TOPIMARK -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topimark 25 mg potahované tablety
Topimark 50 mg potahované tablety
Topimark 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg, 50 mg, 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Topimark 25 mg potahované tablety: 28,5 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.
Topimark 50 mg potahované tablety: 57 mg monohydrátu laktosy a 0,05 mg hlinitého laku oranžové
žluti v jedné potahované tabletě.
Topimark 100 mg potahované tablety: 114 mg monohydrátu laktosy v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Přípravek Topimark 25 mg jsou kulaté bílé potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a
“25” na druhé straně.
Přípravek Topimark 50 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a
“50” na druhé straně.
Přípravek Topimark 100 mg jsou kulaté žluté potahované tablety s vyraženým “G“ na jedné straně a
“100” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie u dospělých, dospívajících a dětí starších 6 let s parciálními záchvaty s nebo bez
sekundárních generalizovaných záchvatů a primárních generalizovaných tonicko-klonických
záchvatů.

Podpůrná léčba u dětí ve věku 2 let a výše, dospívajících a dospělých s parciálními záchvaty s nebo
bez sekundární generalizace nebo primárě generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a pro léčbu
záchvatů souvisejících s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je indikován u dospělých k profylaxi migrenózních bolestí hlavy po pečlivém vyhodnocení
možných alternativních možností léčby. Topiramát není určen pro akutní léčbu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

Není nutné monitorovat plazmatické koncentrace topiramátu pro optimalizaci terapie přípravkem
Topimark. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení
optimální klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat
antiepileptika včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky
snižovány v týdenních intervalech: u dospělých epileptických pacientů o 50 – 100 mg, v profylaxi
migrény, kde byl topiramát podáván až do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických
klinických studiích byl topiramát vysazován postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Po vysazení současně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné
vysadit současně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně
třetiny dávky současně podávaného antiepileptika každý 2. týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro
to klinické důvody, může být nutné dávkování topiramátu snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla začít s dávkou 25 mg večer po dobu týdne. Dávkování by se pak mělo zvyšovat v 1 nebo 2týdenních intervalech s přírůstky po 25 nebo mg/den, podaných ve dvou rozdělených dávkách. Pokud není pacient schopný tolerovat titrační režim,
je možné použít menší přírůstky nebo delší intervaly mezi přírůstky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce 000 mg topiramátu. Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které
netrpí ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace u dětí se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být
zahájena dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc během prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno
v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, podaných rozděleně ve dvou dílčích
dávkách. Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo
prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v
závislosti na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez
ní, primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-
Gastautovým syndromem)

Dospělí
Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve
dvou dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Tato dávkovací doporučení platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými
poruchami (viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg (nebo
nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den v prvním týdnu na noc). Poté by měla být dávka zvyšována v
týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do
dosažení optimální klinické odpovědi.

Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc
po dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den.
Pokud pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi
navyšováním dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou
denní dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli
zvýšenému výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramát doporučen k léčbě nebo
prevenci migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro topiramát u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
ledvin může být prodlouženo dosažení rovnovážného stavu při každé dávce.
V těchto případech se doporučuje poloviční úvodní i udržovací dávka (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku topiramátu, která se rovná přibližně polovině denní
dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení hemodialýzy.
Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního přístroje (viz bod
5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat
opatrně, protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání
Tablety by neměly být lámány a měly by se polknout bez kousání a zapít dostatečným množstvím
vody.
Pro dávky, které nejsou realizovatelné nebo praktické s touto sílou, jsou k dispozici jiné síly tohoto
léčivého přípravku.

Tablety nejsou vhodné pro děti vyžadující dávky nižší než 25 mg/den. V takovém případě by měla být
předepsána vhodná léková forma.
Topimark lze užívat bez ohledu na příjem potravy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit
zvýšená frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem
předávkování, snížení plazmatických koncentrací současně užívaných antiepileptik, vývoje
onemocnění nebo paradoxního účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit
riziko nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo
vystavení se vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod
4.8).

