ONPATTRO -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Onpattro 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje patisiranum 2 mg jako patisiranum natricum.

Jedna injekční lahvička obsahuje patisiranum 10 mg jako patisiranum natricum ve formě lipidových
nanočástic.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu obsahuje 3,99 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok
Bílý až téměř bílý, opalescentní, homogenní roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Onpattro je indikován k léčbě hereditární transthyretinové amyloidózy amyloidóza

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se znalostmi léčby amyloidózy.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Onpattro je 300 mikrogramů na kg tělesné hmotnosti podávaných v
intravenózní
Dávkování vychází z aktuální tělesné hmotnosti. U pacientů s tělesnou hmotností ≥ 100 kg je
maximální doporučená dávka 30 mg.

Léčba má být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků u těch pacientů, u nichž onemocnění progreduje do 3. stadia polyneuropatie, má provést lékař na
základě celkového zhodnocení přínosů a rizik
U pacientů léčených přípravkem Onpattro je doporučena suplementace vitaminu A v dávce přibližně
500 IU vitaminu A denně
Potřebná medikace

Všichni pacienti mají dostat před podáním přípravku Onpattro premedikaci pro omezení rizika reakcí
souvisejících s infuzí den infuze přípravku Onpattro nejméně 60 minut před zahájením infuze:
• intravenózní kortikosteroid • perorální paracetamol • intravenózní H1 blokátor • intravenózní H2 blokátor
Pokud není k dispozici nebo není snášena intravenózní forma premedikace, mohou být podány
perorální ekvivalenty.

Pokud je to z klinického hlediska indikováno, je možné snížit dávku kortikosteroidu po maximálně
2,5mg krocích na minimální dávku 5 mg dexamethasonu snížením premedikační dávky kortikosteroidů musí pacient absolvovat nejméně 3 i.v. infuze přípravku
Onpattro po sobě bez vzniku IRR.

V případě potřeby mohou být podány dodatečné nebo vyšší dávky jedné nebo více premedikací pro
snížení rizika IRR
Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, přípravek Onpattro má být podán co nejdříve.
• Pokud je přípravek Onpattro podán během 3 dnů od vynechané dávky, v dávkování se má
pokračovat podle původního plánu pro pacienta.
• Pokud je přípravek Onpattro podán více než 3 dny po vynechané dávce, v dávkování se má poté
pokračovat každé 3 týdny.

Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávkování
Porucha funkce jater
U pacientů s mírnou poruchou funkce jater aminoaspartáttransferáza [AST] > 1násobek HHN nebo bilirubin > 1,0 až 1,5násobek HHN a jakákoli
hladina ASTzávažnou nebo závažnou poruchou funkce jater a nemá se u těchto pacientů používat, pokud
očekávaný klinický přínos nepřeváží nad potenciálními riziky
Porucha funkce ledvin
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 30 až < 90 ml/min/1,73 m2Onpattro nebyl hodnocen u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem
onemocnění ledvin a nemá se u těchto pacientů používat, pokud očekávaný klinický přínos nepřeváží
nad potenciálními riziky

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Onpattro u dětí nebo dospívajících ve věku < 18 let nebyly
stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Onpattro je určený k intravenóznímu podání.
• Před intravenózní infuzí se přípravek Onpattro musí naředit • Musíte použít vyhrazenou infuzní linku s infuzním setem obsahujícím 1,2mikronový
polyethersulfonový neobsahují di• Naředěný roztok přípravku Onpattro má být aplikován intravenózně po dobu přibližně 80 minut
při úvodní rychlosti infuze přibližně 1 ml/min po dobu prvních 15 minut, pak se rychlost zvýší
přibližně na 3 ml/min po zbývající dobu podávání infuze. Doba trvání infuze může být
prodloužena v případě IRR • Přípravek Onpattro se musí podávat volně tekoucí nitrožilní infuzí. Místo podání infuze se musí
monitorovat s ohledem na možnou infiltraci během podávání. Suspektní extravazace má být
léčena podle standardní praxe pro nonvezikanty.
• Pacient musí být sledován během infuze, a je-li to klinicky indikováno, po podání infuze bod 4.4• Po dokončení infuze se má intravenózní aplikační set propláchnout roztokem chloridu sodného
mg/ml
U pacientů, kteří dobře snášeli nejméně 3 infuze na klinice, lze zvážit podávání infuzí přípravku
Onpattro v domácím prostředí. Rozhodnutí k podávání infuzí pacientovi v domácím prostředí má být
provedeno po vyhodnocení a doporučení ošetřujícího lékaře. Infuze v domácím prostředí mají být
podávány zdravotnickým pracovníkem.

