VEREX -

sp.zn. sukls369305/2018, sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Verex 5 mg potahované tablety
Verex 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Verex 5 mg: Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 5 mg.
Verex 10 mg: Jedna tableta obsahuje ambrisentanum 10 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Verex 5 mg: Jedna tableta obsahuje 45,13 mg laktosy, 0,14 mg sójového lecithinu (E322) a 0,022 mg
červeně Allura AC (E129).
Verex 10 mg: Jedna tableta obsahuje 90,25 mg laktosy, 0,21 mg sójového lecithinu (E322) a 0,405 mg
červeně Allura AC (E129)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Verex 5 mg: Světle růžové, čtvercové, konvexní potahované tablety s vyraženým "5" na jedné straně a
hladké na straně druhé, o šířce/délce přibližně 5,9 mm.
Verex 10 mg: Růžové, obdélníkové, oboustranně konvexní potahované tablety s vyraženým "10" na
jedné straně a hladké na straně druhé, o délce přibližně 11,1 mm a šířce přibližně 5,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Verex je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze (PAH) II. až III. funkční třídy (FC) dle
klasifikace WHO u dospělých pacientů včetně použití v kombinované terapii (viz bod 5.1). Účinnost
byla prokázána u idiopatické PAH (IPAH) a PAH spojené s onemocněním pojivové tkáně.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou PAH.

Dávkování

Ambrisentan v monoterapii
Ambrisentan se užívá perorálně v počáteční dávce 5 mg jedenkrát denně a dávka může být zvýšena na
10 mg denně v závislosti na klinické odpovědi a snášenlivosti.

Ambrisentan v kombinaci s tadalafilem
Při užívání v kombinaci s tadalafilem má být ambrisentan titrován do dávky 10 mg jednou denně.


Ve studii AMBITION pacienti užívali 5 mg ambrisentanu denně po dobu prvních 8 týdnů před
zvýšením až na 10 mg, v závislosti na snášenlivosti (viz bod 5.1). Při užívání v kombinaci
s tadalafilem, pacienti začínali s 5 mg ambrisentanu a 20 mg tadalafilu. V závislosti na snášenlivosti
byla dávka tadalafilu zvýšena po 4 týdnech na 40 mg a dávka ambrisentanu byla zvýšena po 8 týdnech
na 10 mg. Tohoto dosáhlo více než 90 % pacientů. Dávky také mohly být sníženy v závislosti na
snášenlivosti.

Na základě omezených údajů lze usuzovat, že náhlé přerušení léčby ambrisentanem není spojeno s
opětovným zhoršením PAH.

Ambrisentan v kombinaci s cyklosporinem A
Pokud je ambrisentan podáván společně s cyklosporinem A, má být jeho dávka omezena na 5 mg
jednou denně a pacient má být pečlivě monitorován (viz body 4.5 a 5.2).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let věku není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování (viz bod 5.2). U jedinců
s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) jsou s podáváním ambrisentanu
jen omezené zkušenosti; proto u této skupiny pacientů musí být léčba zahajována s opatrností a
zvláštní opatrnost je nezbytná zejména při zvýšení dávky ambrisentanu na 10 mg.

Pacienti s poruchou funkce jater

Ambrisentan nebyl hodnocen u jedinců s poruchou funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy).
Vzhledem k tomu, že hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace
s následným vylučováním žlučí, lze předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a
AUC) ambrisentanu. Léčba ambrisentanem se nesmí zahajovat u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater nebo s klinicky významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (více než trojnásobek
horního limitu normálních hodnot (>3x ULN); viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ambrisentanu u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyly stanoveny. Nejsou
dostupné žádné klinické údaje (údaje dostupné pro juvenilní zvířata viz bod 5.3).

Způsob podání

Doporučuje se užívat tablety celé, nalačno nebo s jídlem. Doporučuje se, aby tableta nebyla dělena,
drcena ani žvýkána.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Těhotenství (viz bod 4.6).
- Ženy v reprodukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6).
- Kojení (viz bod 4.6).
- Těžká porucha funkce jater (s cirhózou nebo bez cirhózy) (viz bod 4.2).
- Výchozí hodnoty jaterních aminotransferáz (aspartátaminotransferázy (AST) a/nebo
alaninaminotransferázy (ALT) >3x ULN (viz body 4.2 a 4.4).
- Idiopatická plicní fibróza (IPF) se sekundární plicní hypertenzí nebo bez ní (viz bod 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ambrisentan nebyl hodnocen u dostatečného množství pacientů, aby bylo možno určit poměr
prospěchu/rizika u pacientů s PAH I. funkční třídy dle klasifikace WHO.
U pacientů s PAH IV. funkční třídy dle klasifikace WHO nebyla účinnost ambrisentanu v monoterapii
hodnocena. Při zhoršení klinického stavu má být zvážena léčba, která se doporučuje při těžkém stadiu
tohoto onemocnění (např. epoprostenol).

Jaterní funkce

S PAH bývají spojeny poruchy jaterních funkcí. Při léčbě ambrisentanem byly zaznamenány případy
odpovídající autoimunitní hepatitidě, včetně možné exacerbace již existující autoimunitní hepatitidy,
poškození jater a zvýšené hodnoty jaterních enzymů vznikající v možné souvislosti s léčbou (viz body
4.8 a 5.1). Před zahájením léčby ambrisentanem proto mají být posouzeny jaterní aminotransferázy
(ALT a AST) a léčba nesmí být zahájena u pacientů s výchozími hodnotami ALT a/nebo AST >3x
ULN (viz bod 4.3).

Pacienti mají být sledováni s ohledem na příznaky poškození jater a doporučuje se monitorovat
hodnoty ALT a AST každý měsíc. Pokud dojde u pacienta k rozvoji přetrvávajícího, nejasného,
klinicky významného zvýšení hodnot ALT a/nebo AST nebo je-li zvýšení hodnot ALT a/nebo AST
spojeno se známkami nebo příznaky jaterního poškození (např. žloutenka), má být terapie
ambrisentanem přerušena.

U pacientů bez klinických příznaků jaterního poškození nebo žloutenky může být po úpravě hodnot
jaterních enzymů zváženo opětovné zahájení léčby ambrisentanem. Doporučuje se konzultace
s hepatologem.

Koncentrace hemoglobinu

Při léčbě antagonisty receptorů pro endotelin (ERA) včetně ambrisentanu byly zaznamenány snížené
koncentrace hemoglobinu a snížení hematokritu. K tomuto snížení došlo většinou v průběhu prvních týdnů léčby a později se hodnoty hemoglobinu obvykle stabilizovaly. Střední snížení koncentrace
hemoglobinu od výchozích hodnot (v rozmezí od 0,9 do 1,2 g/dl) přetrvávalo po dobu až 4 let během
léčby ambrisentanem v dlouhodobém otevřeném rozšíření pivotních klinických studiích fáze 3.
V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie vyžadující krevní transfuzi (viz
bod 4.8).

