TONANDA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg tablety
Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg tablety
Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg tablety
Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 2 mg, amlodipinum 5 mg (jako besilas)
a indapamidum 0,625 mg.
Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, amlodipinum 5 mg (jako besilas)
a indapamidum 1,25 mg.
Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 4 mg, amlodipinum 10 mg (jako besilas)
a indapamidum 1,25 mg.
Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg, amlodipinum 5 mg (jako besilas)
a indapamidum 2,5 mg.
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 8 mg, amlodipinum 10 mg (jako besilas)
a indapamidum 2,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg tablety: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na
jedné straně o délce 9 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.
Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg tablety: Bílé až téměř bílé, kulaté, mírně bikonvexní tablety se
zkosenými hranami o průměru 7 mm.
Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg tablety: Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na
jedné straně o délce 12 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv
její rozdělení na stejné dávky.
Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými
hranami o průměru 9 mm.
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety: Bílé až téměř bílé, kulaté, bikonvexní tablety s půlicí rýhou na
jedné straně se zkosenými hranami o průměru 9 mm. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro
snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tonanda je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, kteří
již dobře odpovídají na léčbu kombinací perindopril/indapamid a amlodipinu, podávanými souběžně v
téže dávce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tato fixní kombinace dávek není vhodná k zahajovací léčbě.
Pokud je nutná změna dávkování, má se provést individuální titrace všech tří látek samostatně.

Maximální doporučená dávka přípravku Tonanda je 8 mg/10 mg/2,5 mg denně.

Pacienti s poruchou funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
U starších pacientů a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto bude
obvyklé lékařské sledování zahrnovat časté monitorování kreatininu a draslíku.
Léčba přípravkem Tonanda je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu (Clcr) pod 30 ml/min).

Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
Síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u pacientů s těžkou a středně
těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

Přípravek Tonanda může být podáván u pacientů s clearance kreatininu Clcr ≥ 60 ml/min. U těchto
pacientů se doporučuje individuální titrace dávek jednotlivých složek.
Změny koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U těžké poruchy funkce jater je léčba kontraindikována.
Dávkovací režim u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater nebyl stanoven. Proto je třeba
přípravek Tonanda podávat s opatrností.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tonanda u dětí a dospívajících nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.
Jedna tableta denně jako jednotlivá dávka, užívaná nejlépe ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na perindopril nebo na kterýkoli jiný inhibitor ACE, na indapamid nebo na
kterékoli jiné sulfonamidy, na amlodipin nebo na deriváty dihydropyridinů nebo na kteroukoli
pomocnou látku uvedenou v bodě 6.- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE (viz bod 4.4)
- Hereditární nebo idiopatický angioedém
- Těžká hypotenze
- Šok (včetně kardiogenního šoku)
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty)
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu
- Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min)



Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
- Síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u těžké a středně těžké
poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min)
- Jaterní encefalopatie
- Těžká porucha funkce jater
- Hypokalemie
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- Souběžné užívání přípravku Tonanda s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz
body 4.5 a 5.1).
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Tonanda nesmí být nasazen dříve než
36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5).
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4).

Vzhledem k nedostatečné terapeutické zkušenosti se tablety přípravku Tonanda nesmí užívat u:
- dialyzovaných pacientů,
- pacientů s neléčeným dekompenzovaným srdečním selháním.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Neutropenie/agranulocytóza/trombocytopenie/anémie
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly hlášeny u pacientů užívajících inhibitory
ACE. U pacientů s normální renální funkcí a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie
vyskytuje vzácně. Perindopril se má užívat s mimořádnou opatrností u pacientů s kolagenovou
vaskulární chorobou, u osob léčených imunosupresivy, alopurinolem nebo prokainamidem nebo při
kombinaci těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující zhoršené funkci ledvin. U některých
z těchto pacientů se vyvinuly závažné infekce, které v malém množství případů nereagovaly na
intenzivní terapii antibiotiky. Pokud je perindopril podávaný takovýmto pacientům, doporučuje se
periodické sledování bílých krvinek a pacienti mají být poučeni o nutnosti hlásit každou známku
infekce (např. bolest v krku, horečka) (viz body 4.5 a 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hlasivkové štěrbiny a/nebo hrtanu byl vzácně hlášen
u pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu (viz bod 4.8). Může nastat kdykoli během
léčby. V takových případech je třeba podávání perindoprilu ihned přerušit a zahájit příslušné
monitorování do úplného odeznění příznaků. V případech, ve kterých se otok omezil na obličej a rty,
by tento stav měl obecně ustoupit bez léčby, i když antihistaminika pomohla zmírnit příznaky.
Angioedém související s otokem hrtanu může být fatální. Pokud je pravděpodobnost, že postižení
jazyka, hlasivkové štěrbiny nebo hrtanu způsobí obstrukci dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení
odpovídající léčby, která má zahrnovat subkutánní podání roztoku epinefrinu 1:1000 (0,3 ml až
0,5 ml) a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest.
U pacientů černošské populace, kteří užívali ACE inhibitory, byla v porovnání s jinou než černošskou
populací hlášena vyšší incidence angioedému.
Pacienti s anamnézou angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání
některého inhibitoru ACE zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti
vykazovali bolest břicha (s nauzeou či zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo
k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být zahrnut do diferenciální
diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného


rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s NEP inhibitory (např. racekadotrilem), mTOR inhibitory (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin)
může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s poruchou
dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba
opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptinů (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin).

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace
Byly zaznamenány izolované případy pacientů s přetrvávajícími, život ohrožujícími anafylaktoidními
reakcemi při užívání inhibitorů ACE během desenzibilizační léčby jedem blanokřídlých (včely, vosy).
Inhibitory ACE mají být s opatrností používány u alergiků léčených desenzibilizační léčbou a nemají
být podávány u pacientů podstupujících imunoterapii tímto jedem. U pacientů, u nichž je nutná jak
léčba inhibitorem ACE, tak desenzibilizace, je však možné těmto reakcím předejít dočasným
vysazením inhibitoru ACE alespoň na 24 hodin před léčbou.

Anafylaktoidní reakce během aferézy LDL
Pacienti užívající inhibitory ACE během aferézy lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) dextran-sulfátem
prodělali vzácně anafylaktoidní reakce ohrožující život. Těmto reakcím se předešlo dočasným
vysazením terapie inhibitorem ACE před každou aferézou.

Hemodialyzovaní pacienti
U pacientů dialyzovaných pomocí vysoce propustných membrán (např. AN 69®) a souběžně léčených
inhibitorem ACE byly zaznamenány anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Primární hyperaldosteronismus
Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Kalium šetřící léky, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík
Kombinace perindoprilu a kalium šetřících léků, doplňků draslíku nebo doplňků solí obsahujících
draslík se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Hepatální encefalopatie
Indapamid: v případě poruchy funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu
způsobit, zejména při poruše rovnováhy elektrolytů, jaterní encefalopatii, která může vyvolat jaterní
kóma. V takovém případě je třeba podávání diuretik okamžitě přerušit.

Fotosenzitivita
U thiazidů a diuretik příbuzných thiazidům byly zaznamenány případy fotosenzitivity (viz bod 4.8).
Pokud se reakce fotosenzitivity vyskytnou během léčby, doporučuje se léčbu ukončit. Je-li opětovné
zahájení léčby diuretikem považováno za nezbytné, doporučuje se chránit oblasti vystavené slunci
nebo umělému UVA záření.