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci
plodu (malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z těhotenského
registru North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v porovnání
s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a doporučit
vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně informovány o riziku
souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Oligohidróza
V literatuře se uvádí, že s užíváním topiramatu bývá spojena oligohidróza (snížené pocení). Snížené
pocení a hypertermie (zvýšení tělesné teploty) se může vyskytnout zejména u malých dětí
vystavených vysoké teplotě okolí.

Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné představy
Sebevražedné představy a chování byly hlášeny u některých pacientů léčených antiepileptiky v
různých indikacích. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky
také ukazovala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus rizika není
znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné
představy, sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s
frekvencí 0,5 % (46 z 8 652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo
podáváno placebo (0,2 %; 8 ze 4 045 pacientů).

Proto u pacientů mají být monitorovány známky sebevražedných představ a chování a má by být
zvážena vhodná léčba. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) mají být upozornění na to, že je nutné sledovat
výskyt sebevražedných představ nebo chování a pokud se objeví, okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání topiramátu ukončit.

Nefrolitiáza
Někteří pacienti, zejména ti s predispozicí k nefrolitiáze, mohou mít zvýšené riziko vzniku
ledvinových kamenů a související příznaky, jako je renální kolika, bolesti ledvin nebo bolesti v
bedrech.

Rizikové faktory nefrolitiázy zahrnují předchozí vznik kamenů, rodinnou anamnézu nefrolitiázy a
hyperkalciurii (viz níže - Metabolická acidóza a následky). Žádný z těchto rizikových faktorů nemůže
spolehlivě předpovídat vznik kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko je u pacientů
užívající ještě další léčivé přípravky se vztahem k nefrolitiáze.

Snížená funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) je nutno podávat topiramát s opatrností,
protože plazmatická i renální clearance topiramátu jsou sníženy. Doporučení pro dávkování u
pacientů s poruchou funkce ledvin jsou uvedena v bodu 4.2

Snížené jaterní funkce
U pacientů s poruchou funkce jater by měl být topiramát podáván s opatrností, protože by mohla být
clearance topiramátu snížena.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.
Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí
oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu a se
sekundárním glaukomem s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po zahájení
léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u lidí
mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů.

Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení užívání topiramátu ošetřujícím lékařem a zavedení
příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato opatření většinou vedou ke snížení nitroočního
tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé
ztráty zraku.

U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitroočním tlakem. V klinických hodnoceních byla většina těchto příhod vratná po vysazení
topiramátu. Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba zvážit
ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Metabolická acidóza a následky
Hyperchloremická metabolická acidóza bez anionové mezery (tzn. snížený sérový bikarbonát pod
normální referenční rozmezí s chyběním respirační alkalózy) je spojována s léčbou topiramátem.

Tento pokles sérového bikarbonátu je důsledkem inhibičního vlivu topiramátu na renální
karboanhydrázu. Obecně se snížení bikarbonátu objevuje u léčby časně, i když se může objevit také
kdykoliv v průběhu léčby. Tyto poklesy jsou obvykle mírné až střední (průměrný pokles je 4 mmol/l v
dávkách 100 mg/den nebo vyšších u dospělých a asi 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně
se u pacientů objevovaly poklesy hodnot pod 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k
acidóze (jako je choroba ledvin, těžká respirační porucha, status epilepticus, průjem, operace,
ketogenní dieta nebo určité léčivé přípravky) mohou být aditivní k účinkům topiramátu na snížení
bikarbonátu.

Chronická neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše - Nefrolitiáza).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na další kostní defekty nebyl v dospělé populaci systematicky studován. Byla provedena
jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let (viz bod 5.1).


V závislosti na základním onemocnění je během terapie topiramátem doporučeno odpovídající
vyšetření, včetně hladin sérových bikarbonátů. Hladinu uhličitanů v séru se zejména doporučuje
změřit v případě výskytu příznaků (například Kussmaulova hlubokého dýchání, dušnosti, anorexie,
nevolnosti, zvracení, nadměrné únavy, tachykardie nebo srdeční arytmie) naznačujících metabolickou
acidózu. Pokud se vyvine metabolická acidóza a pokud přetrvává, je třeba zvážit snížení dávky nebo
přerušení léčby topiramátem (s postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Zhoršení kognitivních funkcí
Zhoršení kognitivních funkcí u pacientů s epilepsií způsobuje několik různých faktorů včetně
etiologie choroby, vlastní epilepsie nebo její léčby. V literatuře jsou uvedeny případy zhoršení
kognitivních funkcí dospělých epileptiků léčených topiramátem, které vyžadovalo snížení dávky nebo
úplné přerušení léčby. Studie dopadů léčby na kognitivní schopnosti dětí léčených topiramátem jsou
však nedostatečné a tento účinek léku na dětské pacienty musí být ještě předmětem dalšího zkoumání.