U pacientů s klinicky významnou anémií se zahájení léčby ambrisentanem nedoporučuje. Doporučuje
se, aby byly v průběhu léčby ambrisentanem hodnoty hemoglobinu a/nebo hematokritu monitorovány,
např. v 1. měsíci, ve 3. měsíci a dále v pravidelných intervalech v souladu s klinickou praxí. Pokud je
zaznamenán klinicky významný pokles hemoglobinu nebo hematokritu a jiné příčiny tohoto poklesu
jsou vyloučeny, má být zváženo snížení dávky nebo přerušení léčby. Výskyt anémie se zvýšil, když
byl ambrisentan podáván v kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucích účinků 15 %) v
porovnání s výskytem anémie, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány samostatně jako
monoterapie (7 % a 11 %).

Retence tekutin
Při užívání antagonistů receptorů pro endotelin (ERA) včetně ambrisentanu byl zaznamenán periferní
edém. Periferní edém zaznamenaný v klinických studiích s ambrisentanem byl ve většině případů
mírný až středně závažný, je však možné, že se vyskytoval častěji a že byl závažnější u pacientů ≥let. Periferní edém byl hlášen častěji při užívání dávky 10 mg ambrisentanu v krátkodobých klinických
studiích (viz bod 4.8).

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy retence tekutin, ke kterým došlo během několika
týdnů po zahájení léčby ambrisentanem. V některých případech bylo k obnovení rovnováhy tekutin
nebo u dekompenzovaného srdečního selhání nutné podání diuretik nebo hospitalizace. Pokud je

u pacientů zaznamenána již existující zvýšená retence tekutin, je třeba ji vhodným způsobem řešit
ještě před zahájením léčby ambrisentanem.

Dojde-li během léčby ambrisentanem k rozvoji klinicky významné retence tekutin (s nárůstem tělesné
hmotnosti nebo bez něj), je nutno posoudit příčinu tohoto stavu, kterou může být léčba ambrisentanem
nebo již existující srdeční selhávání, a je třeba zvážit možnost eventuální specifické léčby nebo
přerušení léčby ambrisentanem. Výskyt periferního edému se zvýšil, když byl ambrisentan podáván v
kombinaci s tadalafilem (frekvence výskytu nežádoucího účinků 45 %), v porovnání s výskytem
periferního edému, kdy byly ambrisentan a tadalafil podávány jako monoterapie (38 % a 28 %).
Výskyt periferního edému byl nejvyšší během prvního měsíce po zahájení léčby.

Ženy v reprodukčním věku

Léčba ambrisentanem může být u žen v reprodukčním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V případě pochybností, jakou antikoncepci doporučit konkrétní pacientce, má být
zvážena konzultace s gynekologem. V průběhu léčby ambrisentanem se doporučuje provádět jednou
měsíčně těhotenské testy (viz body 4.3 a 4.6).

Plicní venookluzivní nemoc

U pacientů s plicní venookluzivní nemocí byly při užívání vazodilatačních léčivých přípravků, jako
jsou například ERA, hlášeny případy vzniku edému plic. Tudíž dojde-li při léčbě ambrisentanem
u pacientů s PAH ke vzniku akutního edému plic, musí být zvažována možnost přítomnosti
venookluzivní nemoci.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni
(viz body 4.5 a 5.2).

Přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Přípravek obsahuje azobarvivo Allura AC (E129). Může způsobit alergické reakce.
Obsahuje lecithin získaný ze sóji. Pokud je pacient přecitlivělý na sóju, nesmí tento přípravek užívat
(viz bod 4.3).
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ambrisentan neinhibuje ani neindukuje enzymy I. fáze nebo II. fáze metabolické přeměny léčiva
v klinicky významných koncentracích v předklinických studiích in vitro a in vivo. Z této skutečnosti
lze usuzovat na nízký potenciál ambrisentanu k ovlivnění profilu léčivých přípravků
metabolizovaných touto cestou.

Možná indukce aktivity CYP3A4 způsobená ambrisentanem byla hodnocena u zdravých
dobrovolníků. Výsledky tohoto hodnocení nenasvědčují tomu, že by měl ambrisentan indukční účinek
na izoenzym CYP3A4.

Cyklosporin A
Společné podávání ambrisentanu a cyklosporinu A u zdravých dobrovolníků vedlo v rovnovážném
stavu ke dvojnásobnému zvýšení expozice ambrisentanu . To může být v důsledku cyklosporinem A
způsobené inhibice transportérů a metabolických enzymů zahrnutých do farmakokinetiky
ambrisentanu. Proto má být dávka ambrisentanu omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván
společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2). Mnohočetné dávky ambrisentanu neměly na expozici
cyklosporinu A vliv, a proto není úprava dávky cyklosporinu A nutná.


Rifampicin
Současné podávání rifampicinu (inhibitor transportního proteinu pro organické anionty [OATP], silný
induktor CYP3A a 2C19 a induktor P-gp a uridindifosfát glukuronosyltransferáz [UGT])
s ambrisentanem bylo spojeno s přechodným (přibližně dvojnásobným) zvýšením expozice
ambrisentanu po počátečních dávkách podaných zdravým dobrovolníkům. Do osmého dne se však
hladina upravila a podávání rifampicinu v ustáleném stavu nemělo žádný klinicky relevantní vliv na
expozici ambrisentanu. Pacienti, kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby
rifampicinem pečlivě sledováni (viz body 4.5 a 5.2).

Inhibitory fosfodiesterázy
Současné podávání ambrisentanu s inhibitory fosfodiesterázy, a to se sildenafilem nebo tadalafilem
(obě látky jsou substráty pro CYP3A4) zdravým dobrovolníkům nemělo významný vliv na
farmakokinetiku inhibitorů fosfodiesterázy nebo ambrisentanu (viz bod 5.2).

Další cílená léčba PAH
Účinnost a bezpečnost ambrisentanu při současné další léčbě PAH (např. prostanoidy a stimulátory
rozpustné guanylátcyklázy) nebyly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PAH specificky
hodnoceny (viz bod 5.1). Žádné specifické lékové interakce se stimulátory rozpustné guanylátcyklázy
nebo prostanoidy se neočekávají na základě známých dat o biotransformaci (viz bod 5.2). Nicméně,
studie specifických lékových interakcí s těmito léky nebyly provedeny.
Proto se při současném užívání těchto léčiv doporučuje postupovat s opatrností.

