SOLIRIS -
Tabulka obsahu pro lék Soliris
Generic: eculizumabActive substance: eculizumab
ATC group: L04AA25 - eculizumab
Active substance content: 300MG
Packaging: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, kterou na principu technologie
rekombinantní DNA produkuje buněčná linie NS0.
Jedna 30ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu
Po zředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.
Pomocné látky se známým účinkem: sodík
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý a bezbarvý roztok, pH 7,0.
Přípravek Soliris je indikován u dospělých a dětí k léčbě:
- paroxysmální noční hemoglobinurie Klinická prospěšnost přípravku Soliris je prokázána u pacientů s hemolýzou s klinickým
příznakem / klinickými příznaky, který/které svědčí o vysoké aktivitě onemocnění, bez ohledu
na transfuzi v anamnéze - atypického hemolyticko-uremického syndromu - refrakterní generalizované myastenie gravis jsou přítomny protilátky proti receptoru pro acetylcholin bod 5.1
Přípravek Soliris je indikován u dospělých k léčbě:
- neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra disorder, NMOSDpřítomnost protilátek proti akvaporinu-4
Přípravek Soliris musí být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod dohledem lékaře, který má
zkušenosti s léčbou hematologických, ledvinových, neuromuskulárních nebo zánětlivých
neurologických poruch.
U pacientů, kteří dobře tolerovali infuzi v nemocničním prostředí, lze zvážit podání infuze v domácím
prostředí. Po posouzení a doporučení ošetřujícím lékařem se pacient může rozhodnout pro podání
infuze v domácím prostředí. Infuze v domácím prostředí mají být podávány kvalifikovaným
zdravotnickým pracovníkem.
Dávkování
Paroxysmální noční hemoglobinurie Režim dávkování při PNH u dospělých pacientů po které následuje udržovací fáze:
• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 600 mg přípravku Soliris formou 45minutové • Udržovací fáze: pátý týden se podává 900 mg přípravku Soliris formou 25–45minutové
Atypický hemolyticko-uremický syndrom Režim dávkování při aHUS, refrakterní gMG a NMOSD pro dospělé pacienty čtyřtýdenní úvodní fázi, po které následuje udržovací fáze:
• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 900 mg přípravku Soliris formou 45minutové • Udržovací fáze: pátý týden se podává 1 200 mg přípravku Soliris formou 25–45minutové
25–45minutové dny
Refrakterní gMG
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo do 12 týdnů léčby přípravkem
Soliris. U pacienta, který nejeví známky prospěšnosti léčby do 12 týdnů, se má zvážit přerušení léčby.
Pediatričtí pacienti s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG:
Pediatričtí pacienti s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností ≥ 40 kg se léčí
příslušnými doporučenými dávkami pro dospělé.
U pediatrických pacientů s PNH, aHUS a refrakterní gMG s tělesnou hmotností do 40 kg režim
dávkování přípravku Soliris zahrnuje:
Tělesná
hmotnost
pacienta
Ò Y R G Q t 30 až <40 kg 600 mg týdně po dobu prvních
týdnů
třetí týden 900 mg; poté 900 mg každé
týdny
20 až <30 kg 600 mg týdně po dobu prvních
týdnů
třetí týden 600 mg; poté 600 mg každé
týdny
10 až <20 kg jednorázová dávka 600 mg
v prvním týdnu
druhý týden 300 mg; poté 300 mg každé
týdny
až <10 kg jednorázová dávka 300 mg
v prvním týdnu
druhý týden 300 mg; poté 300 mg každé
týdny
U pediatrických pacientů s PNH nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností nižší než 40 kg jsou
k dispozici jen omezené údaje. Dávkování přípravku Soliris určeného pro podání pediatrickým
pacientům s PNH nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je identické s dávkou
doporučenou u pediatrických pacientů s aHUS, vycházející z tělesné hmotnosti. Na základě
dostupných farmakokinetických léčených přípravkem Soliris se očekává, že tato dávka pro pediatrické pacienty založená na tělesné
hmotnosti bude mít podobný profil účinnosti a bezpečnosti jako u dospělých. U pacientů s refrakterní
gMG o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg se také očekává, že tato dávka založená na tělesné hmotnosti
povede k podobnému profilu účinnosti a bezpečnosti jako u dospělých.
U pediatrických pacientů s NMOSD nebyl přípravek Soliris zkoumán.
Při nasazení souběžné plazmaferézy nebo infuze čerstvě zmražené plazmy přípravku Soliris, jak je uvedeno níže.
Druh plazmového
zásahu
Poslední dávka
přípravku Soliris
Dodatečná dávka
přípravku Soliris
s každým PP/PE/PI
zásahem
1 D þ D V R Y i Q t G i Y N \ 6 R O L U L V
Plazmaferéza nebo
výměna plazmy
300 mg 300 mg na každý případ
灬výměny plazmy
Během 60 minut po
každé plazmaferéze
nebo výměně plazmy
≥600灬výměny plazmy
Infuze čerstvě zmražené
瀀≥300infuzi čerstvě zmražené
plazmy
60 P L Q X W L Q I X ] t plazmy
= N U D W N \
Při nasazení souběžné léčby intravenózně podávaným imunoglobulinem dodatečné dávkování přípravku Soliris, jak je uvedeno níže
Poslední dávka
přípravku Soliris
Dodatečná dávka přípravku
Soliris
Načasování dodatečné
dávky přípravku Soliris
≥ 900 mg 600 mg na cyklus IVIg Co nejdříve po cyklu IVIg
≤ 600Zkratka: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin
Monitorování léčby
Pacienti s aHUS by měli být monitorovaní pro zachycení známek či příznaků trombotické
mikroangiopatie
Je doporučeno, aby léčba přípravkem Soliris pokračovala po celou dobu života pacienta, pokud není
její přerušení klinicky indikováno
Starší osoby
Přípravek Soliris je možné podávat pacientům ve věku 65 a více let. Neexistují žádné důkazy, na
základě kterých by bylo možné se domnívat, že při léčbě starších osob jsou nutná zvláštní opatření,
ačkoli zkušenosti s podáváním přípravku Soliris u této skupiny pacientů jsou dosud omezené.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris nebyly u pacientů s poruchou funkce jater zkoumány.
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris u dětí s NMOSD ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Způsob podání
Nepodávejte formou intravenózní tlakové infuze nebo bolusové injekce. Přípravek Soliris lze podávat pouze
formou intravenózní infuze níže uvedeným způsobem.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Naředěný roztok přípravku Soliris by měl být podáván formou intravenózní infuze, která kape buď
samospádem, nebo je podávána stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou po dobu 25–45 minut
Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit naředěný roztok přípravku Soliris před světlem.
Pacienti by po ukončení podání infuze měli být sledováni po dobu jedné hodiny. Pokud se během
podávání přípravku Soliris objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze,
nebo infuzi zcela zastavit. V případě snížení rychlosti infuze by celková doba podávání infuze neměla
překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.
K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti podporující podání infuze v domácím prostředí, při
podání v domácím prostředí se doporučují dodatečná preventivní opatření, jako je dostupnost akutní
léčby reakcí na infuzi nebo anafylaxe. Reakce na infuzi jsou popsány v bodech 4.4 a 4.8 SPC.
Hypersenzitivita na ekulizumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Léčba přípravkem Soliris nesmí být zahájena u pacientů - s nevyléčenou infekcí Neisseria meningitidis;
- kteří nemají platné očkování proti Neisseria meningitidis, pokud nepodstoupí profylaktickou
léčbu vhodnými antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování.
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Od přípravku Soliris se neočekává ovlivnění aplastické složky anémie u pacientů s PNH.
Meningokoková infekce
Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku Soliris jeho používání zvyšuje náchylnost pacientů
k meningokokové infekci onemocnění způsobené jakoukoli séroskupinou. V zájmu snížení rizika infekce musí být všichni
pacienti očkováni proti meningokokové infekci minimálně dva týdny před zahájením léčby
přípravkem Soliris, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem Soliris nepřeváží nad riziky rozvoje
meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Soliris dříve než 2 týdny
po očkování tetravalentní meningokokovou vakcínou, musí být léčeni vhodnými profylaktickými
antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních
meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti séroskupinám A, C, Y, W 135. Dále se
doporučuje vakcína proti sérotypu B, je-li k dispozici. Pacienty je třeba vakcinovat nebo revakcinovat
dle aktuálních národních pokynů pro očkování.
Vakcinace může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním
zprostředkovaným komplementem, včetně PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, dojít
ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza u pacientů mají po doporučené vakcinaci pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.
Očkování nemusí dostatečně chránit před meningokokovou infekcí. Měly by být vzaty v úvahu
oficiální pokyny pro správné používání antibakteriálních látek. U pacientů léčených přípravkem
Soliris byly hlášeny případy závažných a fatálních meningokokových infekcí. Častým projevem
meningokokové infekce u pacientů léčených přípravkem Soliris je sepse pacienti by měli být sledováni z důvodu možnosti výskytu časných příznaků meningokokové infekce,
v případě podezření na infekci je třeba neodkladně vyhodnotit jejich stav a v případě potřeby u nich
zahájit podávání vhodných antibiotik. Pacienti by měli být informováni jak o těchto příznacích, tak
i o nutných krocích vedoucích ve výsledku k neodkladnému vyhledání lékařské pomoci. Lékař musí
s pacienty probrat přínosy a rizika léčby přípravkem Soliris a poskytnout jim informační brožuru pro
pacienty a bezpečnostní kartu pacienta
Další systémové infekce
Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku Soliris je zapotřebí zvláštní opatrnosti při jeho použití
v případě léčby pacientů s aktivními systémovými infekcemi. Pacienti mohou mít zvýšenou
náchylnost k infekcím, především k infekcím bakteriemi rodu Neisseria a zapouzdřenými bakteriemi.
Byly hlášeny závažné infekce druhy Neisseria diseminovaných gonokokových infekcí.
Pacienty je třeba seznámit s informacemi uvedenými v příbalové informaci, aby se zvýšila jejich
informovanost o potenciálních závažných infekcích a jejich příznacích. Lékaři musí pacienty poučit
o prevenci gonorey.
Reakce na infuzi
Podání přípravku Soliris může vyvolat reakci na infuzi nebo imunitní odpověď může vyústit v alergickou nebo hypersenzitivní reakci u 1 léčby přípravkem Soliris. U žádného pediatrického pacienta s PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo
NMOSD nebyla zaznamenána reakce na infuzi, která by vyžadovala přerušení léčby přípravkem
Soliris. U všech pacientů se závažnou reakcí na infuzi je třeba podávání přípravku Soliris přerušit
a zahájit odpovídající léčbu.
Imunogenita
Vzácně byly u pacientů léčených přípravkem Soliris ve všech klinických studiích zaznamenány
případy protilátkové odpovědi. V placebem kontrolovaných studiích PNH byla četnost odpovědí
s nízkým titrem protilátek u pacientů léčených přípravkem Soliris kterým bylo podáváno placebo
U pacientů s aHUS léčených přípravkem Soliris byly protilátky proti přípravku Soliris stanoveny
elektrochemiluminiscenční analýzou s přemosťovací strukturou případech ze 100 neutralizačních protilátek.
V placebem kontrolované studii refrakterní gMG nebyla během aktivní léčby v délce 26 týdnů
prokázána tvorba protilátek proti léku u žádného v prodloužené studii refrakterní gMG mělo protilátky proti léku celkově 3/117 vztaženo na jakoukoli návštěvu po zahájení studie. Pozitivní výsledky vyšetření protilátek proti léku se
zdály být přechodné, protože pozitivní titry nebyly pozorovány při následných návštěvách a u těchto
pacientů neexistovaly žádné klinické nálezy naznačující účinek pozitivních titrů protilátek proti léku.
V placebem kontrolované studii NMOSD byla po vstupu do studie prokázána tvorba protilátek proti
léku u 2/95 přítomny neutralizační protilátky. U vzorků pozitivních na přítomnost protilátek proti léku byly
přechodně prokázány nízké titry. Nebyla pozorována žádná závislost mezi tvorbou protilátek
a klinickou odpovědí či nežádoucími účinky.
Imunizace
Před zahájením léčby přípravkem Soliris se doporučuje, aby byla u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD zahájena imunizace v souladu s aktuálními pokyny pro imunizaci. Navíc musí být
všichni pacienti očkováni proti meningokokové infekci minimálně 2 týdny před zahájením léčby
přípravkem Soliris, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem Soliris nepřeváží nad rizikem rozvoje
meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Soliris dříve než 2 týdny
po podání tetravalentní meningokokové vakcíny, musí být léčeni vhodnými profylaktickými
antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních
meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti séroskupinám A, C, Y, W 135. Dále se
doporučuje vakcína proti sérotypu B, je-li k dispozici
Pacienti, kteří jsou mladší 18 let, musí být očkováni proti bakterii Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekcím, přičemž je nutné dodržovat národní očkovací doporučení pro každou
věkovou skupinu.
Vakcinace může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním
zprostředkovaným komplementem, včetně PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, dojít
ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza u pacientů mají po doporučené vakcinaci pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.
Antikoagulační terapie
Léčba přípravkem Soliris by neměla ovlivnit antikoagulační léčbu.
Terapie imunosupresivy a anticholinesterázami
Refrakterní gMG
Při snížení dávkování nebo ukončení léčby imunosupresivy a anticholinesterázami mají být pacienti
pečlivě sledováni s ohledem na známky exacerbace onemocnění.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Pokud je imunosupresivní léčba omezena nebo vysazena, musí se pacienti pečlivě sledovat z hlediska
výskytu známek a příznaků potenciálního relapsu NMOSD.
Laboratorní sledování PNH
Pacienti s PNH se mají sledovat kvůli známkám a příznakům intravaskulární hemolýzy včetně hladin
laktátdehydrogenázy podobně sledován výskyt příznaků intravaskulární hemolýzy na základě stanovení hladin LDH,
přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu 14 dní ± 2 dny
Laboratorní sledování aHUS
U pacientů s aHUS léčených přípravkem Soliris by měl být sledován výskyt příznaků trombotické
mikroangiopatie na základě stanovení počtu krevních destiček a hladin LDH a kreatininu v séru,
přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu 14 dní ± 2 dny
Přerušení léčby u PNH
U pacientů s PNH, u kterých je léčba přípravkem Soliris přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt
příznaků závažné intravaskulární hemolýzy. Závažná hemolýza je identifikována na základě výskytu
zvýšených sérových hladin LDH nad hodnoty naměřené před zahájením léčby a současně výskytu
kteréhokoli z následujících příznaků: absolutní snížení velikosti klonu PNH buněk o více než 25 % předpokladu, že nejsou rozředěny transfuzíhemoglobinu pod hodnotu 5 g/dl nebo pokles hladiny hemoglobinu o více než 4 g/dl v průběhu
maximálně jednoho týdne; angina pectoris; změna duševního stavu; 50% vzestup hladiny sérového
kreatininu nebo trombóza. Každého pacienta, u něhož je přerušena léčba přípravkem Soliris, je třeba
monitorovat po dobu minimálně 8 týdnů, aby se odhalila závažná hemolýza a další reakce.
V případě, že po přerušení léčby přípravkem Soliris dojde k závažné hemolýze, je třeba zvážit
následující léčebné postupy: krevní transfuze transfuze, jestliže počet PNH červených krvinek stanovených průtokovou cytometrií je vyšší než 50 %
z celkového počtu červených krvinek; antikoagulace; kortikosteroidy nebo opětovné zahájení
podávání přípravku Soliris. V rámci klinických studií, do nichž byli zařazeni pacienti s PNH, přerušilo
léčbu přípravkem Soliris 16 pacientů. Nebyly zaznamenány žádné případy závažné hemolýzy.
Přerušení léčby u aHUS
U některých pacientů s aHUS byly již ve 4. týdnu a až do 127. týdne po přerušení léčby přípravkem
Soliris pozorovány komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie uvažovat pouze v případě, že k tomu existují lékařské důvody.
V klinických studiích zahrnujících pacienty s aHUS přerušilo léčbu přípravkem Soliris 61 pacientů
patnáct závažných komplikací ve formě trombotické mikroangiopatie přerušení léčby a ke 2 závažným komplikacím ve formě TMA došlo u 2 dalších pacientů užívajících
snížené dávkování přípravku Soliris, které neodpovídalo schválenému dávkování K závažným komplikacím ve formě TMA docházelo bez ohledu na to, zda byly u pacientů
identifikovány genové mutace, vysoké riziko polymorfismu nebo autoprotilátky. U těchto pacientů
došlo k dalším závažným zdravotním komplikacím, včetně závažného zhoršení funkce ledvin,
hospitalizace v souvislosti s onemocněním a progrese do konečného stadia renálního onemocnění,
které vyžaduje dialýzu. U jednoho pacienta došlo k progresi do konečného stadia renálního
onemocnění bez ohledu na znovuzahájení léčby po jejím přerušení.
U pacientů s aHUS, u kterých je léčba přípravkem Soliris přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt
známek a příznaků závažné trombotické mikroangiopatie. Monitorování nemusí stačit k tomu, aby
bylo možné predikovat nebo předejít závažným komplikacím ve formě trombotické mikroangiopatie
po přerušení léčby přípravkem Soliris u pacientů s aHUS.
Závažné komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie po přerušení léčby mohou být
identifikovány na základě výsledku jednoho z následujících měření: snížení počtu krevních destiček o 25 % nebo více ve srovnání
s výchozím počtem nebo maximálním počtem destiček během léčby přípravkem Soliris; vzestup
hladiny sérového kreatininu o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí nebo minimální hodnotou během
léčby přípravkem Soliris; nebo výskyt zvýšené sérové hladiny LDH o 25 % nebo více ve srovnání
s výchozí nebo minimální hodnotou během léčby přípravkem Soliris; nebo z následujících příznaků: změna mentálního stavu nebo záchvaty; angina pectoris nebo dyspnoea;
nebo trombóza.
V případě, že po přerušení léčby přípravkem Soliris dojde k závažným komplikacím ve formě
trombotické mikroangiopatie, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Soliris, podpůrnou
péči s PE/PI nebo vhodná orgánově specifická podpůrná opatření zahrnující podporu ledvin pomocí
dialýzy, podporu dýchání pomocí mechanické ventilace nebo antikoagulace.
Přerušení léčby refrakterní gMG:
Použití přípravku Soliris pro léčbu refrakterní gMG bylo zkoumáno pouze při dlouhodobém podávání.
Pacienti, kteří léčbu přípravkem Soliris přeruší, musí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek
a příznaků exacerbace onemocnění.
Přerušení léčby NMOSD:
Použití přípravku Soliris k léčbě NMOSD bylo zkoumáno pouze při dlouhodobém podávání a účinek
přerušení léčby přípravkem Soliris nebyl popsán. Pacienti, kteří léčbu přípravkem Soliris přeruší, musí
být pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek a příznaků potenciálního relapsu NMOSD.
Edukační materiály
Všichni lékaři, kteří budou předepisovat přípravek Soliris, musí být dobře obeznámeni s návodem pro
předepisující lékaře. Lékař musí s pacienty diskutovat přínosy a rizika léčby přípravkem Soliris,
poskytnout jim informační brožuru pro pacienta a bezpečnostní kartu pacienta.
Pacienti by měli být poučeni, že pokud budou mít horečku, bolest hlavy doprovázenou horečkou
a/nebo ztuhlou šíji nebo citlivostí na světlo, měli by neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, neboť tyto
příznaky mohou ukazovat na infekci způsobenou meningokokem.
Obsah sodíku
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivého přípravku 0,88 g sodíku na 240 ml, což odpovídá 44,0 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml tohoto léčivého přípravku 0,67 g sodíku na 240 ml, což odpovídá 33,5 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě možného inhibičního účinku ekulizumabu na
cytotoxicitu rituximabu závislou na komplementu může ekulizumab snižovat očekávané
farmakodynamické účinky rituximabu.
Bylo prokázáno, že výměna plazmy a intravenózně podávaný imunoglobulin je nutná dodatečná dávka ekulizumabu. Pokyny pro případ souběžné léčby PE, PP, PI nebo IVIg viz
bod 4.2.
Souběžné podávání ekulizumabu s intravenózním imunoglobulinem ekulizumabu. Pečlivě sledujte případnou sníženou účinnost ekulizumabu.
Souběžné použití ekulizumabu s blokátory neonatálního Fc receptoru expozici a snížit účinnost ekulizumabu. Doporučuje se pečlivě sledovat případnou sníženou účinnost
ekulizumabu.
U žen ve fertilním věku se má za účelem prevence početí zvážit použití vhodné antikoncepce během
léčby a nejméně po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky ekulizumabu.
Těhotenství
Dobře kontrolované studie u těhotných žen léčených ekulizumabem nejsou k dispozici. Údaje získané
z omezeného souboru těhotných žen exponovaných ekulizumabu těhotenstvívzhledem k nedostatku dobře kontrolovaných studií přetrvávají nejistoty. Z toho důvodu se před
léčbou a během léčby ekulizumabem u těhotných žen doporučuje individuální analýza přínosů a rizik.
Pokud je léčba během těhotenství považována za nutnou, doporučuje se pečlivé sledování matky
i plodu v souladu s lokálními postupy.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s ekulizumabem provedeny
Je známo, že lidský IgG přestupuje přes lidskou placentární bariéru, a tudíž ekulizumab může ve
fetálním oběhu potenciálně způsobit inhibici terminálního komplexu komplementu. Proto má být
přípravek Soliris podáván těhotným ženám pouze v případech, kdy je to nezbytné.
Kojení
Neočekávají se žádné účinky na kojené novorozence/děti, jelikož omezené množství údajů naznačuje,
že se ekulizumab nevylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně vzhledem k omezenosti
dostupných údajů se mají zvážit vývojové a zdravotní přínosy kojení a klinická potřeba léčby
ekulizumabem pro matku a jakékoliv možné nežádoucí účinky na kojené dítě způsobené
ekulizumabem nebo základním onemocněním matky.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie ekulizumabu na fertilitu.
Přípravek Soliris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Shrnutí bezpečnostního profilu
Podpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 33 klinických studií, do nichž bylo
zařazeno 1 555 pacientů z populací s onemocněním zprostředkovaným komplementem, včetně PNH,
aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, kterým byl podáván ekulizumab. Nejčastějším nežádoucím
účinkem byla bolest hlavy účinkem byla meningokoková infekce.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané při spontánních hlášeních a při dokončených
klinických studiích po podání ekulizumabu, včetně studií při PNH, aHUS, refrakterní gMG
a NMOSD. Nežádoucí účinky pozorované po podání ekulizumabu jsou uvedeny podle jednotlivých
tříd orgánových systémů a preferovaných termínů. Jsou rozděleny podle četnosti na velmi časté
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s ekulizumabem u pacientů s PNH,
aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, včetně zkušeností po uvedení přípravku na trh
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000Infekce
a
Pneumonie,
infekce horních
cest dýchacích,
bronchitida,
nazofaryngitida,
infekční
onemocnění
močových cest,
herpes labialis
Meningokoková infekceb,
sepse, septický šok,
peritonitida, infekce
dolních cest dýchacích,
mykotická infekce, virová
infekce, abscesa,
celulitida, chřipka,
infekce trávicího traktu,
cystitida, infekce,
sinusitida, gingivitida
Aspergilová infekcec,
bakteriální artritidac,
gonokoková infekce
urogenitálního traktu,
infekce Haemophilus
influenzae,
impetigo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
a S R O \ S \
Maligní melanom,
myelodysplastický
syndrom
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Leukopenie,
anemie
Trombocytopenie,
lymfopenie
Hemolýza*,
abnormální fakto
krevního srážení,
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000 aglutinace erytrocytů,
koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická reakce,
hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Basedowova choroba
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť kPsychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese, úzkost, výkyvy
nálady, poruchy spánku
Abnormální sny
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať摹
Poruchy oka Rozmazané viděníPoruchy ucha
a labyrintu
Tinitus, vertigo
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenze Akcelerovaná hypertenze,
hypotenze, nával horka,
žilní porucha
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel, bolest
faryngolaryngeál
ní
Dyspnoe, krvácení z nosu,
podráždění v krku,
nazální překrvení, rinorea
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení, nauzea,
bolest břicha
Zácpa, dyspepsie, břišní
搀刀jícnu, bolest dásně
Poruchy jater
a žlučových cest
Ikterus
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
pruritus, alopecie
Kopřivka, erytém,
petechie, hyperhidróza,
suchá kůžeⰠ搀Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a S R M L Y R Y p Artralgie,
myalgie, bolest
v končetině
Svalový spasmus, kostní
bolest, bolest zad, bolest
šíje
Trismus, otok kloubu
Poruchy ledvin
a močových cest
Renální poškození,
摹
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Spontánní erekce penisu Porucha menstruace
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Pyrexie, únava,
onemocnění
podobající se
chřipce
Edém, hrudní diskomfort,
astenie, bolest na hrudi,
bolest v místě infuze,
zimnice
Extravazace,
parestézie v místě
infuze, pocit horka
Vyšetření Zvýšená hladina
zvýšená hladina
Pozitivní Coombsův
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy,
snížený hematokrit,
snížený hemoglobin
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Reakce spojená
s infuzí
Zahrnuté studie: Astma gMG E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.
a Absces zahrnuje následující preferované termíny: absces končetiny, absces tlustého střeva, absces ledviny, podkožní absces,
zubní absces, hepatosplenický absces, perirektální absces, rektální absces.
b Meningokoková infekce zahrnuje následující preferované termíny: meningokoková infekce, meningokoková sepse,
meningokoková meningitida, neisseriová infekce.
c Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem ve všech klinických studiích byla meningokoková sepse, která
je u pacientů léčených přípravkem Soliris častým projevem meningokokové infekce
Byly hlášeny další případy infekce druhy Neisseria, včetně sepse způsobené Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria sicca/subflava a jinými nespecifikovanými druhy Neisseria.
