
ORR < 5 % 56 % ≥ 5 % 72 % <1% 54 %  
V obou ramenech obsahujících nivolumab byl prokázán významný přínos v PFS a OS a vyšší ORR ve
srovnání se samotným ipilimumabem. Zjištěné výsledky PFS v 18 měsících následného sledování a
výsledky ORR a OS ve 28 měsících následného sledování byly konzistentně potvrzeny u všech
podskupin pacientů včetně těch členěných podle ECOG skóre, BRAF statusu, M stádia, věku,
mozkových metastáz v anamnéze a hladiny LDH na počátku léčby. Tento nález byl v souladu
s výsledky OS s minimálním následným sledováním 90 měsíců.

U 131 pacientů, kteří přerušili užívání kombinace kvůli nežádoucím účinkům, dosahoval po
následném sledování v délce 28 měsíců ORR 71 % kompletní odpovědi a medián OS nebyl dosažen.

U obou ramen obsahujících nivolumab byl prokázán vyšší výskyt objektivní odpovědi než
u ipilimumabu bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. ORR byl po 90 měsících následného sledování
u kombinace nivolumabu s ipilimumabem vyšší než u monoterapie nivolumabem napříč úrovněmi
exprese PD-L1 celkového OS s nejlepší celkovou odpovědí z kompletní odpovědi odpovídající zlepšené míře přežití.

Po 90 měsících následného sledování činil medián trvání odpovědi u pacientů s úrovní exprese PD-L≥ 5 % celkem 78,19 měsíce v rameni s kombinací s monoterapií nivolumabem s ipilimumabem. U nádorové exprese PD-L1 < 5 % nebyl medián trvání odpovědi dosažen v rameni
s kombinací
S ohledem na relevantní kritéria nádorové odpovědi a PFS a OS nelze spolehlivě stanovit žádnou
jasnou hranici pro expresi PD-L1. Na základě výsledků komplexní analýzy byly identifikovány
charakteristiky pacienta a nádoru status, PD-L1 status a pohlaví
Účinnost dle BRAF statusu:
Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem mediánu PFS 16,76 měsíce 32,0měli medián PFS 5,62 měsíce s pozitivní BRAF[V600] mutací a BRAF wild-type pacienti randomizovaní k léčbě ipilimumabem
v monoterapii dosáhli mediánu PFS 3,09 měsíců 2,76; 3,06Po 90 měsících sledování dosáhli pacienti s pozitivní BRAF[V600] mutací i BRAF wild-type pacienti
randomizovaní k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem ORR 67,0 % n = 102v monoterapii měli medián ORR 37,87 % 55,0; n = 218léčbě ipilimumabem v monoterapii dosáhli ORR 23,0 % CI: 12,4; 22,9; n = 215Po 90 měsících sledování nebyl u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací medián OS v rameni
s kombinovanou léčbou dosažen a v rameni s monoterapií nivolumabem činil 45,5 měsíců. Medián OS
u pacientů s pozitivní BRAF[V600] mutací v rameni s monoterapií ipilimumabem byl 24,6 měsíců.
U BRAF wild-type pacientů byl medián OS 39,06 měsíců v rameni s kombinovanou léčbou,
34,37 měsíců v rameni s monoterapií nivolumabem a 18,5 měsíců v rameni s monoterapií
ipilimumabem. Poměr rizik pro OS u ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem proti nivolumabu
v monoterapii byl 0,66 CI: 0,74; 1,22
Randomizovaná studie fáze 2 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a ipilimumabem
Studie CA209069 byla randomizovaná dvojitě zaslepená studie fáze 2 hodnotící bezpečnost a účinnost
nivolumabu v kombinaci s ipilimumabem ve srovnání se samotným ipilimumabem u 142 pacientů
s pokročilým jako ve studii CA209067 a primární analýzou pacientů s BRAF wild-type melanomem pacientůletech byla 68 % CI: 36, 68
Renální karcinom

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti sunitinibu
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg
v léčbě pokročilého/metastazujícího RCC byla hodnocena v randomizované otevřené studii fáze metastazujícím karcinomem ledviny s komponentou světlých buněk. Populace pro stanovení primární
účinnosti zahrnovala pacienty se středním až vysokým rizikem, s 1 až 6 prognostickými rizikovými
faktory podle International Metastatic RCC Database Consortium od první diagnózy renálního karcinomu do randomizace, skóre podle Karnofského < 80 %, hladina
hemoglobinu méně než dolní hranice normy, korigovaná hladina vápníku vyšší než 10 mg/dl, počet
trombocytů více než horní hranice normy a absolutní počet neutrofilů vyšší než horní hranice normyTato studie zahrnovala pacienty bez ohledu na stav nádorového PD-L1. Pacienti se skóre podle
Karnofského < 70 % a pacienti s mozkovými metastázami autoimunitním onemocněním nebo stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi byli ze studie
vyloučeni. Pacienti byli stratifikování podle prognostického IMDC skóre a oblasti.

Do studie bylo randomizováno celkem 1096 pacientů, z čehož mělo 847 pacientů středně/vysoce
rizikový RCC a dostávali buď ipilimumab v dávce 1 mg/kg 30 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut
každé 3 týdny u prvních 4 dávek a následně nivolumab v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny
nebo sunitinib v každém cyklu. Léčba trvala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla tolerována. První
hodnocení nádoru se provedlo 12 týdnů po randomizaci, pak následovalo každých 6 týdnů během
prvního roku a dále každých 12 měsíců do progrese nebo ukončení léčby, k čemu došlo později. Léčba
po progresi hodnocené zkoušejícím podle definice RECIST verze 1.1 byla povolena, pokud měl
pacient klinický prospěch a podle zhodnocení zkoušejícím léčbu toleroval. Primárním kritériem
účinnosti bylo OS, ORR a PFS určené Blinded Independent Central Review středním/vysokým rizikem.

Počáteční charakteristiky byly mezi oběma skupinami vyvážené. Medián věku činil 61 let 21-85prvotní diagnózy do randomizace činila 0,4 roku jak u ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci
s nivolumabem v dávce 3 mg/kg, tak u sunitinibu. Střední doba trvání léčby byla 7,9 měsíců den - 21,4+ měsíců20,2+ měsícůs nivolumabem i po progresi onemocnění.

Výsledky účinnosti u pacientů se středním až vysokým rizikem jsou uvedeny v tabulce 11 analýza s minimální délkou následného sledování 17,5 měsíce a s minimální délkou následného
sledování 60 měsícůVýsledky OS při další deskriptivní analýze provedené po sledování v délce minimálně 60 měsíců
potvrzují závěry původní primární analýzy.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti u pacientů se středním/vysokým rizikem nivolumab +ipilimumab
VXQLWLQLE
Q 3ULPiUQtminimální délka následného sledování: 17,5 měsíce
&HONRYpPřípady 140 Poměr rizika 0,p-hodnotab, c < 0,
Medián Výskyt ve 6 měsících 89,5 ve 12 měsících 80,1 nivolumab +ipilimumab
sunitinib
Přežití bez progrese
Případy 228 Poměr rizika 0,p-hodnotab,h 0,Medián Potvrzená objektivní odpověď
177 Rozdíl v ORR p-hodnotae,f < 0,
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce Aktualizovaná analýza*
minimální délka následného sledování: 60 měsíců
Celkové přežití
Případy 242 Poměr rizika 0,95% CI
Medián Výskyt ve 24 měsících 66,3 v 36 měsících 54,6 ve 48 měsících 49,9 v 60 měsících 43,0 Přežití bez progrese
Případy 245 Poměr rizika 0,95% CI Medián Potvrzená objektivní odpověď
179 Rozdíl v ORR
Kompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění
nivolumab +ipilimumab
sunitinib
Medián doby trvání odpovědig
Měsíce
Medián doby do nástupu odpovědi
Měsíce a Založeno na modelu stratifikovaných proporčních rizik.
b Založeno na stratifikovaném log-rank testu.
c p-hodnota je porovnána s alpha 0,002, aby se dosáhlo statistické významnosti.
d Rozdíl zohledňuje podskupiny.
e Založeno na stratifikovaném DerSimonian-Lairdově testu.
f p-hodnota je porovnána s alpha 0,001, aby se dosáhlo statistické významnosti.
g Vypočteno za použití Kaplanovy-Meierovy metody.
h p-hodnota je porovnána s alpha 0,009, aby se dosáhlo statistické významnosti.
„+“ označuje cenzorované sledování.
NE = nelze stanovit
* Deskriptivní analýza na základě data cut-off: 26/02/2021.

Obrázek 8: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů se středním/vysokým rizikem

Celkové přežití Počet subjektů v riziku
Nivolumab + ipilimumab 
㐲㔀Sunitinib 
㐲 
 
Když všichni pacienti dosáhli minimální délky následného sledování 24 měsíců, byla provedena
aktualizovaná deskriptivní analýza OS. V okamžiku této analýzy byl poměr rizik 0,66 0,48-0,91U pacientů se středním/vysokým rizikem byl přínos u OS pozorován v rameni ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem ve srovnání se sunitinibem nezávisle na expresi PD-L1 na nádorových
Pravděpodobnost přežití

buňkách. Medián OS pro úroveň nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % nebyl dosažen u ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem a v rameni sunitinibu byl 19,61 měsíce U nádorové exprese PD-L1 < 1 % byl medián OS 34,7 měsíce u ipilimumabu v kombinaci
s nivolumabem a 32,2 měsíce v rameni sunitinibu
Ve studii CA209214 bylo také randomizováno 249 pacientů s příznivou mírou rizika podle kritérií
IMDC k ipilimumabu s nivolumabem hodnoceni v rámci populace pro stanovení primární účinnosti. Při minimální 24měsíční době
sledování dosáhlo OS u pacientů s příznivou mírou rizika dostávajících ipilimumab s nivolumabem
proti skupině sunitinibu poměru rizik 1,13 následného sledování 60 měsíců byl HR pro OS 0,94
Nejsou k dispozici žádné údaje o použití ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem v první linii
u pacientů s RCC s pouze nesvětlobuněčnou histologií.