Perorální antikoncepce
V klinické studii se zdravými dobrovolníky neovlivnilo podávání ambrisentanu v dávce 10 mg
jedenkrát denně v ustáleném stavu významně farmakokinetiku složek kombinované perorální
antikoncepce - ethinylestradiolu a norethisteronu - po jednorázovém podání (viz bod 5.2). Na základě
této farmakokinetické studie se nepředpokládá, že by ambrisentan významně ovlivňoval expozici
antikoncepčním přípravkům s obsahem estrogenu nebo progestinu.

Warfarin
Ve studii se zdravými dobrovolníky neměl ambrisentan žádný vliv na farmakokinetiku warfarinu
v ustáleném stavu ani na antikoagulační aktivitu warfarinu (viz bod 5.2). Podobně warfarin neměl
klinicky signifikantní vliv na farmakokinetiku ambrisentanu. Navíc u pacientů neměl ambrisentan
celkově žádný vliv na týdenní dávku antikoagulancií typu warfarinu, protrombinový čas (PT) ani na
mezinárodní normalizovaný poměr (INR).

Ketokonazol
Podávání ketokonazolu (silného inhibitoru CYP3A4) v rovnovážném stavu nevedlo ke klinicky
významnému zvýšení expozice ambrisentanu (viz bod 5.2).

Vliv ambrisentanu na xenobiotické transportéry
In vitro ambrisentan při klinicky relevantních koncentracích u lidí neinhibuje transportéry, včetně
P-glykoproteinu (Pgp), proteinu resistence karcinomu prsu (BCRP), izoformy 2 proteinu mnohočetné
lékové rezistence (MRP2), exportní pumpu žlučových kyselin (BSEP), polypeptidy transportující
organické ionty (OATP1B1 and OATP1B3) a na sodíku závislý kotransportér taurocholátu sodného
(NTCP).
Ambrisentan je substrátem pro eflux zprostředkovaný Pgp.

In vitro studie prováděné na potkaních hepatocytech taktéž prokázaly, že ambrisentan neindukuje
expresi proteinů Pgp, BSEP ani MRP2 .

Podávání ambrisentanu nemělo v ustáleném stavu žádný klinicky významný účinek na
farmakokinetiku digoxinu (substrátu Pgp) po jeho jednorázovém podání (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku


Léčba ambrisentanem může být u žen ve fertilním věku zahájena pouze v případě, že je výsledek
jejich těhotenského testu provedeného před zahájením léčby negativní a pouze při používání účinné
antikoncepce. V průběhu léčby přípravkem Verex se doporučuje provádět jednou měsíčně těhotenské
testy.

Těhotenství

Ambrisentan je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ve studiích na zvířatech byla prokázána
teratogenita ambrisentanu. S podáváním u lidí nejsou žádné zkušenosti.

Ženy užívající ambrisentan musí být upozorněny na riziko poškození plodu a pokud dojde
k otěhotnění, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3, 4.4 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda je ambrisentan vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování ambrisentanu
do mléka nebylo u zvířat hodnoceno. Z tohoto důvodu je u pacientek užívajících ambrisentan kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita u mužů

Dlouhodobé podávání antagonistů receptorů pro endotelin (včetně ambrisentanu) u samců
laboratorních zvířat bylo spojeno s rozvojem tubulární atrofie varlat (viz bod 5.3). Ačkoli nebyl ve
studii ARIES-E nalezen žádný zřejmý důkaz škodlivého vlivu dlouhodobé expozice ambrisentanu na
počet spermií, chronické podávání ambrisentanu bylo spojováno se změnami markerů
spermatogeneze. Bylo pozorováno snížení plazmatických koncentrací inhibinu B a zvýšení
plazmatických koncentrací FSH. Vliv na fertilitu u mužů není znám, ale narušení spermatogeneze
nelze vyloučit. V klinických studiích nebylo dlouhodobé užívání ambrisentanu spojeno se změnami
plazmatických hladin testosteronu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ambrisentan má mírný vliv nebo středně výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Při zvažování schopnosti pacienta provádět činnosti, které vyžadují rozhodovací, motorické a
kognitivní schopnosti je třeba vzít v úvahu klinický stav pacienta a profil nežádoucích účinků
ambrisentanu (jako je hypotenze, závrať, asténie a únava) (viz bod 4.8). Pacienti mají být před řízením
a obsluhou strojů upozorněni, jak je může ambrisentan ovlivnit.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost ambrisentanu jako monoterapie a/nebo v kombinaci byla hodnocena v klinických studiích
s více než 1200 pacienty s PAH (viz bod 5.1). Nežádoucí účinky vycházející z údajů 12týdenní
placebem kontrolované klinické studie, seřazené podle tříd orgánových systémů a četnosti, jsou
zahrnuty níže. Informace z dlouhodobých, placebem nekontrolovaných studií (ARIES-E a
AMBITION (kombinace s tadalafilem)), jsou též uvedeny níže. Žádné dříve nepozorované nežádoucí
účinky nebyly při dlouhodobé léčbě nebo při kombinaci ambrisentanu s tadalafilem identifikovány.
Bezpečnostní profil byl při delším pozorování vycházejícím z nekontrolovaných studií (průměrná
doba sledování 79 týdnů) podobný bezpečnostnímu profilu vycházejícímu z krátkodobých studií.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování jsou rovněž uvedeny.

Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v souvislosti s léčbou ambrisentanem byly periferní
edém, retence tekutin a bolest hlavy (zahrnující bolest hlavy způsobenou onemocněním vedlejších
nosních dutin a migrénu). Vyšší dávky (10 mg) byly spojovány s vyšší incidencí těchto nežádoucích
účinků a periferní edém měl u pacientů nad 65 let věku závažnější projevy v krátkodobých klinických
studiích (viz bod 4.4).


Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Skupiny frekvence jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté (≥1/10), časté (≥ 1/100 až
<1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000) a
není známo (z dostupných údajů nelze určit). U nežádoucích účinků závislých na dávce je uváděna
skupina frekvencí odpovídající vyšší dávce ambrisentanu. Skupiny frekvencí neodrážejí další faktory,
jako jsou rozdílná délka studií, zdravotní stav a laboratorní parametry pacienta před léčbou. Skupiny
frekvencí nežádoucích účinků určené na základě zkušeností z klinických studií nemusejí odrážet
frekvenci nežádoucích účinků, které se objeví v průběhu běžné klinické praxe. V každé skupině
frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Ambrisentan
(ARIES-C a po
uvedení na trh)
Ambrisentan
(AMBITION a
ARIES-E)
Kombinace
s tadalafilem
(AMBITION)
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (pokles hemoglobinu, pokles
hematokritu)
Časté1 Velmi časté Velmi časté
Poruchy imunitního systému
Reakce přecitlivělosti (např. angioedém,
vyrážka, pruritus)
Méně časté Časté Časté
Poruchy nervového systému
Bolest hlavy (včetně bolesti dutin v hlavě,
migréna)
Velmi časté2 Velmi časté Velmi časté
Závrať Časté3 Velmi časté Velmi časté
Poruchy oka
Rozmazané vidění, poruchy zraku Není známo4 Časté Časté
Poruchy ucha a labyrintu
Tinitus NH NH Časté
Náhlá ztráta sluchu NH NH Méně časté
Srdeční poruchy
Srdeční selhání Časté5 Časté Časté
Palpitace Časté Velmi časté Velmi časté
Cévní poruchy
Hypotenze Časté3 Časté Časté
Návaly horka/zrudnutí Časté Časté Velmi časté
Synkopa Méně časté3 Časté Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté3 Časté Časté
Dyspnoe Časté3, 6 Velmi časté Velmi časté
Kongesce horních cest dýchacích (včetně
nosu a vedlejších nosních dutin), sinusitida,
nazofaryngitida, rinitida
Časté7
Nazofaryngitida Velmi časté Velmi časté
Sinusistida, rinitida Časté Časté
Ucpaný nos Velmi časté Velmi časté
Gastrointestinální poruchy
Nauzea, zvracení, průjem Časté3
Nauzea Velmi časté Velmi časté
Zvracení Časté Velmi časté
Průjem Velmi časté Velmi časté
Bolest břicha Časté Časté Časté
Zácpa Časté Časté Časté
Poruchy jater a žlučových cest
Poškození jater (viz bod 4.4) Méně časté3,8 NH NH
Autoimunitní hepatitida (viz bod 4.4) Méně časté3,8 NH NH

Zvýšení jaterních transamináz Časté3 NH NH
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Vyrážka NH Časté9 ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní otok, retence tekutin Velmi časté Velmi časté Velmi časté
Bolest/nepříjemný pocit na hrudi Časté Časté Velmi časté
Astenie Časté3 Časté Časté
Únava Časté3 Velmi časté Velmi časté

NH – nebylo hlášeno
Viz bod „Popis vybraných nežádoucích účinků“.
Bolesti hlavy se objevují častěji při užívání ambrisentanu v dávce 10 mg.
Údaje získané z rutinního farmakovigilančního sledování a frekvence založené na zkušenostech
z placebem kontrolovaných klinických studií.
Data odvozená z rutinního farmakovigilančního sledování
Většina hlášených případů srdečního selhání byla spojována s retencí tekutin. Údaje odvozené
z rutinního farmakovigilančního sledování, frekvenci založené na statistickém modelování údajů
získaných z placebem kontrolovaných klinických studií.
Krátce po zahájení léčby ambrisentanem byly hlášeny případy zhoršení dyspnoe nejasné etiologie.
Incidence nazální kongesce byla v průběhu léčby ambrisentanem závislá na dávce.
Během léčby ambrisentanem byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy, včetně případů zhoršení
autoimunitní hepatitidy a poškození jater.
Vyrážka včetně erytematózní vyrážky, generalizované vyrážky, papulární vyrážky a svědivé
vyrážky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížení hodnot hemoglobinu

V období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anémie, které vyžadovaly podání krevní
transfuze (viz bod 4.4). Snížení hodnot hemoglobinu (anémie) bylo častější při užívání ambrisentanu
v dávce 10 mg. Ve 12týdenních placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 došlo ve skupině
pacientů užívající ambrisentan ke snížení průměrných koncentrací hemoglobinu a toto snížení bylo
zaznamenáno již ve 4. týdnu léčby (snížení o 0,83 g/dl). Průměrné změny oproti výchozímu stavu se
stabilizovaly v průběhu následujících 8 týdnů. Celkem u 17 pacientů (6,5 %) ve skupině léčené
ambrisentanem došlo ke snížení hemoglobinu o ≥15 % ve srovnání s výchozími hodnotami, což byl
pokles pod dolní hranici normálních hodnot.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

U pacientů s PAH léčených ambrisentanem nejsou žádné zkušenosti s podáváním dávek vyšších než
10 mg/den. U zdravých dobrovolníků bylo užití jednorázové dávky 50 mg a 100 mg (5 - 10násobek
maximální doporučné dávky) doprovázeno bolestí hlavy, návaly horka/zrudnutím, závratí, nauzeou a
zduřením nosní sliznice.

Vzhledem k mechanismu účinku by předávkování ambrisentanem mohlo vést k hypotenzi (viz bod
5.3). Při výrazné hypotenzi může být nezbytná aktivní kardiovaskulární podpora. Specifické antidotum
není známo.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenziva, jiná antihypertenziva, ATC kód: C02KX
Mechanismus účinku

Ambrisentan je perorálně účinný antagonista receptorů pro endotelin (ERA) s afinitou
k endotelinovému receptoru typu A (ETA) patřící do třídy kyseliny propionové. Endotelin hraje
významnou roli v patofyziologii PAH.
• Ambrisentan je silný/ účinný (Ki 0,016 nM) a vysoce selektivní antagonista ETA (přibližně
4000x selektivnější pro receptory typu ETA v porovnání pro ETB).
• Ambrisentan blokuje subtyp endotelinového receptoru typu ETA, který se nachází zejména
v hladké svalovině cév a v srdečních myocytech. Tím zabraňuje endotelinem zprostředkované
aktivaci systémů druhého posla, která vede k vazokonstrikci a proliferaci buněk hladkého
svalstva.
• V důsledku vyšší afinity ambrisentanu k receptorům ETA než k ETB se předpokládá zachování
tvorby vazodilatačně působícího oxidu dusnatého a prostacyklinu, která je zprostředkována
receptory ETB.

Klinická účinnost a bezpečnost

Byly provedeny dvě randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované pivotní
studie fáze III (ARIES-1 a 2). Ve studii ARIES-1, které se účastnilo 201 pacientů, byl porovnáván
ambrisentan v dávce 10 mg a 5 mg s placebem. Ve studii ARIES-2, které se účastnilo 192 pacientů,
byl porovnáván ambrisentan v dávce 2,5 mg a 5 mg s placebem. V obou studiích byl ambrisentan
přidáván k podpůrné/původní léčbě, která mohla zahrnovat kombinaci digoxinu, antikoagulancií,
diuretik, kyslíku a vazodilatancií (blokátory kalciového kanálu, ACE-inhibitory). Pacienti účastnící se
studií měli IPAH nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (PAH-CTD). Většina pacientů
měla příznaky II. stupně (38,4 %) nebo III. stupně (55,0 %) WHO funkční klasifikace. Pacienti s
preexistujícím jaterním onemocněním (cirhóza nebo klinicky významně zvýšené hodnoty
aminotransferáz) a pacienti užívající jinou cílenou léčbu PAH (např. prostanoidy) byli ze studie
vyloučeni. Hemodynamické parametry nebyly v těchto studiích hodnoceny.