4.3 Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Reakce související s infuzí

U pacientů léčených přípravkem Onpattro byly pozorovány IRR. U většiny pacientů s IRR došlo
k první IRR během prvních 2 infuzí IRR IRR mohou zahrnovat hypotenzi a synkopu.

Pro snížení rizika IRR mají pacienti dostat premedikaci v den infuze přípravku Onpattro, nejméně
60 minut před zahájením infuze přerušení infuze a zavedení léčby klinické indikace. Pokud dojde k přerušení infuze, lze zvážit obnovení infuze s pomalejší rychlostí po
odeznění příznaků. V případě závažné nebo život ohrožující IRR se má infuze ukončit.

Někteří pacienti, kteří mají IRR, mohou mít prospěch z pomalejší rychlosti infuze nebo dodatečných či
vyšších dávek jedné nebo více premedikací s následnými infuzemi pro snížení rizika IRR.

Deficit vitaminu A

Snížením sérového proteinu TTR vede léčba přípravkem Onpattro ke snížení hladin vitaminu A
korigovat a případné oční příznaky nebo příznaky plynoucí z deficitu vitaminu A je třeba vyšetřit ještě
před zahájením léčby.

Pacienti dostávající přípravek Onpattro mají dostávat perorální suplementaci přibližně 2 500 IU
vitaminu A denně, aby se snížilo možné riziko oční toxicity způsobené deficitem vitaminu A. Pokud
se u pacienta objeví oční příznaky svědčící pro deficit vitaminu A, jako je zhoršené vidění v noci nebo
noční slepota, přetrvávající suché oči, zánět oka, zánět nebo ulcerace rohovky, ztluštění rohovky nebo
perforace rohovky, doporučuje se odeslat pacienta na oční vyšetření.

Při stanovování suplementace vitaminu A během léčby přípravkem Onpattro se neřiďte sérovými
hladinami tohoto vitaminu
V prvních 60 dnech těhotenství mohou být jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitaminu A
spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Před zahájením podávání přípravku Onpattro je
proto třeba vyloučit možnost těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou antikoncepci.
Pokud má žena v plánu otěhotnět, léčbu přípravkem Onpattro a suplementaci vitaminu A je nutné
ukončit a monitorovat hladiny vitaminu A, dokud se nevrátí do normálního stavu. Až poté se žena
může pokusit o početí.

Pokud dojde k neplánovanému otěhotnění, podávání přípravku Onpattro se musí ukončit bod 4.6.se u těhotné ženy neobjeví klinické známky jeho nedostatku. Pokud se tyto známky objeví,
suplementace vitaminu A nesmí přesáhnout 2 500 IU denně. Pokud se sérové hladiny vitaminu A
dosud nevrátily do normálního stavu, ve druhém a třetím trimestru se znovu zahájí suplementace
vitaminu A v dávce 2 500 IU denně, a to z důvodu zvýšeného rizika deficitu vitaminu A ve třetím
trimestru.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,99 mg sodíku v 1 ml, což odpovídá 0,2 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální klinické studie interakcí. Ve vyšších dávkách, než je klinicky
relevantní dávka, byly in vitro pozorovány indukce a časově závislá inhibice isoenzymu CYP2B6.
Celkový účinek na substráty CYP2B6 Neočekává se, že by přípravek Onpattro způsobil interakce nebo byl ovlivněn inhibitory
neboinduktory enzymů cytochromu P450.

Vyšetření vitaminu A

TTR v séru je nosičem retinol-vážícího proteinu, který podporuje transport vitaminu A v krvi. Léčba
přípravkem Onpattro snižuje sérové hladiny TTR, což vede ke sníženým hladinám retinol-vážícího
proteinu a vitaminu A v séru. V nepřítomnosti retinol-vážícího proteinu může transport a vychytávání
vitaminu A v tkáních probíhat alternativním mechanismem. V důsledku toho neodráží při léčbě
přípravkem Onpattro laboratorní testy na vitamin A v séru celkové množství vitaminu A v těle a
nemají se používat jako vodítko pro suplementaci vitaminem A

