PRIMOVIST -

Sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Primovist 0,25 mmol/ml injekční roztok v předplněné stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,25 mmol dinatrii gadoxetas (Gd-EOB-DTPA), což
odpovídá 181,43 mg dinatrii gadoxetas.

předplněná stříkačka s 5,0 ml obsahuje 907 mg dinatrii gadoxetas,
předplněná stříkačka se 7,5 ml obsahuje 1361 mg dinatrii gadoxetas,
předplněná stříkačka s 10,0 ml obsahuje 1814 mg dinatrii gadoxetas.

Pomocné látky se známým účinkem: 11,7 mg sodíku/ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok - v předplněné stříkačce:
Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok prakticky prostý částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Primovist je indikován k detekci fokálních jaterních lézí a poskytuje informace o
jejich charakteru v T1-váženém zobrazení magnetickou rezonancí (MRI).
Přípravek Primovist má být použit pouze tehdy, je-li získání diagnostických informací nezbytné, není-
li možné tyto informace získat vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) bez použití kontrastní látky a
je-li nutné zobrazení fázového opoždění.
Tento léčivý přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům a intravenóznímu podání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání
Primovist je vodný roztok připravený k použití, který musí být podán injekčně neředěný jako
nitrožilní bolus rychlostí aplikace kolem 2 ml/s. Po podání kontrastní látky má být nitrožilní
kanyla/hadička propláchnuta sterilním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%).
Detailní informace k zobrazení naleznete v bodě 5.1.
Další pokyny viz bod 6.6.
Dávkování
Musí být použita nejnižší možná dávka, která zajišťuje dostatečný kontrast pro diagnostické účely.
Dávka se má vypočítat na základě tělesné hmotnosti pacienta a nemá překročit doporučenou dávku na
kilogram tělesné hmotnosti uvedenou v tomto bodě.
Doporučené dávkování Primovistu:
Dospělí:
0,1 ml Primovistu/kg tělesné hmotnosti.

Opakované podání:
O opakovaném podání Primovistu nejsou dostupné žádné klinické informace.

Doplňující informace pro speciální populace

• Pacienti s poruchou funkce ledvin

Primovist se nesmí podávat u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin
(GFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientů v perioperačním období transplantace jater, nejedná-
li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci, nedosažitelnou pomocí MRI bez
použití kontrastní látky, (viz bod 4.4). Jestliže se nelze podání Primovistu vyhnout, je nutno,
aby dávka nepřevýšila 0,025 mmol/kg tělesné hmotnosti. Během vyšetření se nepodává více
než jedna dávka. Vzhledem k nedostatku informací o opakovaném podání není možné injekce
Primovistu opakovat dříve, než interval mezi injekcemi dosáhne alespoň 7 dní.

• Pacienti s poruchou funkce jater

Úprava dávkování není nutná.

•

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Primovist u pacientů mladších 18 let nebyla stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodě 5.1.
• Starší pacienti (ve věku 65 let a více):
Úprava dávkování není považována za potřebnou. U starších pacientů je třeba zvýšené
obezřetnosti (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Musí být dodržována obvyklá bezpečnostní opatření pro MRI, např. nevyšetřovat pacienty s
kardiostimulátory nebo s feromagnetickými implantáty.

Diagnostické postupy, zahrnující použití kontrastních látek, by měly být prováděny pod
vedením lékaře, který má praktické zkušenosti a důkladné znalosti o požadovaném vyšetření.

Po injekci by pacient měl být nejméně 30 minut pod dohledem, protože zkušenost s
kontrastními látkami ukazuje, že většina nežádoucích účinků se vyskytuje v tomto intervalu.

• Porucha funkce ledvin
Před podáním Primovistu se u všech pacientů doporučuje provést screeningové
laboratorní vyšetření k odhalení porušené funkce ledvin.

Byly hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) v souvislosti s podáním některého
z kontrastních přípravků obsahujících gadolinium u pacientů s akutní nebo závažnou
chronickou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min/1,73 m2). Zvlášť ohroženi jsou
pacienti podstupující transplantaci jater vzhledem k vysokému výskytu akutního selhání
ledvin v této skupině. Vzhledem k možnosti výskytu NSF, se Primovist nesmí podávat u
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a u pacientů v perioperačním období
transplantace jater, nejedná-li se o zcela nepostradatelnou diagnostickou informaci,
nedosažitelnou pomocí MRI bez použití kontrastní látky.