Těhotenství a kojení
Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitorem
ACE považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní
antihypertenzivní léčbu, která má zajištěný bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je
diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena
vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), je-li to potřeba.

Porucha funkce ledvin
Léčba je kontraindikována v případech těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu


< 30 ml/min).

Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
Síly 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg jsou kontraindikovány u těžké a středně těžké poruchy
funkce ledvin (clearance kreatininu pod 60 ml/min).

U některých hypertenzních pacientů bez zjevné již existující renální léze a u kterých krevní testy
prokázaly funkční renální nedostatečnost, musí být léčba zastavena a je možné ji obnovit v nižší dávce
nebo jen s jednou složkou.
U těchto pacientů má lékařské sledování zahrnovat časté monitorování draslíku a kreatininu, a to po
dvou týdnech léčby, a dále každé dva měsíce během období stabilní léčby.
Renální selhání bylo zaznamenáno zejména u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo existujícím
renálním selháním včetně stenózy renální arterie.
Lék není obvykle doporučován v případě bilaterální stenózy renální arterie nebo u jedné funkční
ledviny.
Thiazidová a příbuzná diuretika jsou plně účinná, pouze pokud jsou renální funkce normální nebo
lehce snížené (plazmatické hladiny kreatininu u dospělých nižší než 25 mg/l, tj. 220 μmol/l).
U starších pacientů musí být hladina kreatininu upravena vzhledem k věku, tělesné hmotnosti
a pohlaví, podle Cockroftova vzorce:
clcr = (140 - věk) × tělesná hmotnost / 0,814 × plazmatická hladina kreatininu
s tím že: věk je vyjádřen v letech
tělesná hmotnost v kg
plazmatická hladina kreatininu v mikromol/l
Tento vzorec je vhodný pro starší muže a pro ženy musí být upraven vynásobením výsledku 0,85.
Hypovolemie, která je důsledkem ztráty vody a sodíku vyvolané diuretikem na počátku léčby, je
příčinou snížení glomerulární filtrace. To může vést ke zvýšení hladiny urey v krvi a kreatininu
v plazmě. Tato přechodná renální nedostatečnost nemá u pacientů s normálními renálními funkcemi
žádné následky, ale může zhoršit stávající poruchu funkce ledvin.
U těchto pacientů zahrnují následné lékařské kontroly časté monitorování draslíku a kreatininu, po
dvou týdnech léčby a poté každé dva měsíce během stabilizovaného období.

Hypotenze a pokles objemu tekutin a elektrolytů
Riziko náhlé hypotenze v přítomnosti predispozice poklesu hladin sodíku (zejména u pacientů,
u kterých krevní tlak byl na počátku nízký, v případech renální arteriální stenózy, městnavého
srdečního selhání nebo cirhózy s edémem a ascitem). Blokování systému renin-angiotensin-aldosteron
může proto způsobit, zejména v době prvního podání a během prvních dvou týdnů léčby, náhlé snížení
krevního tlaku a/nebo zvýšení plazmatických hladin kreatininu, ukazující na funkční renální
nedostatečnost. Sporadicky může dojít k akutnímu nástupu, ačkoli vzácně a s různou dobou nástupu.
Proto je třeba provést systematické testování klinických známek poklesu objemu tekutin a elektrolytů,
které se může vyskytnout s přechodnou epizodou průjmu nebo zvracení. U těchto pacientů je třeba
pravidelně monitorovat plazmatické elektrolyty.
Výrazná hypotenze může vyžadovat implementaci intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu
sodného.
Přechodná hypotenze není kontraindikací pro pokračování léčby. Po obnovení uspokojivého krevního
objemu a krevního tlaku, může být léčba obnovena se sníženou dávkou anebo jen s jednou složkou.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů


s diabetickou nefropatií.

Renovaskulární hypertenze
Léčba renovaskulární hypertenze je revaskularizace. Nicméně ACE inhibitory mohou být prospěšné
u pacientů s přítomnou renovaskulární hypertenzí, kteří čekají na korektivní chirurgický zákrok nebo
když takový chirurgický zákrok není možný.
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko těžké hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie. Jestliže je
přípravek Tonanda předepsán u pacientů se známou stenózou renální arterie nebo jejím podezření,
léčba má být zahájena v nemocnici nízkou dávkou a mají být monitorovány renální funkce a hladiny
draslíku, protože u některých pacientů se rozvinula funkční renální nedostatečnost, která byla
reverzibilní po ukončení léčby.

Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
Léčba silami 8 mg/5 mg/2,5 mg a 8 mg/10 mg/2,5 mg není vhodná u pacientů se známou nebo
suspektní stenózou renální tepny, protože léčba má být zahájena v nemocnici nižší dávkou, než
mg/5 mg/2,5 mg nebo 8 mg/10 mg/2,5 mg.

Pacienti se známou aterosklerózou
Riziko hypotenze existuje u všech pacientů, ale zvláštní péči je třeba věnovat pacientům
s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulární nedostatečností, a léčbu zahájit v nízkých
dávkách.

Srdeční selhání
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni se zvýšenou opatrností.
Léčba beta-blokátory u hypertenzních pacientů se srdeční nedostatečností nesmí být ukončena: ACE
inhibitor má být přidán k beta-blokátoru.
Při dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů s těžkým srdečním selháním (třídy NYHA III
a IV) byla incidence plicního edému vyšší ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině léčené
placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů včetně amlodipinu mají být užívány
s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvyšovat riziko budoucích
kardiovaskulárních příhod a mortality.

Stenóza aortální a mitrální chlopně / hypertrofická kardiomyopatie
Inhibitory ACE mají být podávány u pacientů s obstrukcí výtokového traktu levé komory s opatrností.

Diabetici
U pacientů s insulin-dependentním diabetem mellitem (spontánní sklon ke zvýšeným hladinám
draslíku), má být léčba zahájena pod lékařským dohledem se sníženou zahajovací dávkou.
U diabetických pacientů léčených předtím perorálními antidiabetiky nebo insulinem musí být hladiny
glykemie pečlivě monitorovány, zejména během prvního měsíce léčby inhibitorem ACE (viz bod 4.5).

Kašel
Při užívání inhibitorů ACE byl hlášen suchý kašel. Tento kašel je přetrvávající a ustupuje po přerušení
léčby. V případě tohoto symptomu je třeba uvažovat o iatrogenní etiologii. Pokud je přesto
upřednostňováno předepsání ACE inhibitoru, je možné zvážit pokračování léčby.

Operace / anestezie
Inhibitory ACE mohou způsobovat hypotenzi v případě anestezie, zejména když má podávaná
anestetická látka hypotenzní potenciál.
Proto se, pokud je to možné, doporučuje léčbu inhibitory ACE s dlouhodobým účinkem, jako je
perindopril, vysadit jeden den před chirurgickým zákrokem.



Porucha funkce jater
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou
a progreduje ve fulminantní jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu nebyl
pochopen. Pacienti užívající inhibitory ACE, u kterých se projeví žloutenka nebo zřetelná elevace
jaterních enzymů, mají přestat užívat inhibitor ACE a mají být přiměřeně léčebně sledováni (viz bod
4.8).
U nemocných s poruchou funkce jater mohou thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu
vyvolat jaterní encefalopatii. Při jejím výskytu je nutné podávání diuretika okamžitě přerušit.
Poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou u pacientů s poruchou funkce jater zvýšeny;
dávkovací schéma u těchto pacientů nebylo stanoveno. V těchto případech je třeba dávku amlodipinu
zahajovat na dolní hranici dávkovacího rozmezí a zahajovat i zvyšovat dávku s opatrností. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater je potřebné pomalu titrovat dávku a pacienta pečlivě monitorovat.