Protilátky proti přípravku Soliris byly zjištěny u 2 % pacientů s PNH metodou ELISA, u 3 % pacientů
s aHUS a 2 % pacientů s NMOSD pomocí elektrochemiluminiscenční analýzy s přemosťovací
strukturou pozorována tvorba protilátek proti léku. Podobně jako u všech proteinů zde existuje možnost vzniku
imunogenity.
V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky přípravku Soliris v průběhu
klinických studií PNH byly hlášeny případy hemolýzy
V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky přípravku Soliris v průběhu
klinických studií aHUS byly hlášeny případy komplikací ve formě trombotické mikroangiopatie rovněž bod 4.4
u dospělých pacientů s PNH. Nejčastějším nežádoucím účinkem zaznamenaným u pediatrických
pacientů byla bolest hlavy.
U pediatrických pacientů s aHUS aHUS C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 se bezpečnostní profil jeví podobně jako bezpečnostní
profil, který byl pozorován u dospělých pacientů s aHUS. Bezpečnostní profil v různých pediatrických
věkových podskupinách se zdá být podobný.
U pediatrických pacientů s refrakterní gMG studie ECU-MG-303 se bezpečnostní profil jevil podobný jako profil pozorovaný u dospělých
pacientů s refrakterní gMG.
U pediatrických pacientů s NMOSD nebyl přípravek Soliris zkoumán.
Starší populace
Mezi staršími pacienty hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti
Pacienti s dalšími onemocněními
Údaje týkající se bezpečnosti z jiných klinických studií
Podpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 12 dokončených klinických studií, do nichž
bylo zařazeno 934 pacientů, kterým byl podáván ekulizumab. U těchto pacientů se nejednalo o PNH,
aHUS, refrakterní gMG ani o NMOSD, ale o jiné typy onemocnění. U jednoho neočkovaného
pacienta, u něhož byla diagnostikována idiopatická membranózní glomerulonefropatie, se vyskytla
meningokoková meningitida. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s onemocněním jiným než PNH,
aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD byly podobné nežádoucím účinkům hlášeným u pacientů
s PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD účinky se v těchto klinických studiích neobjevily.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
V žádné klinické studii nebyl hlášen případ předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AJ
Přípravek Soliris je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, která se váže na
lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka Soliris
obsahuje konstantní lidské regiony a myší regiony určující komplementaritu, přenesené na základní
strukturu z lidských variabilních regionů s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek Soliris je složen ze
dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž
jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.
Přípravek Soliris je produkován na základě exprese v buňkách myšího myelomu a je purifikován afinitní a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také
specifickou virovou inaktivaci a postupy odstranění.
Mechanismus účinku
Ekulizumab, účinná látka přípravku Soliris, je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky
a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě
terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální komponenty aktivace
komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance imunokomplexů.
U pacientů s PNH je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza.
Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici
intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity
vyvolané komplementem.
U pacientů s aHUS je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná trombotická mikroangiopatie.
Všichni pacienti, léčení přípravkem Soliris podávaným podle doporučení, vykazovali rychlé a trvalé
snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně
50-100 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu u všech pacientů s aHUS.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u aHUS způsobilo rychlé a trvalé snížení komplementem
zprostředkované trombotické mikroangiopatie.
U pacientů s refrakterní gMG vyvolává nekontrolovaná aktivace terminální fáze komplementové
kaskády na nervosvalových ploténkách lýzu zprostředkovanou komplexem MAC ComplexDlouhodobé podávání přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a přetrvávající inhibici aktivity
terminálního komplexu komplementu
U pacientů s NMOSD vede nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu způsobená
autoprotilátkami proti AQP4 ke vzniku zánětu závislého na složkách komplementu MAC attack complexhematoencefalické bariéry, i smrt okolních oligodendrocytů a neuronů. Dlouhodobé podávání
přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a trvalé inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu
Klinická účinnost a bezpečnost
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Pacienti s PNH byli léčeni přípravkem Soliris také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala
52 týdnů Soliris pacienti dostali meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab
podáván v dávce 600 mg jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán
v dávce 900 mg, a dále byl podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání
studií. Přípravek Soliris byl podáván formou 25–45minutové infuze. Byl také spuštěn pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH možné charakterizovat normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě
přípravkem Soliris.
Ve studii C04-001 nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % průtokovou cytometriírozděleni na osoby léčené přípravkem Soliris pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených
krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta
a výsledky transfuzí a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu
nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinektransfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární parametry.
Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH
červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie
dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léků. Základní
charakteristiky na začátku studie byly vyrovnané
V rámci nekontrolované studie C04-002 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr,
podáván přípravek Soliris po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léky: 63 % pacientů
užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Základní charakteristiky jsou
uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C C04-001 C04-Parametr Placebo N=44 Soliris N=43 Soliris N=Průměrný věk Pohlaví - ženy Výskyt aplastické anémie nebo
myelodysplastického syndromu v anamnéze 12 Současně podávaná antikoagulancia Současně podávaná léčba steroidy/
Přerušení léčbyPodání červených krvinek oddělených od
plazmy během posledních 12 měsíců
Q317,0 Průměrná hladina hemoglobinu odchylka7,7 Hladiny LDH před zahájením léčby
⠀2234,5počátečním vyšetření-výchozí parametr
46,2 40,5hemolýzy hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty léčenými
placebem rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek > 25 jednotekkvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti a trvání studie nemohly být stanoveny účinky
přípravku Soliris na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zapojených
pacientů snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek
zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek
a snížení únavy. Viz tabulka 3.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04- C04 Placebo
N=Soliris
N=43 P – hodnota
Soliris
N=97Procento pacientů se
stabilizovanou hladinou
hemoglobinu na konci studie
49 < 0,001 Nehodnoceno
Transfuze červených krvinek
oddělených od plazmy
během léčby 10 0 < 0,001 0 < 0,Pacienti, kteří nepotřebovali
transfuzi během léčby studie hemoglobinu na konci studie
62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT-Fatigue účinku
Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do
dlouhodobé rozšířené studie pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby přípravkem Soliris, přičemž
tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených přípravkem Soliris bylo
zaznamenáno méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením
léčby. Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích.
Registr PNH transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla
definovaná zvýšenou hemolýzou klinického příznaku / souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha,
dušnosti trombózy
V registru PNH bylo u pacientů léčených přípravkem Soliris pozorováno snížení hemolýzy
a souvisejících příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených přípravkem Soliris bez transfuze
erytrocytů v anamnéze k významnému poklesu hodnot LDH tabulka 4zaznamenalo klinicky významná zlepšení ve skóre FACIT-Fatigue a 84 % ve skóre EORTC fatigue
Tabulka 4: Výsledky účinnosti v anamnéze ve studii M07- M07-001
Parametr S přípravkem Soliris Bez transfuze
Počáteční hladina LDH
N=Hladina LDH za 6 měsíců
⠀丽Počáteční skóre 䘀⠀N=㌲
卫摯丽㐴
䘀
Atypický hemolyticko-uremický syndrom
K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě aHUS byly použity údaje 100 pacientů ve čtyřech
prospektivních kontrolovaných studiích, třech s dospělými a dospívajícími pacienty C08-003A/B, C10-004v jedné retrospektivní studii
Studie C08-002A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
v časné fázi aHUS s prokázanými klinickými projevy trombotické mikroangiopatie, jako počet
krevních destiček ≤ 150 x 109/l, ačkoliv byla provedena PE/PI a hodnoty LDH a sérového kreatininu
nad horním limitem normy.
Studie C08-003A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
s aHUS dlouhodobě nemocné, bez jasně prokázaných klinických projevů trombotické mikroangiopatie
a podstupující dlouhodobou PE/PI nejméně 8 týdnů před první dávkouSoliris 26 týdnů a většina pacientů byla zařazena do dlouhodobé, otevřené, rozšířené studie. Všichni
pacienti zařazení v obou prospektivních studiích měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.
Pacienti byli naočkováni meningokokovou vakcínou před předepsáním přípravku Soliris nebo
dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu dvou týdnů po očkování. Ve všech
studiích byla dávka přípravku Soliris pro dospělé a dospívající pacienty s aHUS 900 mg každých
± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté 1 200 mg o 7 ± 2 dny později a pak 1 200 mg každých 14 ± 2 dny po
dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván pomocí intravenózních infuzí po dobu 35 minut.
Režim dávkování u pediatrických pacientů a dospívajících, vážících méně než 40 kg, byl stanoven na
základě farmakokinetické tělesné hmotnosti pacienta
Ve studii C08-002A/B primární koncové parametry zahrnovaly změnu v počtu krevních destiček od
výchozího bodu a ve studii C08-003A/B bezpříznakovou trombotickou mikroangiopatii koncové parametry zahrnovaly míru intervence TMA, hematologickou normalizaci, úplnou odpověď
TMA, změny v LDH, funkci ledvin a kvalitu života. Bezpříznaková TMA byl definován jako absence
následujících příznaků po dobu minimálně 12 týdnů: snížení počtu krevních destiček o >25 % oproti
výchozí hodnotě, PE/PI a nové dialýzy. Intervence TMA byla definována jako PE/PI nebo nová
dialýza. Hematologická normalizace byla definována jako normalizace počtu krevních destiček
a hladin LDH, které se udrží ve ≥2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥4 týdnů. Úplná odpověď TMA
byla definována jako hematologická normalizace a snížení sérového kreatininu o ≥ 25 %, které se
udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů.
V tabulce 5 jsou zachyceny základní charakteristiky.
Tabulka 5: Demografie a charakteristika pacientů ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B
ParametrN=Soliris
N=Čas od první diagnózy do screeningu v měsících,
medián 10 Čas od současných klinických projevů TMA do
screeningu v měsících, medián <1 Počet případů PE/PI při současné manifestaci TMA,
medián 17 Počet případů PE/PI v 7 dnech před první dávkou
ekulizumabu, medián Výchozí hodnota počtu krevních destiček průměr 109 Výchozí hodnota LDH Pacienti bez identifikované mutace, n
Pacientům ve studii aHUS C08-002A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-002A/B byl přibližně
100 týdnů
Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. U všech pacientů byla
po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu. Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-002A/B. Všechny parametry
účinnosti se zlepšily nebo se udržely po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech
účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů dva další pacienti dosáhli a udrželi
kompletní odpověď TMA kvůli normalizaci LDH
Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily
a udržely. Čtyři z pěti pacientů, kteří vyžadovali dialýzu při zařazení do klinické studie, byli v průběhu
léčby přípravkem Soliris schopni dialýzu přerušit a jeden pacient nově dialýzu vyžadoval. Pacienti
udávali zlepšení kvality života
Ve studii aHUS C08-002A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.
Pacientům ve studii aHUS C08-003A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-003A/B byl přibližně
114 týdnů
Ve studii aHUS C08-003A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.
U všech pacientů byla po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo zůstaly zachovány po dobu
let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na
více než 26 týdnů šest dalších pacientů dosáhlo a udrželo kompletní odpověď TMA kvůli snížení
kreatininu v séru. Žádný pacient léčený přípravkem Soliris nově nevyžadoval dialýzu. Funkce ledvin,
které byly měřeny pomocí mediánu eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti v prospektivních studiích aHUS C08-002A/B a C08-003A/B
C08N=C08N= Ve
26 týdnech
Ve
letechVe
26 týdnech
Ve 2 letechNormalizace počtu krevních destiček
Všichni pacienti, n Pacienti s abnormální výchozí
hodnotou, n/n
14 13/15
15 13/15
18 1/3
18 1/3 Bezpříznaková TMA, n⠀㘴15 ⠀㘴ᆭ 㠰19 歹Denní výskyt před aplikací
ekulizumabu, medián Denní výskyt při aplikaci
ekulizumabu, medián Hodnota P
0,
P<0,
0,
P<0,
0,
P <0,
0,
P<0,Zlepšení CKD o ≥1 stupeň,
n 10 12 12 Změna eGFR ml/min/1,73 m2: medián
20 Zlepšení eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2,
n 㠠⠀㐷⠀10 ⠀㌳⠰㠠⠀㐰Změna v⠀ᆪ 㜶⠀13 ⠀㐱ᆪ 㜶15 ⠀㘴18 ⠀㘸18 ⠀㘸Úplná odpověď TMA, n⠀ᆪ 㜶11 ⠀㌲Studie C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, která byla vysazena po zahájení léčby ekulizumabem
Studie C08-003: 8 pacientů dostávalo ESA, která byla u 3 z nich vysazena v průběhu léčby ekulizumabem
Studie aHUS C10-004 zahrnovala 41 pacientů, kteří vykazovali známky TMA mikroangiopatielimit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru, a aby kreatinin
v séru přesahoval horní limit normálu, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 35 let
komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 35 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI.
Tabulka 7 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů ve
studii aHUS C10-004.
Tabulka 7: Počáteční charakteristika pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-Parametr
Studie aHUS C10-N=Doba od diagnózy aHUS do první dávky studovaného léku
medián 0,79 Doba od současné klinické manifestace TMA do první dávky
studovaného léku Počáteční počet krevních destiček Počáteční hodnota LDH Počáteční hodnota eGFR
Pacientům ve studii aHUS C10-004 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání.
Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. Přípravek Soliris
zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením
průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Ve studii aHUS C10-004 se
průměrný počet krevních destiček jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů 26. týdnu: 252 ± 70 x 109/lpřípravkem Soliris zlepšily. Dvacet z 24 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na začátku studie, bylo
v průběhu léčby přípravkem Soliris schopno dialýzu přerušit. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti ze
studie aHUS C10-004.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
Studie aHUS Cve 26.Změna počtu krevních destiček za 26 týdnů Hematologická normalizace, n Medián doby trvání do hematologické normalizace, týdny ㌶ 㠸㐶 㬀Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání do kompletní odpovědi TMA, týdny 㐲 㘀㬀TMA bezpříznakový stav, n 95% CI
37 77; Denní výskyt intervence TMA, medián †† Při léčbě ekulizumabem
〬㘳 㬀13 týdnů až 86 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u dospělých pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba
přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, tři další pacienti kompletní odpovědi TMA a čtyři další pacienti normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti
výchozí hodnotě u 25 z 41 pacientů
Refrakterní generalizovaná myastenia gravis
K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s refrakterní gMG byly použity údaje
139 pacientů ze dvou prospektivních kontrolovaných studií otevřené prodloužené studie
Studie ECU-MG-301 kontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů, u kterých selhaly předchozí
léčby a přetrvaly příznaky. Sto osmnáct období a 117 multicentrické, dlouhodobé, prodloužené studie zkoumající bezpečnost a účinnost, ve které byli
všichni pacienti léčeni přípravkem Soliris.
Ve studii ECU-MG-301 byli pacienti s gMG s pozitivním sérologickým testem na protilátky proti
AChR, třídou klinické klasifikace MGFA a celkovým skóre MG-ADL ≥ 6 randomizováni do skupiny léčené přípravkem Soliris placebem následující předem stanovená kritéria:
1jeden rok, tj. pacient měl stále zhoršený stupeň provádění každodenních úkonů, navzdory léčbě
imunosupresivy
NEBO
2krevní plazmy nebo i.v. Ig, tj. léčba svalové slabosti u pacienta vyžaduje výměnu krevní plazmy nebo
i.v. Ig na pravidelné bázi nejméně každé 3 měsíce po dobu předcházejících 12 měsíců.
Pacienti byli před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni meningokokovou vakcínou nebo jim
byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí 2 týdnů po vakcinaci. Ve studiích ECU-
MG-301 a ECU-MG-302 byla dávka u dospělých pacientů s refrakterní gMG 900 mg každých 7 dnů
±2 dny po dobu 4 týdnů, následovaná dávkou 1 200 mg v 5. týdnu ±2 dny, potom 1 200 mg každých
14 dnů ±2 dny po dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván formou intravenózní infuze po
dobu 35 minut.
V tabulce 9 jsou uvedeny výchozí charakteristiky pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie
ECU-MG-301.
Tabulka 9: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG- Soliris Věk vPrůměr Ženy, n Doba trvání MG Průměr Výchozí skóre MG-ADLPrůměr 䴀敤Průměr 䴀敤≥ 3 předchozí terapie imunosupresivy* od
diagnózy, n Počet pacientů s předchozími exacerbacemi
od diagnózy,Počet pacientů s předchozí MG krizí od
diagnózy, n Jakákoli předchozí ventilační podpora od
diagnózy, n Jakákoli předchozí intubace od diagnózy
* Jako imunosupresiva byly použity např. kortikosteroidy, azathioprin, mykofenolát, methotrexát, cyklosporin,
takrolimus nebo cyklofosfamid.
SD – směrodatná odchylka
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-301 byla změna v celkovém skóre MG-ADL
oproti výchozí hodnotě. Primární analýza MG-ADL proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu
ANCOVA, s průměrnými hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 56,6 pro Soliris
a 68,3 pro placebo
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre QMG Scoring System, hodnota hlášená lékařem, validováno pro gMGPrimární analýza QMG proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu ANCOVA, s průměrnými
hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 54,7 pro Soliris a 70,7 pro placebo
Výsledky účinnosti z předem stanovených analýz s opakovanými měřeními provedenými u primárních
a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: ECU-MG-301 Výsledky účinnosti: změna ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě
Cílové
parametry
účinnosti:
změna
celkového skóre
ve 26. týdnu
oproti výchozí
hodnotě
6 R O L U L V
Q
Placebo
Změna sSoliris v porovnání
s placebem –rozdíl
průměrů stanovených
metodou nejmenších
čtverců ppoužití analýzy
s opakovanými
měřenímiMG0,QMG 0,MGC 0,MG0,SEM = střední chyba průměru MGC = škála pro měření myastenie gravis
Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre MG-ADL definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 3 body. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 59,7 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 39,7 % ve skupině
s placebem Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre QMG definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 45,2 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 19 % ve skupině
s placebem
V tabulce 11 je uveden přehled pacientů, kteří v průběhu 26 týdnů studie hlásili klinické zhoršení,
a přehled pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou terapii.
Tabulka 11: Klinické zhoršení a záchranná terapie ve studii ECU-MG-Proměnnáukazatel
Placebo
Soliris
Celkový počet pacientů, kteří hlásili klinické zhoršení n Celkový počet pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou
terapii
n
Ze 125 pacientů zařazených ve studii ECU-MG-301 bylo 117 pacientů následně zařazeno do
dlouhodobé prodloužené studie Pacienti, kteří byli dříve léčeni přípravkem Soliris ve studii ECU-MG-301, prokazovali ve studii ECU-
MG-302 nadále trvalý účinek přípravku Soliris ve všech měřeních QoL15ECU-MG-301 zahájení léčby ekulizumabem a toto zlepšení bylo ve studii ECU-MG-302 udržováno déle než
130 týdnů. Na obrázku 1 je uvedena změna v MG-ADL ECU-MG-301 a po 130 týdnech léčby hodnotou.
Obrázek 1: Průměrné změny v MG-ADL Ve studii ECU-MG-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo pozorováno snížení denní dávky alespoň 1 imunosupresiva u 65 % pacientů; u 43,6 % pacientů
byla dříve zahájená léčba imunosupresivy ukončena. Nejčastějším důvodem změny terapie
imunosupresivy bylo zlepšení příznaků MG.
Dvacet dva přípravkem Soliris v klinických hodnoceních. Ve vztahu k věku nebyly pozorovány zásadní rozdíly
v bezpečnosti a účinnosti.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
K hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s NMOSD byly použity údaje
od 143 pacientů z jedné kontrolované studie pokračovali v otevřené prodloužené studii
Studie ECU-NMO-301 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná,
multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů s NMOSD.
Ve studii ECU-NMO-301 byli pacienti s NMOSD s pozitivním sérologickým testem na protilátky
proti AQP4, kteří měli v anamnéze nejméně 2 relapsy onemocnění v posledních 12 měsících nebo
relapsy onemocnění v posledních 24 měsících s nejméně 1 relapsem v průběhu 12 měsíců před
screeningem a skóre dle rozšířené stupnice stavu invalidity EDSSplacebem stabilní dávce s výjimkou rituximabu a mitoxantronu.
Pacienti byli buď minimálně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni
meningokokovou vakcínou nebo jim byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí
týdnů po vakcinaci. V programu klinického vývoje ekulizumabu pro NMOSD byla dávka přípravku
Soliris u dospělých pacientů s NMOSD 900 mg každých 7 ± 2 dny po dobu 4 týdnů, po nichž
následovalo 1 200 mg v 5. týdnu ± 2 dny, poté 1 200 mg každých 14 dnů ± 2 dny během trvání studie.
Přípravek Soliris byl podáván ve formě intravenózní infuze po dobu 35 minut.
Většina podání první dávky zkoušeného léku byl 45 let.
Tabulka 12: Anamnéza onemocnění pacienta a základní charakteristiky ve studii
ECU-NMO-Proměnná Statistika Placebo Anamnéza NMOSD
Věk v době
počátečních
klinických projevů
NMOSD Průměr
⠀卄Medián 38,0 35,5䴀klinických projevů
NMOSD do první
dávky zkoušeného
léku 3 U$ P U
7,䴀敤䴀onemocnění v době
24 měsíců před
screeningem
3 U$ P U
Medián 1,92Výchozí skóre
EDSS
Průměr
⠀卄Medián 4,00 4,00 4,Min; Max 1,0; 6,5Bez počátečního
užívání ISTZkratky: ARR = posuzovaná míra relapsu, EDSS = rozšířená stupnice stavu invalidity IST = imunosupresivní léčba optica a onemocnění jejího širšího spektra deviation
Primárním cílovým parametrem studie ECU-NMO-301 byla doba do prvního relapsu ve studii, který
posuzovala nezávislá komise, pro niž byly léčebné skupiny zaslepené. Byl pozorován významný vliv
na dobu do prvního posouzeného relapsu ve studii při léčbě ekulizumabem ve srovnání s placebem
léčených přípravkem Soliris a souběžnou terapií IST nebo bez souběžné terapie IST bylo
zaznamenáno podobné prodloužení doby do prvního posouzeného relapsu ve studii.
Obrázek 2: Odhady funkce přežití podle Kaplana-Meiera vzhledem k době do prvního
posouzeného relapsu ve studii ECU-NMO-301 posouzeného komisí - celkový analyzovaný
soubor
Poznámka: Pacienti, u kterých se během studie nevyskytl relaps onemocnění posouzený komisí, byli na konci studijního
období vyřazeni.
Stratifikované analýzy jsou založeny na čtyřech randomizačních stratech:
vysoké skóre EDSS Na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhadu mezních hodnot výsledku.
Na základě komplementární log-log transformace.
Na základě stratifikovaného log-rank testu.
Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Waldův interval spolehlivosti.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti Status Scale
Podíl posouzené roční míry relapsu onemocnění byl pro ekulizumab 0,045 u pacientů léčených ekulizumabem o 95,5 % oproti pacientům léčených placebem
Tabulka 13: Posouzená roční míra relapsu onemocnění ve studii ECU-NMO-301 - celkový
analyzovaný soubor
Proměnná Statistika Placebo Celkový počet relapsů onemocnění Součet 21 Celkový počet pacientoroků ve
studijním období n 52,41 171,Upravená posouzená ARRa
Míra výskytu 0,35095% CI 0,199; 0,616 0,005; 0,Účinek léčbya
Poměr míry výskytu
⠀před screeningem.
Zkratky: ARR = roční míra relapsů onemocnění interval
Ve srovnání s pacienty léčenými placebem u pacientů léčených přípravkem Soliris snížila léčba
ekulizumabem roční míru hospitalizací kortikosteroidů k léčbě akutních relapsů plazmy
Distribuce změn od začátku do konce studie u dalších sekundárních cílových parametrů byla ve
prospěch léčby ekulizumabem oproti placebu u všech parametrů: neurologické poruchy [p = 0,0597] a modifikovaná Rankinova škála mRS [nominální p = 0,0154]evropského dotazníku kvality života EQ-5D VAS [nominální p = 0,0309] a index standardního
evropského dotazníku kvality života EQ-5D [nominální p = 0,0077]
Finální analýza studie ECU-NMO-302 prokazuje statisticky i klinicky významné snížení hodnot ARR
v průběhu studie změny mediánu
Ve studii ECU-NMO-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo nejčastěji provedenou změnou snížení dávky imunosupresiva, tato změna imunosupresivní
terapie byla provedena u 21,0 % pacientů. Navíc byla dříve zahájená léčba imunosupresivy
u 15,1 % pacientů ukončena.