Hyperamonémie a encefalopatie
Během léčby topiramátem byly hlášeny případy hyperamonemie s projevy nebo bez projevů
encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko hyperamonemie se u topiramátu jeví jako závislé na dávce.
Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud byl topiramát užíván současně s kyselinou valproovou
(viz bod 4.5).

U pacientů, u kterých dojde ke vzniku nevysvětlitelné letargie nebo změně mentálního stavu
související s monoterapií nebo přídavnou terapií topiramátem, je doporučeno zvážit
hyperamonemickou encefalopatii a stanovit sérové hladiny amoniaku.

Nutriční doplněk
U některých pacientů může během léčby topiramátem dojít ke snižování tělesné hmotnosti.
Doporučuje se, aby u pacientů léčených topiramátem byl úbytek tělesné hmotnosti monitorován.
Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán dietní doplněk nebo
zvýšen příjem potravy.

Intolerance laktosy
Přípravek Topimark obsahuje laktózu.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek používat.

(pouze pro přípravek Topimark 50 mg potahované tablety)
Tento produkt obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti. To může způsobit alergické reakce.

Lahvičky obsahují nádobku s vysoušedlem. Ta se nesmí polykat.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednotce dávky, to znamená, že
je v podstatě "bez sodíku".

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky topiramátu na jiná antiepileptika
Přidání topiramátu k jiným antiepileptikům (fenytoin, karbamazepin, valproová kyselina, fenobarbital,
primidon) nemá žádný účinek na jejich plazmatické koncentrace v ustáleném stavu, s výjimkou
ojedinělých případů, u kterých přidání topiramátu k fenytoinu může způsobit zvýšení plazmatických
koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice polymorfní izoformy specifického enzymu
(CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických projevech nebo
příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí pacientů trpících epilepsií naznačuje, že přidání topiramátu v
dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Účinky jiných antiepileptik na topiramát
Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Přidání nebo vysazení
fenytoinu nebo karbamazepinu při podávání topiramátu může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. To
by mělo být provedeno titrací do klinického účinku.
Přidání nebo vysazení valproové kyseliny nevede ke klinicky významným změnám plazmatických
koncentrací topiramátu, a proto neopodstatňuje úpravu dávky topiramátu.
Výsledky těchto interakcí jsou shrnuty níže:

Souběžně podané AED Koncentrace AED Koncentrace topiramátu
Fenytoin ↔**
Karbamazepin (CBZ) ↔
Valproová kyselina ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS
↔

= Žádný vliv na plazmatickou koncentraci (15% změna)
** = Plazmatické koncentrace se u některých pacientů
zvýšily.
= Plazmatické koncentrace se snížily.
NS = Nebylo studováno.
AED = Antiepileptikum

Další lékové interakce

Digoxin: Ve studii s jednou dávkou se plocha sérového digoxinu pod křivkou plazmatické
koncentrace (AUC) snížila o 12 % v důsledku souběžného podávání topiramátu. Klinický význam
tohoto pozorování nebyl stanoven. Po přidání topiramátu nebo jeho vysazení u pacientů léčených
digoxinem je třeba dbát zvláštní pozornosti na rutinní monitorování sérového digoxinu.