Primárním cílovým parametrem účinnosti definovaným pro fázi III klinických studií bylo zlepšení
zátěžové kapacity, které bylo hodnoceno jako změna vzdálenosti 6minutové chůze (6MWD) měřené
ve 12. týdnu oproti stavu před léčbou. V obou studiích vedla léčba ambrisentanem ve všech
podávaných dávkách k významnému zlepšení 6MWD.

Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku při užívání dávky 5 mg činilo ve 12.
týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou 30,6 m (95% IS:2,9 až 58,3; p=0,008) ve studii ARIES-1 a
59,4 m (95% IS: 29,6 až 89,3; p<0,001) ve studii ARIES-2. Zlepšení průměrné 6MWD upravené
k placebovému účinku při užívání dávky 10 mg činilo ve studii ARIES-1 51,4 m (95% IS: 26,6 až
76,2; p <0,001).

Byla též provedena předem specifikovaná kombinovaná analýza výsledků studií fáze III (ARIES-C).
Zlepšení průměrné 6MWD upravené k placebovému účinku činilo při užívání dávky 5 mg 44,6 m
(95% IS: 24,3 až 64,9; p<0,001) a při užívání dávky 10 mg 52,5 m (95% IS: 28,8 až 76,2; p<0,001).

Ve studii ARIES-2 ambrisentan (ve skupině s kombinovanou dávkou) významně prodloužil dobu do
klinického zhoršení PAH ve srovnání s placebem (p<0,001), došlo k 80% snížení rizika výskytu (95%
IS: 47% až 92%) sledovaných faktorů. Hodnocení zahrnovalo: úmrtí, transplantaci plic, hospitalizaci
pro PAH, atriální septostomii, přidání další medikace k léčbě PAH a kritéria pro předčasné ukončení
léčby. Ve skupině s kombinovanou dávkou bylo ve srovnání s placebem pozorováno statisticky
významné zlepšení (3,41 ± 6,96) fyzických funkcí hodnocených podle stupnice "SF-36 Health
Survey" (-0,20 ± 8,14; p=0,005). Léčba ambrisentanem vedla ke statisticky významnému zlepšení
indexu BDI ("Borg Dyspnoe Index") ve 12. týdnu (BDI upravený k placebovému účinku -1,1 (95% IS:
-1,8 až -0,4; p=0,019; skupina s kombinovanou dávkou)).


Údaje z dlouhodobých klinických studií
Pacienti, kteří se účastnili studií ARIES 1 a 2, byli způsobilí účastnit se dlouhodobé otevřené rozšířené
studie ARIES-E (n=383). Kombinovaná střední expozice léčivému přípravku byla přibližně 145 ± týdnů a maximální expozice byla přibližně 295 týdnů. Hlavním primárním cílovým parametrem studie
byla incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s dlouhodobou expozicí ambrisentanu,
včetně sérových jaterních testů. Nálezy týkající se bezpečnosti pozorované při dlouhodobé expozici
ambrisentanu v této studii byly obecně shodné s nálezy pozorovanými ve 12týdenních placebem
kontrolovaných studiích.

Pozorovaná pravděpodobnost přežívání u subjektů léčených ambrisentanem (skupina s kombinovanou
dávkou ambrisentanu) byla 93 % po 1 roce léčby, 85 % po 2 letech a 79 % po 3 letech léčby.

V otevřené studii (AMB222) byl ambrisentan hodnocen u 36 pacientů a cílem studie bylo posouzení
incidence zvýšených koncentrací aminotransferáz v séru u pacientů, u kterých došlo k předchozímu
přerušení léčby jinými antagonisty receptorů pro endotelin z důvodu zvýšení koncentrací
aminotransferáz. Během průměrné doby 53 týdnů léčby ambrisentanem nebylo u žádného z pacientů
zaznamenáno zvýšení sérových koncentrací ALT >3x ULN, které by vyžadovalo trvalé ukončení
léčby. U padesáti procent pacientů došlo během této doby ke zvýšení dávky ambrisentanu z 5 mg na
10 mg.

Kumulativní incidence zvýšených sérových koncentrací aminotransferáz >3x ULN ve všech studiích
fáze 2 a 3 (včetně příslušné otevřené rozšířené studie) činila 17 subjektů ze 483 při průměrné délce
expozice 79,5 týdnů. To odpovídá četnosti 2,3 příhody na 100 pacientoroků expozice ambrisentanu.
V otevřené dlouhodobé rozšířené studii ARIES-E bylo u pacientů léčených ambrisentanem dvouleté
riziko rozvoje elevací sérových aminotransferáz >3x ULN 3,9%.

Další klinické údaje

Ve studii fáze 2 (AMB220) bylo po 12 týdnech léčby u pacientů s PAH (n=29) zaznamenáno zlepšení
hemodynamických parametrů. Léčba ambrisentanem vedla ke zvýšení průměrného srdečního indexu,
ke snížení průměrného tlaku v plicnici a ke snížení průměrné plicní cévní rezistence.

Při léčbě ambrisentanem byl hlášen pokles systolického a diastolického krevního tlaku. V placebem
kontrolovaných klinických studiích trvajících 12 týdnů byl průměrný pokles systolického krevního
tlaku od výchozích hodnot do ukončení léčby 3 mmHg a diastolického krevního tlaku 4,2 mmHg.
Průměrný pokles systolického i diastolického krevního tlaku přetrvával po dobu až 4 let během léčby
ambrisentanem v dlouhodobé otevřené studii ARIES-E.

V lékové interakční studii u zdravých dobrovolníků nebyl zaznamenán klinicky významný vliv na
farmakokinetiku ambrisentanu nebo sildenafilu a tato kombinace byla dobře snášena. Počet pacientů,
kteří užívali ambrisentan současně se sildenafilem, činil ve studii ARIES-E 22 pacientů (5,7 %) a ve
studii AMB222 17 pacientů (47 %). Žádné další problémy vztahující se k bezpečnosti nebyly u těchto
pacientů zaznamenány.

Klinická účinnost v kombinaci s tadalafilem
Multicentrická, dvojitě zaslepená, událostí řízená studie 3. fáze s aktivním komparátorem
(AMB112565/AMBITION) byla provedena pro posouzení účinnosti počáteční kombinace
ambrisentanu a tadalafilu versus monoterapie buď ambrisentanem nebo tadalafilem samotným na dosud neléčených pacientech s PAH, randomizovaných v poměru 2:1: 1. Žádný z pacientů nedostával
pouze placebo. Primární analýza hodnotila skupinu s kombinací oproti poolovaným datům skupin
s monoterapií. Podpůrné srovnání skupiny s kombinovanou léčbou versus jednotlivé skupiny
s monoterapií bylo též provedeno. Pacienti s výraznou anémií, retencí tekutin nebo vzácnými
chorobami sítnice byli vyloučeni v souladu s kritérii investigátorů. Pacienti s hodnotami ALT a AST ≥
dvojnásobku horní hranice normy byli rovněž vyloučeni.