Přípravek Soliris s NMOSD.
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg 69,8 kg
Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením
intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému
poklesu nebo eliminaci krevní transfuze a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce.
Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností
pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií
Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07- P – hodnota
Střední hodnota
Změna LDH oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu -771 -60 0,0156 0,Změna volného hemoglobinu v plazmě
oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu-10,3 aberantích buněk Změna skóre podle škály PedsQL餀12. týdnu 12. W ê G Q X hodnotě ve 12.0,8 hodnotě ve 12.5,5 Atypický hemolyticko-uremický syndrom
Celkem 15 pediatrickým pacientům studii aHUS C09-001r. Z toho 47 % pacientům byla identifikována mutace v regulačních faktorech
komplementu nebo autoprotilátky. Medián času od stanovení diagnózy aHUS do prvního podání
přípravku Soliris byl 14 měsíců trombotické mikroangiopatie do prvního podání přípravku Soliris byl 1 měsíc 16 měsícůmladších 2 let
Shrnuto, výsledky účinnosti se u těchto pediatrických pacientů jevily konzistentní s tím, co bylo
pozorováno u pacientů zařazených do aHUS pivotních studií C08-002 a C08-003 léčby přípravkem Soliris nepotřeboval žádný pediatrický pacient novou dialýzu.
Tabulka 15: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů zařazených do studie aHUS C09-001r
Parametr účinnosti <2 roky ⡮<12 lekrevních destiček, n 㐠⠀㠰Kompletní TMA odpověď, n
⠀┩
medián Před ekulizumabem
Při léčbě ekulizumabem
<1
<1
<1 Pacienti se zlepšením eGFR
≥
U pediatrických pacientů s kratší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace
trombotické mikroangiopatie ekulizumabem dosažena kontrola stavu a zlepšení funkcí ledvin
U pediatrických pacientů s delší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace TMA před
podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu. Nicméně
funkce ledvin nebyla vzhledem k nevratnému poškození ledvin zlepšena
Tabulka 16: Výsledky účinnosti léčby u pediatrických pacientů ve studii C09-001r vzhledem
k délce trvání těžké klinické manifestace probíhající trombotické mikroangiopatie Délka trvání probíhající těžké klinické
manifestace TMA
<2 měsíce
N=10 >2 měsíce
N=5 Normalizace počtu krevních destiček 9 TMA bezpříznakový stav 8 Kompletní TMA odpověď 7 *jeden pacient dosáhl zlepšení eGFR po transplantaci ledviny
Celkem 22 pediatrickým a dospívajícím pacientům Soliris ve studii aHUS C10-003.
Ve studii C10-003 bylo nutné, aby pacienti zahrnutí do studie měli počet krevních destiček < dolní
limit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru nad horní limit
normálu, a aby hladina kreatininu v séru ≥ 97. percentil pro daný věk, bez potřeby chronické dialýzy.
Medián věku pacientů byl 6,5 roku C10-003 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti procent pacientů byla identifikována mutace
regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 10 pacientů dostávalo před
ekulizumabem PE/PI. Tabulka 17 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené
s onemocněním u pacientů zahrnutých do studie aHUS C10-003.
Tabulka 17: Výchozí charakteristiky pediatrických a dospívajících pacientů zahrnutých ve
studii aHUS C10-Parametr
měsíc až <12 let
Všichni pacienti
⡎㴀
studovaného léku Doba od současné klinické manifestace TMA do
první dávky studovaného léku 0,23 Počáteční počet krevních destiček medián Počáteční hodnota LDH maxPočáteční hodnota eGFR medián
Pacientům ve studii aHUS C10-003 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po
zahájení terapie přípravkem Soliris byla u všech pacientů pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Přípravek Soliris zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované
komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem
a 26. týdnem léčby. Průměrný počet krevních destiček 281 ± 123 x 109/l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů destiček eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily. Devět z 11 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na
počátku studie, již dialýzu nepotřebovali po 15. dni léčby ekulizumabem ve studii. Odpověď byla
podobná napříč věkovým spektrem od 5 měsíců do 17 let věku. Ve studii aHUS C10-003 byla
odpověď na přípravek Soliris podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících
proteiny regulačních faktorů komplementu nebo autoprotilátkami proti faktoru H a u pacientů bez
těchto mutací nebo autoprotilátek.
Tabulka 18 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-003.
Tabulka 18: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
měsíc až <12 let
ve 26.Všichni pacienti
⠀一㴀ve 26.䴀normalizace, týdny 35 18 35 Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání kompletní odpovědi TMA,
týdny 40 14 37 TMA bezpříznakový stav, n 95% CI
17 nehodnoceno
21 77; Před ekulizumabem, medián
Při léčbě ekulizumabem, medián
0.4 Zlepšení eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n Změna eGFR 26 týdnů, medián Zlepšení CKD o ≥ 1 stupeň, n Stav bez potřeby PE/PI, n Stav bez potřeby nové dialýzy, n 95% CI
16 18 nehodnoceno
20 22 85; 1 V době uzávěrky údajů dávka až 88 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u pediatrických a dospívajících pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných
zlepšení. Když léčba přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, jeden další pacient celkemhematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR
o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti výchozí hodnotě u 19 z 22 pacientů Soliris nepotřeboval žádný pacient novou dialýzu.
Generalizovaná refrakterní myastenia gravis
Ve studii ECU-MG-303 byl přípravek Soliris podáván celkem 11 pediatrickým pacientům s refrakterní
gMG. Medián 91,2 kgstudie byli pacienti s refrakterní gMG a platilo u nich jedno nebo více následujících kritérií:
1. Neúspěšná léčba ≥ 1 rok s nejméně 1 IST, definovaná jako: každodenních aktivit, nebo 2. Jejich onemocnění vyžaduje udržovací PE nebo IVIg ke kontrole symptomů stav vyžaduje pravidelnou PE nebo IVIg k léčbě svalové slabosti alespoň jednou za 3 měsíce
v posledních 12 měsících před screeningemVýchozí charakteristiky pediatrických pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie ECUMG-jsou uvedeny v tabulce 19.
Tabulka 19: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG-
Ekulizumab Žena n Doba trvání MG MG do prvního podání zkoušeného
léku [roky @
3 U$ P U Medián 3,99 Výchozí celkové skóre MG-ADL Průměr䴀敤5Ⰰ0 㐀Ⰰ 㬀Výchozí celkové skóre QMG Průměr䴀敤ᆭⰀ7 15,0 Klasifikace MGFA při s捲敥䥉䥉䥉䥡
䥉䥢
偡včetně MG krize od diagnózy
Ne
Ano
Exacerbace
MG krize
n
Dlouhodobá léčba摯䅮一Početzačátku studie
n Pacienti s jakoukoli
imunosupresivní terapiía na začátku
studie Kortikosteroidy
Azathioprin
Mofetil-mykofenolát
Takrolimus
n
aImunosupresivní terapie zahrnovaly kortikosteroidy, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metotrexát, mofetil-
mykofenolát nebo takrolimus. Žádní pacienti neužívali na začátku studie cyklosporin, cyklofosfamid ani
methotrexát.
Zkratky: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin; max = maximum; MG = myastenia gravis;
MG-ADL = Profil každodenních aktivit při myastenii gravis MGFA = Americká nadace pro myastenii gravis min = minimum; QMG = kvantitativní skóre závažnosti myastenie gravis score for disease severity
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-303 byla změna celkového skóre QMG v čase
oproti výchozí hodnotě nezávisle na záchranné terapii. Pediatričtí pacienti léčení přípravkem Soliris
vykazovali statisticky významné zlepšení celkového skóre QMG oproti výchozí hodnotě po celou
dobu primárního hodnocení léčby v délce 26 týdnů. Výsledky primárních a sekundárních cílových
parametrů studie ECU-MG-303 jsou uvedeny v tabulce 20.
Účinnost léčby přípravkem Soliris u pediatrických pacientů s refrakterní gMG odpovídala účinnosti
pozorované u dospělých pacientů s refrakterní gMG zařazených do pivotní studie ECU-MG-Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii ECU-MG-Cílové parametry účinnosti: Změna celkového
skóre oproti výchozí hodnotě ve 26. týdnu
Průměr stanovený
metodou
nejmenších čtverců
95% CI
QMG -5,8 na = Celkové skóre MG-ADL⠀Celkové skóre MGC⠀na = an je počet pacientů v 26. týdnu
Zkratky: CI = interval spolehlivosti gravis SEM = střední chyba průměru analog scale
Ve studii ECU-MG-303 byl klinický respondér v celkových skóre QMG a MG-ADL definován jako
pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů, resp. o 3 body oproti výchozí hodnotě. Podíl
klinických respondérů v celkových skóre QMG a MG-ADL v 26. týdnu nezávisle na záchranné terapii
byl 70 %, resp. 50 %. Deset pacientů, kteří dokončili návštěvu v 26. týdnu, dosáhli ve 26. týdnu
vylepšeného postintervenčního statutu MGFA. Sedm manifestace refrakterní gMG.
U 1 pacienta zhoršení a 24. týdnem studie. Z tohoto důvodu a na základě rozhodnutí lékaře nebyly u tohoto pacienta po
20. týdnu provedeny testy QMG, MG-ADL ani další hodnocení účinnosti a pacient nevstoupil do
období prodloužení léčby.
Během období primárního hodnocení léčby u pediatrických pacientů s refrakterní MG ECU-MG-303
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Přípravek Soliris nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s NMOSD.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Soliris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě NMOSD o použití u pediatrické populace viz bod 4.2
Farmakokinetika a metabolismus léku
Biotransformace
Lidské protilátky jsou odstraňovány trávením uvnitř buněk retikuloendotelového systému. Ekulizumab
obsahuje pouze přirozeně se vyskytující aminokyseliny a nejsou známy žádné jeho aktivní metabolity.
Lidské protilátky jsou převážně katabolizovány lysozomálními enzymy na malé peptidy
a aminokyseliny.
Eliminace
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící jaterní, renální, plicní, nebo gastrointestinální
cestu exkrece/eliminace přípravku Soliris. Zdravými ledvinami nejsou protilátky vylučovány
a vzhledem ke své velikosti nepodléhají filtraci.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
U 40 pacientů s PNH byly farmakokinetické parametry po podání více dávek přípravku studovány za
použití jednokompartmentového modelu. Průměrná hodnota clearance byla 0,31 ± 0,12 ml/h/kg,
průměrný distribuční objem byl 110,3 ± 17,9 ml/kg a průměrný biologický poločas eliminace byl
11,3 ± 3,4 dní. Rovnovážného stavu je dosaženo za 4 týdny při použití dávkovacího režimu pro
dospělé pacienty s PNH.
U pacientů s PNH farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi ekulizumabu v séru
a udržování nejnižších hladin v rovnovážném stavu nad hodnotou ≥ 35 mikrogramů/ml má za následek
v podstatě úplné zablokování hemolytické aktivity u většiny pacientů s PNH.
Ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B byla provedena druhá PK analýza populace za použití
standardního jednokompartmentového modelu na základě PK údajů z opakovaného dávkování
u 37 pacientů s aHUS, kteří dostávali doporučené dávky přípravku Soliris. V tomto modelu byla
clearance přípravku Soliris u typického pacienta s aHUS, který váží 70 kg, 0,0139 l/h a distribuční
objem byl 5,6 l. Eliminační poločas byl 297 h
Model druhé PK analýzy populace byl použit na PK údaje z opakovaného dávkování 22 pediatrických
pacientů s aHUS, kterým byl podáván přípravek Soliris v doporučeném režimu ve studii aHUS
C10-003. Clearance a distribuční objem přípravku Soliris jsou závislé na hmotnosti, což tvoří základ
pro režimy dávkování u pediatrických pacientů založené na hmotnostních kategoriích Hodnoty clearance přípravku Soliris u pediatrických pacientů s aHUS byly 10,4; 5,3 a 2,2 ml/h při
tělesné hmotnosti 70, 30, resp. 10 kg; odpovídající distribuční objem byl 5,23; 2,76, resp. 1,21 l.
Odpovídající eliminační poločas zůstal převážně nezměněný, v rozpětí 349 až 378 h 15,8 dnů
Hodnoty clearance a poločasu ekulizumabu byly také hodnoceny během intervencí výměny plazmy.
Výměna plazmy vedla k přibližně 50% poklesu koncentrací ekulizumabu po 1hodinovém zákroku
a eliminační poločas ekulizumabu byl snížený na 1,3 hodiny. Doplňkové dávkování je doporučeno,
pokud je přípravek Soliris podáván pacientům s aHUS, kteří dostali infuzi plazmy nebo výměnu
plazmy
Všichni pacienti s aHUS léčení přípravkem Soliris podávaným dle doporučení vykazovali rychlou
a trvalou redukci v aktivitě terminálního komplexu komplementu. U pacientů s aHUS
farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi sérového ekulizumabu a zachování
nejnižších hladin přibližně 50-100 mikrogramů/ml po celou dobu má za následek v podstatě úplnou
blokádu aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS.
Farmakokinetické parametry jsou konzistentní napříč populacemi pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.
Farmakodynamická aktivita stanovená pomocí koncentrace volného C5 <0,5 μg/ml koreluje s téměř
úplnou blokádou aktivity terminálního komplexu komplementu u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly provedeny jednoúčelové studie hodnotící farmakokinetiku přípravku Soliris u zvláštních
skupin pacientů charakterizovaných podle pohlaví, rasy, věku přítomnosti renálního nebo jaterního poškození. Populační farmakokinetická analýza údajů získaných
ze studií u pacientů s PNH, aHUS, gMG a NMOSD prokázala, že pohlaví, rasa, věk pacientiekulizumabu. Tělesná hmotnost byla významnou kovariantou, což mělo za následek nižší clearance
ekulizumabu u pediatrických pacientů, u kterých je nutné při dávkování vycházet z tělesné hmotnosti.
Hmotnost byla významnou kovariantou, která u dospívajících pacientů s PNH vedla k nižší clearanci
ekulizumabu 0,0105 l/hod.
Specifita působení ekulizumabu na C5 v lidském séru byla hodnocena v rámci dvou in vitro studií.
Zkřížená tkáňová reaktivita ekulizumabu byla hodnocena na základě posouzení jeho vazby na panel
38 lidských tkání. Exprese C5 na panelu lidských tkání, posuzovaná v této studii, je shodná s
publikovanými zprávami o expresi C5, neboť C5 byl nalezen v hladké svalovině, příčně pruhované
svalovině a v epitelu proximálního tubulu. Nebyla pozorována žádná neočekávaná zkřížená reaktivita.
Reprodukční studie u zvířat nebyly v případě ekulizumabu provedeny vzhledem k nedostatku jeho
farmakologické aktivity u jiných živočišných druhů než u člověka.
Ve 26týdenní studii toxicity, která byla provedena u myší s náhradní protilátkou proti myšímu C5,
neměla léčba vliv na žádný ze zkoumaných parametrů toxicity. Hemolytická aktivita během studie
byla účinně blokována u myších samic i samců.
V reprodukčních toxikologických studiích u myší s náhradní protilátkou inhibující terminální
komplement, která byla použita za účelem posouzení reprodukční bezpečnosti blokády C5, nebyly
zaznamenány žádné účinky či nežádoucí účinky jednoznačně související s léčbou. Tyto studie
zahrnovaly vyhodnocení fertility a časného embryonálního vývoje, vývojové toxicity a prenatálního
a postnatálního vývoje.
Pokud během organogeneze došlo k expozici matky protilátkám, mezi 230 mláďaty narozenými
matkám vystaveným působení vyšších hladin protilátek maximální dávky přípravku Soliris u lidí, určené na základě přepočtu rozdílů hmotnostipozorovány dva případy dysplazie retiny a jeden případ umbilikální hernie; expozice však nezvýšila
fetální ztráty nebo úmrtnost novorozených mláďat.
Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily genotoxický a karcinogenní potenciál
ekulizumabu.
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrogenfosforečnan sodný
Hydrogenfosforečnan sodný
Chlorid sodný
Polysorbát Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců.
Po zředění musí být léčivý přípravek ihned použit. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána
po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na
jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
30 ml koncentrátu v injekční lahvičce těsněním
Velikost balení je jedna injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před aplikací by zředěný roztok přípravku Soliris měl být vizuálně posouzen s ohledem na přítomnost
částic a zabarvení. Nepoužívejte, pokud se objeví známky přítomnosti pevných částic nebo změny
barvy.
Pokyny:
Rekonstituce a ředění by měly být prováděny v souladu se zásadami správné klinické praxe, zejména
pokud jde o asepsi.
Pomocí sterilní stříkačky natáhněte celkové množství přípravku Soliris z lahvičky
Doporučenou dávku přidejte do infuzního vaku.
Nařeďte roztok přípravku Soliris na konečnou koncentraci 5 mg/ml tak, že dávku přípravku přidáte do
infuzního vaku s použitím injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml chloridu sodného 4,5 mg/ml
Konečný objem zředěného roztoku o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml
pro přípravu 600mg dávek, 180 ml pro přípravu 900mg dávek a 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek.
Roztok by měl být čirý a bezbarvý.
Infuzní vak obsahující zředěný roztok jemně protřepejte, čímž zajistíte smíchání léčivého přípravku
s rozpouštědlem.
Zředěný roztok je třeba před aplikací nechat volně na vzduchu ohřát na pokojovou teplotu.
Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce ihned zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
FRANCIE
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/07/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. června Datum posledního prodloužení registrace: 18. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.
35 Tuas South Avenue 6
Singapur
Lonza Biologics Porriño, S.L.
C/ La Relba, s/n.
Porriño
Pontevedra Španělsko
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North,
Dublin D15 RIrsko
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Velká Británie
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North,
Dublin 15
D15 RIrsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci musí se všemi příslušnými národními orgány sjednat podmínky
kontrolovaného systému distribuce léku a edukační materiály včetně bezpečnostní karty
pacienta a na celonárodní úrovni zavést programy, které zajistí, že:
1. Všichni zdravotničtí pracovníci, kteří mohou předepisovat ekulizumab, obdrží příslušné
edukační materiály.
2. Všichni pacienti léčení ekulizumabem obdrží bezpečnostní kartu pacienta.
3. Distribuce léku bude možná až po písemném potvrzení, že pacient dostal nebo dostane
meningokokovou vakcínu a profylaxi antibiotiky.
4. Upomínky očkování budou zasílány předepisujícím lékařům.
Edukační materiály musí být schváleny příslušným národním orgánem a musí obsahovat následující:
• souhrn údajů o přípravku
• pokyny k preskripci pro lékaře
• příbalová informace
• informační brožura pro pacienty/rodiče
• bezpečnostní karta pacienta
Pokyny k preskripci pro lékaře musí obsahovat specifika indikace a následující důležitá sdělení:
• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce a sepse, především Neisseria meningitidis
a jinými druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey.
• u všech pacientů musí být sledováno, zda se u nich neobjevily známky meningokokové infekce;
• potřeba očkovat pacienty proti Neisseria meningitidis dva týdny před podáním ekulizumabu a
poskytnout pacientům profylaxi antibiotiky;
• požadavek na očkování dětí proti pneumokoku a Haemophilus influenzae před zahájením léčby
ekulizumabem;
• u pacientů léčených ekulizumabem existuje významné riziko aspergilové infekce. Zdravotničtí
pracovníci musejí být poučeni o sledování rizikových faktorů a známek a příznaků aspergilové
infekce. Ke zmírnění rizika by mělo být zahrnuto praktické poradenství;
• riziko reakce na infuzi, včetně anafylaxe, a doporučení sledovat pacienta po podání infuze;
• riziko rozvoje protilátek proti ekulizumabu;
• riziko závažné hemolýzy po ukončení léčby ekulizumabem a oddálení podání, její kritéria,
potřeba sledovat pacienta po ukončení léčby a návrh léčebných postupů • riziko závažných trombotických mikroangiopatických komplikací po ukončení léčby
ekulizumabem a oddálení podání, jejich známky, příznaky, sledování a návrh léčebných postupů
• riziko výrazné exacerbace nebo relapsu onemocnění po přerušení podávání ekulizumabu
• potřeba vysvětlit pacientům/pečovatelům následující body a ujistit se, že jim porozuměli:
o riziko léčby ekulizumabem
o známky a příznaky sepse/závažné infekce a jak v takovém případě postupovat
o pokyny pro pacienty/pečovatele a jejich obsah
o nutnost nosit bezpečnostní kartu pacienta a informovat jakéhokoli zdravotnického
pracovníka o léčbě ekulizumabem
o požadavek na očkování aprofylaxi antibiotiky
o zařazení do registrů
• podrobnosti o registrech PNH a aHUS a jak do nich zadávat pacienty.
Pokyny pro pacienty/rodiče musí obsahovat specifika indikace a následující důležitá sdělení:
• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce, především Neisseria meningitidis a jinými
druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey;
• známky a příznaky závažné infekce a nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči;
• bezpečnostní karta pacienta a nutnost nosit ji s sebou a informovat jakéhokoli ošetřujícího
zdravotnického pracovníka o léčbě ekulizumabem;
• důležitost očkování meningokokovou vakcínou před zahájením léčby ekulizumabem a/nebo
profylaktické léčby antibiotiky;
• u dětí nutnost očkování proti pneumokoku a Haemophilus influenzae před zahájením léčby
ekulizumabem;
• riziko reakce na infuzi s ekulizumabem, včetně anafylaxe, a potřeba klinického sledování
pacienta po podání infuze;
• riziko závažných trombotických mikroangiopatických komplikací ukončení/oddálení podávání ekulizumabu, jejich známky a příznaky a doporučení poradit se
s předepisujícím lékařem před ukončením/oddálením podávání ekulizumabu;
• riziko závažné hemolýzy a příznaky a doporučení poradit se s předepisujícím lékařem před ukončením/oddálením
podávání ekulizumabu;
• riziko výrazné exacerbace nebo relapsu onemocnění podávání ekulizumabu a doporučení konzultace s předepisujícím lékařem před
ukončením/odložením podávání ekulizumabu;
• zařazení do registrů PNH a aHUS.
Bezpečnostní karta pacienta musí obsahovat:
• známky a příznaky infekce a sepse;
• upozornění na nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči, pokud se uvedené známky
a příznaky objeví;
• sdělení, že je pacient léčen ekulizumabem;
• kontaktní údaje, kde může zdravotnický pracovník získat podrobnější informace.
Držitel rozhodnutí o registraci zašle každý rok předepisujícím lékařům nebo lékárníkům, kteří
předepsali/vydali ekulizumab, upomínku, aby předepisující lékař/lékárník zkontroloval, zda je
třeba provést očkování meningitidis.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Označení na krabičce
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 30ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, kterou na principu technologie
rekombinantní DNA produkuje buněčná linie NS0.
Po zředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný: polysorbát 80, voda pro
injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička 30 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Před použitím nutno naředit.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP:
Po zředění musí být léčivý přípravek použit v průběhu 24 hodin.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Držitel rozhodnutí o registraci:
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
Skleněná injekční lahvička na jedno použití třídy I
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím naředit.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Soliris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Soliris používat
3. Jak se přípravek Soliris používá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Soliris uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Soliris a k čemu se používá
Co je přípravek Soliris
Přípravek Soliris obsahuje léčivou látku ekulizumab, který patří do skupiny léčiv nazývaných
monoklonální protilátky. Ekulizumab se v těle váže na specifický protein, který způsobuje zánět,
blokuje ho a tímto předchází napadání tělesných systémů a ničení zranitelných krevních buněk, ledvin,
svalů nebo očních nervů a míchy.
K čemu se přípravek Soliris používá
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Přípravek Soliris se používá k léčbě dospělých a dětských pacientů trpících určitým typem
onemocnění postihujícím krevní systém s názvem paroxysmální noční hemoglobinurie Červené krvinky pacientů s PNH mohou být ničeny, což může vést k nízkému počtu krvinek únavě, potížím s každodenními úkony, bolesti, tmavé moči, dechové nedostatečnosti a tvorbě krevních
sraženin. Ekulizumab může v těle zablokovat zánětlivou reakci, na základě které jsou napadány
a ničeny vlastní zranitelné PNH krvinky.
Atypický hemolyticko-uremický syndrom
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých a dětských pacientů trpících určitým typem
onemocnění postihujícím krevní systém a ledviny, který se nazývá atypický hemolyticko-uremický
syndrom což může vést k nízkému počtu krvinek tvorbě krevních sraženin, únavě a potížím s každodenními úkony. Ekulizumab může v těle zablokovat
zánětlivou odpověď, na základě které jsou napadány a ničeny vlastní zranitelné krvinky a buňky
ledvin.