Hemodialýza krátce po podání Primovistu může být vhodným postupem k jeho odstranění
z těla. Neexistují důkazy na podporu zahájení hemodialýzy k prevenci nebo k léčbě NSF u
pacientů, kteří hemodialýzu dosud nepodstupují.

• Starší osoby

Vzhledem k možnému zhoršení ledvinové clearance gadoxetátu u starších osob je zvláště
důležité provádět u pacientů ve věku 65 let a starších screeningové vyšetření k odhalení
porušené funkce ledvin.

• Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním
Opatrnosti je třeba, je-li Primovist podáván pacientům se závažnými kardiovaskulárními
obtížemi, protože do této doby jsou dostupné pouze omezené údaje.
Primovist by neměl být používán u pacientů s nekorigovanou hypokalemií.
Primovist by měl být používán se zvláštní opatrností u pacientů
- se známým syndromem vrozeného dlouhého QT intervalu nebo s výskytem syndromu
vrozeného dlouhého QT intervalu v rodinné anamnéze
- se známým předchozím výskytem arytmií při léčbě léky prodlužujícími srdeční
repolarizaci
- kteří v současné době užívají léky, o kterých je známo, že prodlužují srdeční repolarizaci,
např. antiarytmika III. třídy, (např. amiodaron, sotalol).
Primovist může způsobit přechodné prodloužení QT intervalu u jednotlivých pacientů (viz
bod 5.3).
• Hypersenzitivita
Je známo, že po podání kontrastních látek na bázi gadolinia, užívaných při MRI, se vzácně
vyskytují alergii podobné reakce, včetně šoku. Většina těchto reakcí se vyskytuje do půl
hodiny po podání kontrastní látky. Nicméně stejně jako u jiných kontrastních látek této třídy
se vzácně mohou vyskytnout i opožděné reakce s odstupem hodin i dní od podání kontrastní
látky.
Medikace k léčbě hypersenzitivních reakcí a stejně tak prostředky k poskytnutí okamžité
pomoci musí být připraveny.
Riziko výskytu hypersenzitivních reakcí je vyšší v případě:
- předchozí reakce na kontrastní látky,
- bronchiálního astmatu v anamnéze,
- alergických onemocnění v anamnéze.

U pacientů se sklonem k alergii (zvláště v případě, kdy se v minulosti výše uvedené stavy
vyskytly) musí být rozhodnutí o použití Primovistu podloženo obzvláště pečlivým zvážením
poměru přínosu-rizika.
Reakce z přecitlivělosti mohou být intenzivnější u pacientů užívajících beta-blokátory,
zejména pokud mají bronchiální astma. Je třeba mít na paměti, že pacienti užívající beta-
blokátory nemusejí odpovídat na standardní léčbu reakcí z přecitlivělosti pomocí beta-
agonistů.
Pokud se reakce z přecitlivělosti objeví, injekce kontrastní látky musí být okamžitě
přerušena.
• Lokální nesnášenlivost
Nitrosvalovému podání je třeba se důsledně vyhnout, protože může způsobit lokální
intoleranci včetně ložiskové nekrózy (viz bod 5.3).
Akumulace v organismu
Po podání dinatrium-gadoxetátu se gadolinium může ukládat v mozku a jiných tělesných
tkáních (kostech, játrech, ledvinách, kůži) a v závislosti na výši dávky vyvolat zvýšení
intenzity signálu T1-váženého zobrazení v mozku, zejména v nucleus dentatus, globus
pallidus a v thalamu. Klinické důsledky nejsou známy. Možné diagnostické výhody použití
dinatrium-gadoxetátu u pacientů, u nichž jsou nutná opakovaná vyšetření, je třeba zvážit
s ohledem na potenciální depozici gadolinia v mozku a jiných tkáních.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 11,7 mg sodíku na ml, což odpovídá 0,585 % WHO
doporučené maximální denní dávky 2 g sodíku pro dospělou osobu (4,1% (82 mg) na základě
množství podaného osobě vážící 70 kg). Dávkování je 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k možnosti, že transport gadoxetátu do jater je zprostředkováván pomocí
přenašečů OATP, není možné vyloučit, že účinné inhibitory OATP mohou způsobit
lékovou interakci, mající za následek snížení kontrastního účinku v játrech. Nicméně žádná
klinická data, která by podporovala tuto teorii, uveřejněna nebyla. Studie interakcí se
zdravými dobrovolníky ukázala, že současné podání erythromycinu neovlivnilo účinnost
ani farmakokinetiku Primovistu. Žádné další klinické studie na interakce s jinými léčivými
přípravky nebyly prováděny.
• Vliv zvýšené hladiny bilirubinu a feritinu u pacientů
Zvýšení hladiny bilirubinu a feritinu může omezit kontrastní účinek Primovistu v játrech (viz
bod 5.1).