Pacienti ve věku ≥ 75 let a starší představovali ve studii CA209214 8 % všech pacientů se středním
nebo vysokým rizikem a kombinace ipilimumabu a nivolumabu vykazovala při následném sledování
v minimální délce 17,5 měsíce numericky nižší účinek v OS podskupině vzhledem k celkové populaci. Vzhledem k malé velikosti této podskupiny nelze z těchto
údajů učinit konečné závěry.

Léčba nemalobuněčného karcinomu plic v první linii

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a 2 cykly chemoterapie na
bázi platiny proti 4 cyklům chemoterapie na bázi platiny Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 360 mg každé 3 týdny a 2 cykly chemoterapie na bázi platiny byla hodnocena
v randomizované otevřené studii fáze 3 s histologicky potvrzeným neskvamózním nebo skvamózním NSCLC stadia IV nebo rekurentním
NSCLC aktivity 0 nebo 1 a bez předchozí protinádorové léčby zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 tumoru.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se senzitizujícími mutacemi EGFR nebo translokacemi ALK,
aktivními autoimunitním onemocněním nebo zdravotními stavy vyžadujícími systémovou imunosupresi.
Pacienti s léčenými mozkovými metastázami byli vhodní k zařazení, pokud se jejich neurologický
nález vrátil do výchozího stavu alespoň 2 týdny před zařazením a zároveň neužívali kortikosteroidy
buď vůbec nebo jen ve stabilní či snižující se dávce < 10 mg ekvivalentu prednisonu denně.
Randomizace byla stratifikována podle histologie L1
Celkem 719 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a
chemoterapií na bázi platiny ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny dostávali ipilimumab v dávce
mg/kg podávaný intravenózně po dobu 30 minut každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 360 mg podávaným intravenózně po dobu 30 minut každé 3 týdny a chemoterapií na bázi
platiny podávanou každé 3 týdny ve 2 cyklech. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali
chemoterapii na bázi platiny podávanou každé 3 týdny ve 4 cyklech; neskvamózní pacienti mohli
dostávat volitelnou udržovací léčbu pemetrexedem.

Chemoterapie na bázi platiny sestávala z karboplatiny 500 mg/m2 nebo cisplatiny v dávce 75 mg/m2 a pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 u neskvamózního
NSCLC nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem.
Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během
prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba
ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA2099LA obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 65 let Většina pacientů byli běloši skvamózní a 69 % neskvamózní histologii, 17 % mělo mozkové metastázy a 86 % byli bývalí nebo
současní kuřáci. Žádní pacienti nedostávali předchozí imunoterapii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA2099LA bylo OS. Dalšími kritérii účinnosti bylo PFS,
ORR a trvání odpovědi hodnocené podle BICR.

Studie prokázala statisticky významný přínos v OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií na bázi platiny ve srovnání se samotnou
chemoterapií na bázi platiny při předem specifikované průběžné analýze, v níž bylo hodnoceno
351 případů u OS byla 8,1 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 9 sledování 12,7 měsíceAktualizovaná analýza účinnosti byla provedena, když všichni pacienti dosáhli minimální délky
sledování 12,7 měsíce 0,80
Obrázek 9: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab + chemotherapie 
361䌀栀敭358 
 
Tabulka 12: Výsledky účinnosti
ipilimumab+ nivolumab +
chemoterapie
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 156 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián ᄂⰀ㄀ 
㄰ⰀVýskyt Pravděpodobnost přežití


ipilimumab+ nivolumab +
chemoterapie
FKHPRWHUDSLH
QPřežití bez progrese
Případy 232 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián 6,㐬㤶 
Výskyt Celková odpověďe 136 Stratifikovaný CMH test:
瀀Částečná odpověď Trvání odpovědi 
Medián ㄰Ⰰ〲 
㔬卄 
b p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0329 pro tuto průběžnou analýzu
c p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0252 pro tuto průběžnou analýzu
d Kaplanovo-Meierovo stanovení.
e Podíl pacientů s kompletní nebo částečnou odpovědí; CI založena na Clopperově-Pearsonově metodě.
f p-hodnota je porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,025 pro tuto průběžnou analýzu.
g Založeno na stanovení doby trvání odpovědi podle Kaplana-Meiera.
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Následnou systémovou léčbu dostalo 28,8 % pacientů v rameni s kombinací a 41,1 % pacientů
v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii dostalo 3,9 % pacientů v rameni s kombinací a 27,9 % pacientů v rameni s chemoterapií.

V deskriptivní analýze podskupin vzhledem k chemoterapii byl ve studii CA2099LA prokázán přínos
OS u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií se skvamózní
histologií 0,72[0,55; 0,93], n = 492
Tabulka 13 shrnuje výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 u OS, PFS a ORR v analýze
předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 13: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
PD-/26UL]LN
0,0,0,0,
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
ipilimumab
+
nivolumab
+
chemoterapie
chemo-
terapie
PD-/3UL]LN
0,0,0,0,ORR % 31,1
Do studie CA2099LA bylo zařazeno celkem 70 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií a 33 pacientů v rameni
s chemoterapiíchemoterapií vs. chemoterapie pozorován HR 1,36 0,64; 1,96chemoterapií a 15,2 % v rameni s chemoterapií. Čtyřicet tři procent pacientů ve věku ≥ 75 let přerušilo
léčbu ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií. Údaje o účinnosti a bezpečnosti
ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií jsou u této populace pacientů omezené.

V analýze podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií ve srovnání s chemoterapií. Vzhledem k malému počtu
pacientů však z těchto údajů nelze vyvodit žádné konečné závěry.

Maligní mezoteliom pleury

Randomizovaná studie fáze 3 s ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem proti chemoterapii
Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů v kombinaci s nivolumabem
v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny byly hodnoceny v randomizované otevřené studii fáze 3 Studie zahrnovala pacienty pleurálním mezoteliomem epiteloidní nebo neepiteloidní histologie, ECOG skóre fyzické aktivity nebo 1 a bez paliativní radioterapie do 14 dnů od první studie. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na
stav PD-L1 tumoru.

Pacienti s primitivním mezoteliomem peritonea, perikardu nebo obalu varlete pacienti s intersticiálním plicním onemocněním, aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním
stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi a mozkovými metastázami chirurgické resekci nebo léčeny stereotaxickou radioterapií a do 3 měsíců před zařazením do studie
nedošlo k jejich dalšímu vývojihistologie
Celkem 605 pacientů bylo randomizováno k užívání buď ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem
dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg podávaný intravenózně infuzí po dobu 30 minut každých
týdnů v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně infuzí po dobu
30 minut každé 2 týdny po dobu až 2 let. Pacienti v rameni s chemoterapií dostávali chemoterapii
v délce až 6 cyklů pemetrexedu v dávce 500 mg/m2 nebo karboplatiny
Léčba pokračovala do progrese onemocnění, rozvoje nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců.
Léčba mohla pokračovat po progresi onemocnění, pokud byl pacient klinicky stabilní a léčba mu
podle názoru zkoušejícího přinášela prospěch. Pacienti, kteří přerušili kombinovanou léčbu kvůli
nežádoucímu účinku přičítanému ipilimumabu, mohli pokračovat v monoterapii nivolumabem.
Hodnocení nádorové odpovědi bylo prováděno každých 6 týdnů po první dávce studijní léčby během
prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů, dokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nebyla léčba
ve studii ukončena.

Výchozí charakteristiky byly ve studii CA209743 obecně vyvážené ve všech léčebných skupinách.
Medián věku byl 69 let Většina pacientů byli běloši epiteloidní histologii a 25 % neepiteloidní histologii.

Primárním měřítkem účinnosti ve studii CA209743 bylo OS. Klíčovými sekundárními cílovými
parametry účinnosti byly PFS, ORR a doba trvání odpovědi hodnocené podle BICR s využitím
modifikovaných kritérií podle RECIST pro pleurální mezoteliom. Deskriptivní analýzy pro tyto
sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 14.

Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných k ipilimumabu
v kombinaci s nivolumabem ve srovnání s chemoterapií při předem specifikované průběžné analýze,
v níž bylo hodnoceno 419 případů Minimální doba sledování u OS byla 22 měsíců.

Výsledky účinnosti jsou uvedeny na obrázku 10 a v tabulce 14.

Obrázek 10: Kaplanovy-Meierovy křivky OS
Celkové přežití Počet subjektů s rizikem
Nivolumab + ipilimumab 
303䌀栀敭302 
 
Pravděpodobnost přežití

Tabulka 14: Výsledky účinnosti ipilimumab + nivolumab &HONRYpPřípady 200 Poměr rizik
0,Stratifikovaná long瀀Medián ⠀㄀㘀ⰸⰠ21,5ᄂⰀ㄀ 
Výskyt  
Přežití bez progrese 
PřípadyPoměr rizik 
㄀ⰰ 
Medián 㘀ⰸ 
Celková odpověďKompletní odpověď Částečná odpověď  
Trvání odpovědi 
Medián 㘀ⰷ 
b p-hodnota je pro tuto průběžnou analýzu porovnávána s alokovanou hodnotou alfa 0,0345.
c Kaplanovo-Meierovo stanovení

Následnou systémovou léčbu dostalo 44,2 % pacientů v rameni s kombinací a 40,7 % pacientů
v rameni s chemoterapií. Následnou imunoterapii dostalo 3,3 % pacientů v rameni s kombinací a 20,2 % pacientů v rameni s chemoterapií.

Tabulka 15 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle histologie v analýze předem
specifikovaných podskupin.