Refrakterní generalizovaná myastenia gravis
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších
s určitým typem onemocnění postihujícím svaly, které se nazývá generalizovaná myastenia gravis
vést k výrazné svalové slabosti, zhoršené pohyblivosti, dušnosti, extrémní únavě, riziku vdechnutí
tuhého útvaru úkony. Přípravek Soliris dokáže blokovat zánětlivou odpověď organismu a jeho schopnost napadat
a ničit vlastní svaly, čímž zlepšuje schopnost svalového stahu a redukuje příznaky onemocnění a jejich
dopad na provádění každodenních úkonů. Přípravek Soliris je určen výhradě pacientům, u kterých
přetrvávají příznaky navzdory léčbě jinými možnými terapiemi MG.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých pacientů s určitým typem onemocnění, které
postihuje především oční nervy a míchu, nazývaným neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího
spektra a mícha napadány a poškozovány imunitním systémem, což může vést ke slepotě jednoho oka nebo
obou očí, slabosti nebo ochrnutí nohou nebo paží, bolestivým křečím, ztrátě citlivosti a značnému
narušení provádění činností každodenního života. Přípravek Soliris může blokovat zánětlivou odezvu
organismu a jeho schopnost napadat a ničit vlastní oční nervy a míchu, čímž se omezí příznaky
onemocnění a jeho dopad na provádění činností každodenního života.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Soliris používat
Nepoužívejte přípravek Soliris
- jestliže jste alergickýmonoklonální protilátky, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6- jestliže jste nebylsnížení rizika infekce po dobu dvou týdnů od vašeho očkování.
- jestliže máte meningokokovou infekci.
Upozornění a opatření
Varování týkající se meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi Neisseria
Léčba přípravkem Soliris může snížit vaši přirozenou odolnost vůči infekcím, zejména vůči určitým
mikroorganizmům, které způsobují meningokokovou infekci a jiné infekce způsobené bakteriemi Neisseria, včetně diseminované gonorey
Než začnete užívat přípravek Soliris, poraďte se se svým lékařem a ujistěte se, že jste bylminimálně dva týdny před zahájením léčby očkovánzpůsobujícímu meningokokovou infekci, nebo že užíváte antibiotika ke snížení rizika infekce po dobu
dvou týdnů od vašeho očkování. Ujistěte se, že vaše poslední očkování proti meningokokové infekci je
stále platné. MělV souladu s národními doporučeními může váš lékař rozhodnout, že jsou u vás zapotřebí další opatření
k zabránění vzniku infekce.
Pokud u Vás existuje riziko gonorey lékařem nebo lékárníkem.
Příznaky meningokokové infekce
Jelikož u pacientů léčených přípravkem Soliris je důležité rychle identifikovat a zahájit léčbu určitých
typů infekcí, dostanete kartu, kterou budete nosit s sebou, na níž budou uvedeny specifické počáteční
příznaky. Tato karta se nazývá „Bezpečnostní karta pacienta“.
Jestliže se u vás vyskytne jakýkoli z následujících příznaků, měllékaře:
- bolest hlavy s pocitem na zvracení nebo zvracením;
- bolest hlavy se ztuhnutím šíje nebo zad;
- horečka;
- kožní vyrážka;
- zmatenost;
- silná bolest svalů v kombinaci s příznaky chřipkovitého onemocnění;
- citlivost na světlo.
Léčba meningokokové infekce během cestování
Pokud cestujete do odlehlé oblasti, kde nebudete mít možnost kontaktovat lékaře nebo kde dočasně
nebudete mít možnost přístupu k lékařské péči, váš lékař vám jako preventivní opatření může
předepsat antibiotikum proti Neisseria meningitidis, které si vezmete s sebou. Jestliže se u vás
vyskytne jakýkoli z výše uvedených příznaků, mělmít na paměti, že je třeba co nejdříve navštívit lékaře, dokonce i tehdy, budete-li se po užití antibiotik
cítit lépe.
Infekce
Než začnete užívat přípravek Soliris, informujte svého lékaře, pokud trpíte jakoukoli infekcí.
Alergické reakce
Přípravek Soliris obsahuje bílkovinu a bílkoviny mohou u některých osob způsobovat alergické
reakce.
Děti a dospívající
Pacienti ve věku do 18 let musí být očkováni proti Haemophilus influenzae a pneumokokovým
infekcím.
Starší pacienti
Neexistují žádná zvláštní opatření nezbytná při léčbě pacientů ve věku nad 65 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Soliris
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Ženy v plodném věku
U žen, které mohou otěhotnět, se musí zvážit použití účinné antikoncepce během léčby a ještě
měsíců po ukončení léčby.
Těhotenství/kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Soliris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Soliris obsahuje sodík
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivého přípravku 0,88 g sodíku doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je zapotřebí vzít
v úvahu, pokud máte dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml tohoto léčivého přípravku 0,67 g sodíku 33,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je zapotřebí
vzít v úvahu, pokud máte dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.
3. Jak se přípravek Soliris používá
Nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem Soliris vám váš lékař podá vakcínu proti
meningokokové infekci, jestliže vám ještě nebyla podána, nebo jestliže je vaše předchozí očkování již
neplatné. Pokud je vaše dítě mladší než věk vhodný pro očkování nebo pokud nejste očkovanýalespoň 2 týdny před započetím léčby přípravkem Soliris, předepíše vám váš lékař antibiotika ke
snížení rizika infekce, dokud neuplynou 2 týdny od očkování.
Lékař podá vašemu dítěti mladšímu 18 let vakcínu proti bakterii Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekcím podle národních doporučení k očkování pro každou věkovou skupinu.
Pokyny pro správné použití
Léčba vám bude poskytována vaším lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem formou infuze
přípravku Soliris, který je z injekční lahvičky naředěn do infuzního vaku, z něhož prostřednictvím
hadičky kape přímo do jedné z vašich žil. Doporučuje se, aby začátek léčby, nazývaný úvodní fáze,
trval 4 týdny, po nichž následuje udržovací fáze:
Jestliže užíváte tento lék k léčbě PNH Pro dospělé:
• Úvodní fáze:
Během prvních čtyř týdnů vám váš lékař podá jednou týdně intravenózní infuzi naředěného
přípravku Soliris. Každá infuze bude obsahovat dávku 600 mg 30 ml
• Udržovací fáze:
• V pátém týdnu vám váš lékař podá intravenózní infuzi naředěného přípravku Soliris v dávce
900 mg • Po uplynutí pátého týdne vám váš lékař bude jednou za dva týdny podávat 900 mg naředěného
přípravku Soliris jako dlouhodobou léčbu.
Jestliže užíváte tento lék k léčbě aHUS gMG jejího širšího spektraPro dospělé:
• Úvodní fáze:
Během prvních čtyř týdnů vám váš lékař podá jednou týdně intravenózní infuzi naředěného
přípravku Soliris. Každá infuze bude obsahovat dávku 900 mg 30 ml
• Udržovací fáze:
• V pátém týdnu vám váš lékař podá intravenózní infuzi naředěného přípravku Soliris v dávce
200 mg • Po uplynutí pátého týdne vám váš lékař bude jednou za dva týdny podávat 1 200 mg
naředěného přípravku Soliris jako dlouhodobou léčbu.
Děti a dospívající s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG, kteří váží 40 kg a více, se léčí dávkami pro
dospělé.
U dětí a dospívajících s PHN, aHUS nebo refrakterní gMG, kteří váží méně než 40 kg, je nutné snížit
dávkování v závislosti na jejich hmotnosti. Váš lékař vypočítá správnou dávku.
Pro děti a dospívající s PNH a aHUS ve věku do 18 let:
Tělesná
hmotnost
pacienta
Ò Y R G Q t 30 až <40 kg 600 mg týdně po
dobu prvních dvou
týdnů
třetí týden 90020 až <30摯扵⁰třetí týden 60010 až <20湵صححaž <10湵صحح
Pacienti, kteří podstupují výměnu plazmy, mohou dostat dodatečnou dávku přípravku Soliris.
Po podání každé infuze budete sledovándodržovat pokyny svého lékaře.
Jestliže vám bylo podáno více přípravku Soliris, než jste mělJestliže máte podezření, že vám byla náhodně podána vyšší dávka přípravku Soliris, než máte
předepsáno, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Jestliže jste se zapomnělJestliže jste se zapomněllékaře a přečtěte si další bod „Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit, že dojde k návratu příznaků PNH,
přičemž tyto příznaky mohou být mnohem výraznější. Váš lékař s vámi probere možné nežádoucí
účinky a vysvětlí vám rizika. Váš lékař bude chtít pečlivě sledovat váš zdravotní stav po dobu
minimálně 8 týdnů.
Z přerušení užívání přípravku Soliris vyplývá riziko zvýšené destrukce červených krvinek, které může
způsobit:
- významné snížení počtu červených krvinek - zmatenost nebo změnu pozornosti,
- bolest na hrudníku nebo angínu,
- zvýšení hladiny kreatininu v krvi - trombózu Jestliže se u vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit návrat příznaků aHUS po zastavení
léčby přípravkem Soliris. Váš lékař s vámi probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí vám rizika. Váš
lékař bude chtít pečlivě sledovat váš zdravotní stav.
Rizika při ukončení léčby přípravkem Soliris zahrnují zvýšení zánětu krevních destiček, což může
způsobit:
- významný pokles počtu krevních destiček - významně větší rozklad červených krvinek,
- snížené močení - zvýšení hladiny kreatininu v séru - zmatenost nebo změnu pozornosti,
- bolest na hrudi nebo angínu,
- dušnost nebo
- trombózu
Jestliže se u vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit návrat příznaků gMG. Před
ukončením léčby přípravkem Soliris prosím informujte svého lékaře. Váš lékař s Vámi probere možné
nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Váš lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš zdravotní stav.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit zhoršení nebo návrat příznaků
NMOSD. Před ukončením léčby přípravkem Soliris prosím informujte svého lékaře. Lékař s Vámi
probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš
zdravotní stav.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Lékař s vámi před zahájením léčby prodiskutuje možné nežádoucí účinky
a vysvětlí vám rizika a přínosy přípravku Soliris.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla meningokoková sepse.
Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků meningokokové infekce meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi Neisseriasvého lékaře.
Pokud si nejste jistýlékaře.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob: bolest hlavy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• infekce plic • nízký počet bílých krvinek způsobit bledost kůže, slabost nebo dušnost
• nespavost
• závrať, vysoký krevní tlak
• infekce horních cest dýchacích, kašel, bolest v krku • průjem, zvracení, pocit na zvracení, bolest břicha, vyrážka, vypadávání vlasů a chlupů
• bolesti v kloubech • horečka, zimnice, pocit únavy • reakce spojené s infuzí
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• těžké infekce cest dýchacích, střevní chřipka • infekce, plísňové infekce, nahromadění hnisu chřipka, zánět vedlejších nosních dutin • relativně nízký počet krevních destiček v krvi zvláštního typu bílých krvinek • vážná alergická reakce, která způsobuje ztížené dýchání nebo závrať přecitlivělost
• ztráta chuti k jídlu
• deprese, úzkost, změny nálad, poruchy spánku
• mravenčení v některých částech těla • rozmazané vidění
• zvonění v uších, závrať
• náhlý a rychlý vývoj extrémně vysokého krevního tlaku, nízký krevní tlak, návaly horka,
žilní poruchy
• dušnost v krku, rýma • zánět pobřišnice v žaludku po jídle • kopřivka, zarudnutí kůže, suchá pokožka, červené nebo fialové skvrny pod kůží, zvýšené
pocení, zánět kůže
• svalové křeče, bolesti svalů, bolesti šíje a zad, kostní bolest
• onemocnění ledvin, obtíže nebo bolest při močení • spontánní erekce • otok v místě podání infuze, zimnice
• zvýšení jaterních enzymů, snížení části krevního objemu, který je tvořen červenými
krvinkami, snížení množství bílkovin v červených krvinkách, které přenášejí kyslík
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• plísňová infekce Haemophilus influenzae, impetigo, bakteriální onemocnění přenosné pohlavním stykem
• kožní nádor • ničení červených krvinek • zvýšená funkce • abnormální sny
• podráždění oka
• podlitiny • neobvyklé vracení jídla ze žaludku, bolest dásní
• žloutnutí kůže a/nebo očí • poruchy barvy kůže
• křeče svalů v ústech, otok kloubů
• menstruační porucha
• abnormální vytékání vstřikovaného léku ze žíly, abnormální citlivost v místě podání infuze,
pocit horka
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.
5. Jak přípravek Soliris uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na
jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po zředění musí být léčivý přípravek použit v průběhu 24 hodin.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Soliris obsahuje
− Léčivou látkou je ekulizumab koncentraci 10 mg/ml
− Dalšími složkami jsou:
- dihydrogenfosforečnan sodný
- hydrogenfosforečnan sodný
- chlorid sodný
- polysorbát 80 Rozpouštědlo: voda pro injekci
Jak přípravek Soliris vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Soliris je dodáván jako koncentrát pro infuzní roztok balení odpovídá jedné lahvičcePřípravek Soliris je čirý a bezbarvý roztok.
Držitel rozhodnutí o registraci
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Francie
Výrobce:
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Velká Británie
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North
Dublin D15 RIrsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 0 800 200
Lietuva
唀Tel: +370 5
България
АстраЗенека България ЕООД
Teл.: +359
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: +32 0 800 200
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883
Danmark
Tlf: +46 0 8 557 727
Malta
Alexion Europe SAS
Tel: +353 1 800 882 Deutschland
Tel: +49 Tel: +32 Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549
Norge
Tlf: +46
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210
Österreich
Tel: +41 44 457 40
España
Alexion Pharma Spain, S.L.
Tel: +34 93 272 30
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73
France
Alexion Pharma France SAS
Tél: +33 1 47 32 36
Portugal
Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em
Portugal
Tel: +34 93 272 30
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Tel: +353 1 800 882
Slovenija
Tel: +386 1 51 35
Ísland
Alexion Pharma Nordics AB
Sími: +46 0 8 557 727 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737
Italia
Alexion Pharma Italy srl
Tel: +39 02 7767 9211
Suomi/Finland
Alexion Pharma Nordics AB
Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50
Κύπρος
Alexion Europe SAS
Τηλ: +357 Sverige
Alexion Pharma Nordics AB
Tel: +46 0 8 557 727
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371
United Kingdom Alexion Europe SAS
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v
Další zdroje informací:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy
na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Pokyny pro použití pro zdravotnické pracovníky, kteří zacházejí s přípravkem Soliris
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
1- V jaké formě je přípravek Soliris dodáván?
Jedna injekční lahvička přípravku Soliris obsahuje 300 mg léčivé látky v 30 ml roztoku přípravku.
2- Před aplikací
Rekonstituce a ředění je třeba provádět v souladu se zásadami správné praxe, zejména vzhledem
k asepsi.
Přípravek Soliris by před podáním měl být připraven kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem za
aseptických podmínek.
• Zkontrolujte roztok přípravku Soliris vizuálně s ohledem na přítomnost částic a zabarvení.
• Pomocí sterilní stříkačky natáhněte požadované množství přípravku Soliris z lahvičky • Doporučenou dávku přeneste do infuzního vaku.
• Nařeďte přípravek Soliris na konečnou koncentraci 5 mg/ml že příslušnou dávku rozpouštědla přidáte do infuzního vaku. Pro přípravu 300mg dávek použijte
30 ml přípravku Soliris použijte 60 ml přípravku Soliris a přidejte 60 ml rozpouštědla. Pro přípravu 900mg dávek použijte
90 ml přípravku Soliris a přidejte 90 ml rozpouštědla. Pro přípravu 1 200mg dávek použijte 120 ml
přípravku Soliris a přidejte 120 ml rozpouštědla. Konečný objem naředěného přípravku Soliris
o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml pro přípravu 600mg dávek,
180 ml pro přípravu 900mg dávek nebo 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek.
• Rozpouštědla jsou: injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml sodného 4,5 mg/ml • Infuzní vak obsahující naředěný roztok přípravku Soliris jemně protřepejte, čímž zajistíte důkladné
smíchání léčivého přípravku s rozpouštědlem.
• Naředěný roztok by se měl před podáním nechat volně na vzduchu ohřát na pokojovou teplotu
[18 °C – 25 °C].
• Zředěný roztok nelze zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného zdroje tepla, než je teplota
okolního vzduchu.
• Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce zlikvidujte.
• Naředěný roztok přípravku Soliris lze před podáním uchovávat při teplotě 2 °C – 8 °C po dobu
24 hodin.
3- Aplikace
• Přípravek Soliris nepodávejte formou intravenózní tlakové infuze nebo bolusové injekce.
• Přípravek Soliris lze podávat pouze formou intravenózní infuze.
• Naředěný roztok přípravku Soliris by měl být podáván formou 25–45minutové
u pediatrických pacientů mladších 18 let, která buď kape samospádem, nebo je podávána
stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou. Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit
naředěný roztok přípravku Soliris před světlem.
Pacient by měl být po podání infuze sledován po dobu jedné hodiny. Pokud se během aplikace
přípravku Soliris objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze nebo infuzi
zastavit. V případě, že bude snížena rychlost infuze, celková doba podávání infuze by neměla
překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.
4- Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a jeho uchovávání
Uchovávejte v chladničce byl přípravek chráněn před světlem. Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být
vyjmuty z chladničky pouze na jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné
přípravek do chladničky vrátit.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, kterou na principu technologie
rekombinantní DNA produkuje buněčná linie NS0.
Jedna 30ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu
Po zředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.
Pomocné látky se známým účinkem: sodík
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý a bezbarvý roztok, pH 7,0.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Soliris je indikován u dospělých a dětí k léčbě:
- paroxysmální noční hemoglobinurie Klinická prospěšnost přípravku Soliris je prokázána u pacientů s hemolýzou s klinickým
příznakem / klinickými příznaky, který/které svědčí o vysoké aktivitě onemocnění, bez ohledu
na transfuzi v anamnéze - atypického hemolyticko-uremického syndromu - refrakterní generalizované myastenie gravis jsou přítomny protilátky proti receptoru pro acetylcholin bod 5.1
Přípravek Soliris je indikován u dospělých k léčbě:
- neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra disorder, NMOSDpřítomnost protilátek proti akvaporinu-4
4.2 Dávkování a způsob podání
Přípravek Soliris musí být podáván zdravotnickým pracovníkem a pod dohledem lékaře, který má
zkušenosti s léčbou hematologických, ledvinových, neuromuskulárních nebo zánětlivých
neurologických poruch.
U pacientů, kteří dobře tolerovali infuzi v nemocničním prostředí, lze zvážit podání infuze v domácím
prostředí. Po posouzení a doporučení ošetřujícím lékařem se pacient může rozhodnout pro podání
infuze v domácím prostředí. Infuze v domácím prostředí mají být podávány kvalifikovaným
zdravotnickým pracovníkem.
Dávkování
Paroxysmální noční hemoglobinurie Režim dávkování při PNH u dospělých pacientů po které následuje udržovací fáze:
• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 600 mg přípravku Soliris formou 45minutové • Udržovací fáze: pátý týden se podává 900 mg přípravku Soliris formou 25–45minutové
Atypický hemolyticko-uremický syndrom Režim dávkování při aHUS, refrakterní gMG a NMOSD pro dospělé pacienty čtyřtýdenní úvodní fázi, po které následuje udržovací fáze:
• Úvodní fáze: během prvních čtyř týdnů se podává 900 mg přípravku Soliris formou 45minutové • Udržovací fáze: pátý týden se podává 1 200 mg přípravku Soliris formou 25–45minutové
25–45minutové dny
Refrakterní gMG
Dostupné údaje naznačují, že klinické odpovědi je obvykle dosaženo do 12 týdnů léčby přípravkem
Soliris. U pacienta, který nejeví známky prospěšnosti léčby do 12 týdnů, se má zvážit přerušení léčby.
Pediatričtí pacienti s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG:
Pediatričtí pacienti s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností ≥ 40 kg se léčí
příslušnými doporučenými dávkami pro dospělé.
U pediatrických pacientů s PNH, aHUS a refrakterní gMG s tělesnou hmotností do 40 kg režim
dávkování přípravku Soliris zahrnuje:
Tělesná
hmotnost
pacienta
Ò Y R G Q t 30 až <40 kg 600 mg týdně po dobu prvních
týdnů
třetí týden 900 mg; poté 900 mg každé
týdny
20 až <30 kg 600 mg týdně po dobu prvních
týdnů
třetí týden 600 mg; poté 600 mg každé
týdny
10 až <20 kg jednorázová dávka 600 mg
v prvním týdnu
druhý týden 300 mg; poté 300 mg každé
týdny
až <10 kg jednorázová dávka 300 mg
v prvním týdnu
druhý týden 300 mg; poté 300 mg každé
týdny
U pediatrických pacientů s PNH nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností nižší než 40 kg jsou
k dispozici jen omezené údaje. Dávkování přípravku Soliris určeného pro podání pediatrickým
pacientům s PNH nebo refrakterní gMG s tělesnou hmotností nižší než 40 kg je identické s dávkou
doporučenou u pediatrických pacientů s aHUS, vycházející z tělesné hmotnosti. Na základě
dostupných farmakokinetických léčených přípravkem Soliris se očekává, že tato dávka pro pediatrické pacienty založená na tělesné
hmotnosti bude mít podobný profil účinnosti a bezpečnosti jako u dospělých. U pacientů s refrakterní
gMG o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg se také očekává, že tato dávka založená na tělesné hmotnosti
povede k podobnému profilu účinnosti a bezpečnosti jako u dospělých.
U pediatrických pacientů s NMOSD nebyl přípravek Soliris zkoumán.
Při nasazení souběžné plazmaferézy nebo infuze čerstvě zmražené plazmy přípravku Soliris, jak je uvedeno níže.
Druh plazmového
zásahu
Poslední dávka
přípravku Soliris
Dodatečná dávka
přípravku Soliris
s každým PP/PE/PI
zásahem
1 D þ D V R Y i Q t G i Y N \ 6 R O L U L V
Plazmaferéza nebo
výměna plazmy
300 mg 300 mg na každý případ
灬výměny plazmy
Během 60 minut po
každé plazmaferéze
nebo výměně plazmy
≥600灬výměny plazmy
Infuze čerstvě zmražené
瀀≥300infuzi čerstvě zmražené
plazmy
60 P L Q X W L Q I X ] t plazmy
= N U D W N \
Při nasazení souběžné léčby intravenózně podávaným imunoglobulinem dodatečné dávkování přípravku Soliris, jak je uvedeno níže
Poslední dávka
přípravku Soliris
Dodatečná dávka přípravku
Soliris
Načasování dodatečné
dávky přípravku Soliris
≥ 900 mg 600 mg na cyklus IVIg Co nejdříve po cyklu IVIg
≤ 600Zkratka: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin
Monitorování léčby
Pacienti s aHUS by měli být monitorovaní pro zachycení známek či příznaků trombotické
mikroangiopatie
Je doporučeno, aby léčba přípravkem Soliris pokračovala po celou dobu života pacienta, pokud není
její přerušení klinicky indikováno
Starší osoby
Přípravek Soliris je možné podávat pacientům ve věku 65 a více let. Neexistují žádné důkazy, na
základě kterých by bylo možné se domnívat, že při léčbě starších osob jsou nutná zvláštní opatření,
ačkoli zkušenosti s podáváním přípravku Soliris u této skupiny pacientů jsou dosud omezené.
Porucha funkce ledvin
Není nutná žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris nebyly u pacientů s poruchou funkce jater zkoumány.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris u dětí s refrakterní gMG ve věku do 6 let nebyla stanovena.Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris u dětí s NMOSD ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Způsob podání
Nepodávejte formou intravenózní tlakové infuze nebo bolusové injekce. Přípravek Soliris lze podávat pouze
formou intravenózní infuze níže uvedeným způsobem.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Naředěný roztok přípravku Soliris by měl být podáván formou intravenózní infuze, která kape buď
samospádem, nebo je podávána stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou po dobu 25–45 minut
Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit naředěný roztok přípravku Soliris před světlem.
Pacienti by po ukončení podání infuze měli být sledováni po dobu jedné hodiny. Pokud se během
podávání přípravku Soliris objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze,
nebo infuzi zcela zastavit. V případě snížení rychlosti infuze by celková doba podávání infuze neměla
překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.
K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti podporující podání infuze v domácím prostředí, při
podání v domácím prostředí se doporučují dodatečná preventivní opatření, jako je dostupnost akutní
léčby reakcí na infuzi nebo anafylaxe. Reakce na infuzi jsou popsány v bodech 4.4 a 4.8 SPC.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na ekulizumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Léčba přípravkem Soliris nesmí být zahájena u pacientů - s nevyléčenou infekcí Neisseria meningitidis;
- kteří nemají platné očkování proti Neisseria meningitidis, pokud nepodstoupí profylaktickou
léčbu vhodnými antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.