Rovnováha vody a elektrolytů

Hladiny sodíku
Musí se testovat před zahájením léčby a potom v pravidelných intervalech. Jakákoli diuretická léčba
může způsobit hyponatremii, někdy s velice závažnými následky. Snížení hladin sodíku může být
zpočátku asymptomatické, a proto je nezbytné pravidelné testování. U starších pacientů a u
nemocných s cirhózou jater má být testování ještě častější (viz body 4.8 a 4.9).
Hyponatremie s hypovolemií mohou způsobit dehydrataci a ortostatickou hypotenzi. Souběžná ztráta
chloridových iontů může vést k sekundárně kompenzační metabolické alkalóze: výskyt a stupeň
tohoto jevu je malý.

Hyperkalemie
U některých pacientů léčených inhibitory ACE, včetně perindoprilu, bylo pozorováno zvýšení hladiny
draslíku v krevním séru. ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování
aldosteronu. U pacientů s normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Rizikovými faktory
pro rozvoj hyperkalemie jsou renální insuficience, zhoršené renální funkce, věk (> 70 let), diabetes
mellitus, hypoaldosteronismus, přidružené patologické stavy, zejména dehydratace, akutní srdeční
nedostatečnost, metabolická acidóza a souběžné užívání diuretik šetřících draslík (např.
spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu nebo amiloridu), draslíkových doplňků nebo náhrad soli s
obsahem draslíku; nebo užívání jiných léčivých přípravků, které mohou způsobovat vzestup sérových
koncentrací draslíku (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol, označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisti aldosteronu nebo blokátory receptorů
angiotensinu, kyselina acetylsalicylová ≥ 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID,
imunosupresiva, jako je cyklosporin nebo takrolimus). Užívání draslíkových doplňků, diuretik
šetřících draslík nebo náhrad solí s obsahem draslíku, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin,
může vést k významnému vzestupu draslíku v krevním séru. Hyperkalemie může způsobit závažné
a někdy fatální arytmie. Pokud se souběžné užívání kterékoli z výše uvedených látek považuje za
nutné, má být podávána s opatrností a za pravidelné monitorace sérového draslíku. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Hypokalemie
Deplece draslíku s hypokalemií je hlavním rizikem thiazidových diuretik a thiazidu podobných
diuretik. Hypokalemie může způsobit svalové poruchy. Zejména v souvislosti se závažnou
hypokalemií, byly hlášeny případy rhabdomyolýzy. Riziku rozvoje nízkých hladin draslíku (< 3,mmol/l) je nutno zabránit u vysoce rizikových populací, tj. u starších a/nebo podvyživených osob, bez
ohledu na to, zda užívají nebo neužívají souběžně více léků, cirhotických pacientů s edémem a
ascitem, pacientů s ICHS a pacientů se srdečním selháním. V těchto případech hypokalemie zvyšuje
kardiotoxicitu srdečních glykosidů a riziko poruch srdečního rytmu.
Pacienti s dlouhým intervalem QT jsou též rizikoví, bez ohledu na to, jestli je jeho původ vrozený
nebo iatrogenní. Hypokalemie, stejně jako bradykardie, působí jako faktor, který napomáhá rozvoji
těžkých poruch rytmu, zvláště torsade de pointes, které mohou být fatální.
U všech uvedených případů je nutné časté sledování plazmatických hladin draslíku. První měření


plazmatické hladiny draslíku má být provedeno během prvního týdne po zahájení léčby.
Pokud jsou zjištěny nízké hladiny draslíku, je nutná jejich korekce. Hypokalemie zjištěná v souvislosti
s nízkou koncentrací hořčíku v séru může být na léčbu neodpovídající, pokud není korigován sérový
hořčík.

Plazmatické hladiny hořčíku
Bylo prokázáno, že thiazidy a podobná diuretika včetně indapamidu zvyšují vylučování hořčíku močí,
což může mít za následek hypomagnezemii (viz body 4.5 a 4.8).

Hladiny vápníku
Thiazidová diuretika a diuretika thiazidového typu mohou snižovat vylučování vápníku močí
a způsobit tak mírné a přechodné zvýšení hladin vápníku v plazmě. Významná hyperkalcemie může
mít souvislost s nediagnostikovaným hyperparathyroidismem. V takovém případě je nutno léčbu až do
vyšetření funkce příštítných tělísek přerušit.

Kyselina močová
Pacienti se zvýšenými hladinami kyseliny močové mohou vykazovat zvýšenou tendenci k záchvatům
dny.

Lithium
Souběžné použití s lithiem se obvykle nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sportovci
Sportovci mají vzít v úvahu, že tento přípravek obsahuje léčivou látku (indapamid), která může
způsobit pozitivní reakci na dopingové testy.

Choroidální efuze, akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
Sulfonamidy nebo deriváty sulfonamidů mohou způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí
k choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Etnické rozdíly
Stejně, jako u jiných inhibitorů ACE, může být i perindopril méně účinný při snižování krevního tlaku
u osob černošského původu než u jiných etnik, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci stavů
s nízkou hladinou reninu u populace hypertoniků černošského původu.

Starší pacienti
Před zahájením léčby se mají testovat renální funkce a hladiny draslíku.
Zahajovací dávka je následně upravena podle odpovědi krevního tlaku, zejména v případech poklesu
objemu tekutin a elektrolytů, aby se vyhnulo náhlému nástupu hypotenze, a je třeba zvyšovat opatrně
dávky (viz body 5.2).

Pediatrická populace

Účinnost a tolerance přípravku Tonanda u dětí a dospívajících nebyla stanovena.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání inhibitorů ACE a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4). Léčba sakubitrilem/valsartanem nesmí být zahájena dříve než
36 hodin po poslední dávce perindoprilu. Léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání inhibitorů ACE s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a gliptiny (např. linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) může vést ke
zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Léky vyvolávající hyperkalemii
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
přípravkem Tonanda objevit hyperkalemie. Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt
hyperkalemie: aliskiren, soli draslíku, kalium šetřící diuretika, (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II, NSAID, hepariny, imunosupresiva
jako je cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol,
protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid.
Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie. Proto není kombinace přípravku Tonanda s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3)

Aliskiren
U pacientů s diabetem nebo poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršují se
renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku těžkých
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, mělo by být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Souběžné užívání se nedoporučuje

Aliskiren
U jiných pacientů než diabetiků nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršují se renální funkce a zvyšuje se riziko kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru angiotensinu
Z literatury bylo hlášeno, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s
diabetem s konečným orgánovým poškozením, je souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem
receptoru angiotensinu spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy, hyperkalemie a zhoršující se
renální funkcí (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím samotného blokátoru systému
renin-angiotensin-aldosteron. Dvojitá blokáda (např. kombinací inhibitoru ACE s antagonistou
receptoru angiotensinu II) má být limitována v individuálních definovaných případech s pečlivým
monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku (viz bod 4.4).

Estramustin
Riziko zvýšených nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).