CNS depresiva: Souběžné podávání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků
nebylo v klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými
centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce: Ve farmakokinetické interakční studii na zdravých dobrovolnících se
souběžně podávanou kombinací perorálních antikoncepčních přípravků obsahující 1 mg
norethindronu (NET) s 35 μg ethinylestradiolu (EE) nebyl topiramát podávaný při absenci jiné
medikace v dávkách 50-200 mg/den spojen se statisticky významnými změnami v průměrné expozici
(AUC) některé ze složek perorální antikoncepce. V jiné studii byla expozice EE statisticky významně
snížená u dávek 200, 400 a 800 mg/den (18 %, 21 %, resp. 30 %) po podání jako adjuvantní léčba
epilepsie u pacientek užívajících valproovou kyselinu. V obou studiích neovlivnil topiramát (v dávce
50-200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně
expozici NET. I když došlo k na dávce závislému poklesu expozice EE pro dávky mezi 200-mg/den (u pacientek s epilepsií), nedošlo k žádné významné na dávce závislé změně expozice EE pro
dávky 50-200 mg/den (u zdravých dobrovolnic). Klinický význam pozorovaných změn není znám.

Možnost snížení antikoncepční účinnosti a zvýšeného krvácení mezi periodami by měla být zvážena u
pacientek užívajících kombinaci perorálních antikoncepčních přípravků s topiramátem. Pacientky
užívající antikoncepci obsahující estrogeny by měli být požádány, aby nahlásily jakoukoliv změnu
charakteru jejich krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena dokonce i při absence krvácení
mezi periodami.

Lithium: U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia
při současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při
léčbě topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno
zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny
lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon: Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a
opakovaném podání pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Pokud byl
risperidon podáván souběžně s topiramátem s narůstajícími dávkami 100, 250 a 400 mg/den, došlo k
redukci systémové expozice risperidonu (podaném v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a
33 % pro AUC ustáleného stavu při dávkách 250, resp. 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou
účinnou frakci však nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem
statisticky významné. Minimální změny byly pozorovány u farmakokinetiky celkové účinné frakce
(risperidon + 9-hydroxyrisperidonem) a žádné změny pro 9-hydroxyrisperidon. Nevyskytly se žádné y
významné změny systémové expozice celkové účinné frakce risperidonu nebo topiramátu.
Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny
častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými
nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %),
parestézie (22 %, resp. 0 %) a nevolnost (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ): V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována
farmakokinetika HCTZ (25 mg každých 24 hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v
rovnovážném stavu po samostatném i při současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke
zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam těchto změn není znám.
Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Farmakokinetika
HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické
laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ,
které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin: V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu
a topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z
výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax
metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %.
Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku
metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání
metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku
metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba přípravkem Topamarkem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon: V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika
pioglitazonu a topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s
topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-
metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto
výsledků není znám.
Je-li Topamark přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem Topamarkem, je
zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid: V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika
glibenklamidu (5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem
(150 mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 %
a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu
nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.
Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo je-li glibenklamid přidán k léčbě
topiramátem, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze: Topiramát, pokud byl použit spolu s jinými léky predisponujícími
k nefrolitiáze, může zvýšit riziko nefrolitiázy. Při použití topiramátu je třeba se látkám, jako jsou tyto,
vyhýbat, protože mohou vytvářet fyziologické prostředí, které zvyšuje riziko vzniku ledvinových
kamenů.

Kyselina valproová: Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli
oba léčivé přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů
encefalopatie. Ve většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých
přípravků (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tento nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako nezamýšlený pokles tělesné teploty na < 35 ºC, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností hyperamonemie
tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně
topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno snížení protrombinového
času / mezinárodního normalizovaného poměru (PT / INR). Proto by měl být u pacientů současně
léčených topiramátem a warfarinem.INR pečlivě sledován.

Další farmakokinetické lékové interakční studie

Pro hodnocení potenciální farmakokinetické lékové interakce mezi topiramátem a jinými léky byly
provedeny klinické studie. Změny v Cmax nebo AUC jako důsledku interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace souběžného léku) popisuje, co se stane s koncentrací souběžného léku uvedenou
v prvním sloupci, je-li přidán topiramát. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) popisuje, jak
souběžné podávání léku uvedeného v prvním sloupci modifikuje koncentraci topiramátu.