Od přípravku Soliris se neočekává ovlivnění aplastické složky anémie u pacientů s PNH.
Meningokoková infekce
Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku Soliris jeho používání zvyšuje náchylnost pacientů
k meningokokové infekci onemocnění způsobené jakoukoli séroskupinou. V zájmu snížení rizika infekce musí být všichni
pacienti očkováni proti meningokokové infekci minimálně dva týdny před zahájením léčby
přípravkem Soliris, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem Soliris nepřeváží nad riziky rozvoje
meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Soliris dříve než 2 týdny
po očkování tetravalentní meningokokovou vakcínou, musí být léčeni vhodnými profylaktickými
antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních
meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti séroskupinám A, C, Y, W 135. Dále se
doporučuje vakcína proti sérotypu B, je-li k dispozici. Pacienty je třeba vakcinovat nebo revakcinovat
dle aktuálních národních pokynů pro očkování.
Vakcinace může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním
zprostředkovaným komplementem, včetně PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, dojít
ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza u pacientů mají po doporučené vakcinaci pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.
Očkování nemusí dostatečně chránit před meningokokovou infekcí. Měly by být vzaty v úvahu
oficiální pokyny pro správné používání antibakteriálních látek. U pacientů léčených přípravkem
Soliris byly hlášeny případy závažných a fatálních meningokokových infekcí. Častým projevem
meningokokové infekce u pacientů léčených přípravkem Soliris je sepse pacienti by měli být sledováni z důvodu možnosti výskytu časných příznaků meningokokové infekce,
v případě podezření na infekci je třeba neodkladně vyhodnotit jejich stav a v případě potřeby u nich
zahájit podávání vhodných antibiotik. Pacienti by měli být informováni jak o těchto příznacích, tak
i o nutných krocích vedoucích ve výsledku k neodkladnému vyhledání lékařské pomoci. Lékař musí
s pacienty probrat přínosy a rizika léčby přípravkem Soliris a poskytnout jim informační brožuru pro
pacienty a bezpečnostní kartu pacienta
Další systémové infekce
Vzhledem k mechanizmu účinku přípravku Soliris je zapotřebí zvláštní opatrnosti při jeho použití
v případě léčby pacientů s aktivními systémovými infekcemi. Pacienti mohou mít zvýšenou
náchylnost k infekcím, především k infekcím bakteriemi rodu Neisseria a zapouzdřenými bakteriemi.
Byly hlášeny závažné infekce druhy Neisseria diseminovaných gonokokových infekcí.
Pacienty je třeba seznámit s informacemi uvedenými v příbalové informaci, aby se zvýšila jejich
informovanost o potenciálních závažných infekcích a jejich příznacích. Lékaři musí pacienty poučit
o prevenci gonorey.
Reakce na infuzi
Podání přípravku Soliris může vyvolat reakci na infuzi nebo imunitní odpověď může vyústit v alergickou nebo hypersenzitivní reakci u 1 léčby přípravkem Soliris. U žádného pediatrického pacienta s PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo
NMOSD nebyla zaznamenána reakce na infuzi, která by vyžadovala přerušení léčby přípravkem
Soliris. U všech pacientů se závažnou reakcí na infuzi je třeba podávání přípravku Soliris přerušit
a zahájit odpovídající léčbu.
Imunogenita
Vzácně byly u pacientů léčených přípravkem Soliris ve všech klinických studiích zaznamenány
případy protilátkové odpovědi. V placebem kontrolovaných studiích PNH byla četnost odpovědí
s nízkým titrem protilátek u pacientů léčených přípravkem Soliris kterým bylo podáváno placebo
U pacientů s aHUS léčených přípravkem Soliris byly protilátky proti přípravku Soliris stanoveny
elektrochemiluminiscenční analýzou s přemosťovací strukturou případech ze 100 neutralizačních protilátek.
V placebem kontrolované studii refrakterní gMG nebyla během aktivní léčby v délce 26 týdnů
prokázána tvorba protilátek proti léku u žádného v prodloužené studii refrakterní gMG mělo protilátky proti léku celkově 3/117 vztaženo na jakoukoli návštěvu po zahájení studie. Pozitivní výsledky vyšetření protilátek proti léku se
zdály být přechodné, protože pozitivní titry nebyly pozorovány při následných návštěvách a u těchto
pacientů neexistovaly žádné klinické nálezy naznačující účinek pozitivních titrů protilátek proti léku.
V placebem kontrolované studii NMOSD byla po vstupu do studie prokázána tvorba protilátek proti
léku u 2/95 přítomny neutralizační protilátky. U vzorků pozitivních na přítomnost protilátek proti léku byly
přechodně prokázány nízké titry. Nebyla pozorována žádná závislost mezi tvorbou protilátek
a klinickou odpovědí či nežádoucími účinky.
Imunizace
Před zahájením léčby přípravkem Soliris se doporučuje, aby byla u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD zahájena imunizace v souladu s aktuálními pokyny pro imunizaci. Navíc musí být
všichni pacienti očkováni proti meningokokové infekci minimálně 2 týdny před zahájením léčby
přípravkem Soliris, pokud riziko zpoždění terapie přípravkem Soliris nepřeváží nad rizikem rozvoje
meningokokové infekce. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba přípravkem Soliris dříve než 2 týdny
po podání tetravalentní meningokokové vakcíny, musí být léčeni vhodnými profylaktickými
antibiotiky po dobu 2 týdnů po očkování. Za účelem prevence běžných patogenních
meningokokových sérotypů se doporučují vakcíny proti séroskupinám A, C, Y, W 135. Dále se
doporučuje vakcína proti sérotypu B, je-li k dispozici
Pacienti, kteří jsou mladší 18 let, musí být očkováni proti bakterii Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekcím, přičemž je nutné dodržovat národní očkovací doporučení pro každou
věkovou skupinu.
Vakcinace může dále aktivovat komplement. Jako výsledek může u pacientů s onemocněním
zprostředkovaným komplementem, včetně PNH, aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, dojít
ke zvýšenému výskytu známek a příznaků základního onemocnění jako je hemolýza u pacientů mají po doporučené vakcinaci pozorně sledovat příznaky těchto onemocnění.
Antikoagulační terapie
Léčba přípravkem Soliris by neměla ovlivnit antikoagulační léčbu.
Terapie imunosupresivy a anticholinesterázami
Refrakterní gMG
Při snížení dávkování nebo ukončení léčby imunosupresivy a anticholinesterázami mají být pacienti
pečlivě sledováni s ohledem na známky exacerbace onemocnění.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Pokud je imunosupresivní léčba omezena nebo vysazena, musí se pacienti pečlivě sledovat z hlediska
výskytu známek a příznaků potenciálního relapsu NMOSD.
Laboratorní sledování PNH
Pacienti s PNH se mají sledovat kvůli známkám a příznakům intravaskulární hemolýzy včetně hladin
laktátdehydrogenázy podobně sledován výskyt příznaků intravaskulární hemolýzy na základě stanovení hladin LDH,
přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu 14 dní ± 2 dny
Laboratorní sledování aHUS
U pacientů s aHUS léčených přípravkem Soliris by měl být sledován výskyt příznaků trombotické
mikroangiopatie na základě stanovení počtu krevních destiček a hladin LDH a kreatininu v séru,
přičemž tito pacienti mohou během udržovací fáze doporučeného dávkovacího režimu 14 dní ± 2 dny
Přerušení léčby u PNH
U pacientů s PNH, u kterých je léčba přípravkem Soliris přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt
příznaků závažné intravaskulární hemolýzy. Závažná hemolýza je identifikována na základě výskytu
zvýšených sérových hladin LDH nad hodnoty naměřené před zahájením léčby a současně výskytu
kteréhokoli z následujících příznaků: absolutní snížení velikosti klonu PNH buněk o více než 25 % předpokladu, že nejsou rozředěny transfuzíhemoglobinu pod hodnotu 5 g/dl nebo pokles hladiny hemoglobinu o více než 4 g/dl v průběhu
maximálně jednoho týdne; angina pectoris; změna duševního stavu; 50% vzestup hladiny sérového
kreatininu nebo trombóza. Každého pacienta, u něhož je přerušena léčba přípravkem Soliris, je třeba
monitorovat po dobu minimálně 8 týdnů, aby se odhalila závažná hemolýza a další reakce.
V případě, že po přerušení léčby přípravkem Soliris dojde k závažné hemolýze, je třeba zvážit
následující léčebné postupy: krevní transfuze transfuze, jestliže počet PNH červených krvinek stanovených průtokovou cytometrií je vyšší než 50 %
z celkového počtu červených krvinek; antikoagulace; kortikosteroidy nebo opětovné zahájení
podávání přípravku Soliris. V rámci klinických studií, do nichž byli zařazeni pacienti s PNH, přerušilo
léčbu přípravkem Soliris 16 pacientů. Nebyly zaznamenány žádné případy závažné hemolýzy.
Přerušení léčby u aHUS
U některých pacientů s aHUS byly již ve 4. týdnu a až do 127. týdne po přerušení léčby přípravkem
Soliris pozorovány komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie uvažovat pouze v případě, že k tomu existují lékařské důvody.
V klinických studiích zahrnujících pacienty s aHUS přerušilo léčbu přípravkem Soliris 61 pacientů
patnáct závažných komplikací ve formě trombotické mikroangiopatie přerušení léčby a ke 2 závažným komplikacím ve formě TMA došlo u 2 dalších pacientů užívajících
snížené dávkování přípravku Soliris, které neodpovídalo schválenému dávkování K závažným komplikacím ve formě TMA docházelo bez ohledu na to, zda byly u pacientů
identifikovány genové mutace, vysoké riziko polymorfismu nebo autoprotilátky. U těchto pacientů
došlo k dalším závažným zdravotním komplikacím, včetně závažného zhoršení funkce ledvin,
hospitalizace v souvislosti s onemocněním a progrese do konečného stadia renálního onemocnění,
které vyžaduje dialýzu. U jednoho pacienta došlo k progresi do konečného stadia renálního
onemocnění bez ohledu na znovuzahájení léčby po jejím přerušení.
U pacientů s aHUS, u kterých je léčba přípravkem Soliris přerušena, je třeba pečlivě sledovat výskyt
známek a příznaků závažné trombotické mikroangiopatie. Monitorování nemusí stačit k tomu, aby
bylo možné predikovat nebo předejít závažným komplikacím ve formě trombotické mikroangiopatie
po přerušení léčby přípravkem Soliris u pacientů s aHUS.
Závažné komplikace ve formě trombotické mikroangiopatie po přerušení léčby mohou být
identifikovány na základě výsledku jednoho z následujících měření: snížení počtu krevních destiček o 25 % nebo více ve srovnání
s výchozím počtem nebo maximálním počtem destiček během léčby přípravkem Soliris; vzestup
hladiny sérového kreatininu o 25 % nebo více ve srovnání s výchozí nebo minimální hodnotou během
léčby přípravkem Soliris; nebo výskyt zvýšené sérové hladiny LDH o 25 % nebo více ve srovnání
s výchozí nebo minimální hodnotou během léčby přípravkem Soliris; nebo z následujících příznaků: změna mentálního stavu nebo záchvaty; angina pectoris nebo dyspnoea;
nebo trombóza.
V případě, že po přerušení léčby přípravkem Soliris dojde k závažným komplikacím ve formě
trombotické mikroangiopatie, je třeba zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Soliris, podpůrnou
péči s PE/PI nebo vhodná orgánově specifická podpůrná opatření zahrnující podporu ledvin pomocí
dialýzy, podporu dýchání pomocí mechanické ventilace nebo antikoagulace.
Přerušení léčby refrakterní gMG:
Použití přípravku Soliris pro léčbu refrakterní gMG bylo zkoumáno pouze při dlouhodobém podávání.
Pacienti, kteří léčbu přípravkem Soliris přeruší, musí být pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek
a příznaků exacerbace onemocnění.
Přerušení léčby NMOSD:
Použití přípravku Soliris k léčbě NMOSD bylo zkoumáno pouze při dlouhodobém podávání a účinek
přerušení léčby přípravkem Soliris nebyl popsán. Pacienti, kteří léčbu přípravkem Soliris přeruší, musí
být pečlivě sledováni z hlediska výskytu známek a příznaků potenciálního relapsu NMOSD.
Edukační materiály
Všichni lékaři, kteří budou předepisovat přípravek Soliris, musí být dobře obeznámeni s návodem pro
předepisující lékaře. Lékař musí s pacienty diskutovat přínosy a rizika léčby přípravkem Soliris,
poskytnout jim informační brožuru pro pacienta a bezpečnostní kartu pacienta.
Pacienti by měli být poučeni, že pokud budou mít horečku, bolest hlavy doprovázenou horečkou
a/nebo ztuhlou šíji nebo citlivostí na světlo, měli by neprodleně vyhledat lékařskou pomoc, neboť tyto
příznaky mohou ukazovat na infekci způsobenou meningokokem.
Obsah sodíku
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivého přípravku 0,88 g sodíku na 240 ml, což odpovídá 44,0 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml tohoto léčivého přípravku 0,67 g sodíku na 240 ml, což odpovídá 33,5 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě možného inhibičního účinku ekulizumabu na
cytotoxicitu rituximabu závislou na komplementu může ekulizumab snižovat očekávané
farmakodynamické účinky rituximabu.
Bylo prokázáno, že výměna plazmy a intravenózně podávaný imunoglobulin je nutná dodatečná dávka ekulizumabu. Pokyny pro případ souběžné léčby PE, PP, PI nebo IVIg viz
bod 4.2.
Souběžné podávání ekulizumabu s intravenózním imunoglobulinem ekulizumabu. Pečlivě sledujte případnou sníženou účinnost ekulizumabu.
Souběžné použití ekulizumabu s blokátory neonatálního Fc receptoru expozici a snížit účinnost ekulizumabu. Doporučuje se pečlivě sledovat případnou sníženou účinnost
ekulizumabu.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
U žen ve fertilním věku se má za účelem prevence početí zvážit použití vhodné antikoncepce během
léčby a nejméně po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky ekulizumabu.
Těhotenství
Dobře kontrolované studie u těhotných žen léčených ekulizumabem nejsou k dispozici. Údaje získané
z omezeného souboru těhotných žen exponovaných ekulizumabu těhotenstvívzhledem k nedostatku dobře kontrolovaných studií přetrvávají nejistoty. Z toho důvodu se před
léčbou a během léčby ekulizumabem u těhotných žen doporučuje individuální analýza přínosů a rizik.
Pokud je léčba během těhotenství považována za nutnou, doporučuje se pečlivé sledování matky
i plodu v souladu s lokálními postupy.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech nebyly s ekulizumabem provedeny
Je známo, že lidský IgG přestupuje přes lidskou placentární bariéru, a tudíž ekulizumab může ve
fetálním oběhu potenciálně způsobit inhibici terminálního komplexu komplementu. Proto má být
přípravek Soliris podáván těhotným ženám pouze v případech, kdy je to nezbytné.
Kojení
Neočekávají se žádné účinky na kojené novorozence/děti, jelikož omezené množství údajů naznačuje,
že se ekulizumab nevylučuje do lidského mateřského mléka. Nicméně vzhledem k omezenosti
dostupných údajů se mají zvážit vývojové a zdravotní přínosy kojení a klinická potřeba léčby
ekulizumabem pro matku a jakékoliv možné nežádoucí účinky na kojené dítě způsobené
ekulizumabem nebo základním onemocněním matky.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie ekulizumabu na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Soliris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Podpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 33 klinických studií, do nichž bylo
zařazeno 1 555 pacientů z populací s onemocněním zprostředkovaným komplementem, včetně PNH,
aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, kterým byl podáván ekulizumab. Nejčastějším nežádoucím
účinkem byla bolest hlavy účinkem byla meningokoková infekce.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky zaznamenané při spontánních hlášeních a při dokončených
klinických studiích po podání ekulizumabu, včetně studií při PNH, aHUS, refrakterní gMG
a NMOSD. Nežádoucí účinky pozorované po podání ekulizumabu jsou uvedeny podle jednotlivých
tříd orgánových systémů a preferovaných termínů. Jsou rozděleny podle četnosti na velmi časté
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s ekulizumabem u pacientů s PNH,
aHUS, refrakterní gMG a NMOSD, včetně zkušeností po uvedení přípravku na trh
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000Infekce
a
Pneumonie,
infekce horních
cest dýchacích,
bronchitida,
nazofaryngitida,
infekční
onemocnění
močových cest,
herpes labialis
Meningokoková infekceb,
sepse, septický šok,
peritonitida, infekce
dolních cest dýchacích,
mykotická infekce, virová
infekce, abscesa,
celulitida, chřipka,
infekce trávicího traktu,
cystitida, infekce,
sinusitida, gingivitida
Aspergilová infekcec,
bakteriální artritidac,
gonokoková infekce
urogenitálního traktu,
infekce Haemophilus
influenzae,
impetigo
Novotvary
benigní, maligní
a blíže neurčené
a S R O \ S \
Maligní melanom,
myelodysplastický
syndrom
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Leukopenie,
anemie
Trombocytopenie,
lymfopenie
Hemolýza*,
abnormální fakto
krevního srážení,
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000 aglutinace erytrocytů,
koagulopatie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická reakce,
hypersenzitivita
Endokrinní
poruchy
Basedowova choroba
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť kPsychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese, úzkost, výkyvy
nálady, poruchy spánku
Abnormální sny
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Závrať摹
Poruchy oka Rozmazané viděníPoruchy ucha
a labyrintu
Tinitus, vertigo
Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenze Akcelerovaná hypertenze,
hypotenze, nával horka,
žilní porucha
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Kašel, bolest
faryngolaryngeál
ní
Dyspnoe, krvácení z nosu,
podráždění v krku,
nazální překrvení, rinorea
Gastrointestinál
ní poruchy
Průjem,
zvracení, nauzea,
bolest břicha
Zácpa, dyspepsie, břišní
搀刀jícnu, bolest dásně
Poruchy jater
a žlučových cest
Ikterus
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
pruritus, alopecie
Kopřivka, erytém,
petechie, hyperhidróza,
suchá kůžeⰠ搀Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a S R M L Y R Y p Artralgie,
myalgie, bolest
v končetině
Svalový spasmus, kostní
bolest, bolest zad, bolest
šíje
Trismus, otok kloubu
Poruchy ledvin
a močových cest
Renální poškození,
摹
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Spontánní erekce penisu Porucha menstruace
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Pyrexie, únava,
onemocnění
podobající se
chřipce
Edém, hrudní diskomfort,
astenie, bolest na hrudi,
bolest v místě infuze,
zimnice
Extravazace,
parestézie v místě
infuze, pocit horka
Vyšetření Zvýšená hladina
zvýšená hladina
Pozitivní Coombsův
Třídy
orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi časté
Časté
<1/10Méně časté
Vzácné
<1/1 000aspartátaminotransferázy,
zvýšená hladina
gamaglutamyltransferázy,
snížený hematokrit,
snížený hemoglobin
Poranění, otravy
a procedurální
komplikace
Reakce spojená
s infuzí
Zahrnuté studie: Astma gMG E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A*Viz bod Popis vybraných nežádoucích účinků.
a Absces zahrnuje následující preferované termíny: absces končetiny, absces tlustého střeva, absces ledviny, podkožní absces,
zubní absces, hepatosplenický absces, perirektální absces, rektální absces.
b Meningokoková infekce zahrnuje následující preferované termíny: meningokoková infekce, meningokoková sepse,
meningokoková meningitida, neisseriová infekce.
c Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
Popis vybraných nežádoucích účinků
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem ve všech klinických studiích byla meningokoková sepse, která
je u pacientů léčených přípravkem Soliris častým projevem meningokokové infekce
Byly hlášeny další případy infekce druhy Neisseria, včetně sepse způsobené Neisseria gonorrhoeae,
Neisseria sicca/subflava a jinými nespecifikovanými druhy Neisseria.
Protilátky proti přípravku Soliris byly zjištěny u 2 % pacientů s PNH metodou ELISA, u 3 % pacientů
s aHUS a 2 % pacientů s NMOSD pomocí elektrochemiluminiscenční analýzy s přemosťovací
strukturou pozorována tvorba protilátek proti léku. Podobně jako u všech proteinů zde existuje možnost vzniku
imunogenity.
V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky přípravku Soliris v průběhu
klinických studií PNH byly hlášeny případy hemolýzy
V souboru s vynechanou dávkou nebo opožděným podáním dávky přípravku Soliris v průběhu
klinických studií aHUS byly hlášeny případy komplikací ve formě trombotické mikroangiopatie rovněž bod 4.4
Pediatrická populace
U dětských a dospívajících pacientů s PNH studie M07-005 vypadal bezpečnostní profil podobně jako bezpečnostní profil, který byl pozorovánu dospělých pacientů s PNH. Nejčastějším nežádoucím účinkem zaznamenaným u pediatrických
pacientů byla bolest hlavy.
U pediatrických pacientů s aHUS aHUS C08-002, C08-003, C09-001r a C10-003 se bezpečnostní profil jeví podobně jako bezpečnostní
profil, který byl pozorován u dospělých pacientů s aHUS. Bezpečnostní profil v různých pediatrických
věkových podskupinách se zdá být podobný.
U pediatrických pacientů s refrakterní gMG studie ECU-MG-303 se bezpečnostní profil jevil podobný jako profil pozorovaný u dospělých
pacientů s refrakterní gMG.
U pediatrických pacientů s NMOSD nebyl přípravek Soliris zkoumán.
Starší populace
Mezi staršími pacienty hlášeny žádné rozdíly v bezpečnosti
Pacienti s dalšími onemocněními
Údaje týkající se bezpečnosti z jiných klinických studií
Podpůrné údaje týkající se bezpečnosti byly získány z 12 dokončených klinických studií, do nichž
bylo zařazeno 934 pacientů, kterým byl podáván ekulizumab. U těchto pacientů se nejednalo o PNH,
aHUS, refrakterní gMG ani o NMOSD, ale o jiné typy onemocnění. U jednoho neočkovaného
pacienta, u něhož byla diagnostikována idiopatická membranózní glomerulonefropatie, se vyskytla
meningokoková meningitida. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s onemocněním jiným než PNH,
aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD byly podobné nežádoucím účinkům hlášeným u pacientů
s PNH, aHUS, refrakterní gMG nebo NMOSD účinky se v těchto klinických studiích neobjevily.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V žádné klinické studii nebyl hlášen případ předávkování.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AJ
Přípravek Soliris je rekombinantní humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, která se váže na
lidský protein komplementu C5 a inhibuje aktivaci terminálního komplementu. Protilátka Soliris
obsahuje konstantní lidské regiony a myší regiony určující komplementaritu, přenesené na základní
strukturu z lidských variabilních regionů s lehkými a těžkými řetězci. Přípravek Soliris je složen ze
dvou těžkých řetězců se 448 aminokyselinami a dvou lehkých řetězců s 214 aminokyselinami, přičemž
jeho molekulová hmotnost je přibližně 148 kDa.
Přípravek Soliris je produkován na základě exprese v buňkách myšího myelomu a je purifikován afinitní a iontově výměnnou chromatografií. Proces výroby léčivé látky zahrnuje také
specifickou virovou inaktivaci a postupy odstranění.
Mechanismus účinku
Ekulizumab, účinná látka přípravku Soliris, je inhibitor terminálního komplementu, který se specificky
a s vysokou afinitou váže na protein komplementu C5, čímž brání jeho štěpení na C5a a C5b a tvorbě
terminálního komplexu komplementu C5b-9. Ekulizumab zachovává iniciální komponenty aktivace
komplementu, které jsou nezbytné pro opsonizaci mikroorganizmů a clearance imunokomplexů.
U pacientů s PNH je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná intravaskulární hemolýza.
Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně 35 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici
intravaskulární hemolýzy vyvolané terminálním komplementem u většiny pacientů s PNH.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u PNH způsobilo rychlé a trvalé snížení hemolytické aktivity
vyvolané komplementem.
U pacientů s aHUS je léčbou přípravkem Soliris blokována nekontrolovaná aktivace terminálního
komplexu komplementu a následná komplementem zprostředkovaná trombotická mikroangiopatie.
Všichni pacienti, léčení přípravkem Soliris podávaným podle doporučení, vykazovali rychlé a trvalé
snížení aktivity terminálního komplexu komplementu. Sérová koncentrace ekulizumabu přibližně
50-100 mikrogramů/ml zajistí v podstatě úplnou inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu u všech pacientů s aHUS.
Dlouhodobé podávání přípravku Soliris u aHUS způsobilo rychlé a trvalé snížení komplementem
zprostředkované trombotické mikroangiopatie.