Lithium
Při souběžném podávání lithia s ACE inhibitory bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových
koncentrací a toxicity lithia. Použití perindoprilu v kombinaci s indapamidem a lithia se nedoporučuje,
ale pokud je taková kombinace nezbytná, je nutné pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).

Kalium šetřící diuretika (např. triamteren, amilorid), soli draslíku
Hyperkalemie (potenciálně letální), zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin (aditivní účinky
hyperkalemie). Kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky není doporučena (viz bod 4.4).
Pokud je přesto souběžné použití indikováno, mají být užívány s opatrností a s častým monitorováním
hladin draslíku v séru. Použití spironolaktonu u srdečního selhání, viz „Souběžné užívání, které
vyžaduje zvláštní opatrnost“.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost

Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Sledovat krevní tlak a funkci ledvin, a pokud je třeba upravit dávku
antihypertenziva.

Nesteroidní protizánětlivé přípravky NSAID (včetně dávek kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den)
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zeslabení
antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a NSAID může způsobovat zvýšené
riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v
krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce zhoršená. Tato kombinace se má
podávat s opatrností, zejména u starších osob. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba
pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby a pravidelně v průběhu léčby.

Antidiabetika (insulin, perorální antidiabetika)
Epidemiologické studie naznačily, že souběžné podávání ACE inhibitorů a antidiabetik (insulin,
perorální antidiabetika) může vyvolat zvýšení účinku na snížení krevní glukosy s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se zdá být pravděpodobnější během prvních týdnů kombinované léčby a
u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Kalium nešetřící diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít k nadměrnému
poklesu krevního tlaku po zahájení léčby inhibitorem ACE. Možnost hypotenzního účinku může být
snížena vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a
postupně vzrůstajícími dávkami perindoprilu.
U arteriální hypertenze, kdy počáteční diuretická léčba může způsobit depleci soli/objemu, má být
buď léčba diuretikem přerušena před zahájením léčby inhibitorem ACE, v takovém případě může být
léčba kalium nešetřícím diuretikum opět zahájena nebo má být léčba inhibitorem ACE zahájena
nízkými dávkami a postupně zvyšována.
U diuretiky léčeného kongestivního srdečního selhání, léčba inhibitorem ACE má být zahájena velmi
nízkými dávkami, pouze po redukci dávky současně podávaného kalium nešetřícího diuretika. Ve
všech případech musí být monitorovány renální funkce (hladiny kreatininu) během prvních několika
týdnů léčby inhibitorem ACE.

Kalium šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton)
S eplerenonem nebo spironolaktonem v dávkách mezi 12,5 mg až 50 mg denně a s nízkými dávkami
inhibitorů ACE:
V léčbě srdečního selhání třídy II- IV (NYHA) s ejekční frakcí <40%, a s předchozí léčbou inhibitory
ACE a kličkovými diuretiky, riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zvláště v případě nedodržování
předpisu dávkování v této kombinaci. Před zahájením kombinace, zkontrolujte, že není přítomná
hyperkalemie a renální selhání. Pečlivé monitorování kalemie a kreatininemie je doporučeno na
začátku léčby jednou týdně v prvním měsíci léčby a poté jednou za měsíc.



Léky vyvolávající torsade de pointes
Vzhledem k riziku hypokalemie má být indapamid užíván s opatrností ve spojení s léčivými
přípravky, které vyvolávají torsade de pointes, jako jsou: antiarytmika třídy IA (chinidin,
hydrochinidin, disopyramid); antiarytmika třídy III (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretylium, sotalol);
některá neuroleptika (chlorpromazin, cyamemazin, levomepromazin, thioridazin, trifluoperazin);
benzamidy (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid); butyrofenony (droperidol, haloperidol); jiná
neuroleptika (pimozid); ostatní látky jako je bepridil, cisaprid, difemanilium, erythromycin i.v.,
halofantrin, mizolastin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, vinkamin i.v., metadon, astemizol,
terfenadin. Prevence nízkých hladin draslíku a v případě potřeby korekce: monitorování QT intervalu.

Jiná léčiva vyvolávající hypokalemii (amfotericin B (i.v.), systémové glukokortikoidy
a mineralokortikoidy (systémové podání), tetrakosaktid, stimulační laxativa)
Zvýšené riziko nízkých hladin draslíku (aditivní účinek). Sledování hladin draslíku a korekce
v případě potřeby; zvláštní opatrnosti je zapotřebí při léčbě srdečními glykosidy. Mají se používat
nestimulační laxativa.

Digitalisované přípravky
Hypokalemie a/nebo hypomagnezemie zvyšuje toxické účinky digitalisu. V těchto případech je nutné
sledovat plazmatické hladiny draslíku, hořčíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Alopurinol: Současná léčba s indapamidem může zvýšit výskyt reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

Kombinace vyžadující určitou opatrnost

Kalium šetřící diuretika (amilorid, spironolakton, triamteren): Při kombinace se může rozvinout
hypokalemie nebo hyperkalemie zejména u diabetiků a pacientů s renálním selháním. Je nutné
sledování plazmatické hladiny draslíku a EKG a v případě potřeby přehodnotit léčbu.

Metformin
Zvýšené riziko laktátové acidózy po podání metforminu, navozené možnou poruchou funkce ledvin
v souvislosti s podáváním diuretik, zvláště kličkových diuretik. Nepoužívat metformin, pokud
plazmatické hladiny kreatininu překročí 15 mg/l (135 μmol/l) u mužů a 12 mg/l (110 μmol/l) u žen.

Jodované kontrastní látky
Při dehydrataci způsobené diuretiky existuje zvýšené nebezpečí akutního renálního selhání, zvláště
pokud se použijí vysoké dávky jodovaných kontrastních látek. Před podáním jodované látky je nutná
rehydratace.

Vápník (soli)
Riziko zvýšených hladin vápníku následkem snížené eliminace vápníku močí.

Cyklosporin
Riziko zvýšených hladin kreatininu díky indapamidu beze změny hladin cyklosporinu v oběhu, i v
nepřítomnosti deplece solí a vody.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní
zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0–40 %). Je třeba uvážit sledování hladin
cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit dávku
cyklosporinu.

Inhibitory CYP3ASouběžné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) mohou vyvolat signifikantní zvýšení expozice amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku
hypotenze. Klinický projev těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších pacientů.


Proto může být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky.

Klarithromycin
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

mTOR inhibitory (Mechanistic Target of Rapamycin) (např. sirolimus, temsirolimus a everolimus)
Pacienti souběžně užívající terapii mTOR inhibitory mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).
mTOR inhibitory jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném
použití mTOR inhibitorů může amlodipin zvýšit expozici mTOR inhibitorům.

Induktory CYP3APři souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Grapefruitová šťáva
Užívání amlodipinu s grapefruitem či grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých
pacientů může vést k vyšší biologické dostupnosti amlodipinu působící větší pokles krevního tlaku.

Dantrolen (infuze)
U zvířat byla po podání verapamilu a dantrolenu i.v. pozorována letální ventrikulární fibrilace
a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
nedoporučuje souběžné podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů
náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie.

Takrolimus
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi,
avšak farmakokinetický mechanismus této interakce není plně znám. Aby se zamezilo toxicitě
takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu třeba monitorovat
hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Simvastatin
Společné podání mnohonásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
nárůstu v expozici simvastatinu ve srovnání se simvastatinem podávaným samostatně. Omezte dávku
simvastatinu na 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

Antihypertenziva a vazodilatancia
Souběžné použití s nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu
poklesu krevního tlaku.