• Ovlivnění diagnostických testů

Stanovení železa v séru pomocí komplexometrických metod (např. komplexační metoda s
ferrocinem) může přinést falešné hodnoty do 24 hodin po vyšetření Primovistem kvůli
volné vazebné složce obsažené v roztoku kontrastní látky.
4.6 Těhotenství, kojení a fertilita
Těhotenství
Nejsou k dispozici údaje o podávání gadoxetátu těhotným ženám. Studie provedené na
zvířatech odhalily reprodukční toxicitu po opakovaném podávání vysokých dávek (viz bod
5.3). Primovist se nepodává během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití
gadoxetátu.

Kojení

Kontrastní přípravky obsahující gadolinium jsou ve velmi malých množstvích vylučovány do
mateřského mléka (viz bod 5.3). V klinických dávkách se neočekávají žádné účinky na dítě
vzhledem k malému množství vylučovanému do mléka a omezenému vstřebávání ze střeva.
Rozhodnutí, zda po podání Primovistu v kojení pokračovat nebo ho na 24 hodin přerušit, je na
lékaři a kojící matce.

Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly poškození fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Primovist nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

• Souhrn bezpečnostního profilu
Celkový bezpečnostní profil Primovistu je podložen daty z klinických studií, které byly
prováděny s více než 1 900 pacienty a z post-marketingového sledování.
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky ( 0,5 %) jsou u pacientů po podání Primovistu
nauzea, bolest hlavy, pocit horka, zvýšení krevního tlaku, bolest zad a závrať.
Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který se u pacientů po podání Primovistu vyskytuje, je
anafylaktoidní šok.
Ve vzácných případech byly pozorovány opožděné alergické reakce (po hodinách až po
několika dnech).
Většina nežádoucích účinků byla přechodná a mírné nebo střední intenzity.
• Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, pozorované po Primovistu, jsou uvedeny v tabulce níže. Jsou popsány
podle tříd orgánových systémů (MedDRA klasifikace verze 12.1). K popisu jednotlivých
reakcí, jejich symptomů a souvisejících stavů jsou použity nejvhodnější termíny dle
MedDRA.
Nežádoucí účinky přípravku, popsané v rámci klinických studií, jsou klasifikovány dle jejich
frekvence výskytu. Skupiny frekvencí výskytu jsou definovány dle následující konvence:
časté :  1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až  1/100; vzácné:  1/10 000 až < 1/1 000.
Nežádoucí účinky, zaznamenané pouze během post-marketingového sledování a pro které
frekvence výskytu není známa, jsou uvedeny jako „Není známo“.
V každé skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích nebo během post-marketingového
sledování u pacientů, kterým byl Primovist podán

Třídy orgánových
systémů (MedDra)

Časté Méně časté

Vzácné

Není známo
Poruchy imunitního
sytému
Hypersenzitivita/anafylaktoidní
reakce (např. šok*, hypotenze,
faryngolaryngeální edém,
urtikarie, otok obličeje, rinitida,
konjunktivitida, bolest břicha,
hypestezie, kýchání, kašel,
bledost)
Poruchy nervového
systému
Bolesti
hlavy
Vertigo
Závratě
Dysgeuzie
Třes
Akatizie
Neklid
Třídy orgánových
systémů (MedDra)