U pacientů s refrakterní gMG vyvolává nekontrolovaná aktivace terminální fáze komplementové
kaskády na nervosvalových ploténkách lýzu zprostředkovanou komplexem MAC ComplexDlouhodobé podávání přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a přetrvávající inhibici aktivity
terminálního komplexu komplementu
U pacientů s NMOSD vede nekontrolovaná aktivace terminálního komplexu komplementu způsobená
autoprotilátkami proti AQP4 ke vzniku zánětu závislého na složkách komplementu MAC attack complexhematoencefalické bariéry, i smrt okolních oligodendrocytů a neuronů. Dlouhodobé podávání
přípravku Soliris vede k okamžité, úplné a trvalé inhibici aktivity terminálního komplexu
komplementu
Klinická účinnost a bezpečnost
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Bezpečnost a účinnost přípravku Soliris byla hodnocena u pacientů s PNH a hemolýzou
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Pacienti s PNH byli léčeni přípravkem Soliris také ve studii s jedinou skupinou pacientů, která trvala
52 týdnů Soliris pacienti dostali meningokokovou vakcínu. Ve všech studiích byl pacientům ekulizumab
podáván v dávce 600 mg jednou za 7 dní ± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté byl za 7 ± 2 dny podán
v dávce 900 mg, a dále byl podáván v dávce 900 mg jednou za 14 dní ± 2 dny po zbylou dobu trvání
studií. Přípravek Soliris byl podáván formou 25–45minutové infuze. Byl také spuštěn pozorovací neintervenční registr u pacientů s PNH možné charakterizovat normální průběh PNH u neléčených pacientů a klinické výsledky při léčbě
přípravkem Soliris.
Ve studii C04-001 nejméně 4 transfuze a u kterých podíl PNH buněk dosahoval nejméně 10 % průtokovou cytometriírozděleni na osoby léčené přípravkem Soliris pacienti absolvovali iniciální pozorovací fázi, ve které se potvrdila potřeba transfuze červených
krvinek a určila se koncentrace hemoglobinu, která by definovala stabilizaci hemoglobinu u pacienta
a výsledky transfuzí a ≤ 7 g/dl u pacientů bez příznaků. Primární parametry účinnosti byly stabilizace hemoglobinu
nemusela být po celou dobu 26 týdnů provedena transfuze červených krvinektransfuze. Únava a kvalita života spojená se zdravím představovaly relevantní sekundární parametry.
Hemolýza byla monitorovaná zejména na základě měření sérových hladin LDH a podíl PNH
červených krvinek byl monitorován pomocí průtokové cytometrie. Pacienti, kteří na začátku studie
dostávali antikoagulancia a systémové kortikosteroidy, pokračovali v užívání těchto léků. Základní
charakteristiky na začátku studie byly vyrovnané
V rámci nekontrolované studie C04-002 24 měsíců absolvovali nejméně jednu transfuzi a měli alespoň 30 000 krevních destiček na mikrolitr,
podáván přípravek Soliris po dobu 52 týdnů. Pacienti současně užívali také další léky: 63 % pacientů
užívalo antitrombotické přípravky a 40 % systémové kortikosteroidy. Základní charakteristiky jsou
uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2: Demografické údaje a charakteristika pacientů zařazených do studií C04-001 a C C04-001 C04-Parametr Placebo N=44 Soliris N=43 Soliris N=Průměrný věk Pohlaví - ženy Výskyt aplastické anémie nebo
myelodysplastického syndromu v anamnéze 12 Současně podávaná antikoagulancia Současně podávaná léčba steroidy/
Přerušení léčbyPodání červených krvinek oddělených od
plazmy během posledních 12 měsíců
Q317,0 Průměrná hladina hemoglobinu odchylka7,7 Hladiny LDH před zahájením léčby
⠀2234,5počátečním vyšetření-výchozí parametr
46,2 40,5hemolýzy hemoglobinu a sníženou potřebou transfuzí červených krvinek ve srovnání s pacienty léčenými
placebem rozděleni před začátkem studie podle transfuzí červených krvinek > 25 jednotekkvality života spojené se zdravím. Vzhledem k velikosti a trvání studie nemohly být stanoveny účinky
přípravku Soliris na výskyt trombotických příhod. Studii SHEPHERD ukončilo 96 z 97 zapojených
pacientů snížení intravaskulární hemolýzy, měřené na základě sérových hladin LDH, což mělo za následek
zvýšení počtu pacientů, kteří nepotřebovali transfuzi, sníženou potřebu transfuze červených krvinek
a snížení únavy. Viz tabulka 3.
Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studiích C04-001 a C04- C04 Placebo
N=Soliris
N=43 P – hodnota
Soliris
N=97Procento pacientů se
stabilizovanou hladinou
hemoglobinu na konci studie
49 < 0,001 Nehodnoceno
Transfuze červených krvinek
oddělených od plazmy
během léčby 10 0 < 0,001 0 < 0,Pacienti, kteří nepotřebovali
transfuzi během léčby studie hemoglobinu na konci studie
62 5 < 0,001 5 < 0,FACIT-Fatigue účinku
Ze 195 pacientů, kteří se zapojili do studií C04-001, C04-002 a do dalších úvodních studií, byli do
dlouhodobé rozšířené studie pacientů přervávalo snížení intravaskulární hemolýzy po celou dobu léčby přípravkem Soliris, přičemž
tato doba se pohybovala od 10 do 54 měsíců. U pacientů léčených přípravkem Soliris bylo
zaznamenáno méně trombotických příhod ve srovnání se stejně dlouhým obdobím před zahájením
léčby. Tento efekt byl však prokázán v nekontrolovaných studiích.
Registr PNH transfuze erytrocytů v anamnéze. Tito pacienti měli vysokou aktivitu onemocnění, která byla
definovaná zvýšenou hemolýzou klinického příznaku / souvisejících klinických příznaků: únavy, hemoglobinurie, bolesti břicha,
dušnosti trombózy
V registru PNH bylo u pacientů léčených přípravkem Soliris pozorováno snížení hemolýzy
a souvisejících příznaků. Za 6 měsíců došlo u pacientů léčených přípravkem Soliris bez transfuze
erytrocytů v anamnéze k významnému poklesu hodnot LDH tabulka 4zaznamenalo klinicky významná zlepšení ve skóre FACIT-Fatigue a 84 % ve skóre EORTC fatigue
Tabulka 4: Výsledky účinnosti v anamnéze ve studii M07- M07-001
Parametr S přípravkem Soliris Bez transfuze
Počáteční hladina LDH
N=Hladina LDH za 6 měsíců
⠀丽Počáteční skóre 䘀⠀N=㌲
卫摯丽㐴
䘀
Atypický hemolyticko-uremický syndrom
K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě aHUS byly použity údaje 100 pacientů ve čtyřech
prospektivních kontrolovaných studiích, třech s dospělými a dospívajícími pacienty C08-003A/B, C10-004v jedné retrospektivní studii
Studie C08-002A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
v časné fázi aHUS s prokázanými klinickými projevy trombotické mikroangiopatie, jako počet
krevních destiček ≤ 150 x 109/l, ačkoliv byla provedena PE/PI a hodnoty LDH a sérového kreatininu
nad horním limitem normy.
Studie C08-003A/B byla prospektivní, kontrolovaná, otevřená studie, která zahrnovala pacienty
s aHUS dlouhodobě nemocné, bez jasně prokázaných klinických projevů trombotické mikroangiopatie
a podstupující dlouhodobou PE/PI nejméně 8 týdnů před první dávkouSoliris 26 týdnů a většina pacientů byla zařazena do dlouhodobé, otevřené, rozšířené studie. Všichni
pacienti zařazení v obou prospektivních studiích měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %.
Pacienti byli naočkováni meningokokovou vakcínou před předepsáním přípravku Soliris nebo
dostávali profylaktickou léčbu vhodnými antibiotiky po dobu dvou týdnů po očkování. Ve všech
studiích byla dávka přípravku Soliris pro dospělé a dospívající pacienty s aHUS 900 mg každých
± 2 dny po dobu 4 týdnů, poté 1 200 mg o 7 ± 2 dny později a pak 1 200 mg každých 14 ± 2 dny po
dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván pomocí intravenózních infuzí po dobu 35 minut.
Režim dávkování u pediatrických pacientů a dospívajících, vážících méně než 40 kg, byl stanoven na
základě farmakokinetické tělesné hmotnosti pacienta
Ve studii C08-002A/B primární koncové parametry zahrnovaly změnu v počtu krevních destiček od
výchozího bodu a ve studii C08-003A/B bezpříznakovou trombotickou mikroangiopatii koncové parametry zahrnovaly míru intervence TMA, hematologickou normalizaci, úplnou odpověď
TMA, změny v LDH, funkci ledvin a kvalitu života. Bezpříznaková TMA byl definován jako absence
následujících příznaků po dobu minimálně 12 týdnů: snížení počtu krevních destiček o >25 % oproti
výchozí hodnotě, PE/PI a nové dialýzy. Intervence TMA byla definována jako PE/PI nebo nová
dialýza. Hematologická normalizace byla definována jako normalizace počtu krevních destiček
a hladin LDH, které se udrží ve ≥2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥4 týdnů. Úplná odpověď TMA
byla definována jako hematologická normalizace a snížení sérového kreatininu o ≥ 25 %, které se
udrží ve ≥ 2 po sobě jdoucích měření po dobu ≥ 4 týdnů.
V tabulce 5 jsou zachyceny základní charakteristiky.
Tabulka 5: Demografie a charakteristika pacientů ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B
ParametrN=Soliris
N=Čas od první diagnózy do screeningu v měsících,
medián 10 Čas od současných klinických projevů TMA do
screeningu v měsících, medián <1 Počet případů PE/PI při současné manifestaci TMA,
medián 17 Počet případů PE/PI v 7 dnech před první dávkou
ekulizumabu, medián Výchozí hodnota počtu krevních destiček průměr 109 Výchozí hodnota LDH Pacienti bez identifikované mutace, n
Pacientům ve studii aHUS C08-002A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-002A/B byl přibližně
100 týdnů
Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. U všech pacientů byla
po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu. Tabulka 6 shrnuje výsledky účinnosti ve studii aHUS C08-002A/B. Všechny parametry
účinnosti se zlepšily nebo se udržely po dobu 2 let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech
účastníků studie. Po prodloužení léčby na více než 26 týdnů dva další pacienti dosáhli a udrželi
kompletní odpověď TMA kvůli normalizaci LDH
Funkce ledvin, které byly měřeny pomocí eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily
a udržely. Čtyři z pěti pacientů, kteří vyžadovali dialýzu při zařazení do klinické studie, byli v průběhu
léčby přípravkem Soliris schopni dialýzu přerušit a jeden pacient nově dialýzu vyžadoval. Pacienti
udávali zlepšení kvality života
Ve studii aHUS C08-002A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.
Pacientům ve studii aHUS C08-003A/B byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po
dokončení iniciální 26 týdnů trvající léčby pokračovala většina pacientů zařazením do rozšířené fáze
studie. Medián doby trvání terapie přípravkem Soliris ve studii aHUS C08-003A/B byl přibližně
114 týdnů
Ve studii aHUS C08-003A/B byla odpověď na léčbu přípravkem Soliris podobná u pacientů
s identifikovanými mutacemi v genech kódujících regulační faktory proteinů komplementu i bez nich.
U všech pacientů byla po zahájení léčby přípravkem Soliris pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Všechny parametry účinnosti se zlepšily nebo zůstaly zachovány po dobu
let léčby. Kompletní odpověď TMA se udržela u všech účastníků studie. Po prodloužení léčby na
více než 26 týdnů šest dalších pacientů dosáhlo a udrželo kompletní odpověď TMA kvůli snížení
kreatininu v séru. Žádný pacient léčený přípravkem Soliris nově nevyžadoval dialýzu. Funkce ledvin,
které byly měřeny pomocí mediánu eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily.
Tabulka 6: Výsledky účinnosti v prospektivních studiích aHUS C08-002A/B a C08-003A/B
C08N=C08N= Ve
26 týdnech
Ve
letechVe
26 týdnech
Ve 2 letechNormalizace počtu krevních destiček
Všichni pacienti, n Pacienti s abnormální výchozí
hodnotou, n/n
14 13/15
15 13/15
18 1/3
18 1/3 Bezpříznaková TMA, n⠀㘴15 ⠀㘴ᆭ 㠰19 歹Denní výskyt před aplikací
ekulizumabu, medián Denní výskyt při aplikaci
ekulizumabu, medián Hodnota P
0,
P<0,
0,
P<0,
0,
P <0,
0,
P<0,Zlepšení CKD o ≥1 stupeň,
n 10 12 12 Změna eGFR ml/min/1,73 m2: medián
20 Zlepšení eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2,
n 㠠⠀㐷⠀10 ⠀㌳⠰㠠⠀㐰Změna v⠀ᆪ 㜶⠀13 ⠀㐱ᆪ 㜶15 ⠀㘴18 ⠀㘸18 ⠀㘸Úplná odpověď TMA, n⠀ᆪ 㜶11 ⠀㌲Studie C08-002: 3 pacienti dostávali ESA, která byla vysazena po zahájení léčby ekulizumabem
Studie C08-003: 8 pacientů dostávalo ESA, která byla u 3 z nich vysazena v průběhu léčby ekulizumabem
Studie aHUS C10-004 zahrnovala 41 pacientů, kteří vykazovali známky TMA mikroangiopatielimit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru, a aby kreatinin
v séru přesahoval horní limit normálu, bez potřeby chronické dialýzy. Medián věku pacientů byl 35 let
komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 35 pacientů dostávalo před ekulizumabem PE/PI.
Tabulka 7 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené s onemocněním u pacientů ve
studii aHUS C10-004.
Tabulka 7: Počáteční charakteristika pacientů zahrnutých ve studii aHUS C10-Parametr
Studie aHUS C10-N=Doba od diagnózy aHUS do první dávky studovaného léku
medián 0,79 Doba od současné klinické manifestace TMA do první dávky
studovaného léku Počáteční počet krevních destiček Počáteční hodnota LDH Počáteční hodnota eGFR
Pacientům ve studii aHUS C10-004 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání.
Po zahájení terapie přípravkem Soliris byla pozorována redukce aktivity terminálního komplexu
komplementu a zvýšený počet krevních destiček vzhledem k výchozí hodnotě. Přípravek Soliris
zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované komplementem, což bylo prokázáno zvýšením
průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem a 26. týdnem léčby. Ve studii aHUS C10-004 se
průměrný počet krevních destiček jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů 26. týdnu: 252 ± 70 x 109/lpřípravkem Soliris zlepšily. Dvacet z 24 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na začátku studie, bylo
v průběhu léčby přípravkem Soliris schopno dialýzu přerušit. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti ze
studie aHUS C10-004.
Tabulka 8: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
Studie aHUS Cve 26.Změna počtu krevních destiček za 26 týdnů Hematologická normalizace, n Medián doby trvání do hematologické normalizace, týdny ㌶ 㠸㐶 㬀Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání do kompletní odpovědi TMA, týdny 㐲 㘀㬀TMA bezpříznakový stav, n 95% CI
37 77; Denní výskyt intervence TMA, medián †† Při léčbě ekulizumabem
〬㘳 㬀13 týdnů až 86 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u dospělých pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných zlepšení. Když léčba
přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, tři další pacienti kompletní odpovědi TMA a čtyři další pacienti normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti
výchozí hodnotě u 25 z 41 pacientů
Refrakterní generalizovaná myastenia gravis
K hodnocení účinnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s refrakterní gMG byly použity údaje
139 pacientů ze dvou prospektivních kontrolovaných studií otevřené prodloužené studie
Studie ECU-MG-301 kontrolovaná, multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů, u kterých selhaly předchozí
léčby a přetrvaly příznaky. Sto osmnáct období a 117 multicentrické, dlouhodobé, prodloužené studie zkoumající bezpečnost a účinnost, ve které byli
všichni pacienti léčeni přípravkem Soliris.
Ve studii ECU-MG-301 byli pacienti s gMG s pozitivním sérologickým testem na protilátky proti
AChR, třídou klinické klasifikace MGFA a celkovým skóre MG-ADL ≥ 6 randomizováni do skupiny léčené přípravkem Soliris placebem následující předem stanovená kritéria:
1jeden rok, tj. pacient měl stále zhoršený stupeň provádění každodenních úkonů, navzdory léčbě
imunosupresivy
NEBO
2krevní plazmy nebo i.v. Ig, tj. léčba svalové slabosti u pacienta vyžaduje výměnu krevní plazmy nebo
i.v. Ig na pravidelné bázi nejméně každé 3 měsíce po dobu předcházejících 12 měsíců.
Pacienti byli před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni meningokokovou vakcínou nebo jim
byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí 2 týdnů po vakcinaci. Ve studiích ECU-
MG-301 a ECU-MG-302 byla dávka u dospělých pacientů s refrakterní gMG 900 mg každých 7 dnů
±2 dny po dobu 4 týdnů, následovaná dávkou 1 200 mg v 5. týdnu ±2 dny, potom 1 200 mg každých
14 dnů ±2 dny po dobu trvání studie. Přípravek Soliris byl podáván formou intravenózní infuze po
dobu 35 minut.
V tabulce 9 jsou uvedeny výchozí charakteristiky pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie
ECU-MG-301.
Tabulka 9: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG- Soliris Věk vPrůměr Ženy, n Doba trvání MG Průměr Výchozí skóre MG-ADLPrůměr 䴀敤Průměr 䴀敤≥ 3 předchozí terapie imunosupresivy* od
diagnózy, n Počet pacientů s předchozími exacerbacemi
od diagnózy,Počet pacientů s předchozí MG krizí od
diagnózy, n Jakákoli předchozí ventilační podpora od
diagnózy, n Jakákoli předchozí intubace od diagnózy
* Jako imunosupresiva byly použity např. kortikosteroidy, azathioprin, mykofenolát, methotrexát, cyklosporin,
takrolimus nebo cyklofosfamid.
SD – směrodatná odchylka
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-301 byla změna v celkovém skóre MG-ADL
oproti výchozí hodnotě. Primární analýza MG-ADL proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu
ANCOVA, s průměrnými hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 56,6 pro Soliris
a 68,3 pro placebo
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre QMG Scoring System, hodnota hlášená lékařem, validováno pro gMGPrimární analýza QMG proběhla prostřednictvím nejhorší hodnoty testu ANCOVA, s průměrnými
hodnotami, vycházejícími z údajů 125 pacientů ve studii, 54,7 pro Soliris a 70,7 pro placebo
Výsledky účinnosti z předem stanovených analýz s opakovanými měřeními provedenými u primárních
a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny v tabulce 10.
Tabulka 10: ECU-MG-301 Výsledky účinnosti: změna ve 26. týdnu oproti výchozí hodnotě
Cílové
parametry
účinnosti:
změna
celkového skóre
ve 26. týdnu
oproti výchozí
hodnotě
6 R O L U L V
Q
Placebo
Změna sSoliris v porovnání
s placebem –rozdíl
průměrů stanovených
metodou nejmenších
čtverců ppoužití analýzy
s opakovanými
měřenímiMG0,QMG 0,MGC 0,MG0,SEM = střední chyba průměru MGC = škála pro měření myastenie gravis
Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre MG-ADL definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 3 body. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 59,7 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 39,7 % ve skupině
s placebem Ve studii ECU-MG-301 byl klinický respondér v celkovém skóre QMG definován jako pacient,
u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů. Podíl klinických respondérů bez záchranné terapie
ke 26. týdnu byl 45,2 % ve skupině léčené přípravkem Soliris v porovnání s 19 % ve skupině
s placebem
V tabulce 11 je uveden přehled pacientů, kteří v průběhu 26 týdnů studie hlásili klinické zhoršení,
a přehled pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou terapii.
Tabulka 11: Klinické zhoršení a záchranná terapie ve studii ECU-MG-Proměnnáukazatel
Placebo
Soliris
Celkový počet pacientů, kteří hlásili klinické zhoršení n Celkový počet pacientů, jejichž stav vyžadoval záchrannou
terapii
n
Ze 125 pacientů zařazených ve studii ECU-MG-301 bylo 117 pacientů následně zařazeno do
dlouhodobé prodloužené studie Pacienti, kteří byli dříve léčeni přípravkem Soliris ve studii ECU-MG-301, prokazovali ve studii ECU-
MG-302 nadále trvalý účinek přípravku Soliris ve všech měřeních QoL15ECU-MG-301 zahájení léčby ekulizumabem a toto zlepšení bylo ve studii ECU-MG-302 udržováno déle než
130 týdnů. Na obrázku 1 je uvedena změna v MG-ADL ECU-MG-301 a po 130 týdnech léčby hodnotou.
Obrázek 1: Průměrné změny v MG-ADL Ve studii ECU-MG-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo pozorováno snížení denní dávky alespoň 1 imunosupresiva u 65 % pacientů; u 43,6 % pacientů
byla dříve zahájená léčba imunosupresivy ukončena. Nejčastějším důvodem změny terapie
imunosupresivy bylo zlepšení příznaků MG.
Dvacet dva přípravkem Soliris v klinických hodnoceních. Ve vztahu k věku nebyly pozorovány zásadní rozdíly
v bezpečnosti a účinnosti.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
K hodnocení účinnosti a bezpečnosti přípravku Soliris v léčbě pacientů s NMOSD byly použity údaje
od 143 pacientů z jedné kontrolované studie pokračovali v otevřené prodloužené studii
Studie ECU-NMO-301 byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná,
multicentrická studie fáze 3 přípravku Soliris u pacientů s NMOSD.
Ve studii ECU-NMO-301 byli pacienti s NMOSD s pozitivním sérologickým testem na protilátky
proti AQP4, kteří měli v anamnéze nejméně 2 relapsy onemocnění v posledních 12 měsících nebo
relapsy onemocnění v posledních 24 měsících s nejméně 1 relapsem v průběhu 12 měsíců před
screeningem a skóre dle rozšířené stupnice stavu invalidity EDSSplacebem stabilní dávce s výjimkou rituximabu a mitoxantronu.
Pacienti byli buď minimálně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem Soliris očkováni
meningokokovou vakcínou nebo jim byla profylakticky podávána vhodná antibiotika do uplynutí
týdnů po vakcinaci. V programu klinického vývoje ekulizumabu pro NMOSD byla dávka přípravku
Soliris u dospělých pacientů s NMOSD 900 mg každých 7 ± 2 dny po dobu 4 týdnů, po nichž
následovalo 1 200 mg v 5. týdnu ± 2 dny, poté 1 200 mg každých 14 dnů ± 2 dny během trvání studie.
Přípravek Soliris byl podáván ve formě intravenózní infuze po dobu 35 minut.
Většina podání první dávky zkoušeného léku byl 45 let.
Tabulka 12: Anamnéza onemocnění pacienta a základní charakteristiky ve studii
ECU-NMO-Proměnná Statistika Placebo Anamnéza NMOSD
Věk v době
počátečních
klinických projevů
NMOSD Průměr
⠀卄Medián 38,0 35,5䴀klinických projevů
NMOSD do první
dávky zkoušeného
léku 3 U$ P U
7,䴀敤䴀onemocnění v době
24 měsíců před
screeningem
3 U$ P U
Medián 1,92Výchozí skóre
EDSS
Průměr
⠀卄Medián 4,00 4,00 4,Min; Max 1,0; 6,5Bez počátečního
užívání ISTZkratky: ARR = posuzovaná míra relapsu, EDSS = rozšířená stupnice stavu invalidity IST = imunosupresivní léčba optica a onemocnění jejího širšího spektra deviation
Primárním cílovým parametrem studie ECU-NMO-301 byla doba do prvního relapsu ve studii, který
posuzovala nezávislá komise, pro niž byly léčebné skupiny zaslepené. Byl pozorován významný vliv
na dobu do prvního posouzeného relapsu ve studii při léčbě ekulizumabem ve srovnání s placebem
léčených přípravkem Soliris a souběžnou terapií IST nebo bez souběžné terapie IST bylo
zaznamenáno podobné prodloužení doby do prvního posouzeného relapsu ve studii.
Obrázek 2: Odhady funkce přežití podle Kaplana-Meiera vzhledem k době do prvního
posouzeného relapsu ve studii ECU-NMO-301 posouzeného komisí - celkový analyzovaný
soubor
Poznámka: Pacienti, u kterých se během studie nevyskytl relaps onemocnění posouzený komisí, byli na konci studijního
období vyřazeni.
Stratifikované analýzy jsou založeny na čtyřech randomizačních stratech:
vysoké skóre EDSS Na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhadu mezních hodnot výsledku.
Na základě komplementární log-log transformace.
Na základě stratifikovaného log-rank testu.
Na základě stratifikovaného Coxova modelu proporcionálních rizik.
Waldův interval spolehlivosti.
Zkratky: CI = interval spolehlivosti Status Scale
Podíl posouzené roční míry relapsu onemocnění byl pro ekulizumab 0,045 u pacientů léčených ekulizumabem o 95,5 % oproti pacientům léčených placebem
Tabulka 13: Posouzená roční míra relapsu onemocnění ve studii ECU-NMO-301 - celkový
analyzovaný soubor
Proměnná Statistika Placebo Celkový počet relapsů onemocnění Součet 21 Celkový počet pacientoroků ve
studijním období n 52,41 171,Upravená posouzená ARRa
Míra výskytu 0,35095% CI 0,199; 0,616 0,005; 0,Účinek léčbya
Poměr míry výskytu
⠀před screeningem.