Souhrn výsledků z dalších klinických farmakokinetických lékových interakčních studií

Souběžně podávaný lék Koncentrace souběžně
podávaného lékua
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin ↔
20% vzestup Cmax a AUC
metabolitu nortriptylinu
NS
Dihydroergotamin (perorální a
subkutánní)
↔ ↔
Haloperidol ↔
31% vzestup AUC
redukovaného metabolitu
NS
Propranolol ↔
17% zvýšení Cmax pro 4-OH-
propranolol (TPM 50 mg po
12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax, 9 %
a 17% zvýšení AUC (40 a mg propranolol po 12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu 20% zvýšení AUC
a 18% snížení DEA a ↔
DEM*

Venlafaxin ↔

↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b
↔
a hodnoty v % jsou změny v průměrné léčebné Cmax nebo AUC oproti monoterapii
↔ = Žádný vliv na Cmax a AUC (≤ 15 % změna) výchozí sloučeniny
NS = Nebylo studováno.
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice
může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba poradit se se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít závažné
důsledky pro ženu a nenarozené dítě.

Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může
souviset s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na
současně podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
U sledovaných živočišných druhů (myší, laboratorních potkanů a králíků) byla prokázána teratogenita
topiramátu (viz bod 5.3). U laboratorních potkanů prochází topiramát placentární bariérou.

U člověka překračuje topiramát placentu a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové a
mateřské krvi.

Klinická data z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii
mají:
• zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospádie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství.
Data z těhotenského registru North American Antiepileptic Drug prokázala průměrně 3krát
vyšší prevalenci závažných vrozených vad při monoterapii topiramátem (4,3 %) v porovnání
s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že
kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než
monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u
všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitálnímalformací,
existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramát.
• vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (< 2500 g) ve srovnání s referenční skupinou
• zvýšenou prevalenci malého vzrůstu, na svůj gestační věk (small for gestational age - SGA,
definovaný porodní vahou pod 10. percentilem v přepočtu na stáří plodu, stratifikace dle
pohlaví). Dlouhodobé následky SGA nálezů nebylo možné určit.

Indikace epilepsie
Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy, které mohou
otěhotnět, užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena
má být plně informována o známém riziku nekontrolované epilepsie na těhotenství a potencionálním
riziku léčivého přípravku na plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena
návštěva lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě
podávání v průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do mateřského
mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezené údaje od pacientek svědčí o značném
vylučování topiramátu do mateřského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených novorozenců
/ kojenců léčených matek, zahrnují průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný přírůstek
hmotnosti. Proto je třeba rozhodnout, zda kojení pozastavit nebo přerušit / zdržet se léčby
topiramátem, a to s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby topiramátem pro ženy (viz bod
4.4).

Fertilita
Studie na zvířatech nepotvrdily, že by topiramát negativně ovlivňoval fertilitu (viz bod 5.3). Vliv
topiramátu na fertilitu nebyl u lidí stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát má malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Topiramát působí na
centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné příznaky. Rovněž
může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky mohou být
potenciálně nebezpečné u pacientů, kteří řídí vozidlo nebo obsluhují stroje, zejména do doby, dokud
pacient nezjistí, jak na něj tento léčivý přípravek účinkuje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4 pacientů (3 182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě
zaslepených studií. Dalších 2 847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem
v doplňkové léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů,
záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno
diagnostikované epilepsie nebo v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky mírné nebo
středně závažné. Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích a během post-
marketingového sledování (označeno „*“) jsou uvedeny podle výskytu v klinických studiích v
Tabulce 1 s těmito četnostmi:
Velmi časté ≥ Časté ≥ 1/100 až < Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné ≥ 1/10 000 až < 1/1000
Není známo: z dostupných údajů nelze určit

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii,
snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci,
poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus,
parestézii, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nevolnost, únavu, podrážděnost a
snížení tělesné hmotnosti.