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Léčba přípravkem Onpattro snižuje sérové hladiny vitaminu A. Jak příliš vysoké, tak příliš nízké
hladiny vitaminu A mohou být spojeny se zvýšeným rizikem malformace plodu. Je tedy nutné před
zahájením léčby vyloučit možnost těhotenství a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou
antikoncepci. Pokud žena plánuje otěhotnění, léčbu přípravkem Onpattro a suplementaci vitaminu A je
třeba přerušit a sledovat hladinu vitaminu A v séru. Před pokusem o početí se tato hodina musí vrátit k
normálu.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Onpattro těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity
na zvířatech jsou nedostatečné potenciální riziko teratogenity. Přípravek Onpattro se proto nemá během těhotenství používat, dokud
klinický stav ženy nevyžaduje léčbu. V rámci preventivního opatření mají být v časné fázi těhotenství
stanoveny hladiny vitaminu A a hladiny mateřského tyreostimulačního hormonu V případě neplánovaného těhotenství je nutné plod pečlivě monitorovat, a to zejména v prvním
trimestru účinnou antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Onpattro vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/kojence nelze vyloučit. Dostupné toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování
malých množství lipidových složek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG do mléka
Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno
rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Onpattro.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Onpattro na lidskou fertilitu. Ve studiích u zvířat
nebyl pozorován žádný vliv na fertilitu samců nebo samic

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Na základě farmakodynamického a farmakokinetického profilu se má za to, že přípravek Onpattro
nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo používat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji vyskytující se nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Onpattro byly
periferní edém pacienta
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle preferovaných termínů MedDRA podle třídy orgánových
systémů podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je uvedena podle následujících kategorií:
• Velmi časté • Časté • Méně časté
Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Onpattro 300 mikrogramů na kg
TřídaInfekce a infestace Bronchitida Časté
Sinusitida Časté
Rinitida Časté
Poruchy imunitního systému Reakce související
s infuzí
Velmi časté
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dyspnoe Časté
Gastrointestinální poruchy Dyspepsie Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Erytém Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie Časté
Svalové křeče Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Periferní edém Velmi časté
Extravazace Méně časté

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Příznaky IRR zahrnují mimo jiné: artralgii nebo bolest muskuloskeletální bolestidušnost nebo kašel, dysfonii, hrudní diskomfort nebo bolest na hrudi, bolest hlavy, vyrážku, pruritus,
třesavku, závrať, únavu, zvýšenou srdeční frekvenci nebo palpitace, hypotenzi včetně synkopy,
hypertenzi a edém obličeje.

V klinických studiích byli všichni pacienti premedikováni kortikosteroidem, paracetamolem a Ha H2 blokátory pro snížení rizika IRR. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii mělo
18,9 % pacientů léčených přípravkem Onpattro IRR, v porovnání s 9,1 % pacientů dostávajících
placebo. U pacientů léčených přípravkem Onpattro byly všechny IRR buď mírné středně závažné vyskytly u 78,6 % během prvních 2 infuzí. Frekvence IRR se časem snížila. U některých pacientů se
IRR vyskytovaly i po 18 měsících léčby a u několika pacientů byly IRR i nadále časté. Několik IRR
vedlo k přerušení infuze. IRR vedly k trvalému ukončení léčby přípravkem Onpattro u < 1 % pacientů
v klinických studiích. Klinická léčba IRR je uvedena v bodě 4.4.

Periferní edém
V placebem kontrolované studii byl periferní edém hlášen u 29,7 % pacientů léčených přípravkem
Onpattro a u 22,1 % pacientů dostávajících placebo. Všechny příhody byly mírné nebo středně
závažné a nevedly k ukončení léčby. U pacientů léčených přípravkem Onpattro se frekvence příhod
časem snižovala.

Extravazace
Extravazace byla pozorována u < 0,5 % infuzí v klinických studiích. Známky a příznaky zahrnovaly
flebitidu nebo tromboflebitidu, otok v místě podání infuze nebo injekce, dermatitidu zánětpodání injekce.