Časté Méně časté

Vzácné

Není známo
Parestezie
Parosmie
Srdeční poruchy Raménková
blokáda
Palpitatace
Tachykardie
Cévní poruchy Zvýšení
krevního
tlaku,
Zrudnutí

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Respirační
poruchy,
(Dušnost*,
Dechová
tíseň)



Gastrointestinální
poruchy
Nauzea Zvracení

Sucho v
ústech
Orální
diskomfort
Hypersekrece
slin

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Svědění**

Makulopapulární
vyrážka
Hyperhidróza

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolesti zad
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Bolesti na
hrudníku
Reakce
v místě
injekce
(různé typy
reakcí) ***
Pocit horka
Zimnice
Únava
Abnormální
pocity
Nepohodlí
Malátnost


* Byly hlášeny život ohrožující nebo fatální případy. Tato hlášení pochází z post-marketingového sledování.
** Svědění (generalizovaný pruritus, svědění očí)
*** Reakce v místě aplikace (různé typy) zahrnují následující: extravazace v místě injekce, pálení v místě
injekce, pocit chladu v místě injekce, podráždění v místě injekce a bolest v místě injekce.
Popis určitých nežádoucích účinků
V klinických studiích byly hlášeny následující laboratorní změny jako zvýšení hladiny železa
v séru, zvýšená hladina bilirubinu, zvýšení hladin jaterních transamináz, pokles hladiny
hemoglobinu, zvýšená amyláza, leukocyturie, hyperglykemie, zvýšení hladiny albuminu v
moči, hyponatremie, zvýšení hladiny anorganického fosfátu, pokles hladin bílkovin v séru,
leukocytóza, hypokalemie a zvýšené hladiny LDH. EKG bylo v průběhu klinických studií
sledováno pravidelně, u některých pacientů bylo pozorováno přechodné prodloužení intervalu
QT bez spojení s nežádoucími klinickými příhodami.
Byly hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) po jiných kontrastních přípravcích
obsahujících gadolinium (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Žádný případ předávkování nebyl hlášen a nejsou tedy popsány žádné příznaky.
Jednotlivé dávky Primovistu byly, do dávky až do 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) tělesné hmotnosti,
tolerovány dobře.
V klinických studiích byla u omezeného počtu pacientů zkoušena dávka 2,0 ml/kg tělesné
hmotnosti (0,5 mmol/kg). U těchto pacientů byla shledána vyšší četnost nežádoucích příhod,
ale žádný nový nežádoucí účinek.
Dojde-li k náhodnému předávkování, pacient by měl být pečlivě sledován včetně
monitorování srdeční činnosti. V tomto případě je možný vznik prodloužení QT intervalu (viz
bod 5.3).
Primovist může být odstraněn hemodialýzou. Nebyl však podán důkaz, že by hemodialýza
byla vhodná k prevenci nefrogenní systémové fibrózy (NSF).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: paramagnetické kontrastní látky, ATC kód: V08 C A• Mechanismus účinku
Primovist je paramagnetická kontrastní látka pro zobrazení magnetickou rezonancí.
Zesílení kontrastního účinku je zprostředkováno dinatrium-gadoxetátem (GdEOB DTPA),
iontovým komplexem, který obsahuje gadolinium (III) a ligand kyselinu etoxybenzyl-
diethylentriamin-pentaoctovou (EOB-DTPA). Při T1-váženém skenování, v rámci
protonové magnetické rezonance indukuje gadoliniový ion zkracování relaxačního času
spinové matrice excitovaných atomových jader. To vede ke zvýšení intenzity signálu a
tedy ke zvýšení kontrastu obrazu některých tkání.
• Farmakodynamické účinky
Dinatrium-gadoxetát vede k výraznému zkrácení relaxačního času a to dokonce v nízkých
koncentracích. Při pH 7, síle magnetického pole 0,47 T a 40°C je relaxivita (r1) (daná
vlivem na relaxační čas (T1) spinové matrice protonů v plazmě) přibližně 8,18 l/mmol/s a
relaxivita (r2) (daná vlivem na relaxační čas (T2) spinové matrice) je přibližně 8,l/mmol/s. Při 1,5 T a 37°C jsou odpovídající relaxivity v plazmě r1 = 6,9 l/mmol/s a r2 = 8,l/mmol/s. Relaxivita vykazuje slabou inverzní závislost na síle magnetického pole.
EOB-DTPA vytváří s paramagnetickým gadoliniovým iontem stabilní komplex s
mimořádně vysokou termodynamickou stabilitou (log KGdl = –23,46). Gd-EOB-DTPA je
ve vodě vysoce rozpustná, hydrofilní sloučenina s rozdělovacím koeficientem mezi n-
butanol a pufr přibližně 0,011 při pH 7,6. Vzhledem k tomu, že dinatrium-gadoxetát je
z jedné poloviny tvořen lipofilní skupinou etoxybenzylem, vykazuje bifázický model
účinku: v první fázi je po injekci bolusu distribuován do extracelulárního prostoru a ve
druhé fázi je selektivně absorbován hepatocyty. Relaxivita r1 v jaterní tkáni je přibližně
16,6 l/mmol/s (při 0,47 T) a to má za následek zvýšení intenzity signálu jaterní tkáně.
Následně je dinatrium-gadoxetát vylučován žlučí.
Léze s žádnou nebo s minimální funkcí hepatocytů (cysty, metastázy, většina
hepatocelulárních karcinomů) Primovist neakumulují. Dobře diferencovaný hepatocelulární
karcinom může obsahovat funkční hepatocyty, může tedy ukázat určité zvýraznění ve fázi
zobrazení hepatocytů. Ke stanovení správné diagnózy jsou tudíž nutné další klinické údaje.
V klinicky relevantních koncentracích nevykazuje látka s enzymy žádné významné
inhibiční interakce.
• Zobrazení
Po vstříknutí bolusu Primovistu je při dynamickém zobrazení během arteriální, portální a
rovnovážné fáze využito přechodných rozdílů ve zvýraznění obrazu v různých jaterních lézích
jako základu pro radiologickou charakterizaci lézí.
Kontrastní zvýraznění jaterního parenchymu během hepatocytové fáze umožňuje určení počtu
ložisek, jejich distribuci v segmentech, jejich zviditelnění a zaměření, což zlepšuje jejich
diagnostiku. Diferenciální vzorec zvýraznění/vyplavení z jaterní léze přispívá k informaci z
dynamické fáze.
Opožděná (hepatocytová) fáze může být vyšetřována 20 minut po injekci v zobrazovacím
intervalu trvajícím nejméně 120 minut. Výsledky klinických studií ukazují, že diagnostická i
technická účinnost je ve 20. minutě po injekci jen nepatrně vyšší než v 10. minutě po injekci.
Zobrazovací interval je zkrácen na 60 minut u pacientů vyžadujících hemodialýzu a u
pacientů se zvýšenými hodnotami bilirubinu (> 3 mg/dl).
Vylučování Primovistu játry vede ke zvýraznění biliárních struktur.