Tabulka 1: Nežádoucí účinky topiramátu
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo

Infekce a infestace Nazofaryngitida
*

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie

Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*


Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita

Alergický
otok*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu
Metabolická
acidóza,
hypokalemie,
zvýšení chuti k
jídlu, polydipsie
Hyperchloremická
acidóza,
hyperamonémie *,
hyperamonemická
encefalopatie*

Psychiatrické
poruchy
Deprese

Bradyfrenie,
insomnie,
problém s
vyjadřováním,
úzkost, stav
zmatenosti,
dezorientace,
agresivita, změna
nálady,
agitovanost, časté
střídání nálad,
depresivní
nálada, vztek,
abnormální
chování

Sebevražedné
představy,
sebevražedné
pokusy,
halucinace,
psychotická
porucha, sluchové
halucinace,
zrakové
halucinace,
apatie, nedostatek
spontánní řeči,
porucha spánku,
afektivní labilita,
snížení libida,
neklid, pláč,
dysfemie,
euforická nálada,
paranoia,
perseverace,
ataky paniky,
lítostivost,
porucha čtení,
časná insomnie,
plochá afektivita,
abnormální
myšlení, ztráta
libida,
lhostejnost,
střední insomnie,
nesoustředěnost,
brzké ranní
probouzení,
Mánie, panická
porucha, pocit
beznaděje*,
hypománie

panická reakce,
povznesená
nálada
Poruchy
nervového
systému
Parestézie,
somnolence,
závratě
Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha, mentální
porucha, porucha
psychomotorický
ch dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor, letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie, intenční
tremor, sedace
Snížená úroveň
vědomí, konvulze
typu grand mal,
defekt zorného
pole, komplexní
parciální záchvat,
porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita,
synkopa,
senzorická
porucha, slinění,
hypersomnie,
afázie, opakovaná
řeč, hypokineze,
dyskineze,
posturální
závratě, špatná
kvalita spánku,
pocit pálení,
ztráta senzitivity,
parosmie,
cerebelární
syndrom,
dysestézie,
hypogeuzie,
stupor,
nemotornost,
aura, ageuzie,
dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie,
presynkopa,
dystonie,
mravenčení
Apraxie,
cirkadiánní
porucha
spánkového
rytmu,
hyperestézie,
hyposmie,
anosmie,
esenciální tremor,
akineze,
neodpovídání na
podněty

Poruchy oka

Rozmazané
vidění, diplopie,
porucha zraku
Snížení zrakové
ostrosti, skotom,
myopie*,
abnormální pocit
v oku*, suché
oko, fotofobie,
blefarospasmus,
zvýšená tvorba
slz, fotopsie,
mydriáza,
presbyopie
Jednostranná
slepota,
přechodná
slepota, glaukom,
porucha
akomodace,
změna hloubky
vidění, mihotavý
skotom, otok
očních víček*,
noční slepota,
amblyopie
Glaukom s
uzavřeným
úhlem*,
makulopatie
*, porucha
hybnosti
oka*, otok
spojivky*,
uveitida
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha

Hluchota,
jednostranná
hluchota,
neurosenzorická

hluchota, špatný
pocit v uchu,
porucha sluchu
Srdeční poruchy Bradykardie,
sinová
bradykardie,
palpitace

Cévní poruchy Hypotenze,
ortostatická
hypotenze,
návaly, návaly
horka
Raynaudův
fenomén


Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Dyspnoe,
epistaxe,
kongesce nosní
sliznice, rinorea,
kašel

Námahová
dušnost,
hypersekrece v
paranazálních
dutinách,
dysfonie

Gastrointestinální
poruchy
Nevolnost,
průjem

Zvracení, zácpa,
bolest v horní
části břicha,
dyspepsie, bolest
břicha, sucho v
ústech, žaludeční
dyskomfort,
orální parestézie,
gastritida, břišní
dyskomfort
Pankreatitida,
flatulence,
gastroesofageální
reflux, bolest v
podbřišku, orální
hypestézie,
krvácení dásní,
distenze břicha,
dyskomfort v
epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin,
bolest úst, zápach
dechu, glosodynie

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, jaterní
selhání

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie,
vyrážka, pruritus
Anhidróza,
hypestézie
obličeje,
kopřivka, erytém,
generalizovaný
pruritus,
makulární
vyrážka, změna
zbarvení
pokožky,
alergická
dermatitida, otok
obličeje
Stevens-
Johnsonův
syndrom*,
erythema
multiforme*,
abnormální
zápach kůže,
periorbitální
otok*,
lokalizovaná
kopřivka

Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie, svalový
spasmus,
myalgie, svalové
záškuby, svalová
slabost,
muskuloskeletální
bolest na hrudi
Otok kloubů*,
muskuloskeletální
ztuhlost, bolest ve
slabinách,
svalová únava