Tabulka 15: Výsledky účinnosti podle histologie Epiteloidní 
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 157 164 43 Poměr rizik
0,〬㐶 
Medián 18,16,ᆭⰀ㠹 
㠬㠰 
Výskyt 㐱Ⰰ31,39, 
Epiteloidní 
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QPřežití bez progrese
Poměr rizik
1,〬㔸 
Medián 㘬㜬㘶 
8,㔬㔹 
Celková odpověď 
Trvání odpovědi 㠬㐴Medián a Poměr rizik založen na Coxově modelu nestratifikovaných proporčních rizik.
b Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě
c Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody

Tabulka 16 shrnuje výsledky účinnosti u OS, PFS a ORR podle výchozí nádorové exprese PD-Lv analýze předem specifikovaných podskupin.

Tabulka 16: Výsledky účinnosti podle nádorové exprese PD-L1 PD-/
LSLOLPXPDE

QLYROXPDE
QFKHPRWHUDSLH
Qipilimumab
+
nivolumab
FKHPRWHUDSLH
QCelkové přežití
Případy 40 58 150 Poměr rizik
0,〬㘹 
Medián 17,ᆭⰀ㔀 
13,Výskyt 38,㐰Ⰰ28, 
Přežití bez progrese
Poměr rizik 
ㄬ〬Medián 㐀ⰱ 
8, Celková odpověďb Medián stanoven podle Kaplanovy-Meierovy metody.
c Interval spolehlivosti založen na Clopperově-Pearsonově metodě.

Do studie CA209743 bylo zařazeno celkem 157 pacientů s MPM ve věku ≥ 75 let v rameni ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem a 79 pacientů v rameni s chemoterapiíipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie byl v této podskupině studie u OS
pozorován HR 1,02 a výskyt ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků u pacientů ve věku 75 let nebo starších ve
srovnání se všemi ostatními pacienty, kteří dostávali ipilimumab v kombinaci s nivolumabem bod 4.8údajů žádné konečné závěry.

Kolorektální karcinom s dMMR nebo MSI-H

Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v dávce 1 mg/kg v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg
v léčbě metastazujícího CRC s dMMR nebo MSI-H byla hodnocena v multicentrické, otevřené,
jednoramenné studii fáze 2 Studie zahrnovala pacienty u kterých došlo k progresi onemocnění během či po předchozí léčbě fluorpyrimidinem a oxaliplatinou
nebo irinotekanem nebo tuto léčbu netolerovali. U pacientů, kteří podstoupili poslední předchozí léčbu
jako adjuvantní, mělo dojít k progresi do 6 měsíců od ukončení této adjuvantní chemoterapie. Pacienti
měli ECOG skóre fyzické aktivity 0 nebo 1 a byli zařazeni bez ohledu na stav PD-L1 v nádoru.
Pacienti s aktivními mozkovými metastázami, aktivním autoimunitním onemocněním nebo
zdravotním stavem vyžadujícím systémovou imunosupresi byli ze studie vyloučeni.

Celkem 119 pacientů bylo léčeno ipilimumabem v dávce 1 mg/kg podávaným intravenózně po dobu
90 minut v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg podávaným intravenózně po dobu 60 minut
každé 3 týdny ve 4 dávkách s následnou monoterapií nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny.
Léčba pokračovala, dokud byl pozorován klinický přínos nebo dokud byla léčba tolerována.
Hodnocení nádoru podle kritérií RECIST verze 1.1 bylo provedeno každých 6 týdnů během prvních
24 týdnů a dále každých 12 týdnů. Primárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená zkoušejícím.
Sekundárním měřítkem účinnosti byla ORR hodnocená podle BICR a míra kontroly onemocnění.
Analýza ORR zahrnovala dobu trvání odpovědi a dobu do nástupu odpovědi. Explorativní měřítka
účinnosti zahrnovala PFS a OS.

Medián věku byl 58 let 92 % běloši. Výchozí stav fyzické aktivity podle ECOG byl 0 mělo BRAF mutaci, 37 % mělo KRAS mutaci a u 12 % nebyla mutace známa. Ze 119 léčených
pacientů bylo 109 po předchozí léčbě chemoterapií na bázi fluorpyrimidinu u metastazujícího
onemocnění a 9 po adjuvantní léčbě. Před zařazením do studie ze 119 léčených pacientů dostávalo 24 % a 16 % pacientů dostávalo 1, 2, 3 a 4 nebo více předchozích terapií a 29 % pacientů dostávalo
inhibitor EGFR.

Výsledky účinnosti 51,1 měsíce
Tabulka 17: Výsledky účinnosti ipilimumab + nivolumab
3RWYU]HQiKompletní odpověď Částečná odpověď Stabilní onemocnění 7UYiQtMedián 0HGLiQMěsíce *dle hodnocení zkoušejícího
„+“ označuje cenzorované sledování.
NR = nedosaženo

ORR hodnocená podle BICR byla 61,3 % 13,4; 28,5u 22,7 % pacientů. Hodnocení podle BICR bylo obecně v souladu s hodnocením zkoušejícího.
Potvrzené odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutace BRAF nebo KRAS a hladiny exprese
PD-L1 v nádoru.

Ze 119 pacientů bylo 11 byla 45,5 %
Skvamózní karcinom jícnu

Randomizovaná studie fáze 3 hodnotící ipilimumab v kombinaci s nivolumabem vs. chemoterapie
v první linii léčby Bezpečnost a účinnost ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem byly hodnoceny v randomizované,
aktivně kontrolované, otevřené studii věku 18 let nebo staršímetastazujícím skvamózním karcinomem jícnu nádorové exprese PD-L1; úroveň exprese PD-L1 na nádorových buňkách byla stanovena pomocí
PD-L1 IHC 28-8 pharmDx testu. Požadavkem bylo, aby pacienti měli skvamózní karcinom jícnu nebo
skvamózní adenokarcinom jícnu, bez záměru chemoradiační a/nebo chirurgické léčby. Předchozí
adjuvantní, neoadjuvantní nebo definitivní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie byla
povolena, pokud byla součástí režimu podaného s léčebným záměrem před zařazením do studie.
Pacienti, kteří měli výchozí skóre fyzické výkonnosti ≥ 2, symptomatické mozkové metastázy, aktivní
autoimunitní onemocnění, užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva nebo pacienti
s vysokým rizikem krvácení nebo píštělí v důsledku zjevné invaze nádoru do orgánů v okolí nádoru
jícnu, byli ze studie vyřazeni. Randomizace byla stratifikována na základě statusu PD-L1 na
nádorových buňkách světa
Celkem 649 pacientů bylo randomizováno buď k ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem nebo k chemoterapii v rameni s ipilimumabem a nivolumabem dostávali ipilimumab v dávce 1 mg/kg každých 6 týdnů
v kombinaci s nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Pacienti v rameni s chemoterapií
dostávali fluoruracil v dávce 800 mg/m2/den intravenózně ve dnech 1 až 5 v dávce 80 mg/m2 intravenózně v den 1 onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 24 měsíců. Pacientům, kteří přerušili
kombinovanou léčbu z důvodu nežádoucích účinků připisovaných ipilimumabu, bylo umožněno
pokračovat v léčbě nivolumabem v monoterapii.

Charakteristiky při vstupu do studie byly obecně vyvážené napříč léčebnými skupinami. U pacientů
s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 % byl medián věku 63 let ≥ 75 let, 81,8 % byli muži, 73,1 % byli Asiaté a 23,3 % byli běloši. Pacienti měli histologicky
potvrzený skvamózní karcinom ECOG skóre fyzické výkonnosti bylo 0
Primárním měřítkem účinnosti bylo PFS nádorových buňkách ≥ 1 %. Sekundární cílové parametry podle předem specifikované hierarchie
testování zahrnovaly OS, PFS Hodnocení léčby bylo prováděno podle RECIST verze 1.1 každých 6 týdnů až do týdne 48 včetně a
poté každých 12 týdnů.

V primární předem specifikované analýze s minimálním sledováním v délce 13,1 měsíce studie
prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %.
Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 18.

Tabulka 18: Výsledky účinnosti u pacientů s úrovní nádorové exprese PD-L1 ≥ 1 %
ipilimumab + nivolumab
FKHPRWHUDSLHa
Q&HONRYpPřípady 106 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt 3
HåLWtPřípady 123 Poměr rizik p-hodnotac 0,Medián Výskyt &HONRYêKompletní odpověď 28 Částečná odpověď 28 7UYiQtMedián Rozpětí 1,4+; 34,5+ 1,4+; 31,8+
a Fluorouracil a cisplatina.
b Odvozeno z Coxova modelu stratifikovaných proporčních rizik.
c Založeno na stratifikovaném 2stranném log-rank testu.
d Založeno na Kaplanově-Meierově stanovení.
e Potvrzeno pomocí BICR.

V aktualizované deskriptivní analýze s minimálním sledováním v délce 20 měsíců byla zlepšení OS
konzistentní s primární analýzou. Medián OS byl 13,70 měsíce a nivolumab vs. 9,07 měsíce Medián PFS byl 4,04 měsíce 28,0; 43,4Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS s minimálním sledováním v délce 20 měsíců jsou uvedeny na
obrázku 11.