Zkratky: ARR = roční míra relapsů onemocnění interval
Ve srovnání s pacienty léčenými placebem u pacientů léčených přípravkem Soliris snížila léčba
ekulizumabem roční míru hospitalizací kortikosteroidů k léčbě akutních relapsů plazmy
Distribuce změn od začátku do konce studie u dalších sekundárních cílových parametrů byla ve
prospěch léčby ekulizumabem oproti placebu u všech parametrů: neurologické poruchy [p = 0,0597] a modifikovaná Rankinova škála mRS [nominální p = 0,0154]evropského dotazníku kvality života EQ-5D VAS [nominální p = 0,0309] a index standardního
evropského dotazníku kvality života EQ-5D [nominální p = 0,0077]
Finální analýza studie ECU-NMO-302 prokazuje statisticky i klinicky významné snížení hodnot ARR
v průběhu studie změny mediánu
Ve studii ECU-NMO-302 měli lékaři možnost upravit základní léčbu imunosupresivy. V tomto režimu
bylo nejčastěji provedenou změnou snížení dávky imunosupresiva, tato změna imunosupresivní
terapie byla provedena u 21,0 % pacientů. Navíc byla dříve zahájená léčba imunosupresivy
u 15,1 % pacientů ukončena.
Přípravek Soliris s NMOSD.
Pediatrická populace
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Celkem 7 pediatrických pacientů s PNH, s mediánem tělesné hmotnosti 57,2 kg 69,8 kg
Léčba ekulizumabem v navrženém režimu dávkování byla v pediatrické populaci spojena se snížením
intravaskulární hemolýzy, dle naměřených hladin LDH v séru. Tato léčba rovněž vedla k výraznému
poklesu nebo eliminaci krevní transfuze a směřovala ke všeobecnému zlepšení celkové funkce.
Účinnost léčby ekulizumabem u pediatrických pacientů s PNH vypadá shodně s účinností
pozorovanou u dospělých pacientů s PNH, kteří byli zařazeni do pivotních studií
Tabulka 14: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s PNH ve studii M07- P – hodnota
Střední hodnota
Změna LDH oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu -771 -60 0,0156 0,Změna volného hemoglobinu v plazmě
oproti výchozí hodnotě ve
12. týdnu-10,3 aberantích buněk Změna skóre podle škály PedsQL餀12. týdnu 12. W ê G Q X hodnotě ve 12.0,8 hodnotě ve 12.5,5 Atypický hemolyticko-uremický syndrom
Celkem 15 pediatrickým pacientům studii aHUS C09-001r. Z toho 47 % pacientům byla identifikována mutace v regulačních faktorech
komplementu nebo autoprotilátky. Medián času od stanovení diagnózy aHUS do prvního podání
přípravku Soliris byl 14 měsíců trombotické mikroangiopatie do prvního podání přípravku Soliris byl 1 měsíc 16 měsícůmladších 2 let
Shrnuto, výsledky účinnosti se u těchto pediatrických pacientů jevily konzistentní s tím, co bylo
pozorováno u pacientů zařazených do aHUS pivotních studií C08-002 a C08-003 léčby přípravkem Soliris nepotřeboval žádný pediatrický pacient novou dialýzu.
Tabulka 15: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů zařazených do studie aHUS C09-001r
Parametr účinnosti <2 roky ⡮<12 lekrevních destiček, n 㐠⠀㠰Kompletní TMA odpověď, n
⠀┩
medián Před ekulizumabem
Při léčbě ekulizumabem
<1
<1
<1 Pacienti se zlepšením eGFR
≥
U pediatrických pacientů s kratší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace
trombotické mikroangiopatie ekulizumabem dosažena kontrola stavu a zlepšení funkcí ledvin
U pediatrických pacientů s delší dobou trvání právě probíhající těžké klinické manifestace TMA před
podáním ekulizumabu byla po nasazení léčby ekulizumabem dosažena kontrola stavu. Nicméně
funkce ledvin nebyla vzhledem k nevratnému poškození ledvin zlepšena
Tabulka 16: Výsledky účinnosti léčby u pediatrických pacientů ve studii C09-001r vzhledem
k délce trvání těžké klinické manifestace probíhající trombotické mikroangiopatie Délka trvání probíhající těžké klinické
manifestace TMA
<2 měsíce
N=10 >2 měsíce
N=5 Normalizace počtu krevních destiček 9 TMA bezpříznakový stav 8 Kompletní TMA odpověď 7 *jeden pacient dosáhl zlepšení eGFR po transplantaci ledviny
Celkem 22 pediatrickým a dospívajícím pacientům Soliris ve studii aHUS C10-003.
Ve studii C10-003 bylo nutné, aby pacienti zahrnutí do studie měli počet krevních destiček < dolní
limit normálního rozpětí, aby byla prokázaná hemolýza, např. zvýšený LDH v séru nad horní limit
normálu, a aby hladina kreatininu v séru ≥ 97. percentil pro daný věk, bez potřeby chronické dialýzy.
Medián věku pacientů byl 6,5 roku C10-003 měli hladinu ADAMTS-13 nad 5 %. U padesáti procent pacientů byla identifikována mutace
regulačního faktoru komplementu nebo autoprotilátky. Celkem 10 pacientů dostávalo před
ekulizumabem PE/PI. Tabulka 17 shrnuje klíčové počáteční klinické charakteristiky spojené
s onemocněním u pacientů zahrnutých do studie aHUS C10-003.
Tabulka 17: Výchozí charakteristiky pediatrických a dospívajících pacientů zahrnutých ve
studii aHUS C10-Parametr
měsíc až <12 let
Všichni pacienti
⡎㴀
studovaného léku Doba od současné klinické manifestace TMA do
první dávky studovaného léku 0,23 Počáteční počet krevních destiček medián Počáteční hodnota LDH maxPočáteční hodnota eGFR medián
Pacientům ve studii aHUS C10-003 byl podáván přípravek Soliris minimálně 26 týdnů. Po dokončení
iniciální 26 týdnů trvající léčby zvolila většina pacientů pokračování v dlouhodobém podávání. Po
zahájení terapie přípravkem Soliris byla u všech pacientů pozorována redukce aktivity terminálního
komplexu komplementu. Přípravek Soliris zmenšil známky aktivity TMA zprostředkované
komplementem, což bylo prokázáno zvýšením průměrného počtu krevních destiček mezi začátkem
a 26. týdnem léčby. Průměrný počet krevních destiček 281 ± 123 x 109/l za jeden týden; tento účinek se udržel po dobu 26 týdnů destiček eGFR, se během léčby přípravkem Soliris zlepšily. Devět z 11 pacientů, kteří vyžadovali dialýzu na
počátku studie, již dialýzu nepotřebovali po 15. dni léčby ekulizumabem ve studii. Odpověď byla
podobná napříč věkovým spektrem od 5 měsíců do 17 let věku. Ve studii aHUS C10-003 byla
odpověď na přípravek Soliris podobná u pacientů s identifikovanými mutacemi v genech kódujících
proteiny regulačních faktorů komplementu nebo autoprotilátkami proti faktoru H a u pacientů bez
těchto mutací nebo autoprotilátek.
Tabulka 18 shrnuje výsledky účinnosti ze studie aHUS C10-003.
Tabulka 18: Výsledky účinnosti v prospektivní studii aHUS C10-Parametr účinnosti
měsíc až <12 let
ve 26.Všichni pacienti
⠀一㴀ve 26.䴀normalizace, týdny 35 18 35 Kompletní odpověď TMA, n Medián doby trvání kompletní odpovědi TMA,
týdny 40 14 37 TMA bezpříznakový stav, n 95% CI
17 nehodnoceno
21 77; Před ekulizumabem, medián
Při léčbě ekulizumabem, medián
0.4 Zlepšení eGFR ≥ 15 ml/min/1,73•m2, n Změna eGFR 26 týdnů, medián Zlepšení CKD o ≥ 1 stupeň, n Stav bez potřeby PE/PI, n Stav bez potřeby nové dialýzy, n 95% CI
16 18 nehodnoceno
20 22 85; 1 V době uzávěrky údajů dávka až 88 týdnů
Dlouhodobější léčba přípravkem Soliris u pediatrických a dospívajících pacientů s aHUS spojena se zvýšenou četností klinicky významných
zlepšení. Když léčba přípravkem Soliris trvala déle než 26 týdnů, jeden další pacient celkemhematologické normalizace. Při posledním hodnocení bylo dosaženo zlepšení eGFR
o ≥ 15 ml/min/1,73 m2 oproti výchozí hodnotě u 19 z 22 pacientů Soliris nepotřeboval žádný pacient novou dialýzu.
Generalizovaná refrakterní myastenia gravis
Ve studii ECU-MG-303 byl přípravek Soliris podáván celkem 11 pediatrickým pacientům s refrakterní
gMG. Medián 91,2 kgstudie byli pacienti s refrakterní gMG a platilo u nich jedno nebo více následujících kritérií:
1. Neúspěšná léčba ≥ 1 rok s nejméně 1 IST, definovaná jako: každodenních aktivit, nebo 2. Jejich onemocnění vyžaduje udržovací PE nebo IVIg ke kontrole symptomů stav vyžaduje pravidelnou PE nebo IVIg k léčbě svalové slabosti alespoň jednou za 3 měsíce
v posledních 12 měsících před screeningemVýchozí charakteristiky pediatrických pacientů s refrakterní gMG zařazených do studie ECUMG-jsou uvedeny v tabulce 19.
Tabulka 19: Demografické údaje a charakteristiky pacientů ve studii ECU-MG-
Ekulizumab Žena n Doba trvání MG MG do prvního podání zkoušeného
léku [roky @
3 U$ P U Medián 3,99 Výchozí celkové skóre MG-ADL Průměr䴀敤5Ⰰ0 㐀Ⰰ 㬀Výchozí celkové skóre QMG Průměr䴀敤ᆭⰀ7 15,0 Klasifikace MGFA při s捲敥䥉䥉䥉䥡
䥉䥢
偡včetně MG krize od diagnózy
Ne
Ano
Exacerbace
MG krize
n
Dlouhodobá léčba摯䅮一Početzačátku studie
n Pacienti s jakoukoli
imunosupresivní terapiía na začátku
studie Kortikosteroidy
Azathioprin
Mofetil-mykofenolát
Takrolimus
n
aImunosupresivní terapie zahrnovaly kortikosteroidy, azatioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, metotrexát, mofetil-
mykofenolát nebo takrolimus. Žádní pacienti neužívali na začátku studie cyklosporin, cyklofosfamid ani
methotrexát.
Zkratky: IVIg = intravenózně podávaný imunoglobulin; max = maximum; MG = myastenia gravis;
MG-ADL = Profil každodenních aktivit při myastenii gravis MGFA = Americká nadace pro myastenii gravis min = minimum; QMG = kvantitativní skóre závažnosti myastenie gravis score for disease severity
Primárním cílovým parametrem ve studii ECU-MG-303 byla změna celkového skóre QMG v čase
oproti výchozí hodnotě nezávisle na záchranné terapii. Pediatričtí pacienti léčení přípravkem Soliris
vykazovali statisticky významné zlepšení celkového skóre QMG oproti výchozí hodnotě po celou
dobu primárního hodnocení léčby v délce 26 týdnů. Výsledky primárních a sekundárních cílových
parametrů studie ECU-MG-303 jsou uvedeny v tabulce 20.
Účinnost léčby přípravkem Soliris u pediatrických pacientů s refrakterní gMG odpovídala účinnosti
pozorované u dospělých pacientů s refrakterní gMG zařazených do pivotní studie ECU-MG-Tabulka 20: Výsledky účinnosti ve studii ECU-MG-Cílové parametry účinnosti: Změna celkového
skóre oproti výchozí hodnotě ve 26. týdnu
Průměr stanovený
metodou
nejmenších čtverců
95% CI
QMG -5,8 na = Celkové skóre MG-ADL⠀Celkové skóre MGC⠀na = an je počet pacientů v 26. týdnu
Zkratky: CI = interval spolehlivosti gravis SEM = střední chyba průměru analog scale
Ve studii ECU-MG-303 byl klinický respondér v celkových skóre QMG a MG-ADL definován jako
pacient, u kterého bylo zjištěno zlepšení nejméně o 5 bodů, resp. o 3 body oproti výchozí hodnotě. Podíl
klinických respondérů v celkových skóre QMG a MG-ADL v 26. týdnu nezávisle na záchranné terapii
byl 70 %, resp. 50 %. Deset pacientů, kteří dokončili návštěvu v 26. týdnu, dosáhli ve 26. týdnu
vylepšeného postintervenčního statutu MGFA. Sedm manifestace refrakterní gMG.
U 1 pacienta zhoršení a 24. týdnem studie. Z tohoto důvodu a na základě rozhodnutí lékaře nebyly u tohoto pacienta po
20. týdnu provedeny testy QMG, MG-ADL ani další hodnocení účinnosti a pacient nevstoupil do
období prodloužení léčby.
Během období primárního hodnocení léčby u pediatrických pacientů s refrakterní MG ECU-MG-303
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Přípravek Soliris nebyl hodnocen u pediatrických pacientů s NMOSD.
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Soliris u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě NMOSD o použití u pediatrické populace viz bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika a metabolismus léku
Biotransformace
Lidské protilátky jsou odstraňovány trávením uvnitř buněk retikuloendotelového systému. Ekulizumab
obsahuje pouze přirozeně se vyskytující aminokyseliny a nejsou známy žádné jeho aktivní metabolity.
Lidské protilátky jsou převážně katabolizovány lysozomálními enzymy na malé peptidy
a aminokyseliny.
Eliminace
Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící jaterní, renální, plicní, nebo gastrointestinální
cestu exkrece/eliminace přípravku Soliris. Zdravými ledvinami nejsou protilátky vylučovány
a vzhledem ke své velikosti nepodléhají filtraci.
Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
U 40 pacientů s PNH byly farmakokinetické parametry po podání více dávek přípravku studovány za
použití jednokompartmentového modelu. Průměrná hodnota clearance byla 0,31 ± 0,12 ml/h/kg,
průměrný distribuční objem byl 110,3 ± 17,9 ml/kg a průměrný biologický poločas eliminace byl
11,3 ± 3,4 dní. Rovnovážného stavu je dosaženo za 4 týdny při použití dávkovacího režimu pro
dospělé pacienty s PNH.
U pacientů s PNH farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi ekulizumabu v séru
a udržování nejnižších hladin v rovnovážném stavu nad hodnotou ≥ 35 mikrogramů/ml má za následek
v podstatě úplné zablokování hemolytické aktivity u většiny pacientů s PNH.
Ve studiích C08-002A/B a C08-003A/B byla provedena druhá PK analýza populace za použití
standardního jednokompartmentového modelu na základě PK údajů z opakovaného dávkování
u 37 pacientů s aHUS, kteří dostávali doporučené dávky přípravku Soliris. V tomto modelu byla
clearance přípravku Soliris u typického pacienta s aHUS, který váží 70 kg, 0,0139 l/h a distribuční
objem byl 5,6 l. Eliminační poločas byl 297 h
Model druhé PK analýzy populace byl použit na PK údaje z opakovaného dávkování 22 pediatrických
pacientů s aHUS, kterým byl podáván přípravek Soliris v doporučeném režimu ve studii aHUS
C10-003. Clearance a distribuční objem přípravku Soliris jsou závislé na hmotnosti, což tvoří základ
pro režimy dávkování u pediatrických pacientů založené na hmotnostních kategoriích Hodnoty clearance přípravku Soliris u pediatrických pacientů s aHUS byly 10,4; 5,3 a 2,2 ml/h při
tělesné hmotnosti 70, 30, resp. 10 kg; odpovídající distribuční objem byl 5,23; 2,76, resp. 1,21 l.
Odpovídající eliminační poločas zůstal převážně nezměněný, v rozpětí 349 až 378 h 15,8 dnů
Hodnoty clearance a poločasu ekulizumabu byly také hodnoceny během intervencí výměny plazmy.
Výměna plazmy vedla k přibližně 50% poklesu koncentrací ekulizumabu po 1hodinovém zákroku
a eliminační poločas ekulizumabu byl snížený na 1,3 hodiny. Doplňkové dávkování je doporučeno,
pokud je přípravek Soliris podáván pacientům s aHUS, kteří dostali infuzi plazmy nebo výměnu
plazmy
Všichni pacienti s aHUS léčení přípravkem Soliris podávaným dle doporučení vykazovali rychlou
a trvalou redukci v aktivitě terminálního komplexu komplementu. U pacientů s aHUS
farmakodynamická aktivita přímo koreluje s koncentracemi sérového ekulizumabu a zachování
nejnižších hladin přibližně 50-100 mikrogramů/ml po celou dobu má za následek v podstatě úplnou
blokádu aktivity terminálního komplexu komplementu u všech pacientů s aHUS.
Farmakokinetické parametry jsou konzistentní napříč populacemi pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.
Farmakodynamická aktivita stanovená pomocí koncentrace volného C5 <0,5 μg/ml koreluje s téměř
úplnou blokádou aktivity terminálního komplexu komplementu u pacientů s PNH, aHUS, refrakterní
gMG a NMOSD.
Zvláštní skupiny pacientů
Nebyly provedeny jednoúčelové studie hodnotící farmakokinetiku přípravku Soliris u zvláštních
skupin pacientů charakterizovaných podle pohlaví, rasy, věku přítomnosti renálního nebo jaterního poškození. Populační farmakokinetická analýza údajů získaných
ze studií u pacientů s PNH, aHUS, gMG a NMOSD prokázala, že pohlaví, rasa, věk pacientiekulizumabu. Tělesná hmotnost byla významnou kovariantou, což mělo za následek nižší clearance
ekulizumabu u pediatrických pacientů, u kterých je nutné při dávkování vycházet z tělesné hmotnosti.
Pediatrická populace
Farmakokinetika ekulizumabu byla hodnocena ve studii M07-005 u pediatrických pacientů s PNH věku od 11 do 18 lets aHUS s refrakterní gMG hmotnosti.Hmotnost byla významnou kovariantou, která u dospívajících pacientů s PNH vedla k nižší clearanci
ekulizumabu 0,0105 l/hod.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Specifita působení ekulizumabu na C5 v lidském séru byla hodnocena v rámci dvou in vitro studií.
Zkřížená tkáňová reaktivita ekulizumabu byla hodnocena na základě posouzení jeho vazby na panel
38 lidských tkání. Exprese C5 na panelu lidských tkání, posuzovaná v této studii, je shodná s
publikovanými zprávami o expresi C5, neboť C5 byl nalezen v hladké svalovině, příčně pruhované
svalovině a v epitelu proximálního tubulu. Nebyla pozorována žádná neočekávaná zkřížená reaktivita.
Reprodukční studie u zvířat nebyly v případě ekulizumabu provedeny vzhledem k nedostatku jeho
farmakologické aktivity u jiných živočišných druhů než u člověka.
Ve 26týdenní studii toxicity, která byla provedena u myší s náhradní protilátkou proti myšímu C5,
neměla léčba vliv na žádný ze zkoumaných parametrů toxicity. Hemolytická aktivita během studie
byla účinně blokována u myších samic i samců.
V reprodukčních toxikologických studiích u myší s náhradní protilátkou inhibující terminální
komplement, která byla použita za účelem posouzení reprodukční bezpečnosti blokády C5, nebyly
zaznamenány žádné účinky či nežádoucí účinky jednoznačně související s léčbou. Tyto studie
zahrnovaly vyhodnocení fertility a časného embryonálního vývoje, vývojové toxicity a prenatálního
a postnatálního vývoje.
Pokud během organogeneze došlo k expozici matky protilátkám, mezi 230 mláďaty narozenými
matkám vystaveným působení vyšších hladin protilátek maximální dávky přípravku Soliris u lidí, určené na základě přepočtu rozdílů hmotnostipozorovány dva případy dysplazie retiny a jeden případ umbilikální hernie; expozice však nezvýšila
fetální ztráty nebo úmrtnost novorozených mláďat.
Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by hodnotily genotoxický a karcinogenní potenciál
ekulizumabu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Dihydrogenfosforečnan sodný
Hydrogenfosforečnan sodný
Chlorid sodný
Polysorbát Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců.
Po zředění musí být léčivý přípravek ihned použit. Chemická a fyzikální stabilita však byla prokázána
po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na
jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
30 ml koncentrátu v injekční lahvičce těsněním
Velikost balení je jedna injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Před aplikací by zředěný roztok přípravku Soliris měl být vizuálně posouzen s ohledem na přítomnost
částic a zabarvení. Nepoužívejte, pokud se objeví známky přítomnosti pevných částic nebo změny
barvy.
Pokyny:
Rekonstituce a ředění by měly být prováděny v souladu se zásadami správné klinické praxe, zejména
pokud jde o asepsi.
Pomocí sterilní stříkačky natáhněte celkové množství přípravku Soliris z lahvičky
Doporučenou dávku přidejte do infuzního vaku.
Nařeďte roztok přípravku Soliris na konečnou koncentraci 5 mg/ml tak, že dávku přípravku přidáte do
infuzního vaku s použitím injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml chloridu sodného 4,5 mg/ml
Konečný objem zředěného roztoku o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml
pro přípravu 600mg dávek, 180 ml pro přípravu 900mg dávek a 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek.
Roztok by měl být čirý a bezbarvý.
Infuzní vak obsahující zředěný roztok jemně protřepejte, čímž zajistíte smíchání léčivého přípravku
s rozpouštědlem.
Zředěný roztok je třeba před aplikací nechat volně na vzduchu ohřát na pokojovou teplotu.
Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce ihned zlikvidujte.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
FRANCIE
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/07/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20. června Datum posledního prodloužení registrace: 18. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI
ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ
A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců biologické léčivé látky
Lonza Biologics Tuas Pte Ltd.
35 Tuas South Avenue 6
Singapur
Lonza Biologics Porriño, S.L.
C/ La Relba, s/n.
Porriño
Pontevedra Španělsko
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North,
Dublin D15 RIrsko
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Velká Británie
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North,
Dublin 15
D15 RIrsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací,
které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik
Držitel rozhodnutí o registraci musí se všemi příslušnými národními orgány sjednat podmínky
kontrolovaného systému distribuce léku a edukační materiály včetně bezpečnostní karty
pacienta a na celonárodní úrovni zavést programy, které zajistí, že:
1. Všichni zdravotničtí pracovníci, kteří mohou předepisovat ekulizumab, obdrží příslušné
edukační materiály.
2. Všichni pacienti léčení ekulizumabem obdrží bezpečnostní kartu pacienta.
3. Distribuce léku bude možná až po písemném potvrzení, že pacient dostal nebo dostane
meningokokovou vakcínu a profylaxi antibiotiky.
4. Upomínky očkování budou zasílány předepisujícím lékařům.
Edukační materiály musí být schváleny příslušným národním orgánem a musí obsahovat následující:
• souhrn údajů o přípravku
• pokyny k preskripci pro lékaře
• příbalová informace
• informační brožura pro pacienty/rodiče
• bezpečnostní karta pacienta
Pokyny k preskripci pro lékaře musí obsahovat specifika indikace a následující důležitá sdělení:
• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce a sepse, především Neisseria meningitidis
a jinými druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey.
• u všech pacientů musí být sledováno, zda se u nich neobjevily známky meningokokové infekce;
• potřeba očkovat pacienty proti Neisseria meningitidis dva týdny před podáním ekulizumabu a
poskytnout pacientům profylaxi antibiotiky;
• požadavek na očkování dětí proti pneumokoku a Haemophilus influenzae před zahájením léčby
ekulizumabem;
• u pacientů léčených ekulizumabem existuje významné riziko aspergilové infekce. Zdravotničtí
pracovníci musejí být poučeni o sledování rizikových faktorů a známek a příznaků aspergilové
infekce. Ke zmírnění rizika by mělo být zahrnuto praktické poradenství;
• riziko reakce na infuzi, včetně anafylaxe, a doporučení sledovat pacienta po podání infuze;
• riziko rozvoje protilátek proti ekulizumabu;
• riziko závažné hemolýzy po ukončení léčby ekulizumabem a oddálení podání, její kritéria,
potřeba sledovat pacienta po ukončení léčby a návrh léčebných postupů • riziko závažných trombotických mikroangiopatických komplikací po ukončení léčby
ekulizumabem a oddálení podání, jejich známky, příznaky, sledování a návrh léčebných postupů
• riziko výrazné exacerbace nebo relapsu onemocnění po přerušení podávání ekulizumabu
• potřeba vysvětlit pacientům/pečovatelům následující body a ujistit se, že jim porozuměli:
o riziko léčby ekulizumabem
o známky a příznaky sepse/závažné infekce a jak v takovém případě postupovat
o pokyny pro pacienty/pečovatele a jejich obsah
o nutnost nosit bezpečnostní kartu pacienta a informovat jakéhokoli zdravotnického
pracovníka o léčbě ekulizumabem
o požadavek na očkování aprofylaxi antibiotiky
o zařazení do registrů
• podrobnosti o registrech PNH a aHUS a jak do nich zadávat pacienty.