Při vstupu do studie bylo 96 % pacientů naivních s ohledem na jakoukoli předchozí PAH specifickou
léčbu a střední doba od diagnózy do vstupu do studie byla 22 dní. Pacienti, kteří začínali
s ambrisentanem 5 mg a tadalafilem 20 mg byli titrováni na 40 mg tadalafilu ve 4. týdnu a 10 mg
ambrisentanu v 8. týdnu, pokud nebyly problémy se snášenlivostí. Střední doba dvojitě zaslepené
léčby pro kombinovanou terapii byla vyšší než 1,5 roku.
Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního výskytu klinického selhání, definovaného jako:
- úmrtí, nebo
- hospitalizace kvůli zhoršení PAH,
- progrese onemocnění;
- dlouhodobá nevyhovující klinická odpověď.

Střední věk všech pacientů byl 54 let (SD 15, rozpětí 18-75 let). Pacienti byli na začátku studie ve II.
(31 %) a III. (69 %) funkční třídě dle klasifikace WHO. Idiopatická nebo dědičná PAH byla nejčastější
etiologií ve studované populaci (56 %), následovaná PAH v důsledku poškození pojivové tkáně (%), PAH související s léčivy a toxiny (3 %), korigovanými nekomplikovanými vrozenými srdečními
vadami (2 %) a HIV (2 %). Pacienti s PAH II. a III. třídy dle klasifikace WHO měli střední výchozí
6MWD 353 metrů.

Výsledky hodnocení
Léčba kombinovanou terapií měla za následek 50% snížení rizika (poměr rizika [PR] 0,502; 95% CI:
0,348 až 0,724; p = 0,0002) složeného parametru účinnosti klinického selhání až do poslední návštěvy
ve srovnání s monoterapií [Obrázek 1 a Tabulka 1]. Efekt léčby spočívající v 63% snížení nutnosti
hospitalizace při kombinované terapii byl zaznamenán brzy a byl zachován během léčby. Účinnost
kombinované terapie vzhledem k primárnímu cíli byla konzistentní ve srovnání s individuální
monoterapií a napříč podskupinami podle věku, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie (IPAH
/ hPAH a PAH-CTD). Účinek byl významný pro pacienty jak II. tak i III. funkční třídy dle klasifikace
WHO.

Obrázek

Tabulka
Ambrisentan
+ tadalafil
(n=253)
Monoterapie
Poolovaná data
(n=247)
Ambrisentan
monoterapie
(n=126)
Tadalafil
monoterapie
(n=121)

Čas do události –prvního klinického selhání (určeno)
Klinické selhání, počet (%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34) 34 (28)
Poměr rizika (95% CI) 0,502
(0,348 -0,724)
0,(0,314 - 0,723)
0,(0,338 - 0,827)
Hodnota p, Log-rank test 0,0002 0,0004 0,Jednotlivé události stanovené jako událost prvního klinického selhání (určeno)
Úmrtí (všechny příčiny) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2) 6 (5)
Hospitalizace pro zhoršení
PAH
10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14) 12 (10)
Progrese nemoci 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10) 4 (3)
Dlouhodobě neuspokojivá
klinická odpověď
17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9) 12 (10)
Čas do první hospitalizace pro zhoršení PAH (určeno)
První hospitalizace, časový
údaj (%)
19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %)
Poměr rizika (95% CI) 0,372 0,323 0,Hodnota p, Log-rank test 0,0002 <0,0001 0,
Sekundární parametry účinnosti
Jako sekundární parametry účinnosti byly testovány:

Tabulka
Sekundární parametry
účinnosti (změna od
zahájení studie do týdne)
Ambrisentan
+ Tadalafil
Monoterapie-
Poolovaná data
Rozdíl a interval
spolehlivosti
hodnota p
NT-proBNP (% snížení)
-67,2 -50,% rozdíl
-33,8; 95% CI:
-44,8; -20,p<0,% subjektů dosahujících
uspokojivé klinické
odpovědi ve 24. týdnu 39 Poměr
pravděpodobnosti
1,56;
95% CI:
1,05; 2,p=0,6MWD (metry, střední
změna) 49,0 23,22,75 m; 95% CI:
12,00; 33,50 p<0,
Idiopatická plicní fibróza

Byla provedena studie hodnotící 492 pacientů (ambrisentan n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou
plicní fibrózou (IPF), z nichž 11 % mělo sekundární plicní hypertenzi (WHO skupina 3). Studie ale
byla ukončena předčasně, když bylo zjištěno, že primární cílový parametr účinnosti nemůže být splněn
(studie ARTEMIS-IPF). Ve skupině s ambrisentanem bylo pozorováno 90 případů (27 %) progrese
IPF (včetně hospitalizace z důvodu zhoršení respirace) nebo úmrtí ve srovnání s 28 případy (17 %) ve
skupině s placebem. Ambrisentan je proto kontraindikován u pacientů s IPF se sekundární plicní
hypertenzí nebo bez ní (viz bod 4.3).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ambrisentan se u lidí rychle vstřebává. Po perorálním podání je maximálních plazmatických
koncentrací ambrisentanu (Cmax) dosaženo přibližně za 1,5 hodiny po užití dávky nalačno i po jídle.
Cmax a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) se v léčebném dávkovém rozmezí
zvyšují úměrně s dávkou. Ustáleného stavu je obvykle dosaženo za 4 dny při opakovaném podávání.


U zdravých dobrovolníků, kteří užívali ambrisentan nalačno nebo s jídlem s vysokým obsahem tuků,
byla provedena studie hodnotící možný vliv potravy. V této studii došlo ke snížení Cmax o 12 %
zatímco AUC zůstala nezměněna. Toto snížení maximální plazmatické koncentrace není klinicky
významné a ambrisentan proto lze užívat jak nalačno, tak s jídlem.

Distribuce

Ambrisentan se ve vysoké míře váže na plazmatické proteiny. In vitro činila vazba ambrisentanu na
plazmatické proteiny v průměru 98,8 % a v rozmezí 0,2 – 20 mikrogramů/ml byla nezávislá na
koncentraci. Ambrisentan je vázán zejména na albumin (96,5 %) a v menší míře na alfa1-kyselý
glykoprotein.

Distribuce ambrisentanu do erytrocytů je nízká, průměrný poměr krev:plazma činí 0,57 u mužů a 0,u žen.

Biotransformace

Ambrisentan je nesulfonamidový ERA (kyselina propionová).