Obrázek 11: Kaplanovy-Meierovy křivky OS u pacientů s úrovní nádorové exprese
PD-L1 ≥ 1 %
Celkové přežití Počet pacientů v riziku
Nivolumab + ipilimumab 
䌀栀敭 
Založeno na data cut-off: 23/08/2021, minimální sledování 20 měsíců

Pediatrická populace

Ipilimumab v monoterapii
Studie CA184070 byla multicentrická otevřená studie fáze 1 s eskalací dávky ipilimumabu
u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 rok až ≤ 21 let s měřitelným/hodnotitelným, neléčitelným,
recidivujícím nebo rezistentním solidním maligním nádorem bez léčebné možnosti standardní terapií.
Studie zahrnovala 13 pacientů ve věku < 12 let a 20 pacientů ve věku ≥ 12 let. Ipilimumab byl
podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách a dále každých 12 týdnů, pokud se neprojevila dávku omezující
toxicita a farmakokinetika mg/kg podáván 3 pacientům a ipilimumab v dávce 10 mg/kg 2 pacientům. U dvou pacientů
s ipilimumabem v dávce 5 mg/kg bylo dosaženo stabilního onemocnění, v jednom případě s trváním
> 22 měsíců.

Studie CA184178 byla nerandomizovaná multicentrická otevřená studie fáze 2 u dospívajících
pacientů ve věku od 12 do < 18 let s neresekovatelným maligním melanomem stádia III nebo IV po
předchozí léčbě nebo bez ní. Ipilimumab byl podáván každé 3 týdny ve 4 dávkách. Primární cílový
parametr účinnosti byl výskyt 1letého přežití. Sekundární cílové parametry účinnosti výskyt nejlepší
celkové odpovědi bez progrese se i celkové přežití byli sledováni alespoň 1 rok. Ipilimumab v dávce 3 mg/kg byl podáván čtyřem pacientům
a ipilimumab v dávce 10 mg/kg byl podáván osmi pacientům. Většina pacientů byli muži Pravděpodobnost přežití

a běloši dosaženo stabilního onemocnění po dobu 260 dní a u jednoho s ipilimumabem v dávce 10 mg/kg po
dobu přibližně 14 měsíců. Dva pacienti léčení ipilimumabem v dávce 10 mg/kg měli částečnou
odpověď, v jednom případě trvala déle než 1 rok. Další výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 19.

Tabulka 19: Výsledky účinnosti v CA Ipilimumab 3 mg/kg n = 4 Ipilimumab 10 mg/kg n = OS v 1 roce BORR SD DCR Medián PFS Medián OS
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem
Studie CA209070 byla otevřená, jednoramenná studie fáze 1/2 pro potvrzení dávky a rozšíření dávky
zkoumající nivolumab jako samostatný přípravek a v kombinaci s ipilimumabem u pediatrických
a mladých dospělých pacientů s recidivujícími nebo refrakterními solidními nebo hematologickými
nádory, včetně neuroblastomu, osteosarkomu, rhabdomyosarkomu, Ewingova sarkomu, pokročilého
melanomu, cHL a nehodgkinského lymfomu pacientů bylo 97 pediatrických pacientů ve věku od 12 měsíců do < 18 let. Z 97 pediatrických pacientů
bylo 64 léčeno nivolumabem v monoterapii týdnynebo 3 mg/kg podávané intravenózně po dobu 60 minut v kombinaci s ipilimumabem 1 mg/kg
podávaným intravenózně po dobu 90 minut každé 3 týdny po dobu prvních 4 dávek, poté nivolumab
mg/kg jako monoterapie každé 2 týdnys mediánem 2 dávek dávek a protinádorová aktivita hodnocená pomocí deskriptivní analýzy ORR a OS.

Mezi 64 pediatrickými pacienty léčenými nivolumabem v monoterapii bylo 60 pacientů
s hodnotitelnou odpovědí U 48 pediatrických pacientů s melanomem nebo solidními nádory, u kterých bylo možné hodnotit
odpověď, nebyla pozorována žádná objektivní odpověď. U 12 pediatrických pacientů
s hematologickými nádory s hodnotitelnou odpovědí byla ORR 25,0 % kompletní odpovědi u cHL a 2 částečných odpovědí, jedné u cHL a druhé u NHL. V deskriptivních
analýzách 64 pediatrických pacientů léčených nivolumabem v monoterapii byl medián OS
6,67 měsíce solidními nádory a nebyl dosažen u pacientů s hematologickými nádory.

U 30 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem nádory jiné než melanomobjektivní odpověď. U 33 pediatrických pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem
byl v deskriptivní analýze medián OS 8,25 měsíce
Studie CA209908 byla otevřená klinická studie fáze 1b/2 se sekvenčními rameny hodnotící nivolumab
v monoterapii a ipilimumab v kombinaci s nivolumabem u pediatrických pacientů a mladých
dospělých s primárními nádory CNS s vysokým stupněm malignity, včetně difúzního vnitřního
pontinního gliomu dalších rekurentních podtypů nádorů CNS s vysokým stupněm malignity atypický teratoidní rhabdoidní tumor a embryonální nádory CNSvěku od ≥ 6 měsíců do < 18 lets nivolumabem v dávce 3 mg/kg každé 3 týdny u prvních 4 dávek, následováno nivolumabem
v monoterapii v dávce 3 mg/kg každé 2 týdny. Primárními kritérii účinnosti byly OS v kohortě DIPG a
PFS hodnocené zkoušejícím na základě kritérií RANO u všech ostatních typů nádorů. Medián OS
v kohortě DIPG byl 10,97 měsíce v monoterapii a 10,50 měsíce s nivolumabem. U všech ostatních studovaných typů nádorů CNS u pediatrických pacientů se medián
PFS pohyboval v rozmezí od 1,23 do 2,35 měsíce u pacientů léčených nivolumabem v monoterapii a
od 1,45 do 3,09 měsíce u pacientů léčených ipilimumabem v kombinaci s nivolumabem. Ve studii
nebyly pozorovány žádné objektivní odpovědi s výjimkou jednoho pacienta s ependymomem léčeného
nivolumabem v monoterapii, který měl částečnou odpověď. Výsledky u OS, PFS a ORR pozorované
ve studii CA209908 nenaznačují klinicky významný přínos ve srovnání s tím, co lze u těchto populací
pacientů očekávat.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ipilimumabu byla hodnocena u 785 pacientů s pokročilým melanomem, kteří
dostávali indukční dávky v rozmezí od 0,3 do 10 mg/kg podávané jednou za 3 týdny, celkem 4 dávky.
Bylo zjištěno, že Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném dávkovém
rozmezí. Při opakovaném podávání ipilimumabu každé 3 týdny bylo zjištěno, že se clearance s časem
nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace, jak dokládá akumulační index
1,5násobek nebo méně. Ustálený stav ipilimumabu byl dosažen třetí dávkou. Na základě populační
farmakokinetické analýzy byly získány následující průměrné parametry pro ipilimumab: terminální poločas je 15,4 dnů koeficientu19,4 μg/ml
Clearance ipilimumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností a zvyšující se hladinou LDH
na počátku léčby, nicméně při dávkování na základě tělesné hmotnosti není úprava dávky při zvýšené
hladině LDH nebo vyšší tělesné hmotnosti nutná. Clearance nebyla ovlivněna věkem 23-88 letHLAA2*0201 stavem, lehkou poruchou funkce jater, poruchou funkce ledvin, imunogenitou nebo
předcházející protinádorovou léčbou. Vliv rasy nebyl vyšetřován, protože nebyly k dispozici
dostatečné údaje u jiných etnických skupin než bělochů. Nebyly provedeny žádné kontrolované studie
hodnotící farmakokinetiku ipilimumabu v pediatrické populaci ani u pacientů s jaterní a renální
poruchou.

Na základě analýzy odezvy po expozici 497 pacientů s pokročilým melanomem byl ukazatel OS
nezávislý na předchozí systémové protinádorové léčbě, ale zvyšoval se s vyššími koncetracemi
Cminss ipilimumabu v plazmě.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem: Pokud byl ipilimumab v dávce 1 mg/kg podáván v kombinaci
s nivolumabem v dávce 3 mg/kg, klesla clearance ipilimumabu o 1,5 % a clearance nivolumabu se
zvýšila o 1 %, což nebylo považováno za klinicky významné. Pokud byl ipilimumab v dávce 3 mg/kg
podáván v kombinaci s nivolumabem v dávce 1 mg/kg, zvýšila se clearance ipilimumabu o 9 %
a clearance nivolumabu o 29 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Pokud byl podáván v kombinaci s nivolumabem, zvýšila se clearance ipilimumabu v přítomnosti
protilátek proti ipilimumabu o 5,7 % a clearance nivolumabu se zvýšila v přítomnosti protilátek proti
nivolumabu o 20 %. Tyto změny nebyly považovány za klinicky významné.

YERVOY v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií: Pokud byl ipilimumab v dávce 1 mg/kg
každých 6 týdnů podáván v kombinaci s nivolumabem v dávce 360 mg každé 3 týdny a 2 cykly
chemoterapie, zvýšila se clearance ipilimumabu o 22 % a clearance nivolumabu klesla přibližně
o 10 %, což nebylo považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem
neovlivnilo již existující mírné a středně závažné poškození ledvin clearance ipilimumabu. Klinické a
farmakokinetické údaje již existující těžké poruchy funkce ledvin jsou omezené a nelze určit
případnou potřebu úpravy dávkování.

Porucha funkce jater

V populační farmakokinetické analýze dat z klinických studií u pacientů s metastazujícím melanomem
neovlivnilo již existující mírné poškození jater clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické
údaje u již existující středně závažné poruchy funkce jater jsou omezené a nelze určit případnou
potřebu úpravy dávkování. V klinických studiích se nevyskytl žádný pacient s již existující závažnou
poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Na základě populační PK analýzy využívající sloučená data od 565 pacientů ze 4 studií fáze u dospělých clearance ipilimumabu zvyšuje se stoupající tělesnou hmotností na začátku studie. Věk na clearance ipilimumabu žádný klinicky významný vliv. Odhadovaný geometrický průměr clearance
u dospívajících pacientů ve věku ≥12 až <18 let je 8,72 ml/h. Expozice u dospívajících je srovnatelná
s expozicí dospělých léčených stejnou dávku v mg/kg. Na základě simulace u dospělých
a pediatrických pacientů se dosahuje u doporučené dávky 3 mg/kg každé 3 týdny u obou skupin
srovnatelné expozice.