Fyzikálně-chemické vlastnosti roztoku Primovistu připraveného k použití jsou následující:
Osmolalita při 37 °C (mosmol/kg H2O) Viskozita při 37 °C (mPa·s) 1,Denzita při 37 °C (g/ml) 1,pH 7,
•

Pediatrická populace

Byla provedena observační studie u 52 pediatrických pacientů (ve věku > 2 měsíce a < 18 let).
Pacienti byli podrobeni vyšetření jater pomocí MR s použitím Primovistu za účelem detekce
suspektních nebo známých fokálních jaterních lézí. Další diagnostické informace byly
získány, když byly porovnány výsledky MR bez kontrastní látky samotné s kombinací MR
bez kontrastní látky a MR s kontrastní látkou. Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, nebyla
ale nalezena souvislost s použitím Primovistu. Vzhledem k retrospektivnímu charakteru studie
a malému vzorku populace ve studii nelze jasně zhodnotit účinnost a bezpečnost v této
populaci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Distribuce
Po intravenózním podání byl časový profil koncentrací Gd-EOB-DTPA určen
biexponenciálním rozkladným modelem.
Gd-EOB-DTPA se distribuuje v extracelulárním prostoru (distribuční objem v rovnovážném
stavu je kolem 0,21 l/kg).

Látka vykazuje jen slabou vazbu na bílkoviny (méně než 10 %).

Sloučenina difunduje placentální bariérou jen v malé míře.

Dinatrium-gadoxetát je lineární kontrastní látka obsahující gadolinium (GdCA). Studie prokázaly, že
po expozici těmto látkám se gadolinium ukládá v organismu. K retenci dochází v mozku a jiných
tkáních a orgánech. Po podání lineárních GdCA to může v závislosti na výši dávky vyvolat zvýšení
intenzity signálu T1-váženého zobrazení v mozku, zejména v nucleus dentatus, globus pallidus a v
thalamu. Zvýšení intenzity signálu a neklinické údaje dokazují, že lineární GdCA uvolňují
gadolinium.

• Biotransformace
Dinatrium-gadoxetát není metabolizován.
• Eliminace
Gd-EOB-DTPA je stejnou měrou eliminována ledvinami a hepatobiliárním systémem.
Eliminační poločas Gd-EOB-DTPA byl přibližně 1,0 hodinu. Farmakokinetika byla
lineárně závislá na dávce až do výše dávky 0,4 ml/kg (100 mol/kg).
Celková sérová clearance (Cltot) byla určena kolem 250 ml/min, zatímco ledvinná clearance
(Clr) odpovídá zhruba 120 ml/min.
• Charakteristiky pro zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti (ve věku 65 let a vyšším)
V souladu se změnou fyziologických funkcí ledvin, ke které dochází s věkem, byla u starších
osob, ve věku 65 a vyšším, plazmatická clearance dinatrium-gadoxetátu redukována z ml/min (zjišťovaná u mladších osob) na 163 ml/min. U starších osob bylo
pozorováno zvýšení terminálního poločasu a systémové expozice (2,3 h a 197 μmol*h/l ,
oproti odpovídajícím hodnotám 1,6 h and 153 μmol*h/l ). Renální exkrece byla kompletně
dokončena po 24 h u všech osob, nebyl pozorován žádný rozdíl mezi mladšími a staršími
zdravými dobrovolníky.
Porucha funkce ledvin/jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater bylo v porovnání se subjekty
s normální funkcí jater pozorováno mírné až střední zvýšení plazmatické koncentrace,
eliminačního poločasu a renální exkrece, stejně jako snížení hepatobiliární exkrece. Nebyly
však pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v zesílení signálu z jater. U pacientů