Bolest končetin*


Poruchy ledvin a
močových cest
Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie,
nefrokalcinóza*
Močové kameny,
inkontinence
moči, hematurie,
inkontinence,
nucení na
močení, renální
kolika, bolest
ledvin
Ureterální
kameny, renální
tubulární acidóza*


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní
dysfunkce,
sexuální
dysfunkce

Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava Pyrexie, astenie,
podrážděnost,
porucha chůze,
abnormální pocit,
malátnost
Hypertermie,
žízeň,
onemocnění
podobné
chřipce*,
stagnace, chlad
končetin, pocit
opilosti, pocit
roztřesenosti
Otok obličeje,


Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti*
Přítomnost
krystalů v moči,
abnormální test
chůze po čáře,
snížení počtu
bílých krvinek,
zvýšení jaterních
enzymů
Snížení hladiny
bikarbonátu v krvi


Sociální okolnosti Narušená
schopnost učení

* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence byla
vypočítána na základě výskytu v klinických studiích nebo byla vypočtena, pokud se událost
v klinických údajích nevyskytla.

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky hlášené u dětí častěji (≥ 2násobně) než u dospělých ve dvojitě zaslepených studiích
jsou:
• Snížení chuti k jídlu
• Zvýšení chuti k jídlu
• Hyperchloremická acidóza
• Hypokalemie
• Abnormální chování
• Agrese
• Apatie
• Problémy s usínáním
• Sebevražedné myšlenky
• Porucha pozornosti
• Letargie
• Cirkadiánní poruchy spánkového rytmu
• Špatná kvalita spánku
• Zvýšená tvorba slz
• Sinusová bradykardie
• Abnormální pocit
• Porucha chůze.

Nežádoucí účinky hlášené u dětí a nikoli u dospělých ve dvojitě zaslepených studií jsou:
• Eozinofilie
• Psychomotorická hyperaktivita
• Vertigo
• Zvracení
• Hypertermie
• Pyrexie
• Zhoršená schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Příznaky a symptomy
Bylo hlášeno předávkování topiramátem. Příznaky zahrnovaly křeče, ospalost, poruchy řeči,
rozmazané vidění, diplopii, poruchu koncentrace, letargii, abnormální koordinaci, stupor, hypotenzi,
bolesti břicha, agitovanost, závraťa deprese. Klinické důsledky nebyly ve většině případů závažné, ale
po předávkování několika léčivými přípravky, mezi nimiž byl topiramát, byly hlášeny případy úmrtí.
Předávkování topiramátem může způsobit závažnou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba
V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná
léčba, dokud nebude snížena nebo odstraněna klinická toxicita. Pacient má být dostatečně zavodněn.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z organismu je hemodialýza. Mohou být přijata další
opatření dle uvážení lékaře.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika
ATC kód: N03AX
Topiramát je klasifikován jako sulfamátem substituovaný monosacharid. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám.
V elektrofyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly
identifikovány tři vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány
v závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje
na potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které
modulují GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát
antagonizuje schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-methylisoxazol-4-propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek
na aktivitu N-methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu
jsou závislé na koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v
koncentracích 1 až 10 μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na
hlodavcích včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absence u spontánně epileptických potkanů a
tonických a klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální
ischemií. Topiramát vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných
GABAA receptorovým antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po současném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Záchvaty typu absence
S dětmi ve věku 4–11 let byly provedeny dvě malé studie s jedním ramenem (CAPSS 326 a
TOPAMAT ABS 001). Jedna zahrnovala 5 dětí a druhá 12 dětí, než byla předčasně ukončena kvůli
nedostatečné terapeutické odpovědi. Dávky užité v těchto studiích byly až do přibližně 12 mg/kg ve
studii TOPAMAT ABS 001 a ve studii CAPSS 326 buď 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den, podle toho,
co poskytlo nižší dávku. Tyto studie neposkytly dostatečný průkaz pro závěr týkající se účinnosti a
bezpečnosti u pediatrické populace.