Antidepresiva imipraminového typu (tricyklická), neuroleptika
Zvýšení antihypertenzivního účinku a rizika ortostatické hypotenze (aditivní účinek).

Kortikosteroidy (systémové podání), tetrakosaktid
Snížení antihypertenzivního účinku (retence soli a vody vyvolaná kortikosteroidy).

Jiná antihypertenziva
Použití jiných antihypertenziv s přípravkem Tonanda může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku.

Alopurinol, cytostatika nebo imunosupresiva, systémové kortikosteroidy nebo prokainamid


Souběžné podávání s inhibitory ACE může vést ke zvýšení rizika leukopenie (viz bod 4.4).

Anestetika
Inhibitory ACE mohou zesílit hypotenzivní působení některých anestetik (viz bod 4.4).

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinky ACE inhibitorů.

Zlato
Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně
zaznamenány u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a souběžně ACE
inhibitorem včetně perindoprilu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Tonanda se nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Tonanda je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

V souvislosti s perindoprilem
Užívání inhibitorů ACE se nedoporučuje v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE je kontraindikováno ve druhém a třetím trimestru těhotenství (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické údaje ohledně rizika teratogenity po expozici inhibitorům ACE v prvním trimestru
těhotenství nejsou průkazné; avšak malé zvýšení rizika nelze vyloučit. Pokud je pokračující léčba
inhibitorem ACE nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na alternativní způsoby
antihypertenzní léčby, které mají ověřený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství.
Když je diagnostikováno těhotenství, musí být léčba inhibitory ACE ihned ukončena, a je-li to vhodné,
má se zavést alternativní léčba.
Expozice léčbě inhibitorem ACE během druhého a třetího trimestru vyvolává u lidí fetotoxicitu
(snížení renální funkce, oligohydramnion, retardaci osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální
selhání, hypotenzi, hyperkalemii). (Viz bod 5.3).
Pokud by expozice inhibitoru ACE nastala od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se
ultrazvukové vyšetření funkce ledvin a lebky. Kojenci matek, které užívaly v těhotenství inhibitory
ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s indapamidem
Údaje o podávání indapamidu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství)
nebo nejsou k dispozici. Dlouhodobé vystavení působení thiazidů během třetího trimestru těhotenství
může snížit objem plasmy a uteroplacentární krevní perfúzi u matky, což může vyvolat fetoplacentární
ischemii a retardaci růstu.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod
5.3). Mimoto byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie a trombocytopenie u novorozenců po
vystavení působení thiazidů krátce před termínem porodu.
Podávání indapamidu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

V souvislosti s amlodipinem
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3).

Kojení

Přípravek Tonanda se nedoporučuje během kojení. Je třeba zvážit důležitost této léčby pro matku
a učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo vysadit přípravek Tonanda.



V souvislosti s perindoprilem
Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není
perindopril doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem
během kojení, zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

V souvislosti s indapamidem
Informace o vylučování indapamidu/metabolitů do lidského mateřského mléka jsou nedostatečné.
Může nastat hypersenzitivita na léky odvozené od sulfonamidu, hypokalemie a jádrový ikterus. Riziko
pro kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Indapamid je blízce příbuzný s thiazidovými
diuretiky, která jsou během kojení spojena se snížením nebo dokonce s potlačením kojení. Indapamid
se nedoporučuje během kojení.

V souvislosti s amlodipinem
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení / ukončit kojení, či pokračovat v léčbě / ukončit
léčbu amlodipinem, je třeba zvážit přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita

V souvislosti s perindoprilem a indapamidem
Perindopril a indapamid nemají vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu u samců a samic potkanů
(viz bod 5.3). Žádné účinky na lidskou fertilitu se neočekávají.

V souvislosti s amlodipinem
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné.
V jedné studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Tonanda na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.
Při řízení vozidel nebo obsluhování strojů se má vzít v úvahu občasný výskyt závratě nebo únavy.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu

Podávání perindoprilu inhibuje osu renin-angiotensin-aldosteron a má tendenci snižovat ztráty draslíku
způsobené indapamidem.
Dvě procenta pacientů léčených 2 mg perindoprilu/0,625 mg indapamidu zaznamenala hypokalemii
(hladina draslíku < 3,4 mmol/l).
Čtyři procenta pacientů léčených 4 mg perindoprilu/1,25 mg indapamidu zaznamenala hypokalemii
(hladina draslíku < 3,4 mmol/l).
Šest procent pacientů léčených 8 mg perindoprilu/2,5 mg indapamidu zaznamenalo hypokalemii
(hladina draslíku < 3,4 mmol/l).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou:
- s perindoprilem: závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie, porucha vidění, vertigo, tinitus,
hypotenze, kašel, dyspnoe, bolest břicha, zácpa, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pruritus,
vyrážka, svalové křeče a astenie.
- s indapamidem: hypokalemie, hypersenzitivní reakce, zejména dermatologické u pacientů s
predispozicí k alergickým a astmatickým reakcím a makulopapulárním vyrážkám.
- s amlodipinem: somnolence, závrať, bolest hlavy, palpitace, návaly horka, bolest břicha, nauzea,
otok kotníků, otok a únava.



b. Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky zjištěné na základě údajů z klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravků
na trh jsou zařazeny pod následující frekvence výskytu:

- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až < 1/10)
- Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Třída orgánového
systému MedDRA

Nežádoucí účinky
Frekvence
Perindopril Indapamid Amlodipin
Infekce a infestace Rinitida Velmi vzácné - Méně časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie Méně časté* - -
Agranulocytóza (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi
vzácné
-
Aplastická anémie - Velmi
vzácné
-
Pancytopenie Velmi vzácné - -
Leukopenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Neutropenie (viz bod 4.4) Velmi vzácné - Velmi
vzácné
Hemolytická anémie Velmi vzácné Velmi
vzácné
Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita (reakce,
zejména dermatologické, u
pacientů s predispozicí k
alergickým a astmatickým
reakcím)
- Časté Velmi
vzácné
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu
(SIADH)
Vzácné - -
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie (viz body 4.4 a
4.5)
Méně časté* - -
Hyperkalemie vratná po
přerušení léčby (viz bod 4.4)
Méně časté* - -
Hyponatremie (viz bod 4.4) Méně časté* Méně časté -
Hyperkalcemie Vzácné Vzácné -
Hypokalemie (viz bod 4.4) Není známo Časté -
Hypochloremie - Vzácné -
Hypomagnezemie - Vzácné -
Psychiatrické
poruchy
Insomnie - - Méně časté
Změny nálady Méně časté - Méně časté
Deprese Méně časté - Méně časté


Poruchy spánku Méně časté - -
Zmatenost Velmi vzácné - Vzácné
Poruchy nervového
systému
Závrať Časté - Časté
Bolest hlavy Časté Vzácné Časté
Třes - - Méně časté
Hypoestezie - - Méně časté
Parestezie Časté Vzácné Méně časté
Hypertonie - - Velmi
vzácné
Periferní neuropatie - - Velmi
vzácné
Extrapyramidová porucha - Není známo
Dysgeuzie Časté - Méně časté
Somnolence Méně časté* - Časté
Synkopa Méně časté* Není
známo
Méně časté
Cévní mozková příhoda, možná
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné - -
Možný rozvoj hepatální
encefalopatie v případě jaterní
insuficience (viz body 4.3 a 4.4)
Poruchy oka Postižení zraku Časté Není
známo
Časté
Myopie (viz bod 4.4) - Není
známo
-
Rozmazané vidění - Není
známo
-
Akutní glaukom s uzavřeným
úhlem
Není
známo