Pokyny pro pacienty/rodiče musí obsahovat specifika indikace a následující důležitá sdělení:
• léčba ekulizumabem zvyšuje riziko závažné infekce, především Neisseria meningitidis a jinými
druhy Neisseria; včetně diseminované gonorey;
• známky a příznaky závažné infekce a nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči;
• bezpečnostní karta pacienta a nutnost nosit ji s sebou a informovat jakéhokoli ošetřujícího
zdravotnického pracovníka o léčbě ekulizumabem;
• důležitost očkování meningokokovou vakcínou před zahájením léčby ekulizumabem a/nebo
profylaktické léčby antibiotiky;
• u dětí nutnost očkování proti pneumokoku a Haemophilus influenzae před zahájením léčby
ekulizumabem;
• riziko reakce na infuzi s ekulizumabem, včetně anafylaxe, a potřeba klinického sledování
pacienta po podání infuze;
• riziko závažných trombotických mikroangiopatických komplikací ukončení/oddálení podávání ekulizumabu, jejich známky a příznaky a doporučení poradit se
s předepisujícím lékařem před ukončením/oddálením podávání ekulizumabu;
• riziko závažné hemolýzy a příznaky a doporučení poradit se s předepisujícím lékařem před ukončením/oddálením
podávání ekulizumabu;
• riziko výrazné exacerbace nebo relapsu onemocnění podávání ekulizumabu a doporučení konzultace s předepisujícím lékařem před
ukončením/odložením podávání ekulizumabu;
• zařazení do registrů PNH a aHUS.
Bezpečnostní karta pacienta musí obsahovat:
• známky a příznaky infekce a sepse;
• upozornění na nutnost neprodleně vyhledat lékařskou péči, pokud se uvedené známky
a příznaky objeví;
• sdělení, že je pacient léčen ekulizumabem;
• kontaktní údaje, kde může zdravotnický pracovník získat podrobnější informace.
Držitel rozhodnutí o registraci zašle každý rok předepisujícím lékařům nebo lékárníkům, kteří
předepsali/vydali ekulizumab, upomínku, aby předepisující lékař/lékárník zkontroloval, zda je
třeba provést očkování meningitidis.
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Označení na krabičce
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna 30ml injekční lahvička obsahuje 300 mg ekulizumabu
Ekulizumab je humanizovaná monoklonální IgG2/4κ protilátka, kterou na principu technologie
rekombinantní DNA produkuje buněčná linie NS0.
Po zředění je konečná koncentrace infuzního roztoku 5 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Chlorid sodný, hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný: polysorbát 80, voda pro
injekci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok
injekční lahvička 30 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Intravenózní podání.
Před použitím nutno naředit.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP:
Po zředění musí být léčivý přípravek použit v průběhu 24 hodin.
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Držitel rozhodnutí o registraci:
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Francie
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot:
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ĆÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
Skleněná injekční lahvička na jedno použití třídy I
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
Intravenózní podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím naředit.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
3. POUŽITELNOST
EXP:
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot.:
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
30 ml
6. JINÉ
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Soliris 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
ekulizumab
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Soliris a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Soliris používat
3. Jak se přípravek Soliris používá
4. Možné nežádoucí účinky
Jak přípravek Soliris uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Soliris a k čemu se používá
Co je přípravek Soliris
Přípravek Soliris obsahuje léčivou látku ekulizumab, který patří do skupiny léčiv nazývaných
monoklonální protilátky. Ekulizumab se v těle váže na specifický protein, který způsobuje zánět,
blokuje ho a tímto předchází napadání tělesných systémů a ničení zranitelných krevních buněk, ledvin,
svalů nebo očních nervů a míchy.
K čemu se přípravek Soliris používá
Paroxysmální noční hemoglobinurie
Přípravek Soliris se používá k léčbě dospělých a dětských pacientů trpících určitým typem
onemocnění postihujícím krevní systém s názvem paroxysmální noční hemoglobinurie Červené krvinky pacientů s PNH mohou být ničeny, což může vést k nízkému počtu krvinek únavě, potížím s každodenními úkony, bolesti, tmavé moči, dechové nedostatečnosti a tvorbě krevních
sraženin. Ekulizumab může v těle zablokovat zánětlivou reakci, na základě které jsou napadány
a ničeny vlastní zranitelné PNH krvinky.
Atypický hemolyticko-uremický syndrom
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých a dětských pacientů trpících určitým typem
onemocnění postihujícím krevní systém a ledviny, který se nazývá atypický hemolyticko-uremický
syndrom což může vést k nízkému počtu krvinek tvorbě krevních sraženin, únavě a potížím s každodenními úkony. Ekulizumab může v těle zablokovat
zánětlivou odpověď, na základě které jsou napadány a ničeny vlastní zranitelné krvinky a buňky
ledvin.
Refrakterní generalizovaná myastenia gravis
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých a dětských pacientů ve věku 6 let a starších
s určitým typem onemocnění postihujícím svaly, které se nazývá generalizovaná myastenia gravis
vést k výrazné svalové slabosti, zhoršené pohyblivosti, dušnosti, extrémní únavě, riziku vdechnutí
tuhého útvaru úkony. Přípravek Soliris dokáže blokovat zánětlivou odpověď organismu a jeho schopnost napadat
a ničit vlastní svaly, čímž zlepšuje schopnost svalového stahu a redukuje příznaky onemocnění a jejich
dopad na provádění každodenních úkonů. Přípravek Soliris je určen výhradě pacientům, u kterých
přetrvávají příznaky navzdory léčbě jinými možnými terapiemi MG.
Neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra
Přípravek Soliris se také používá k léčbě dospělých pacientů s určitým typem onemocnění, které
postihuje především oční nervy a míchu, nazývaným neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího
spektra a mícha napadány a poškozovány imunitním systémem, což může vést ke slepotě jednoho oka nebo
obou očí, slabosti nebo ochrnutí nohou nebo paží, bolestivým křečím, ztrátě citlivosti a značnému
narušení provádění činností každodenního života. Přípravek Soliris může blokovat zánětlivou odezvu
organismu a jeho schopnost napadat a ničit vlastní oční nervy a míchu, čímž se omezí příznaky
onemocnění a jeho dopad na provádění činností každodenního života.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Soliris používat
Nepoužívejte přípravek Soliris
- jestliže jste alergickýmonoklonální protilátky, nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku v bodě 6- jestliže jste nebylsnížení rizika infekce po dobu dvou týdnů od vašeho očkování.
- jestliže máte meningokokovou infekci.
Upozornění a opatření
Varování týkající se meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi Neisseria
Léčba přípravkem Soliris může snížit vaši přirozenou odolnost vůči infekcím, zejména vůči určitým
mikroorganizmům, které způsobují meningokokovou infekci a jiné infekce způsobené bakteriemi Neisseria, včetně diseminované gonorey
Než začnete užívat přípravek Soliris, poraďte se se svým lékařem a ujistěte se, že jste bylminimálně dva týdny před zahájením léčby očkovánzpůsobujícímu meningokokovou infekci, nebo že užíváte antibiotika ke snížení rizika infekce po dobu
dvou týdnů od vašeho očkování. Ujistěte se, že vaše poslední očkování proti meningokokové infekci je
stále platné. MělV souladu s národními doporučeními může váš lékař rozhodnout, že jsou u vás zapotřebí další opatření
k zabránění vzniku infekce.
Pokud u Vás existuje riziko gonorey lékařem nebo lékárníkem.
Příznaky meningokokové infekce
Jelikož u pacientů léčených přípravkem Soliris je důležité rychle identifikovat a zahájit léčbu určitých
typů infekcí, dostanete kartu, kterou budete nosit s sebou, na níž budou uvedeny specifické počáteční
příznaky. Tato karta se nazývá „Bezpečnostní karta pacienta“.
Jestliže se u vás vyskytne jakýkoli z následujících příznaků, měllékaře:
- bolest hlavy s pocitem na zvracení nebo zvracením;
- bolest hlavy se ztuhnutím šíje nebo zad;
- horečka;
- kožní vyrážka;
- zmatenost;
- silná bolest svalů v kombinaci s příznaky chřipkovitého onemocnění;
- citlivost na světlo.
Léčba meningokokové infekce během cestování
Pokud cestujete do odlehlé oblasti, kde nebudete mít možnost kontaktovat lékaře nebo kde dočasně
nebudete mít možnost přístupu k lékařské péči, váš lékař vám jako preventivní opatření může
předepsat antibiotikum proti Neisseria meningitidis, které si vezmete s sebou. Jestliže se u vás
vyskytne jakýkoli z výše uvedených příznaků, mělmít na paměti, že je třeba co nejdříve navštívit lékaře, dokonce i tehdy, budete-li se po užití antibiotik
cítit lépe.
Infekce
Než začnete užívat přípravek Soliris, informujte svého lékaře, pokud trpíte jakoukoli infekcí.
Alergické reakce
Přípravek Soliris obsahuje bílkovinu a bílkoviny mohou u některých osob způsobovat alergické
reakce.
Děti a dospívající
Pacienti ve věku do 18 let musí být očkováni proti Haemophilus influenzae a pneumokokovým
infekcím.
Starší pacienti
Neexistují žádná zvláštní opatření nezbytná při léčbě pacientů ve věku nad 65 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Soliris
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Těhotenství, kojení a plodnost
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Ženy v plodném věku
U žen, které mohou otěhotnět, se musí zvážit použití účinné antikoncepce během léčby a ještě
měsíců po ukončení léčby.
Těhotenství/kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek používat.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Přípravek Soliris nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Přípravek Soliris obsahuje sodík
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml léčivého přípravku 0,88 g sodíku doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je zapotřebí vzít
v úvahu, pokud máte dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.
Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 4,5 mg/ml tohoto léčivého přípravku 0,67 g sodíku 33,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého. Toto je zapotřebí
vzít v úvahu, pokud máte dietu s kontrolovaným příjmem sodíku.
3. Jak se přípravek Soliris používá
Nejméně 2 týdny před zahájením léčby přípravkem Soliris vám váš lékař podá vakcínu proti
meningokokové infekci, jestliže vám ještě nebyla podána, nebo jestliže je vaše předchozí očkování již
neplatné. Pokud je vaše dítě mladší než věk vhodný pro očkování nebo pokud nejste očkovanýalespoň 2 týdny před započetím léčby přípravkem Soliris, předepíše vám váš lékař antibiotika ke
snížení rizika infekce, dokud neuplynou 2 týdny od očkování.
Lékař podá vašemu dítěti mladšímu 18 let vakcínu proti bakterii Haemophilus influenzae
a pneumokokovým infekcím podle národních doporučení k očkování pro každou věkovou skupinu.
Pokyny pro správné použití
Léčba vám bude poskytována vaším lékařem nebo jiným zdravotnickým pracovníkem formou infuze
přípravku Soliris, který je z injekční lahvičky naředěn do infuzního vaku, z něhož prostřednictvím
hadičky kape přímo do jedné z vašich žil. Doporučuje se, aby začátek léčby, nazývaný úvodní fáze,
trval 4 týdny, po nichž následuje udržovací fáze:
Jestliže užíváte tento lék k léčbě PNH Pro dospělé:
• Úvodní fáze:
Během prvních čtyř týdnů vám váš lékař podá jednou týdně intravenózní infuzi naředěného
přípravku Soliris. Každá infuze bude obsahovat dávku 600 mg 30 ml
• Udržovací fáze:
• V pátém týdnu vám váš lékař podá intravenózní infuzi naředěného přípravku Soliris v dávce
900 mg • Po uplynutí pátého týdne vám váš lékař bude jednou za dva týdny podávat 900 mg naředěného
přípravku Soliris jako dlouhodobou léčbu.
Jestliže užíváte tento lék k léčbě aHUS gMG jejího širšího spektraPro dospělé:
• Úvodní fáze:
Během prvních čtyř týdnů vám váš lékař podá jednou týdně intravenózní infuzi naředěného
přípravku Soliris. Každá infuze bude obsahovat dávku 900 mg 30 ml
• Udržovací fáze:
• V pátém týdnu vám váš lékař podá intravenózní infuzi naředěného přípravku Soliris v dávce
200 mg • Po uplynutí pátého týdne vám váš lékař bude jednou za dva týdny podávat 1 200 mg
naředěného přípravku Soliris jako dlouhodobou léčbu.
Děti a dospívající s PNH, aHUS nebo refrakterní gMG, kteří váží 40 kg a více, se léčí dávkami pro
dospělé.
U dětí a dospívajících s PHN, aHUS nebo refrakterní gMG, kteří váží méně než 40 kg, je nutné snížit
dávkování v závislosti na jejich hmotnosti. Váš lékař vypočítá správnou dávku.
Pro děti a dospívající s PNH a aHUS ve věku do 18 let:
Tělesná
hmotnost
pacienta
Ò Y R G Q t 30 až <40 kg 600 mg týdně po
dobu prvních dvou
týdnů
třetí týden 90020 až <30摯扵⁰třetí týden 60010 až <20湵صححaž <10湵صحح
Pacienti, kteří podstupují výměnu plazmy, mohou dostat dodatečnou dávku přípravku Soliris.
Po podání každé infuze budete sledovándodržovat pokyny svého lékaře.
Jestliže vám bylo podáno více přípravku Soliris, než jste mělJestliže máte podezření, že vám byla náhodně podána vyšší dávka přípravku Soliris, než máte
předepsáno, poraďte se, prosím, se svým lékařem.
Jestliže jste se zapomnělJestliže jste se zapomněllékaře a přečtěte si další bod „Jestliže jste přestal
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit, že dojde k návratu příznaků PNH,
přičemž tyto příznaky mohou být mnohem výraznější. Váš lékař s vámi probere možné nežádoucí
účinky a vysvětlí vám rizika. Váš lékař bude chtít pečlivě sledovat váš zdravotní stav po dobu
minimálně 8 týdnů.
Z přerušení užívání přípravku Soliris vyplývá riziko zvýšené destrukce červených krvinek, které může
způsobit:
- významné snížení počtu červených krvinek - zmatenost nebo změnu pozornosti,
- bolest na hrudníku nebo angínu,
- zvýšení hladiny kreatininu v krvi - trombózu Jestliže se u vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit návrat příznaků aHUS po zastavení
léčby přípravkem Soliris. Váš lékař s vámi probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí vám rizika. Váš
lékař bude chtít pečlivě sledovat váš zdravotní stav.
Rizika při ukončení léčby přípravkem Soliris zahrnují zvýšení zánětu krevních destiček, což může
způsobit:
- významný pokles počtu krevních destiček - významně větší rozklad červených krvinek,
- snížené močení - zvýšení hladiny kreatininu v séru - zmatenost nebo změnu pozornosti,
- bolest na hrudi nebo angínu,
- dušnost nebo
- trombózu
Jestliže se u vás vyskytne kterýkoli z uvedených příznaků, kontaktujte svého lékaře.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit návrat příznaků gMG. Před
ukončením léčby přípravkem Soliris prosím informujte svého lékaře. Váš lékař s Vámi probere možné
nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Váš lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš zdravotní stav.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
Jestliže jste přestalPřerušení nebo ukončení léčby přípravkem Soliris může způsobit zhoršení nebo návrat příznaků
NMOSD. Před ukončením léčby přípravkem Soliris prosím informujte svého lékaře. Lékař s Vámi
probere možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika. Lékař bude chtít pečlivě sledovat Váš
zdravotní stav.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Lékař s vámi před zahájením léčby prodiskutuje možné nežádoucí účinky
a vysvětlí vám rizika a přínosy přípravku Soliris.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem byla meningokoková sepse.
Pokud se u Vás objeví kterýkoli z příznaků meningokokové infekce meningokokové infekce a jiných infekcí způsobených bakteriemi Neisseriasvého lékaře.
Pokud si nejste jistýlékaře.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob: bolest hlavy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• infekce plic • nízký počet bílých krvinek způsobit bledost kůže, slabost nebo dušnost
• nespavost
• závrať, vysoký krevní tlak
• infekce horních cest dýchacích, kašel, bolest v krku • průjem, zvracení, pocit na zvracení, bolest břicha, vyrážka, vypadávání vlasů a chlupů
• bolesti v kloubech • horečka, zimnice, pocit únavy • reakce spojené s infuzí
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• těžké infekce cest dýchacích, střevní chřipka • infekce, plísňové infekce, nahromadění hnisu chřipka, zánět vedlejších nosních dutin • relativně nízký počet krevních destiček v krvi zvláštního typu bílých krvinek • vážná alergická reakce, která způsobuje ztížené dýchání nebo závrať přecitlivělost
• ztráta chuti k jídlu
• deprese, úzkost, změny nálad, poruchy spánku
• mravenčení v některých částech těla • rozmazané vidění
• zvonění v uších, závrať
• náhlý a rychlý vývoj extrémně vysokého krevního tlaku, nízký krevní tlak, návaly horka,
žilní poruchy
• dušnost v krku, rýma • zánět pobřišnice v žaludku po jídle • kopřivka, zarudnutí kůže, suchá pokožka, červené nebo fialové skvrny pod kůží, zvýšené
pocení, zánět kůže
• svalové křeče, bolesti svalů, bolesti šíje a zad, kostní bolest
• onemocnění ledvin, obtíže nebo bolest při močení • spontánní erekce • otok v místě podání infuze, zimnice
• zvýšení jaterních enzymů, snížení části krevního objemu, který je tvořen červenými
krvinkami, snížení množství bílkovin v červených krvinkách, které přenášejí kyslík
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• plísňová infekce Haemophilus influenzae, impetigo, bakteriální onemocnění přenosné pohlavním stykem
• kožní nádor • ničení červených krvinek • zvýšená funkce • abnormální sny
• podráždění oka
• podlitiny • neobvyklé vracení jídla ze žaludku, bolest dásní
• žloutnutí kůže a/nebo očí • poruchy barvy kůže
• křeče svalů v ústech, otok kloubů
• menstruační porucha
• abnormální vytékání vstřikovaného léku ze žíly, abnormální citlivost v místě podání infuze,
pocit horka
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto
přípravku.
5. Jak přípravek Soliris uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být vyjmuty z chladničky pouze na
jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné přípravek do chladničky vrátit.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Po zředění musí být léčivý přípravek použit v průběhu 24 hodin.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit
s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Soliris obsahuje
− Léčivou látkou je ekulizumab koncentraci 10 mg/ml
− Dalšími složkami jsou:
- dihydrogenfosforečnan sodný
- hydrogenfosforečnan sodný
- chlorid sodný
- polysorbát 80 Rozpouštědlo: voda pro injekci
Jak přípravek Soliris vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Soliris je dodáván jako koncentrát pro infuzní roztok balení odpovídá jedné lahvičcePřípravek Soliris je čirý a bezbarvý roztok.
Držitel rozhodnutí o registraci
Alexion Europe SAS
103-105 rue Anatole France
92300 Levallois-Perret
Francie
Výrobce:
Almac Pharma Services
22 Seagoe Industrial Estate
Craigavon BT63 5QD
Velká Británie
Alexion Pharma International Operations Limited
College Business and Technology Park
Blanchardstown Road North
Dublin D15 RIrsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 0 800 200
Lietuva
唀Tel: +370 5
България
АстраЗенека България ЕООД
Teл.: +359
Luxembourg/Luxemburg
Tél/Tel: +32 0 800 200
Česká republika
AstraZeneca Czech Republic s.r.o.
Tel: +420 222 807 Magyarország
AstraZeneca Kft.
Tel.: +36 1 883
Danmark
Tlf: +46 0 8 557 727
Malta
Alexion Europe SAS
Tel: +353 1 800 882 Deutschland
Tel: +49 Tel: +32 Eesti
AstraZeneca
Tel: +372 6549
Norge
Tlf: +46
Ελλάδα
AstraZeneca A.E.
Τηλ: +30 210
Österreich
Tel: +41 44 457 40
España
Alexion Pharma Spain, S.L.
Tel: +34 93 272 30
Polska
AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 245 73
France
Alexion Pharma France SAS
Tél: +33 1 47 32 36
Portugal
Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em
Portugal
Tel: +34 93 272 30
Hrvatska
AstraZeneca d.o.o.
Tel: +385 1 4628
România
AstraZeneca Pharma SRL
Tel: +40 21 317 60 41
Ireland
Tel: +353 1 800 882
Slovenija
Tel: +386 1 51 35
Ísland
Alexion Pharma Nordics AB
Sími: +46 0 8 557 727 Slovenská republika
AstraZeneca AB, o.z.
Tel: +421 2 5737
Italia
Alexion Pharma Italy srl
Tel: +39 02 7767 9211
Suomi/Finland
Alexion Pharma Nordics AB
Puh/Tel: +46 0 8 557 727 50
Κύπρος
Alexion Europe SAS
Τηλ: +357 Sverige
Alexion Pharma Nordics AB
Tel: +46 0 8 557 727
Latvija
SIA AstraZeneca Latvija
Tel: +371
United Kingdom Alexion Europe SAS
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v
Další zdroje informací:
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Na těchto stránkách naleznete též odkazy
na další webové stránky týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby.
Pokyny pro použití pro zdravotnické pracovníky, kteří zacházejí s přípravkem Soliris
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
1- V jaké formě je přípravek Soliris dodáván?
Jedna injekční lahvička přípravku Soliris obsahuje 300 mg léčivé látky v 30 ml roztoku přípravku.
2- Před aplikací
Rekonstituce a ředění je třeba provádět v souladu se zásadami správné praxe, zejména vzhledem
k asepsi.
Přípravek Soliris by před podáním měl být připraven kvalifikovaným zdravotnickým pracovníkem za
aseptických podmínek.
• Zkontrolujte roztok přípravku Soliris vizuálně s ohledem na přítomnost částic a zabarvení.
• Pomocí sterilní stříkačky natáhněte požadované množství přípravku Soliris z lahvičky • Doporučenou dávku přeneste do infuzního vaku.
• Nařeďte přípravek Soliris na konečnou koncentraci 5 mg/ml že příslušnou dávku rozpouštědla přidáte do infuzního vaku. Pro přípravu 300mg dávek použijte
30 ml přípravku Soliris použijte 60 ml přípravku Soliris a přidejte 60 ml rozpouštědla. Pro přípravu 900mg dávek použijte
90 ml přípravku Soliris a přidejte 90 ml rozpouštědla. Pro přípravu 1 200mg dávek použijte 120 ml
přípravku Soliris a přidejte 120 ml rozpouštědla. Konečný objem naředěného přípravku Soliris
o koncentraci 5 mg/ml je 60 ml pro přípravu 300mg dávek, 120 ml pro přípravu 600mg dávek,
180 ml pro přípravu 900mg dávek nebo 240 ml pro přípravu 1 200mg dávek.
• Rozpouštědla jsou: injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml sodného 4,5 mg/ml • Infuzní vak obsahující naředěný roztok přípravku Soliris jemně protřepejte, čímž zajistíte důkladné
smíchání léčivého přípravku s rozpouštědlem.
• Naředěný roztok by se měl před podáním nechat volně na vzduchu ohřát na pokojovou teplotu
[18 °C – 25 °C].
• Zředěný roztok nelze zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného zdroje tepla, než je teplota
okolního vzduchu.
• Nepoužitý zbytek přípravku v lahvičce zlikvidujte.
• Naředěný roztok přípravku Soliris lze před podáním uchovávat při teplotě 2 °C – 8 °C po dobu
24 hodin.
3- Aplikace
• Přípravek Soliris nepodávejte formou intravenózní tlakové infuze nebo bolusové injekce.
• Přípravek Soliris lze podávat pouze formou intravenózní infuze.
• Naředěný roztok přípravku Soliris by měl být podáván formou 25–45minutové
u pediatrických pacientů mladších 18 let, která buď kape samospádem, nebo je podávána
stříkačkovou pumpou či infuzní pumpou. Během podávání infuze pacientovi není nutné chránit
naředěný roztok přípravku Soliris před světlem.
Pacient by měl být po podání infuze sledován po dobu jedné hodiny. Pokud se během aplikace
přípravku Soliris objeví nežádoucí reakce, podle uvážení lékaře lze snížit rychlost infuze nebo infuzi
zastavit. V případě, že bude snížena rychlost infuze, celková doba podávání infuze by neměla
překročit dvě hodiny u dospělých a čtyři hodiny u pediatrických pacientů mladších 18 let.
4- Zvláštní opatření pro zacházení s přípravkem a jeho uchovávání
Uchovávejte v chladničce byl přípravek chráněn před světlem. Injekční lahvičky přípravku Soliris v původním obalu mohou být
vyjmuty z chladničky pouze na jediné období v délce až 3 dny. Na konci tohoto období je možné
přípravek do chladničky vrátit.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a štítku injekční
lahvičky za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Soliris
Letak nebyl nalezenVíce o léku Soliris
Soliris
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