Ambrisentan podléhá glukuronidaci pomocí izoenzymů UGT (UGT1A9S, UGT2B7S a UGT1A3S) za
vzniku ambrisentan-glukuronidu (13 %). Ambrisentan je také přeměňován cestou oxidativního
metabolismu zejména působením CYP3A4 a v menší míře CYP3A5 a CYP2C19 za vzniku 4-
hydroxymethyl-ambrisentanu (21 %), který je dále glukuronidován na 4-hydroxymethyl-ambrisentan
glukuronid (5 %). Vazebná afinita 4-hydroxymethyl-ambrisentanu k lidskému receptoru pro endotelin
je 65x nižší než u ambrisentanu. Nepředpokládá se tedy, že by 4-hydroxymethyl-ambrisentan
v koncentracích zaznamenaných v plazmě (přibližně 4 % koncentrace mateřské látky) přispíval
k farmakologické aktivitě ambrisentanu.

Údaje in vitro ukazují, že ambrisentan při koncentraci 300 μM vedl k méně než 50% inhibici
UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (až do 30 %) nebo izoenzymů 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochromu P450 (až 25 %). In vitro, ambrisentan v klinicky relevantních
koncentracích nemá inhibiční účinek na lidské transportéry, včetně Pgp, BCRP, MRP2, BSEP,
OATP1B1, OATP1B3 a NTCP. Navíc, ambrisentan neindukuje expresi proteinů MRP2, Pgp nebo
BSEP v potkaních hepatocytech. Celkově vzato, in vitro data naznačují, že nelze předpokládat, že by
ambrisentan v klinicky relevantních koncentracích (Cmax do 3,2 μM v plazmě) ovlivňoval UGT1A1,
UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 nebo izoenzymy 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3Acytochromu P450 nebo transport přes BSEP, BCRP, PGP, MRP2, OATP1B1 / 3, nebo NTCP.

Vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku a farmakodynamiku
jednorázově podaného warfarinu (25 mg) byl hodnocen pomocí PT a INR u 20 zdravých
dobrovolníků. Ambrisentan neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku nebo
farmakodynamiku warfarinu. Podobně současné podávání warfarinu neovlivňovalo farmakokinetiku
ambrisentanu (viz bod 4.5).

U 19 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv podávání sildenafilu po dobu 7 dnů (20 mg třikrát
denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání a vliv podávání ambrisentanu po
dobu 7 dnů (10 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku sildenafilu při jednorázovém podání. Kromě
13% zvýšení Cmax sildenafilu nedošlo při současném podání s ambrisentanem k žádným jiným
změnám farmakokinetických parametrů sildenafilu, N-desmethyl-sildenafilu ani ambrisentanu. Toto
mírné zvýšení Cmax sildenafilu není považováno za klinicky významné (viz bod 4.5).

U 23 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu v ustáleném stavu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku tadalafilu po jednorázovém podání a vliv tadalafilu v ustáleném stavu
(40 mg jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu po jednorázovém podání. Ambrisentan
neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku tadalafilu. Podobně současné podávání
s tadalafilem neovlivnilo farmakokinetiku ambrisentanu (viz bod 4.5).


U 16 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ketokonazolu při opakovaném podávání (400 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu při jednorázovém podání 10 mg. Expozice
ambrisentanu měřené pomocí AUC(0-inf) a Cmax byly zvýšeny o 35 %, respektive o 20 %. Je
nepravděpodobné, že by tyto změny v expozici měly klinický význam, a proto může být ambrisentan
podáván současně s ketokonazolem.

Účinky opakovaných dávek cyklosporinu A (100 - 150 mg dvakrát denně) na farmakokinetiku
ambrisentanu v rovnovážném stavu (5 mg jednou denně) a účinky opakovaných dávek ambrisentanu
(5 mg jednou denně) na farmakokinetiku cyklosporinu A v rovnovážném stavu (100 - 150 mg dvakrát
denně) byly studovány na zdravých dobrovolnících. Cmax a AUC(0-t) ambrisentanu při mnohočetných
dávkách cyklosporinu A stoupaly (48 % resp. 121 %). Na základě těchto změn by dávka ambrisentanu
měla být omezena na 5 mg jednou denně, pokud je podáván společně s cyklosporinem A (viz bod 4.2).
Mnohočetné dávky ambrisentanu nemají na expozici cyklosporinu A žádný vliv, a proto žádná úprava
dávky cyklosporinu A není nutná.

U zdravých dobrovolníků byly studovány účinky akutních a opakovaných dávek rifampicinu (600 mg
jedenkrát denně) na farmakokinetiku ambrisentanu (10 mg jedenkrát denně) v ustáleném stavu. Po
počátečních dávkách rifampicinu bylo pozorováno přechodné zvýšení hodnoty AUC(0–τ) ambrisentanu
(121% po první dávce rifampicinu a 116% po druhé dávce rifampicinu), pravděpodobně v důsledku
inhibice OATP zprostředkované rifampicinem. Avšak, po podání vícenásobných dávek rifampicinu
nebyl do osmého dne pozorován žádný klinicky významný vliv na expozici ambrisentanu. Pacienti,
kterým je podáván ambrisentan, musí být po zahájení léčby rifampicinem pečlivě sledováni (viz body
4.5 a 4.5).

U 15 zdravých dobrovolníků byl hodnocen vliv ambrisentanu (10 mg) při opakovaném podávání na
farmakokinetiku digoxinu při jednorázovém podání. Opakované podání ambrisentanu vedlo k
mírnému zvýšení AUC0-last a nejnižších koncentrací digoxinu a k 29% zvýšení Cmax digoxinu. Zvýšení
expozice digoxinu pozorované při současném podávání opakovaných dávek ambrisentanu nebylo
považováno za klinicky významné a úprava dávkování digoxinu tedy není nutná (viz bod 4.5).

U zdravých dobrovolnic byl hodnocen vliv 12denního podávání ambrisentanu (10 mg jedenkrát
denně) na farmakokinetiku perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího ethinylestradiol
(35μg) a norethisteron (1 mg) po jednorázovém podání. Cmax a AUC(0–∞) ethinylestradiolu byly mírně
sníženy (o 8 %, resp. o 4 %) a Cmax a AUC(0–∞) norethisteronu byly mírně zvýšeny (o 13 %, resp.
o 14 %). Tyto změny expozice ethinylestradiolu nebo norethisteronu byly malé a je nepravděpodobné,
že by mohly být klinicky významné (viz bod 4.5).

Eliminace

Ambrisentan a jeho metabolity jsou po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci vylučovány
zejména žlučí. Po perorálním podání se přibližně 22 % podané dávky vyloučí močí; 3,3 % ve formě
nezměněného ambrisentanu. Plazmatický eliminační poločas je u lidí v rozmezí 13,6 až 16,5 hodiny.