Choroidální efuze - Není
známo
Tinitus Časté - Méně časté
Srdeční poruchy Palpitace Méně časté* - Časté
Tachykardie Méně časté* - -
Angina pectoris (viz bod 4.4) Velmi vzácné - -
Arytmie (včetně bradykardie,
ventrikulární tachykardie a
fibrilace síní)
Velmi vzácné Velmi
vzácné
Méně časté
Infarkt myokardu, možná
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné - Velmi
vzácné
Torsade de pointes (potenciálně
fatální) (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy Zčervenání Vzácné - Časté
Hypotenze (a účinky vztahující
se k hypotenzi) (viz bod 4.4)
Časté Velmi
vzácné
Méně časté
Vaskulitida Méně časté* - Velmi
vzácné
Raynaudův fenomén Není známo - -
Respirační, hrudní Kašel (viz bod 4.4) Časté - Méně časté


a mediastinální
poruchy
Dyspnoe Časté - Časté
Bronchospazmus Méně časté - -
Eozinofilní pneumonie Velmi vzácné - -
Gastrointestinální
poruchy
Bolest břicha Časté - Časté
Zácpa Časté Vzácné Časté
Průjem Časté - Časté
Dyspepsie Časté - Časté
Změny ve vyprazdňování stolice - - Časté
Nauzea Časté Vzácné Časté
Zvracení Časté Méně časté Méně časté
Sucho v ústech Časté Časté Méně časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Gastritida - - Velmi
vzácné
Anorexie Časté Časté -
Gingivální hyperplazie - - Velmi
vzácné
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida (viz bod 4.4) Velmi vzácné Není
známo
Velmi
vzácné
Žloutenka - - Velmi
vzácné
Abnormální hepatální funkce - Velmi
vzácné
-
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Quinckeho edém - - Velmi
vzácné
Angioedém (viz bod 4.4) Méně časté Velmi
vzácné
Velmi
vzácné
Pruritus Časté - Méně časté
Vyrážka Časté - Méně časté
Makulopapulární vyrážka - Časté -
Kopřivka (viz bod 4.4) Méně časté Velmi
vzácné
Méně časté
Exantém - - Méně časté
Alopecie - - Méně časté
Purpura - Méně časté Méně časté
Změna zbarvení kůže - - Méně časté
Hyperhidróza Méně časté - Méně časté
Fotosenzitivní reakce Méně časté* Není
známo (viz
bod 4.4)
Velmi
vzácné
Pemfigoid Méně časté* - -
Zhoršení psoriázy Vzácné - -
Erythema multiforme Velmi vzácné - Velmi
vzácné
Toxická epidermální nekrolýza - Velmi
vzácné
Není známo
Exfoliativní dermatitida - - Velmi
vzácné
Stevensův-Johnsonův syndrom - Velmi
vzácné


Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
Svalové křeče Časté Není
známo
Časté
Otok kotníku - - Časté


pojivové tkáně Možnost zhoršení
preexistujícího akutního
diseminovaného lupus
erythematodes
Méně časté Méně časté -
Artralgie Méně časté* - Méně časté
Myalgie Méně časté* - Méně časté
Svalová slabost - Není
známo
-
Rhabdomyolýza - Není
známo
-
Bolest zad - - Méně časté
Poruchy ledvin a
močových cest
Porucha funkce ledvin Méně časté - -
Akutní renální selhání Vzácné Velmi
vzácné
-
Poruchy močení, nykturie,
zvýšená frekvence močení
- - Méně časté
Anurie/Oligurie Vzácné - -
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté Méně časté Méně časté
Gynekomastie - - Méně časté
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém - - Velmi časté
Astenie Časté - Časté
Bolest na hrudi Méně časté* - Méně časté
Bolest - - Méně časté
Malátnost Méně časté* - Méně časté
Periferní edém Méně časté* - Velmi časté
Pyrexie Méně časté* - -
Únava - Vzácné Časté
Vyšetření Zvýšení hladiny urey v krvi Méně časté* - -
Zvýšení hladiny kreatininu v
krvi
Méně časté* - -
Zvýšení hladiny bilirubinu v
krvi
Vzácné - -
Zvýšení hladiny jaterních
enzymů
Vzácné Není
známo
Velmi
vzácné**
Snížené hladiny sodíku s
hypovolemií způsobující
dehydrataci a ortostatickou
hypotenzi.
Není známo Není
známo
-
Snížení hemoglobinu a
hematokritu (viz bod 4.4)
Velmi vzácné - -
Zvýšená hladina glukosy v krvi - Není
známo
Velmi
vzácné
Zvýšená hladina kyseliny
močové v krvi
EKG: prodloužený interval QT
(viz body 4.4 a 4.5)
Zvýšená tělesná hmotnost,
snížená tělesná hmotnost
- - Méně časté
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Pád Méně časté* - -
* Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení.



**většinou konzistentní s cholestázou

Popis vybraných nežádoucích účinků
Během fáze II a III studií porovnávajících 1,5 mg a 2,5 mg indapamidu ukázala analýza hladiny
draslíku, že účinek indapamidu je závislý na dávce:
- Indapamid 1,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 10 % pacientů hladina draslíku
<3,4 mmol/l a u 4 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny
draslíku 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: po 4 až 6 týdnech léčby byla pozorována u 25 % pacientů hladina draslíku
<3,4 mmol/l a u 10 % pacientů <3,2 mmol/l. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles hladiny
draslíku 0,41 mmol/l.

Amlodipin: byly hlášeny výjimečné případy extrapyramidových syndromů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Kombinace perindopril/indapamid

Symptomy
Nejpravděpodobnější nežádoucí účinek v případě předávkování je hypotenze a popřípadě reflexní
tachykardie, někdy spojené s nauzeou, zvracením, křečemi, závratí, ospalostí, duševní zmateností,
oligurií, která může vést k anurii (vzhledem k hypovolemii). Mohou se vyskytnout poruchy rovnováhy
soli a tekutin (nízké hladiny sodíku, nízké hladiny draslíku).

Léčebná opatření
První léčebná opatření jsou rychlá eliminace požitého přípravku/přípravků žaludečním výplachem
a/nebo podání aktivního uhlí, poté obnova rovnováhy tekutin a elektrolytů ve specializovaném centru
dokud se stav nenavrátí k normálu.
Pokud se vyskytne výrazná hypotenze, je možné ji léčit položením pacienta do vodorovné polohy
s hlavou níže. Pokud je to nutné, může být podána intravenózní infuze izotonického roztoku chloridu
sodného nebo se použije jiná metoda expanze objemu.
Perindoprilát, aktivní forma perindoprilu, může být dialyzován. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve
značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza nemá při předávkování větší význam.

Amlodipin
Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinu u lidí jsou omezené.

Symptomy
Dostupné údaje ukazují, že silné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní vasodilataci
a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající systémová
hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.
Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24–48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná
resuscitační opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být
spouštějící faktory.