Další zvláštní populace

Příjemci jaterního transplantátu
V otevřené studii s 23 pacienty s hATTR amyloidózou a s progresí polyneuropatie po transplantaci
jater byl bezpečnostní profil patisiranu konzistentní s předchozími klinickými studiemi
Imunogenita

Protilátky proti přípravku Onpattro byly hodnoceny měřením protilátek specifických pro
PEG2000-C-DMG, což je lipidová složka exponovaná na povrchu přípravku Onpattro. V placebem
kontrolovaných a otevřených klinických studiích se u 7 ze 194 amyloidózou vytvořily během léčby přípravkem Onpattro protilátky proti léku. Jeden další pacient již
měl dříve protilátky proti léku. Titry protilátek proti léku byly nízké a přechodné bez průkazu
ovlivnění klinické účinnosti, bezpečnostního profilu nebo farmakokinetického nebo
farmakodynamického profilu přípravku Onpattro.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován s ohledem na známky nebo
příznaky nežádoucích účinků a aby mu byla podána vhodná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Ostatní léky pro nervový systém ATC kód: N07XX
Mechanismus účinku

Přípravek Onpattro obsahuje patisiran, dvouvláknovou malou interferující ribonukleovou kyselinu
regionu všech variantních a divokých TTR mRNA. Patisiran je ve formě lipidových nanočástic, které
doručují siRNA do hepatocytů, což je primární zdroj TTR proteinu v oběhu. Prostřednictvím
přirozeného procesu zvaného RNA interference degradaci TTR mRNA, což vede k poklesu sérového proteinu TTR.

Farmakodynamické účinky

Střední hodnota sérového TTR se po jednorázové dávce přípravku Onpattro 300 mikrogramů na kg
snížila přibližně o 80 % během 10 až 14 dnů. Při opakovaném podávání každé 3 týdny bylo střední
snížení sérového TTR po 9 měsících léčby 83 % a po 18 měsících léčby 84 %, snížení TTR v séru se
při pokračujícím dávkování udrželo.

TTR v séru je nosičem retinol-vážícího proteinu, který podporuje transport vitaminu A v krvi. Během
18 měsíců bylo pozorováno střední snížení sérového retinol-vážícího proteinu o 45 % a sérového
vitaminu A o 62 %
Klinická účinnost

Účinnost přípravku Onpattro byla studována v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u 225 pacientů s hATTR amyloidózou s mutací TTR a symptomatickou
polyneuropatií. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k podávání přípravku Onpattro v dávce
300 mikrogramů na kg nebo placeba v intravenózní infuzi jednou za každé 3 týdny po dobu
18 měsíců. Všichni pacienti byli premedikováni kortikosteroidem, paracetamolem a H1 a Hblokátory.

Ve studii dostávalo 148 pacientů přípravek Onpattro a 77 pacientů dostávalo placebo. Medián věku
pacientů byl 62 třicet devět příznaků chůze; většinou mírná senzorická, motorická a autonomní neuropatie dolních končetinonemocnění stadia 2 horních končetin a trupunebo diflunisalem. Čtyřicet devět procent kardiologické společnosti polovina pacientů výchozí tloušťka stěny levé komory srdeční [LK] ≥ 13 mm bez hypertenze nebo onemocnění aortální
chlopně v anamnézeléčebnými skupinami, kromě vyššího podílu pacientů ve skupině s přípravkem Onpattro a mutací non-
V30M pacientů dostávajících placebo dokončilo 18 měsíců přiřazené léčby.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna modifikovaného skóre neurologického
poškození Tento cílový parametr je kompozitním parametrem motorické, senzorické a autonomní
polyneuropatie, včetně vyšetření motorické síly a reflexů, kvantitativního senzorického vyšetření,
vyšetření nervového vedení a posturálního krevního tlaku, se skóre od 0 do 304, kde zvyšující se skóre
ukazuje zhoršující se postižení.

Za 18 měsíců byl pozorován statisticky významný přínos v mNIS+7 s přípravkem Onpattro
v porovnání s placebem složkách mNIS+7. Změny byly také pozorovány za 9 měsíců, s prvním pozitivním hodnocením po
výchozím stavu ve studii, kde léčba přípravkem Onpattro vedla k 16,0bodovému rozdílu mezi
léčbami, přičemž průměrný rozdíl od výchozího stavu byl -2,0 bodu v porovnání s nárůstem o 14,bodu v případě placeba. Při prahové analýze mNIS+7 u 56,1 % pacientů léčených přípravkem Onpattro zlepšilo mNIS+7 v porovnání s 3,9 % pacientů
dostávajících placebo
Pacienti léčení přípravkem Onpattro vykázali statisticky významný přínos u všech sekundárních
cílových parametrů v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo
Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre podle norfolkského
dotazníku na kvalitu života – diabetickou neuropatii za 18 měsíců od výchozího stavu. Norfolkský dotazník QoL-DN domény týkající se funkce tenkých, velkých a autonomních nervových vláken, příznaků a
každodenních činností s celkovým skóre od -4 do 136, kde zvyšující se skóre ukazuje zhoršující se
kvalitu života. Za 18 měsíců byl pozorován přínos přípravku Onpattrov porovnání s placebem ve
všech složkách norfolkského dotazníku QoL-DN a 51,4 % pacientů léčených přípravkem Onpattro
zaznamenalo zlepšení kvality života < 0 bodůměsíců, s prvním pozitivním hodnocením po výchozím stavu ve studii.

Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti z placebem kontrolované studie
Cílový
parametra
Výchozí stav, střed
Změnastavu za 18 měsíců,
průměrplaceboléčebný
rozdíl, střed
LS interval
spolehlivosti
[IS]p-
hodnota Onpattro
N = Placebo
N = 77 Onpattro Placebo
Primární
mNIS+7b 80,9 一潲兯䰀⠀一䥓刀㄰0,80 parametra
Výchozí stav, střed
Změnastavu za 18 měsíců,
průměrplaceboléčebný
rozdíl, střed
LS interval
spolehlivosti
[IS]p-
hodnota Onpattro
N = Placebo
N = 77 Onpattro Placebo
31b SD, standardní odchylka; Střed LS, střední hodnota nejmenších čtverců; SEM, standardní chyba středu; IS,
interval spolehlivosti, NIS-W, NIS- slabost Overall Disability Scalechůze Autonomic Symptom Score 31
aVšechny cílové parametry byly analyzovány za použití metody modelu smíšených efektů u opakovaných
měření bNižší číslo ukazuje menší postižení / méně příznaků.
cVyšší číslo ukazuje menší invaliditu / menší postižení.
dmBMI: index tělesné hmotnosti lepší nutriční stav; hodnoty nutričního stavu byly ve prospěch přípravku Onpattro již za 3 měsíce.

Pacienti, kteří dostávali přípravek Onpattro, měli v porovnání s placebem podobný přínos u skóre
mNIS+7 a norfolkského skóre QoL-DN ve všech podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, rasu, oblast,
skóre NIS, stav mutace V30M, předchozí léčbu tafamidis megluminem nebo diflunisalem, stádium
onemocnění a pacienty s předem definovaným onemocněním srdce. U pacientů se projevil prospěch
napříč všemi mutacemi TTR a celým spektrem hodnocené závažnosti onemocnění.

U pacientů s předem definovaným onemocněním srdce prokázaly centrálně hodnocené
echokardiogramy snížení tloušťky stěny levé srdeční komory IS -1,7; -0,2]přípravkem Onpattro oproti placebu. N-terminální pro-B typ natriuretického peptidu ve výchozím stavu 727 ng/l u pacientů dostávajících placebo. Po 18 měsících činil korigovaný poměr geometrických průměrů
nové a vstupní hodnoty 0,89 u přípravku Onpattro a 1,97 u placeba 0,001
Globální otevřené prodloužení studie
Z 218 pacientů, kteří dokončili jednu ze dvou základních studií s patisiranem kontrolovanou studii [studii 004] nebo 2letou otevřenou studii [studii 003]otevřeného prodloužení studie studii 003, 49 dříve léčených placebem a 137 dříve léčených patisiranem ve studii 004pacienti ve studii 006 dostávali patisiran v dávce 300 mikrogramů na kg i.v. infuzí jednou za 3 týdny.
Na počátku studie 006 mělo 1. stadium onemocnění 42,3 % pacientů dříve skupině s patisiranem a 28,6 % pacientů dříve 2. stadium onemocnění mělo 51,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 55,1 % pacientů ve skupině s
placebem a 3. stadium onemocnění mělo 5,8 % pacientů ve skupině s patisiranem a 16,3 % pacientů
ve skupině s placebem.

Po zahájení léčby patisiranem ve studii 006 byl u pacientů, kteří byli dříve léčeni placebem, pozorován
klinický přínos, což prokázaly stabilní naměřené hodnoty projevů onemocnění. Přestože se u těchto
pacientů dosáhlo stabilizace onemocnění, naměřené hodnoty projevů onemocnění zůstaly horší
v porovnání s pacienty dříve léčenými ve skupině s patisiranem; to podporuje časné zahájení léčby
patisiranem po nástupu příznaků. Pokračování léčby patisiranem ve 3. roce vedlo u všech stadií
onemocnění k přetrvávajícímu přínosu léčby.