Monoterapie u pacientů ve věku 6 až 15 let s novou nebo nedávnou epilepsií
Byla provedena jednoroční otevřená studie u pediatrických pacientů ve věku 6 až 15 let zahrnující subjektů s nedávným nebo novým nástupem epilepsie k posouzení účinků topiramátu (28 subjektů) v
porovnání s levetiracetamem na růst, vývoj a mineralizaci kostí. V obou léčebných skupinách byl
pozorován pokračující růst, ale skupina topiramátu vykazovala statisticky významné snížení průměrné
roční změny tělesné hmotnosti a hustoty kostních minerálů ve srovnání se skupinou s
levetiracetamem. Podobný trend byl také pozorován u výšky a rychlosti růstu, ale nebyl statisticky
významný. Změny související s růstem nebyly klinicky významné ani neomezovaly léčbu. Nelze
vyloučit jiné současně působící faktory

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální
dávky 14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost
topiramátu klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Bylo sledováno vazebné místo s
nízkou kapacitou pro topiramát na povrchu erytrocytů nebo v erytrocytech saturovatelné při
plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k
dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem.
Hodnoty získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším
podílem tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených současně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C-
topiramátu. Dva metabolity, které si zachovaly podstatnou část struktury topiramátu, byly zkoumány,
prokázaly však nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny
(nejméně 81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C-
topiramátu. Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance ml/min u dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce
topiramátu. Toto zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s
topiramátem podáván probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se
plazmatická clearance u lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho
farmakokinetika je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s
plazmatickou clearance, která zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u
zdravých osob po jednorázovém podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s
dávkou. Pacienti s normálními ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu
plazmatických koncentrací 4 až 8 dní. Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně
v dávce 100 mg zdravým subjektům činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu
dvakrát denně činí průměrný eliminační poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně současně s fenytoinem nebo
karbamazepinem zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně závažně až závažně
zhoršenou funkcí ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto při stejné
dávce předpokládá vyšší rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s normální funkcí ledvin.
U pacientů s poruchou ledvin navíc trvá delší dobu dosažení rovnovážné koncentrace po každé dávce.
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, se doporučuje poloviční obvyklá úvodní a
udržovací dávka.

Topiramát se z plazmy efektivně odstraňuje hemodialýzou. Prodloužená doba hemodialýzy může
způsobit pokles koncentrace topiramátu pod úroveň udržení terapeutického účinku. Aby se zabránilo
rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při hemodialýze, může být nutné podat
dodatečnou dávku topiramátu. V úvahu by se měla vzít: 1) doba trvání dialýzy, 2) clearance
dialyzačního systému a 3) efektivní renální clearance topiramátu u dialyzovaného pacienta.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu se snižuje průměrně o 26 % u pacientů se středně závažnou až
závažnou poruchou funkce jater. Proto by měl být topiramát podáván s opatrností u pacientů s
poruchou funkce jater.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpí
onemocněním ledvin.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny
léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly
teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenními účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

U nedospělých potkanů vyústilo podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den během období
vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých jedinců (snížení
příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární hypertrofie).
Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní denzitu
(femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení paměti a
učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
• monohydrát laktosy
• mikrokrystalická celulosa
• předbobtnalý kukuřičný škrob
• sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
• magnesium-stearát

Potah tablety:
• hypromelosa
• makrogol • polysorbát • oxid titaničitý (E171)
• hlinitý lak oranžové žluti (E110) (pouze 50 mg)
• žlutý oxid železitý (E172) (pouze 50, 100 mg)
• červený oxid železitý (E172) (pouze 100 mg)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

HDPE lahvičky
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Al blistry
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Léčivý přípravek je k dostání v plastových HDPE plastových lahvičkách s pojistnými LDPE uzávěry
obsahujícími 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 a 200 potahovaných tablet. Lahvička obsahuje vysoušedlo
(nádobku se silikagelem).

Výrobek je také k dostání v blistrech z hliníkové fólie se 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90,
100, 120 a 200 potahovanými tabletami.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, 140 78 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Topimark 25 mg: 21/243/08-C
Topimark 50 mg: 21/244/08-C
Topimark 100 mg: 21/245/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7.5.2008
Datum posledního prodloužení registrace: 24.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

3. 5.