Léčebná opatření


Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, zvednutí končetin
a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud není
jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné
podat intravenózně kalcium-glukonát.
V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu.
Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza
pravděpodobně nemá při předávkování význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory, jiné
kombinace, ATC kód: C09BX
Přípravek Tonanda je kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu perindopril-erbuminu,
sulfonamidového diuretika indapamidu a kalciového antagonisty amlodipinu. Jeho farmakologické
vlastnosti jsou odvozeny od jednotlivých složek samostatně, navíc k těm, které vyplývají z aditivního
synergického účinku tří přípravků v kombinaci.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Perindopril
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE inhibitor), který přeměňuje
angiotensin I na angiotensin II, vazokonstrikční látku; navíc enzym stimuluje sekreci aldosteronu
kůrou nadledvin a stimuluje degradaci vazodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid.

To má za následek:
- snížení sekrece aldosteronu,
- zvýšení plazmatické aktivity reninu, přičemž aldosteron již neuplatňuje svou negativní zpětnou
vazbu,
- pokles celkové periferní rezistence s preferenčním účinkem na cévní řečiště ve svalech
a ledvinách, aniž by tento pokles byl doprovázen při dlouhodobé léčbě retencí soli a vody nebo
reflexní tachykardií.
Antihypertenzní účinek perindoprilu se také projevuje u pacientů s nízkou nebo normální koncentrací
reninu.

Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity
jsou neaktivní.

Perindopril snižuje práci srdce:
- vazodilatačním účinkem na žíly, který je pravděpodobně způsobený změnami v metabolismu
prostaglandinů: snížení preloadu,
- snížením celkové periferní rezistence: snížení afterloadu.

Studie provedené u pacientů se srdeční insuficiencí prokázaly:
- pokles plnícího tlaku v levé i pravé komoře,
- snížení celkové periferní vaskulární rezistence,
- zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu,
- zvýšení regionálního průtoku krve svaly.
Bylo prokázáno též významné zlepšení zátěžových testů.



Indapamid
Indapamid je sulfonamidový derivát s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thiazidové
skupině diuretik. Indapamid působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu.
Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž
zvyšuje objem moči a má antihypertenzivní účinek.

Amlodipin
Amlodipin je kalciový antagonista a inhibuje transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk
hladkého svalstva cévních stěn. Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho
přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin
vede k ústupu anginózních bolestí, nebyl dosud zcela poznán, ale je určen těmito dvěma mechanismy:

1. Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload), proti
níž musí srdce pracovat. Snížení dotížení vede ke snížení spotřeby energie a kyslíkových nároků
v myokardu.
2. Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví koronárních
tepen a koronárních arteriol. Důsledkem této dilatace je zlepšená dodávka kyslíku k myokardu
u pacientů s Prinzmetalovou anginou pectoris.
U nemocných s hypertenzí amlodipin při dávkování jedenkrát denně klinicky významně snižuje krevní
tlak (vleže i vestoje) po celých 24 hodin.

U nemocných s anginou pectoris zvyšuje jedna denní dávka amlodipinu celkovou dobu tolerance
fyzické zátěže, oddaluje nástup anginózních bolestí a dobu do vzniku 1mm depresí úseku ST.
Amlodipin snižuje jak frekvenci anginózních atak, tak spotřebu nitroglycerinu.

Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací a podávání je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Perindopril
Perindopril je účinný ve všech stádiích hypertenze: lehké, středně těžké i těžké. Vede ke snížení
systolického a diastolického arteriálního krevního tlaku v poloze vleže i vstoje.
Maximální antihypertenzní účinek nastupuje za 4 až 6 hodin po požití jednorázové dávky a trvá
nejméně po dobu 24 hodin.
Reziduální blokáda angiotensin konvertujícího enzymu po 24 hodinách je vysoká, pohybuje se kolem
80 %.
U pacientů, kteří odpovídají na léčbu, dochází k normalizaci krevního tlaku po jednom měsíci léčby
bez následné tachyfylaxe.
Vysazení léčby neprovází rebound fenomén.
Perindopril má vazodilatační vlastnosti a obnovuje elasticitu hlavního arteriálního řečiště, koriguje
histomorfologické změny v rezistentních arteriích a vyvolává snížení hypertrofie levé komory.
V případě potřeby přidáním thiazidového diuretika dochází k synergistickému aditivnímu účinku.
Kombinace inhibitoru angiotensin-konvertujícího enzymu a thiazidového diuretika snižuje riziko
hypokalemie vyvolané samotným diuretikem.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození
cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a diabetickou nefropatií.


V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocnění, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem
a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Indapamid
Indapamid v monoterapii má antihypertenzní účinek, který přetrvává 24 hodin. Tento účinek se
projevuje v dávkách, ve kterých jsou diuretické vlastnosti minimální.
Jeho antihypertenzní účinek je proporcionální ke zlepšení arteriální compliance a snížení celkové
a arteriální periferní vaskulární rezistence.
Indapamid snižuje hypertrofii levé komory.
Když je dávka thiazidového diuretika a thiazidu příbuzného diuretika překročena, antihypertenzní
účinek dosahuje vrcholu, zatímco nežádoucí účinky se dále zvyšují. Jestliže je léčba neefektivní,
dávka se nesmí zvyšovat.
Navíc bylo prokázáno, že krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě indapamid u hypertenzních pacientů:
- nemá účinek na lipidový metabolismus: triacylglyceroly, LDL cholesterol a HDL cholesterol,
- nemá účinek na metabolismus sacharidů, ani u diabetických pacientů.

Amlodipin
Klinická studie ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial) byla vedena pro porovnání léčby novějšími léky (amlodipin nebo inhibitor ACE jako
první volba) a thiazidovými diuretiky u lehké a středně těžké hypertenze. Nebyl pozorován
signifikantní rozdíl v kardiovaskulárních závěrech mezi léčbou založenou na amlodipinu a na
thiazidových diureticích.

Perindopril/indapamid
U hypertoniků jakéhokoli věku vykazuje perindopril/indapamid na dávce závislý antihypertenzní
účinek na diastolický a systolický arteriální tlak v poloze vleže i vestoje. Tento antihypertenzní účinek
přetrvává 24 hodin. Snížení krevního tlaku je dosaženo za necelý měsíc bez tachyfylaxe; ukončení
léčby neprovází rebound fenomén. V klinických studiích vedlo souběžné podávání perindoprilu
a indapamidu ve srovnání s jednotlivě podanými látkami k antihypertenznímu účinku synergistické
povahy.
Multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie PICXEL hodnotila
echokardiograficky účinnost kombinace perindoprilu/indapamidu na hypertrofii levé komory versus
enalapril v monoterapii.
Ve studii PICXEL byli hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komory (definovanou jako index masy
levé komory (LVMI)  120 g/m2 u mužů a  100 g/m2 u žen) randomizováni buď na perindopril
erbumin 2 mg/indapamid 0,625 mg nebo na enalapril 10 mg jednou denně po dobu jednoho roku
léčby. Dávka byla upravena podle kontroly krevního tlaku až na perindopril erbumin 8 mg
a indapamid 2,5 mg nebo enalapril 40 mg jednou denně. Pouze 34 % pacientů zůstalo léčeno
perindoprilem 2 mg/indapamidem 0,625 mg (versus 20 % enalaprilem 10 mg).
Na konci léčby se LVMI snížil významněji u skupiny užívající perindopril/indapamid (-10,1 g/m2),
než u skupiny užívající enalapril (-1,1 g/m2) u všech randomizovaných pacientů. Rozdíl mezi
skupinami ve změně LVMI byl -8,3 (95% CI (-11,5; - 5,0), p  0,0001).
Lepší účinek na LVMI byl dosažen u vyšších dávek perindoprilu/indapamidu.
Co se týče krevního tlaku, odhadnutý průměr rozdílů mezi skupinami u randomizované populace byl


-5,8 mmHg (95% CI (-7,9; -3,7), p  0,0001) pro systolický krevní tlak a -2,3 mmHg (95% CI (-3,6;
-0,9), p = 0,0004) pro diastolický krevní tlak, ve prospěch skupiny užívající perindopril/indapamid.