U ipilimumabu v kombinaci s nivolumabem se očekává, že expozice ipilimumabu a nivolumabu
u pediatrických pacientů ve věku od 12 let budou srovnatelné s expozicemi u dospělých pacientů
při doporučené dávce.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity intravenózní opakované dávky u opic byl ipilimumab obvykle dobře tolerován.
Imunitně zprostředkované nežádoucí účinky byly pozorovány vzácně cytokinů v důsledku rychlé injekcestudii bez doprovodných histopatologických nálezů, klinický význam těchto zjištění není znám.

Účinek ipilimumabu na prenatální a postnatální vývoj byl zkoumán ve studii u opic cynomolgus. U
březích opic, které dostávaly ipilimumab každé 3 týdny od počátku organogeneze v prvním trimestru
až do porodu, hladiny dávce. Během prvních dvou trimestrů nebyly zaznamenány žádné s léčbou spojené nežádoucí účinky
na reprodukci. Od začátku třetího trimestru byl u obou skupin s ipilimumabem vyšší výskyt potratu,
narození mrtvého plodu, předčasného narození mláďat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat; tyto nálezy byly závislé na dávce. Navíc vývojové
externí nebo viscerální abnormality byly identifikovány v urogenitálním systému 2 mláďat, které byly
vystaveny ipilimumabu in utero. Jedno mládě, samička, měla unilaterální renální agenezi levé ledviny
a močovodu, a jedno mládě, sameček, měl uzavřenou močovou trubici ve spojení s močovou obstrukcí
a subkutánní skrotální edém. Souvislost těchto malformací s léčbou je nejasná.

Studie hodnotící možné mutagenní a kancerogenní účinky ipilimumabu nebyly provedeny. Studie
fertility nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Trometamol-hydrochlorid Chlorid sodný
Mannitol Kyselina pentetová
Polysorbát Hydroxid sodný Kyselina chlorovodíková Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými
léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička

roky

Po otevření

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek po otevření okamžitě aplikován infuzí nebo
rozředěn. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím nezředěného nebo zředěného
koncentrátu Pokud se nepoužije okamžitě, je možné infuzní roztok uchovávat maximálně 24 hodin v chladničce
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření nebo naředění jsou uvedeny
v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml koncentrátu v injekční lahvičce odklápěcím uzávěrem 40 ml koncentrátu v injekční lahvičce odklápěcím uzávěrem
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravu musí provádět vyškolený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem na
asepsi.

Výpočet dávky:

Monoterapie ipilimumabem nebo ipilimumab v kombinaci s nivolumabem:
Předepsaná dávka pro pacienta je uváděna v mg/kg. Na základě této předepsané dávky vypočtěte
celkovou dávku, která se má podat. Může být nutná více než jedna lahvička koncentrátu YERVOY
pro podání celkové dávky pacientovi.

 Jedna lahvička o objemu 10 ml s koncentrátem YERVOY poskytuje 50 mg ipilimumabu. Jedna
lavička o objemu 40 ml poskytuje 200 mg ipilimumabu.
 Celková dávka ipilimumabu v mg = hmotnost pacienta v kg x předepsaná dávka v mg/kg.
 Objem koncentrátu přípravku YERVOY pro přípravu dávky
Příprava infuze:

Dávejte pozor na to, abyste zajistili aseptické zacházení při přípravě infuze.

Přípravek YERVOY může být používán pro intravenózní podání buď:
 bez zředění po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky,
nebo
 po naředění až do 5násobku původního objemu koncentrátu koncentrátukoncentrátu YERVOY můžete používat buď:
 injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml  injekční roztok glukózy o koncentraci 50 mg/ml
KROK  Nechejte odpovídající počet lahviček přípravku YERVOY stát při pokojové teplotě po dobu asi
minut.
 Zkontrolujte koncentrát přípravku YERVOY, zda nejsou přítomné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Koncentrát přípravku YERVOY je čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá
tekutina, která může obsahovat světlé neobvyklé množství částic a jsou známky změny barvy.
 Odeberte požadovaný objem koncentrátu YERVOY pomocí odpovídající sterilní stříkačky.

KROK  Přeneste koncentrát do sterilní vyprázdněné skleněné lahvičky nebo intravenózního vaku
 Pokud je to vhodné, nařeďte požadovaný objem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml K usnadnění přípravy může být také koncentrát přenesen přímo do předplněného vaku
obsahujícího příslušný objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
promíchejte manuálním otáčením.

Podání:

Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce.
Podávejte infuzi přípravku YERVOY nitrožilně po dobu 30 minut.

Infuze přípravku YERVOY by se neměla podat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami.
Pro infuzi používejte samostatnou infuzní linku.

Používejte infuzní set a sériový sterilní apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny pórů 0,2 μm až 1,2 μm
Infuze přípravku YERVOY je kompatibilní s:
 PVC infuzními sety a
 polyethersulfonovými
Na konci infuze propláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/698/001-

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. července Datum posledního prodloužení: 21. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCHLÁTEK A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCHLÁTEK A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek

Lotte Biologics USA, LLC
6000 Thompson Road
East Syracuse, New York USA

Samsung Biologics Co. Ltd
300, Songdo Bio Way Yeonsu-gu, Incheon Korea

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Držitel rozhodnutí o registraci má zajistit, aby všichni lékaři, u kterých se předpokládá, že budou
předepisovat přípravek YERVOY, obdrželi nebo měli přístup k následujícím materiálům a mohli je
poskytnout pacientům:
• Informační příručka pro pacienta včetně Výstražné karty pacienta

Klíčové prvky Informační příručky pro pacienta a Výstražné karty pacienta:

• Stručný úvod o ipilimumabu a účelu pomůcek k minimalizaci rizik.
• Informace, že ipilimumab může způsobit závažné nežádoucí účinky na mnoha různých částech
těla, které mohou vést k úmrtí a které je potřeba ihned ohlásit.
• Výzva k informování lékaře o kompletním zdravotním stavu pacienta před zahájením léčby.
• Popis hlavních příznaků imunitně podmíněných nežádoucích účinků a důležitost okamžitě
informovat svého ošetřujícího lékaře, pokud se tyto příznaky objeví, přetrvávají nebo se zhorší.
o Gastrointestinální: průjem, krev ve stolici, bolest břicha, pocit na zvracení nebo zvracení
o Jaterní: zežloutnutí kůže nebo bělma očí
o Kožní: vyrážka, puchýře a/nebo odlupování, vředy v ústech
o Oční: rozmazané vidění, změny vidění, bolest oka
o Celkové: teplota, bolest hlavy, pocit únavy, závrať nebo mdloby, tmavě zbarvená moč,
krvácení, slabost, znecitlivění v nohou, rukou nebo v obličeji, změny chování, jako je
snížení sexuální touhy, častější podráždění nebo zapomínání
• Sdělení důležitosti nepokoušet se o samoléčbu žádných příznaků bez předchozí konzultace
se zdravotnickým pracovníkem.
• Místo s uvedením odkazu na internetové stránky obsahující příbalovou informaci na
internetových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky • Sdělení důležitosti nosit Výstražnou kartu pacienta vždy při sobě. Karta je oddělitelná a
odpovídá velikosti peněženky, což ji umožňuje ukázat při každé návštěvě jakéhokoli jiného
zdravotnického pracovníka než předepisujícího lékaře připomíná pacientovi hlavní příznaky, které je potřeba okamžitě ohlásit lékaři/zdravotní sestře.
Dále také obsahuje výzvu k vyplnění kontaktních údajů lékaře a upozornění jiným lékařům, že
pacient je léčen ipilimumabem.

Držitel rozhodnutí o registraci materiálů s příslušným národním regulačním orgánem před uvedením přípravku na trh v daném
členském státě.

• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Poregistrační studie účinnosti 楰s ipilimumabem MAH provede a předloží výsledky randomizované klinické
studie srovnávající účinnost a bezpečnost kombinace nivolumabu
s ipilimumabem a monoterapie nivolumabem u dosud neléčených dospělých
pacientů s pokročilým renálním karcinomem se středním nebo vysokým
rizikem a s vhodným spektrem úrovní exprese PD-L1. Tato studie má být
provedena podle odsouhlaseného protokolu. 
31. října  
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU



ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
Ipilimumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje ipilimumabum 5 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje ipilimumabum 50 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje ipilimumabum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Trometamol-hydrochlorid, chlorid sodný, mannitol polysorbát 80, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci. Další informace viz
příbalová informace.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

50 mg/10 ml
200 mg/40 ml

injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze k jednorázovému použití.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód se jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK NA LAHVIČCE


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

YERVOY 5 mg/ml sterilní koncentrát
Ipilimumabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml koncentrátu obsahuje ipilimumabum 5 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje ipilimumabum 50 mg.
Jedna injekční lahvička obsahuje ipilimumabum 200 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: Trometamol-hydrochlorid, chlorid sodný, mannitol polysorbát 80, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda pro injekci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Sterilní koncentrát

50 mg/10 ml
200 mg/40 ml


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

i.v. podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pouze k jednorázovému použití.


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY pro UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/EU/1/11/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ



15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele

YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
ipilimumabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek YERVOY a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek YERVOY používat
3. Jak se přípravek YERVOY používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek YERVOY uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek YERVOY a k čemu se používá


Přípravek YERVOY obsahuje léčivou látku ipilimumab, což je protein, který pomáhá imunitnímu
systému napadat a likvidovat nádorové buňky vašimi vlastními imunitními buňkami.

Ipilimumab podávaný samostatně se používá k léčbě pokročilého melanomu u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších.

Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem se používá k léčbě
 pokročilého melanomu  pokročilého renálního karcinomu  maligního dutiny pokročilého kolorektálního karcinomu  pokročilého karcinomu jícnu
Ipilimumab v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií se používá k léčbě pokročilého
nemalobuněčného karcinomu plic
Vzhledem k tomu, že YERVOY se může podávat i v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky,
je důležité přečíst si i příbalovou informaci těchto dalších přípravků. Máte-li jakékoli otázky ohledně
těchto přípravků, zeptejte se svého lékaře.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek YERVOY používat

Nemá Vám být podán přípravek YERVOY
 jestliže jste alergickýnejste jistý
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku YERVOY se poraďte se svým lékařem, protože přípravek může způsobit:

- potíže se srdcem jako jsou změny srdečního rytmu nebo srdeční frekvence nebo abnormální
srdeční rytmus.

- zánět střev Známky a příznaky kolitidy mohou zahrnovat průjem zvýšení počtu stolic nad obvyklou míru, krev ve stolici nebo tmavě zbarvenou stolici, bolest
nebo citlivost břicha.

- plicní potíže, jako je obtížné dýchání nebo kašel. Tyto potíže mohou znamenat zánět plic

- zánět jater zahrnovat zežloutnoutí očí nebo kůže
- zánět kůže, který může vést k závažné kožní reakci Stevensův-Johnsonův syndrom a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky Známky a příznaky závažné kožní reakce mohou zahrnovat kožní vyrážku s nebo bez svědění,
odlupování kůže, suchou kůži, horečku, únavu, otok obličeje nebo lymfatických žláz, zvýšení
eosinofilů reakce označovaná jako DRESS se může vyvinout týdny nebo měsíce od Vaší poslední dávky.

- zánět nervů, který může vést k paralýze zahrnovat svalovou slabost, znecitlivění nebo brnění v rukou nebo v nohou, ztrátu vědomí nebo
obtíže s probouzením.

- zánět ledvin nebo ledvinové potíže. Známky a příznaky mohou zahrnovat abnormální testy
funkce ledvin nebo snížené množství moči.

- zánět žláz produkujících hormony štítné žlázysprávně, mohou zahrnovat bolest hlavy, rozmazané nebo zdvojené vidění, únavu, snížení
sexuální touhy, změny chování.

- Diabetes diabetu
- zánět svalů jako je myokarditida rabdomyolýza bolest svalů, ztuhlost, slabost, bolest na hrudi nebo těžkou únavu.

- zánět očí. Známky a příznaky mohou zahrnovat zarudnutí oka, bolest v oku, problémy
s viděním, rozmazané vidění nebo dočasnou ztrátu zraku.

- hemofagocytující lymfohistiocytózu. Vzácné onemocnění, při kterém imunitní systém
produkuje příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí, zvaných histiocyty a
lymfocyty. Příznaky mohou zahrnovat zvětšení jater a/nebo sleziny, kožní vyrážku, zvětšení
mízních uzlin, dechové obtíže, snadný vznik modřin, abnormality ledvin a potíže se srdcem.

- odhojení transplantovaného orgánu.

Informujte okamžitě svého lékaře, objeví-li se u Vás kterékoli z těchto známek a příznaků nebo
jestliže se zhorší. Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky. Lékař Vám může poskytnout
léčbu k prevenci závažnějších komplikací a ke zmírnění příznaků, vysadit další dávku přípravku
YERVOY nebo zcela ukončit léčbu přípravkem YERVOY.
Tyto příznaky se někdy objevují se zpožděním a mohou se projevit až v řádu týdnů nebo měsíců po
poslední dávce. Před zahájením léčby lékař zkontroluje Váš zdravotní stav. Také Vám budou
v průběhu léčby prováděny krevní testy.

Zkontrolujte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou předtím, než Vám bude podán přípravek
YERVOY,
 jestli netrpíte autoimunitní chorobou  jestli nemáte nebo jste někdy neměltypu B  jestli nemáte infekci virem lidského imunodeficitu imunodeficitu  jestli se u Vás dříve neobjevila závažná kožní nežádoucí reakce na předchozí protinádorovou
léčbu.
 jestli nemáte zánět plic v anamnéze

Děti a dospívající
Přípravek YERVOY se nemá používat u dětí a dospívajících mladších 18 let, kromě dospívajících ve
věku od 12 let s melanomem.

Další léčivé přípravky a přípravek YERVOY
Předtím, než Vám bude podán přípravek YERVOY, informujte svého lékaře
 užíváte-li některé léky, které snižují funkci imunitního systému, jako jsou kortikosteroidy. Tyto
léky mohou ovlivňovat účinek přípravku YERVOY. Po zahájení léčby Vám ale lékař může
předepsat kortikosteroidy, aby se zmírnily projevy nežádoucích účinků, které může přípravek
YERVOY vyvolat.

 užíváte-li některé léky, které zabraňují krevnímu srážení zvýšit pravděpodobnost krvácení do žaludku nebo střev, což je nežádoucí účinek přípravku
YERVOY.

 pokud Vám byl nedávno předepsán Zelboraf rakovinyriziko kožních nežádoucích účinků.

Také informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo které jste v nedávné době
užíval
Neužívejte žádné jiné léky během Vaší léčby bez toho, aniž byste napřed promluvillékařem. Na základě předběžných údajů se nedoporučuje kombinovat současně přípravek YERVOY

Těhotenství a kojení
Informujte svého lékaře, pokud jste těhotná, pokud plánujete otěhotnět nebo pokud kojíte.

Nesmíte používat přípravek YERVOY, pokud jste těhotná, kromě případů, kdy Vám to lékař
výslovně doporučí. Účinky přípravku YERVOY u těhotných žen nejsou známé, ale je možné, že by
léčivá látka ipilimumab mohla poškodit nenarozené dítě.
 Během léčby přípravkem YERVOY musíte používat účinnou antikoncepci, pokud jste žena,
která by mohla otěhotnět.
 Pokud otěhotníte během používání přípravku YERVOY, řekněte to svému lékaři.

Není známo, zda se ipilimumab dostává do mateřského mléka. Ovšem významné vystavení dítěte
ipilimumabu prostřednictvím mateřského mléka se neočekává a nepředpokládají se žádné účinky na
kojené dítě. Zeptejte se svého lékaře, jestli můžete kojit během nebo po léčbě přípravkem YERVOY.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Neřiďte, nejezděte na kole ani neobsluhujte stroje poté, co Vám je podán přípravek YERVOY,
pokud si nejste jistýúčinkem přípravku YERVOY. To může narušit schopnost řídit, jezdit na kole nebo obsluhovat stroje.

Přípravek YERVOY obsahuje sodík
Informujte svého lékaře, pokud držíte dietu s nízkým obsahem sodíku předtím, než Vám bude podán přípravek YERVOY.

Tento přípravek obsahuje 23 mg sodíku To odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.

Tento přípravek obsahuje 92 mg sodíku To odpovídá 4,60 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.


3. Jak se přípravek YERVOY používá

Jak se přípravek YERVOY podává
Přípravek YERVOY Vám bude podáván v nemocnici nebo ambulanci pod kontrolou zkušeného
lékaře.

Pokud se YERVOY podává k léčbě kožní rakoviny samostatně, bude Vám přípravek podán jako
infuze do žíly
Pokud je přípravek YERVOY podáván v kombinaci s nivolumabem, k léčbě kožní rakoviny, budete
u prvních 4 dávek podáván nivolumab v infuzi v délce 30 nebo 60 minut každé 2 nebo 4 týdny, v závislosti na dávce,
kterou dostáváte
Pokud je přípravek YERVOY podáván v kombinaci s nivolumabem, k léčbě pokročilé rakoviny
ledvin, budete u prvních 4 dávek 30 minut. Dále je pak podáván nivolumab v infuzi v délce 30 nebo 60 minut každé 2 nebo 4 týdny,
v závislosti na dávce, kterou dostáváte
Pokud je přípravek YERVOY podáván v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilé rakoviny
tlustého střeva a konečníku u dospělých, budete u prvních 4 dávek každé 3 týdny infuzi v délce 30 minut. Dále pak bude podáván nivolumab každé 2 týdny v infuzi
v délce 30 minut
Pokud je přípravek YERVOY podáván v kombinaci s nivolumabem, k léčbě maligního mezoteliomu
pohrudnice nebo pokročilé rakoviny jícnu, budete dostávat každých 6 týdnů infuzi v délce 30 minut.

Pokud je přípravek YERVOY podáván v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií k léčbě
pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic, budete dostávat každých 6 týdnů infuzi v délce
30 minut. Po dokončení 2 cyklů chemoterapie se ipilimumab bude podávat v kombinaci
s nivolumabem jako infuze v délce 30 minut každých 6 týdnů.

Kolik přípravku YERVOY se podává
Pokud se YERVOY podává k léčbě kožní rakoviny samostatně, je doporučená dávka přípravku 3 mg
ipilimumabu na kilogram tělesné hmotnosti.

Množství přípravku YERVOY, které dostanete, bude vypočteno na základě vaší tělesné hmotnosti.
V závislosti na vaší dávce může být před použitím část nebo celý obsah lahvičky přípravku YERVOY
rozředěn injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml více než jedna lahvička.

Přípravkem YERVOY budete léčenzpozorovat, že se objeví nová ložiska nebo růst existujících ložisek na kůži, což je možné při léčbě
přípravkem YERVOY očekávat. Lékař bude pokračovat v léčbě a podá Vám celkem 4 dávky
přípravku YERVOY, v závislosti na snášenlivosti léčby.