s těžkou poruchou funkce jater, zejména u pacientů s abnormálně vysokými hladinami
sérového bilirubinu (> 3 mg/dl), byla křivka AUC zvýšena na 259 μmol*h/l oproti hodnotě
160 μmol*h/l, která byla zjištěna v kontrolní skupině. Poločas eliminace byl zvýšený na 2,6 h
oproti 1,8 h, který byl zjištěný v kontrolní skupině. Hepatobiliární exkrece výrazně poklesla
na 5,7 % podané dávky. U těchto pacientů také dochází k redukci zesílení signálu jater.
U pacientů s konečným stadiem renálního selhání je AUC zvýšena 6násobně na přibližně
903 μmol*h/l a terminální poločas je prodloužený na přibližně 20 h. Hemodialýza zvýšila
clearance dinatrium-gadoxetátu (viz bod 4.4). Během průměrné aplikace hemodialýzy, která
trvá okolo 3 hodin, je hemodialýzou odstraněno kolem 30 % dávky dinatrium-gadoxetátu,
jestliže začne 1 hodinu po injekci. Navíc se ukázalo, že kromě clearance pomocí dialýzy, je u
těchto pacientů významná část podané dávky dinatrium-gadoxetátu vylučována biliární
cestou, přibližně 50 % je vyloučeno se stolicí během 4 dnů (rozmezí 24,6 až 74,0 %, n=pacientů).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií akutní a
chronické toxicity a genotoxicity a kontaktně senzitizujícího potenciálu, neodhalily žádné
zvláštní riziko pro člověka.
• Ovlivnění srdce
Při telemetrickém vyšetření psů při plném vědomí bylo pozorováno malé a přechodné
prodloužení intervalu QT při nejvyšší zkoumané dávce 0,5 mmol/kg, která představuje
20násobek dávky pro člověka. Při vysokých koncentracích Gd-EOB-DTPA blokoval HERG
kanály a prodlužoval trvání akčního potenciálu v izolovaných papilárních svalech morčete. To
naznačuje možnost, že předávkování Primovistem by mohlo vyvolat prodloužení intervalu
QT.
Ve farmakologických studiích bezpečnosti nebyly pozorovány žádné nálezy na jiných
orgánových systémech.
• Reprodukční toxicita a kojení
Ve studii embryotoxicity prováděné na králících byl pozorován zvýšený počet
postimplantačních ztrát a zvýšená četnost potratů po opakovaném podávání 2,0 mmol/kg Gd-
EOB-DTPA, což představuje 25,9násobek (vztaženo na plochu povrchu těla) nebo přibližně
80násobek (vztaženo na tělesnou hmotnost) doporučené dávky pro člověka.
U potkanů během laktace bylo do mléka vyloučeno méně než 0,5 % intravenózně podané
dávky (0,1 mmol/kg) radioaktivně značeného gadoxetátu. Po perorálním podání byla u
potkanů absorpce velmi malá v množství 0,4%.
Údaje o juvenilních zvířatech
Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání u novorozených a juvenilních potkanů
se kvalitativně nelišily od pozorovaných dospělých potkanů, ale juvenilní jsou citlivější.
• Lokální snášenlivost
Reakce z lokální nesnášenlivosti byly pozorovány pouze po intramuskulárním podání Gd-
EOB-DTPA.
• Kancerogenita
Žádné studie kancerogenity nebyly provedeny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
trinatrium-kaloxetát
kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)
hydroxid sodný (k úpravě pH)
trometamol
voda na injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto přípravek Primovist nesmí být mísen s
žádnými dalšími léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
let (skleněné předplněné stříkačky)
roky (plastové předplněné stříkačky).