Pediatrická populace

Perindopril/indapamid
Údaje o použití perindoprilu/indapamidu u dětí nejsou k dispozici.

Amlodipin
Celkem 268 dětí ve věku 6–17 let s predominantní sekundární hypertenzí bylo sledováno ve studii, ve
které byla podávána dávka 2,5 mg a 5,0 mg amlodipinu oproti placebu. Výsledky ukázaly, že obě
dávky snižují systolický krevní tlak signifikantně více než placebo. Rozdíl mezi oběma dávkami nebyl
statisticky významný.
Dlouhodobé účinky amlodipinu na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly sledovány. Dlouhodobá
účinnost amlodipinu při léčbě v dětství ke snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti
také nebyla stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Perindopril

Absorpce
Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hodinu.
Plazmatický poločas perindoprilu činí 1 hodinu.
Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i biologickou dostupnost; perindopril má být
podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Distribuce
Distribuční objem volného perindoprilátu činí přibližně 0,2 l/kg. Vazba perindoprilátu na proteiny
krevní plazmy je 20 %, zejména na angiotensin-konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Biotransformace
Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se do krevního řečiště
dostává ve formě aktivního metabolitu perindoprilátu. Kromě perindoprilátu perindopril vytváří
dalších pět metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximální plazmatické koncentrace perindoprilátu je
dosaženo za 3 až 4 hodiny po podání.

Eliminace
Perindoprilát se vylučuje močí a terminální poločas volné frakce činí přibližně 17 hodin, následkem
čehož je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Linearita/nelinearita
Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a vystavení plazmě.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů a také u pacientů se srdečním nebo renálním
selháním.

Porucha funkce ledvin
Doporučuje se úprava dávky u poruchy funkce ledvin v závislosti na stupni poruchy funkce ledvin
(clearance kreatininu).

V případě dialýzy
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.



U pacientů s cirhózou
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).

Indapamid

Absorpce
Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu.
Maximální plazmatické koncentrace je u lidí dosaženo přibližně za 1 hodinu po perorálním podání.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je 79 %.

Biotransformace/eliminace
Poločas eliminace je 14 až 24 hodin (průměr 18 hodin). Opakované nevede ke kumulaci. Vylučování
probíhá zejména močí (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění.

Amlodipin

Absorpce, distribuce
Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře absorbuje, maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 6–12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je přibližně mezi 64 a
80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna jídlem.
In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5 %.

Biotransformace/eliminace
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin a je konzistentní s podáváním jednou
denně.
Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity. Zhruba 60 % podané dávky se
vylučuje močí, 10 % ve formě nezměněného amlodipinu.

Starší pacienti
Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších pacientů
podobná. Clearance amlodipinu se u starších pacientů snižuje, proto u těchto pacientů dochází ke
vzestupu AUC a eliminačního poločasu. Doporučený režim dávkování pro starší pacienty je stejný,
avšak zvyšování dávky se má provádět s opatrností.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se farmakokinetika indapamidu nemění.

Porucha funkce jater
U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu modifikována: hepatální clearance původní molekuly je
snížena o polovinu. Nicméně množství vytvořeného perindoprilátu není sníženo a úprava dávkování
není tudíž nutná (viz body 4.2 a 4.4).
Podobně jako je tomu u všech antagonistů vápníku, poločas amlodipinu se u pacientů se zhoršenou
funkcí jater prodlužuje.

Pediatrická populace

Populační pediatrická klinická studie byla vedena u 74 hypertenzních dětí ve věku 12 měsíců až 17 let


(34 pacientů ve věku 6 až 12 let a 28 pacientů ve věku 13 až 17 let), kteří dostávali amlodipin v dávce
mezi 1,25 mg až 20 mg jednou nebo dvakrát denně. U dětí ve věku 6 až 12 let a u dospívajících ve
věku 13-17 let byla typická perorální clearance (CL/F) 22,5 respektive 27, 4 l/hod. u chlapců
a 16,4 respektive 21,3 l/hod. u dívek. Mezi jednotlivci byla v expozici pozorována velká proměnlivost.
Údaje hlášené u dětí do 6 let jsou omezené.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.
Ve studiích in vitro nebo in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Studie reprodukční toxicity (potkani, myši, králíci a opice) neprokázaly žádné známky embryotoxicity
nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu jako skupiny se však ukázalo, že
vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám
u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Indapamid
Nejvyšší dávky podávané perorálně různým zvířecím druhům (40- až 8000násobky terapeutické
dávky) ukázaly zhoršení diuretických vlastností indapamidu. Hlavní příznaky otravy během studií
akutní toxicity s indapamidem podávaným intravenózně nebo intraperitoneálně souvisely
s farmakologickým účinkem indapamidu, tj. bradypnoe a periferní vazodilatace.
Indapamid byl kontrolován ohledně mutagenních a karcinogenních vlastností s negativním výsledkem.

Perindopril/indapamid
Perindopril a indapamid v kombinaci má mírně vyšší toxicitu než jeho jednotlivé složky. Renální
toxicita se u potkanů nezdá být zvýšená. Kombinace však vyvolává gastrointestinální toxicitu u psů a
toxický účinek pro matku se zdá být u potkanů zvýšený (ve srovnání se samotným perindoprilem).
Tyto nežádoucí účinky se však projevují až při dávkách mnohonásobně vyšších, než jsou používané
terapeutické dávky. Reprodukční toxikologické studie neprokázaly embryotoxicitu ani teratogenitu a
fertilita nebyla narušena.

Amlodipin
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly zpoždění porodu, prodloužení doby porodu a snížení
přežití mláďat při dávkách přibližně 50× vyšších než nejvyšší doporučené dávky pro člověka
stanovené dle mg/kg.
Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V další studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem
po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně tak i snížení hustoty
spermatu a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.
Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny ve výši 0,5, 1,25 a 2,5 mg/kg/den neukázaly známky kancerogenity. Nejvyšší
dávka (u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.
Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.
*Na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa (E 460)


Hexahydrát chloridu vápenatého
Předbobtnalý škrob (Typ 1500)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Hydrogenuhličitan sodný
Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Magnesium-stearát (E 470b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg tablety
Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg tablety
Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg tablety
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg tablety
roky

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg tablety
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC/Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84 a 90 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tonanda 2 mg/5 mg/0,625 mg: 58/346/14-C
Tonanda 4 mg/5 mg/1,25 mg: 58/347/14-C
Tonanda 4 mg/10 mg/1,25 mg: 58/348/14-C
Tonanda 8 mg/5 mg/2,5 mg: 58/349/14-C
Tonanda 8 mg/10 mg/2,5 mg: 58/350/14-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. 9.

Datum posledního prodloužení registrace: 20. 12.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).