Pokud se YERVOY v léčbě kožní rakoviny u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let podává
v kombinaci s nivolumabem, je doporučená dávka přípravku YERVOY u prvních 4 dávek 3 mg
ipilimumabu na kilogram tělesné hmotnosti každé 3 týdny nivolumab v doporučené dávce každé 4 týdny u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let a s tělesnou hmotností alespoň 50 kg,
nebo 3 mg nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé 2 týdny, nebo 6 mg
nivolumabu na kilogram tělesné hmotnosti podávané každé 4 týdny u dospívajících ve věku od 12 let
a s tělesnou hmotností nižší než 50 kg.

Pokud se YERVOY v léčbě pokročilé rakoviny ledvin podává v kombinaci s nivolumabem, je
doporučená dávka přípravku YERVOY u prvních 4 dávek 1 mg ipilimumabu na kilogram tělesné
hmotnosti každé 3 týdny 240 mg každé 2 týdny nebo 480 mg každé 4 týdny
Pokud se přípravek YERVOY podává v kombinaci s nivolumabem k léčbě pokročilé rakoviny
tlustého střeva a konečníku, je doporučená dávka přípravku YERVOY u prvních 4 dávek 1 mg
ipilimumabu na kilogram tělesné hmotnosti každé 3 týdny nivolumab v doporučené dávce 240 mg každé 2 týdny
Pokud se YERVOY podává v kombinaci s nivolumabem k léčbě maligního mezoteliomu pohrudnice
nebo pokročilé rakoviny jícnu, je doporučená dávka přípravku YERVOY 1 mg ipilimumabu na
kilogram tělesné hmotnosti každých 6 týdnů.

Pokud se přípravek YERVOY podává v kombinaci s nivolumabem a chemoterapií k léčbě pokročilého
nemalobuněčného karcinomu plic, je doporučená dávka přípravku YERVOY 1 mg ipilimumabu na
kilogram tělesné hmotnosti. Každých 6 týdnů budete dostávat infuzi v délce 30 minut.

Jestliže jste zapomnělJe pro Vás velmi důležité dodržovat všechny návštěvy, abyste obdrželnějakou návštěvu zmeškáte, zeptejte se svého lékaře, kdy máte naplánovat Vaši další dávku.

Jestliže jste přestalUkončení Vaší léčby může ukončit účinek léku. Neukončujte léčbu přípravkem YERVOY, pokud jste
to neprodiskutoval
Máte-li jakékoli další otázky týkající se vaší léčby nebo použití tohoto léku, zeptejte se svého lékaře.

Pokud se YERVOY podává v kombinaci s nivolumabem nebo v kombinaci s nivolumabem a
chemoterapií, dostanete vždy nejprve nivolumab, potom YERVOY a následně chemoterapii.

Pro pochopení užívání dalších protinádorových přípravků se, prosím, seznamte s příbalovou informací
těchto přípravků. Máte-li jakékoli otázky ohledně těchto přípravků, zeptejte se svého lékaře.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Váš lékař s vámi toto prodiskutuje a vysvětlí rizika a přínosy Vaší léčby.

Sledujte důležité příznaky zánětu
Přípravek YERVOY působí na Váš imunitní systém a může způsobit zánět v určitých částech Vašeho
těla.
Zánět může způsobit závažné poškození Vašeho těla a některé zánětlivé stavy mohou být život
ohrožující.

U pacientů používajících samotný ipilimumab v dávce 3 mg/kg byly pozorovány následující
nežádoucí účinky:

Velmi časté  ztráta chuti k jídlu
 průjem břicha
 kožní vyrážka, svědění
 bolest svalů, kostí, vazů, šlach a nervů

 pocit únavy nebo slabosti, reakce v místě injekce, teplota, edém
 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Časté  závažné bakteriální krevní infekce  nádorová bolest
 snížení počtu červených krvinek boji s infekcí snížená funkce štítné žlázy, která může způsobit únavu nebo zvýšení hmotnosti, snížená funkce
na spodní straně mozku dehydratace
 zmatenost, deprese
 nadměrná akumulace tekutin v mozku, poškození nervů závrať, bolest hlavy
 rozmazané vidění, bolest oka
 nepravidelný nebo abnormální srdeční rytmus
 nízký krevní tlak, dočasné zarudnutí obličeje a krku, pocit intenzivního tepla s pocením a
rychlou srdeční akcí
 dušnost  krvácení do žaludku nebo střev, zánět střev  abnormální funkce jater
 zánět vnitřního povrchu výstelky některého orgánu
 zánět a zarudnutí kůže, skvrnitá změna barvy kůže vyrážka bolest svalů a kloubů  selhání funkce ledvin
 třes, nedostatek energie
 chřipce podobné onemocnění
 snížení tělesné hmotnosti

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Méně časté  závažné bakteriální krevní infekce žaludku a střev, zánět střevní stěny  skupina příznaků, které jsou důsledkem rakoviny ve vašem těle, jako vysoké hladiny vápníku a
cholesterolu v krvi a nízké hladiny cukru v krvi  zvýšení počtu eosinofilů  alergická reakce
 snížená sekrece hormonů tvořených nadledvinami funkce štítné žlázy, která může způsobovat zrychlený pulz, pocení a ztráta hmotnosti, defekt
žláz produkujících pohlavní hormony
 snížená funkce nadledvin způsobená sníženou funkcí hypothalamu  skupina metabolických komplikací, které vzniknou po léčbě karcinomu, charakterizovány
vysokými hladinami draslíku a fosfátu v krvi a nízkými hladinami vápníku v krvi nádorového rozpadu změny duševního zdraví, snížená sexuální touha
 závažný až fatální zánět nervů způsobující bolest, slabost nebo paralýzu končetin Barrého syndromkrátké mimovolní svalové kontrakce, potíže s mluvením
 zánět oka cizího tělesa v oku, oteklé slzící oči, otok oka, zánět očních víček
 zánět krevních cév, onemocnění krevních cév, omezení krevního zásobení končetin, nízký
krevní tlak při postavení
 extrémní potíže s dýcháním, akumulace tekutin v plicích, zánět plic
 perforace střev, zánět tenkého střeva, zánět střev nebo slinivky břišní vřed, zánět jícnu, blokáda střev, zánět řitního otvoru nebo stěny konečníku krvavou stolicí a častým nucením na stolici jaterní selhání, zánět jater, zvětšení jater, zežloutnutí kůže nebo očí  závažné olupování kůže, které může vést k úmrtí  zánět svalů způsobující bolest nebo ztuhlost kyčle a ramene
 zánět ledvin nebo centrálního nervového systému
 multiorgánový zánět
 zánět kosterního svalstva
 svalová slabost
 onemocnění ledvin
 absence menstruačního krvácení
 multiorgánová dysfunkce, reakce týkající se infuze léku
 změna barvy vlasů
 zánět močového měchýře. Známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo bolestivé močení,
nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v podbřišku.

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Vzácné  zánětlivé onemocnění krevních cév  otok štítné žlázy  kožní onemocnění charakterizované suchými zarudlými skvrnami překrytými šupinami
 zánět a zarudnutí kůže  typ závažné kožní reakce charakterizované vyrážkou doprovázenou jedním nebo více z
následujících příznaků: horečkou, otokem obličeje nebo lymfatických žláz, zvýšením eosinofilů
 zánětlivé onemocnění a membrány ucha, mozek a míchu v zadní části oka  příznaky cukrovky nebo žízně než obvykle, častější potřebu močení, snížení tělesné hmotnosti, pocit únavy,
nevolnost, bolest břicha, rychlé a hluboké dýchání, zmatenost, neobvyklou ospalost, nasládlý
zápach dechu, sladkou nebo kovovou chuť v ústech nebo odlišný zápach moči nebo potu
 svalová slabost a únava bez atrofie
 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Velmi vzácné  závažná, potenciálně život ohrožující alergická reakce

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Dále byly popsány následující méně časté u pacientů, kteří dostali v klinických studiích jiné dávky přípravku YERVOY než 3 mg/ml:

 trojice příznaků chřipkové obtíže
 zánět srdečního svalu, ochablost/únava srdečního svalu, výpotek v osrdečníku
 zánět jater nebo slinivky, uzlíky zánětlivých buněk v různých orgánech vašeho těla
 infekce dutiny břišní
 bolestivé kožní léze na rukách, nohách a na obličeji  nadměrná funkce hypofýzy
 snížená funkce příštítných tělísek
 zánět oka, zánět okohybných svalů
 zhoršení sluchu
 slabá krevní cirkulace, která způsobuje snížení citlivosti nebo bledost prstů na noze a prstů na
ruce
 poškození tkání rukou a nohou způsobující zarudnutí, otok a puchýře

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Další hlášené nežádoucí účinky s četností není známo  odhojení transplantovaného solidního  druh puchýřnatého kožního onemocnění  stav, kdy imunitní systém produkuje příliš mnoho jinak normálních buněk bojujících s infekcí
zvaných histiocyty a lymfocyty, které mohou způsobovat různé příznaky hemofagocytující lymfohistiocytózakožní vyrážku, zvětšení mízních uzlin, dechové obtíže, snadný vznik modřin, abnormality
ledvin a potíže se srdcem
 bolest, necitlivost, brnění nebo slabost v rukách nebo nohách; problémy s močovým měchýřem
nebo střevy, včetně potřeby močit častěji, neschopnosti udržet moč, obtížného močení a zácpy

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Změny výsledků testů
Přípravek YERVOY může způsobit změny výsledků testů provedených Vaším lékařem. Patří k nim:
 variabilita počtu červených krvinek při boji s infekcí abnormální variabilita hladin hormonů a jaterních enzymů v krvi
 abnormální výsledky jaterních testů
 abnormální hladiny vápníku, sodíku, fosfátu nebo draslíku v krvi
 přítomnost krve nebo proteinů v moči
 abnormálně vysoká zásaditost krve nebo jiných tělesných tkání
 ledviny nejsou schopné odstraňovat kyseliny z krve normálním způsobem
 výskyt protilátek v krevním řečišti proti některým vlastním buňkám