Přípravek musí být použit ihned po otevření.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.


6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněné stříkačky: 10 ml předplněné stříkačky z bezbarvého skla typu I (PhEur) potaženého
silikonem, chlorbutylový uzávěr potažený silikonem, chlorbutylová zátka, polysulfonový
adapter Luer Lock a polypropylenový bezpečnostní kryt.

Plastové stříkačky: 10 ml předplněné stříkačky z bezbarvého cykloolefinového polymeru se
zalamovacím uzávěrem z termoplastického elastomeru, uzavřené brombutylovým pístem
potaženým silikonem.

• Velikosti balení:
1, 5 a 10 x 5 ml (v 10 ml předplněné stříkačce)
1, 5 a 10 x 7,5 ml (v 10 ml předplněné stříkačce) (pouze skleněné)
1, 5 a 10 x 10 ml (v 10 ml předplněné stříkačce)
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
• Vizuální kontrola
Tento léčivý přípravek je čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. Před podáním musí být
vizuálně zkontrolován.
Primovist nesmí být podáván v případě výrazných barevných změn, při výskytu částic
pevné látky nebo při porušeném obalu.
• Způsob použití
Předplněná stříkačka musí být vyjmuta z obalu a připravena k injekci bezprostředně před
vyšetřením. Zátka z předplněné stříkačky musí být odstraněna až těsně před použitím.
• Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Oddělitelnou část štítku z předvyplněných stříkaček je třeba vlepit do dokumentace pacienta,
aby byl přesně zaznamenán použitý kontrastní přípravek s obsahem gadolinia. Též je nutno
poznamenat podanou dávku. Pokud je vedena elektronická dokumentace, měl by být rovněž
do záznamů pacienta uveden název podaného léčivého přípravku, číslo šarže a dávka.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
Kaiser-Wilhelm-Allee 1,
51373 Leverkusen,
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
48/178/04-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU
2. 10.