Zvláštní skupiny pacientů

Výsledky populační farmakokinetické analýzy u zdravých dobrovolníků a pacientů s PAH prokázaly,
že farmakokinetika ambrisentanu není významně ovlivněna pohlavím ani věkem (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ambrisentan nepodléhá významnému renálnímu metabolismu ani renální clearance (vylučování).
V populační farmakokinetické analýze byla clearance kreatininu statisticky významnou veličinou
ovlivňující clearance ambrisentanu po perorálním podání. Snížení clearance po perorálním podání je
u pacientů se středně závažným renálním poškozením mírné (20-40 %) a je tedy nepravděpodobné, že
by mohlo být klinicky významné. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je však nutná opatrnost
(viz bod 4.2).


Porucha funkce jater

Hlavní metabolickou cestou ambrisentanu je glukuronidace a oxidace s následným vylučováním žlučí
a mohlo by se tedy předpokládat, že jaterní poškození může zvýšit expozici (Cmax a AUC)
ambrisentanu. V populační farmakokinetické analýze se clearance po perorálním podání snižovala
v závislosti na zvyšujících se hladinách bilirubinu. Vliv bilirubinu je však mírný (ve srovnání
s pacientem s běžnou hodnotou bilirubinu 0,6 mg/dl by měl pacient s hladinou bilirubinu zvýšenou na
4,5 mg/dl přibližně o 30 % nižší clearance ambrisentanu po perorálním podání). Farmakokinetika
ambrisentanu nebyla u pacientů s jaterním poškozením (s cirhózou nebo bez cirhózy) hodnocena.
Léčba ambrisentanem se proto nemá zahajovat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s klinicky
významně zvýšenými hodnotami jaterních aminotransferáz (>3x ULN) (viz body 4.3 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k hlavnímu farmakologickému účinku této třídy léčiv by mohlo vést podání vysoké
jednorázové dávky ambrisentanu (tj. předávkování) ke snížení krevního tlaku a k možné hypotenzi a
příznakům souvisejícím s vazodilatací.

Nebylo prokázáno, že by ambrisentan inhiboval transport žlučových kyselin nebo že by byl významně
hepatotoxický.

Po dlouhodobém podávání byly u hlodavců v expozicích nižších, než odpovídají terapeutickým
hladinám u člověka, pozorovány zánět a změny epitelu nosní dutiny. U psů byla při dlouhodobém
podávání vysokých dávek ambrisentanu v expozicích vyšších než 20násobek expozice u člověka
pozorována mírná zánětlivá odpověď.

U potkanů, kterým byl podáván ambrisentan v expozicích 3krát vyšších než jsou klinické hodnoty
AUC, byla v nosní dutině zaznamenána hyperplazie nosní kosti (kosti čichové). Hyperplazie nosní
kosti nebyla při podávání ambrisentanu pozorována u myší a psů. Na základě zkušeností s dalšími
sloučeninami je hyperplazie nosní skořepy u potkanů zjevnou odpovědí na nosní zánět.

Při testování in vitro na buňkách savců byl ambrisentan ve vysokých koncentracích klastogenní.
Mutagenní ani genotoxický účinek ambrisentanu nebyl v testech na bakteriích ani ve dvou in vivo
studiích na hlodavcích prokázán.

Ve 2letých studiích perorálního podávání u potkanů a myší nebyl prokázán karcinogenní potenciál.
Byl zaznamenán malý nárůst incidence fibroadenomů prsu (benigních tumorů) a to pouze u samců
potkanů při nejvyšší dávce. Systémová expozice ambrisentanu byla u samců potkanů při této dávce
(na základě AUC v ustáleném stavu) 6násobná ve srovnání s expozicí, které je dosahováno při klinické
dávce 10 mg/den.

Ve studiích toxicity při opakovaném perorálním podávání a ve studiích fertility provedených na
potkaních a myších samcích mimo bezpečnostní rozpětí byla zaznamenána testikulární tubulární
atrofie, která byla v některých případech spojena s aspermií. V průběhu hodnoceného období bez
podávání dávek se testikulární změny zcela neupravily. Nicméně ve studiích na psech trvajících až týdnů při expozici 35krát vyšší než je expozice u lidí určená na základě AUC nebyly pozorovány
žádné testikulární změny. Při žádné z testovaných dávek (až 300 mg/kg/den) nebyly u samců potkanů
pozorovány žádné účinky ambrisentanu na motilitu spermií. Při dávkách 300 mg/kg/den bylo
pozorováno mírné (<10%) snížení procenta morfologicky normálních spermií; při dávkách
100 mg/kg/den (> 9násobek klinické expozice 10 mg/den) však toto snížení pozorováno nebylo. Vliv
ambrisentanu na fertilitu u mužů není znám.

Ambrisentan měl u potkanů a králíků teratogenní účinky. Anomálie dolní čelisti, jazyka a/nebo patra
byly pozorovány ve všech testovaných dávkách. Ve studiích na potkanech byl navíc zaznamenán
zvýšený výskyt defektů komorového septa, defektů kmenových cév, anomálií štítné žlázy a thymu,
osifikace basisphenoidální kosti a lokalizace umbilikální arterie na levé straně močového měchýře
místo na pravé straně.

Teratogenita je očekávaným nežádoucím účinkem celé třídy antagonistů receptorů pro endotelin.

Při expozicích 3krát převyšujících AUC maximálních doporučených dávek u lidí, vedlo podávání
ambrisentanu potkaním samicím v období od pozdní březosti po laktaci k nežádoucímu ovlivnění
mateřského chování, ke sníženému přežívání mláďat a k poškození reprodukční schopnosti potomstva
(v pitevním nálezu byla pozorována malá varlata).

U juvenilních potkanů, kterým byl ambrisentan podáván perorálně jednou denně v období 7 až 26, nebo 62 dní po narození, bylo pozorováno snížení hmotnosti mozku (-3 % až -8 %) bez
morfologických nebo neurobehaviorálních změn, byly ale pozorovány změny dýchacích zvuků, apnoe
a hypoxie. Uvedené jevy se vyskytly při expozicích odpovídajících podle AUC přibližně 1,8 až
7násobku pediatrické expozice, při dávce 10 mg (věk 9 až 15 let). Klinický význam těchto zjištění pro
pediatrickou populaci není plně objasněn.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
Mastek (E553b)
Červeň Allura AC (E129)
Sójový lecithin (E322)
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílé PVC/PVDC/Al nebo průsvitné PVC/ PE/ PVDC/Al blistry. Velikost balení 10 nebo potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Verex 5 mg potahované tablety: 58/482/18-C
Verex 10 mg potahované tablety: 58/483/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 4.