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u ipilimumabu v kombinaci s dalšími protinádorovými
přípravky protinádorových přípravků
Velmi časté  infekce horních cest dýchacích
 nedostatečná funkce štítné žlázy  snížený počet červených krvinek boji s infekcí ztráta chuti k jídlu, vysoká hladina cukru v krvi v krvi  bolest hlavy, závratě
 dušnost  průjem břicha, zácpa
 vyrážka na kůži někdy s puchýři, svědění
 bolest svalů a kostí  pocity únavy nebo slabosti, horečka, edém
 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Časté  zápal plic  zvýšení počtu eosinofilů  alergická reakce, reakce spojené s infuzí léku
 zvýšená činnost štítné žlázy hmotnostiledvinamibázi lebky  dehydratace, snížené hodnoty albuminu a fosfátů v krvi, snížení tělesné hmotnosti
 zánět nervů  rozmazané vidění, suché oko
 zvýšená tepová frekvence, změny srdečního rytmu nebo frekvence, nepravidelný nebo
abnormální srdeční rytmus
 vysoký krevní tlak  zánět plic  zánět střev sucho v ústech, zánět žaludku  zánět jater
 skvrny se změněnou barvou kůže kopřivka  záněty kloubů  selhání ledvin  bolest, bolest na hrudi, zimnice

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Méně časté  snížení počtu neutrofilů provázené horečkou
 kyselina v krvi zapříčiněná diabetem  zvýšená hladina kyseliny v krvi
 zánět mozku; poškození nervů způsobující necitlivost a slabost lýtkového nervu, záněty nervů způsobené tím, že tělo tvoří látky, poškozující vlastní orgány,
které způsobují necitlivost, slabost, brnění nebo palčivou bolest svalová slabost a únava bez atrofie  zánět oka, který způsobuje zarudnutí nebo bolest
 abnormální srdeční rytmus, zánět srdečního svalu, snížená srdeční frekvence
 zánět dvanáctníku
 kožní onemocnění se zesílenými červenými skvrnami na kůži, často se stříbřitými šupinami
podobné spalničkové vyrážce, které se začnou objevovat na končetinách a někdy na obličeji a
zbytku těla které případně vede k úmrtí
 svalová bolest, svalová citlivost a slabost nezpůsobené cvičením  zánět ledvin

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Vzácné  přechodný a vratný neinfekční zánět ochranných blan pokrývajících mozek a míchu meningitida chronické onemocnění spojené s tvorbou zánětu v různých orgánech a tkáních, zvláště v plicích
 snížená funkce příštítných tělísek
 přechodný zánět nervů, který způsobuje bolest, slabost a ochrnutí končetin syndrom perforace střev
 závažné olupování kůže, kdekoliv na kůži a/nebo v oblasti genitálu spojené s vysušením, ztenčením, svěděním a bolestí
 chronické onemocnění kloubů žlázy produkující tělní tekutiny, jako jsou slzy nebo sliny a kloubů, svalová křeč  zánětlivé onemocnění a membrány ucha, mozek a míchu v zadní části oka  zánět močového měchýře. Známky a příznaky mohou zahrnovat časté a/nebo bolestivé močení,
nutkání na močení, krev v moči, bolest nebo tlak v podbřišku

 Pokud se u Vás objeví některý z těchto nežádoucích účinků, okamžitě to sdělte svému
lékaři.
Nepokoušejte se léčit své příznaky jinými léky.

Další nežádoucí účinky hlášené s frekvencí není známo  odhojení transplantovaného solidního  skupina metabolických komplikací po nádorové léčbě charakterizovaná vysokou hladinou
draslíku a fosfátů a nízkou hladinou vápníku zánět srdečního obalu a hromadění tekutiny kolem srdce  stav, kdy imunitní systém vytváří příliš mnoho buněk bojujících proti infekci nazývaných
histiocyty a lymfocyty, které mohou způsobovat různé příznaky hemofagocytující lymfohistiocytózakožní vyrážku, zvětšení mízních uzlin, dechové obtíže, snadný vznik modřin, abnormality
ledvin a potíže se srdcem.
 bolest, necitlivost, brnění nebo slabost v rukách nebo nohách; problémy s močovým měchýřem
nebo střevy, včetně potřeby močit častěji, neschopnosti udržet moč, obtížného močení a zácpy

Změny výsledků testů
Přípravek YERVOY v kombinaci může způsobit změny výsledků testů provedených Vaším lékařem.
Patří k nim:
 abnormální testy funkce jater alaninaminotransferázy, gama-glutamyltransferázy nebo alkalické fosfatázy v krvi, vyšší
hladina odpadní látky bilirubinu v krvi abnormální testy funkce ledvin  zvýšená hladina enzymu, který štěpí tuky, a enzymu, který štěpí škrob
 zvýšené nebo snížené množství vápníku nebo draslíku
 zvýšené nebo snížené hladiny hořčíku nebo sodíku
 zvýšené množství hormonu stimulujícího štítnou žlázu

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek YERVOY uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a štítku lahvičky za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Neuchovávejte žádné nepoužité části infuzního roztoku pro další použití. Veškerý nepoužitý přípravek
nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek YERVOY obsahuje
 Léčivou látkou je ipilimumabum.
Jeden ml koncentrátu obsahuje ipilimumabum 5 mg.
Jedna 10 ml lahvička obsahuje ipilimumabum 50 mg.
Jedna 40 ml lahvička obsahuje ipilimumabum 200 mg.

 Dalšími pomocnými látkami jsou: trometamol-hydrochlorid, chlorid sodný hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda pro injekci.

Jak přípravek YERVOY vypadá a co obsahuje toto balení
YERVOY koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čitý až lehce zkalený bezbarvý až slabě
nažloutlý a může obsahovat světlé částice
Je k dispozici v baleních obsahujících buď 1 skleněnou lahvičku s 10 ml nebo 1 skleněnou lahvičku
se 40 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Plaza Blanchardstown Corporate Park Dublin 15, D15 TIrsko

Výrobce
CATALENT ANAGNI S.R.L.
Loc. Fontana del Ceraso snc
Strada Provinciale 12 Casilina, 03012 Anagni Itálie

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Cruiserath Biologics
Cruiserath Road, Mulhuddart
Dublin 15, D15 H6EF
Irsko

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky na adrese: http://www.ema.europa.eu/


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Přípravu by měl provádět vyškolený personál v souladu s pravidly správné praxe, zejména s ohledem
na aseptickou manipulaci.

Výpočet dávky:
Monoterapie ipilimumabem nebo ipilimumab v kombinaci s nivolumabem:
Předepsaná dávka pro pacienta se uvádí v mg/kg. Na základě této předepsané dávky vypočtěte
celkovou dávku, která se má podat. Může být nutná více než jedna lahvička koncentrátu YERVOY
pro podání celkové dávky pro pacienta.

 Jedna lahvička o objemu 10 ml s koncentrátem YERVOY poskytuje 50 mg ipilimumabu. Jedna
lavička o objemu 40 ml poskytuje 200 mg ipilimumabu.
 Celková dávka ipilimumabu v mg = hmotnost pacienta v kg x předepsaná dávka v mg/kg.
 Objem koncentrátu YERVOY pro přípravu dávky koncentrátu přípravku YERVOY je 5 mg/ml
Příprava infuze:
Dávejte pozor na to, abyste zajistili aseptické zacházení při přípravě infuze.

Přípravek YERVOY může být používán pro intravenózní podání buď:
 bez zředění po přenosu do infuzní nádoby pomocí vhodné sterilní stříkačky,
nebo
 po naředění až do 5násobku původního objemu koncentrátu části koncentrátukoncentrátu YERVOY můžete používat buď:
 injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml  injekční roztok glukózy 50 mg/ml
KROK  Nechejte odpovídající počet lahviček přípravku YERVOY stát při pokojové teplotě po dobu asi
minut.
 Zkontrolujte koncentrát přípravku YERVOY, zda nejsou přítomné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Koncentrát přípravku YERVOY je čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá
tekutina, která může obsahovat světlé částice. neobvyklé množství částic a jsou známky změny barvy.
 Odeberte požadovaný objem koncentrátu YERVOY pomocí odpovídající sterilní stříkačky.

KROK  Přeneste koncentrát do sterilní vyprázdněné skleněné lahvičky nebo i. v. vaku z jiného materiálu Pokud je to vhodné, nařeďte požadovaný objem injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml K usnadnění přípravy může být také koncentrát přenesen přímo do předplněného vaku
obsahujícího příslušný objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
promíchejte manuálním otáčením.

Podání:
Infuze přípravku YERVOY se nesmí podávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Podávejte
infuzi přípravku YERVOY nitrožilně po dobu 30 minut.

Infuze přípravku YERVOY by se neměla podat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami.
Pro infuzi používejte samostatnou infuzní linku.

Používejte infuzní set a sériový sterilní apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny pórů 0,2 μm až 1,2 μm
Infuze přípravku YERVOY je kompatibilní s:
 PVC infuzními sety a
 polyethersulfonovými
Na konci infuze propláchněte linku injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml

Podmínky skladování a použitelnost:
Neotevřená lahvička
YERVOY musí být uchováván v chladničce aby byl přípravek chráněn před světlem. Přípravek YERVOY se nesmí zmrazovat.

Přípravek YERVOY nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku a krabičce za
EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Infuze přípravku YERVOY
Z mikrobiologického hlediska by měl být lék po otevření okamžitě aplikován infuzí nebo rozředěn.
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím nezředěného nebo zředěného infuzního
roztoku nebo při uchování v chladničce nepoužije okamžitě, musí se uchovávat v chladničce až 25 °Cuživatele.

Likvidace:
Neuchovávejte žádnou nepoužitou část infuzního roztoku pro nové použití. Veškerý nepoužitý
přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.