Příjemci jaterního transplantátu
V otevřené studii bylo 23 pacientů s hATTR amyloidózou a s progresí polyneuropatie po transplantaci
jater léčeno patisiranem v dávce 300 mikrogramů na kg v i.v. infuzi jednou za 3 týdny. Medián doby
od transplantace do první dávky patisiranu byl 9,4 let a medián trvání léčby patisiranem byl
13,1 měsíce. Všichni pacienti byli souběžně léčeni imunosupresivy. Ve studii bylo prokázáno
statisticky významné snížení mediánu hodnot TTR v séru o 91 % Pacienti také ve 12. týdnu vykázali stabilní nebo zlepšené cílové parametry účinnosti v porovnání s
výchozím stavem. To odpovídalo zjištěním v placebem kontrolované studii s patisiranem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Onpattro u všech podskupin pediatrické populace s hATTR amyloidózou o použití u pediatrické populace viz bod 4.2

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Onpattro byly popsány měřením plazmatických koncentrací
patisiranu a lipidových složek DLin-MC3-DMA a PEG2000-C-DMG.

Absorpce

Vyšší než 95% podíl patisiranu v cirkulaci souvisí s lipidovými nanočásticemi. Při režimu dávkování
300 mikrogramů na kg každé 3 týdny bylo ustáleného stavu dosaženo do 24 týdnů léčby. Odhadovaná
průměrná ± SD koncentrace patisiranu při ustáleném stavu koncentrace AUCτ byla 3,2násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla
40,2 ± 11,5 μg/ml, Cmin 1,75 ± 0,698 μg/ml a AUCτ 1403 ± 105 μg·h/ml. Kumulace AUCτ byla
1,76násobná při ustáleném stavu v porovnání s první dávkou.

Odhadovaná průměrná ± SD koncentrace Cmax PEG2000-C-DMG byla 4,22 ± 1,22 μg/ml, Cmin
0,0236 ± 0,0093 μg/ml a AUCτ 145 ± 64,7 μg·h/ml. Při ustáleném stavu nebyla v porovnání s první
dávkou pozorována žádná kumulace AUCτ.

Distribuce

Vazba přípravku Onpattro na plazmatické proteiny je nízká, ≤ 2,1 % navázaného léku pozorovaného
in vitro s humánním sérovým albuminem a humánním α1-kyselým glykoproteinem. Při režimu
dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byl průměrný ± SD distribuční objem při ustáleném stavu 0,26 ± 0,20 l/kg, DLin-MC3-DMA 0,47 ± 0,24 l/kg a PEG2000-C-DMG
0,13 ± 0,05 l/kg.

Biotransformace

Patisiran se metabolizuje nukleázami na nukleotidy různé délky, DLin-MC3-DMA se primárně
metabolizuje hydrolýzou na kyselinu 4-dimethylaminomáselnou nebo vůbec nemetabolizuje.

Eliminace

Při režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny byla průměrná ± SD plazmatická
clearance patisiranu při ustáleném stavu eliminační poločas zjištěno v nezměněné formě v moči.

Odhadovaná průměrná ± SD CLss DLin-MC3-DMA při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,8 ml/h/kg.
Přibližně 5,5 % DLin-MC3-DMA bylo zjištěno po 96 hodinách ve formě metabolitu
Odhadovaná průměrná ± SD CLss PEG2000-C-DMG při ustáleném stavu byla 2,1 ± 0,6 ml/h/kg.
U potkanů a opic je PEG2000-C-DMG eliminováno v nezměněné formě ve žluči. Vylučování
PEG2000-C-DMG u člověka nebylo měřeno.

Linearita/nelinearita

Expozice patisiranu a lipidovým složkám se zvýšeným dávky v rozmezí hodnoceném v klinických studiích Patisiran a lipidové složky vykazují lineární a časově závislou farmakokinetiku při dlouhodobém
dávkování v režimu dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Zvýšení dávky patisiranu vedlo k většímu snížení TTR, s maximálními sníženími, která se udržela při
expozicích patisiranu v dávkování 300 mikrogramů na kg každé 3 týdny.

Interakce

Složky přípravku Onpattro nejsou inhibitory či induktory enzymů či transportérů cytochromu P450, s
výjimkou isoenzymu CYP2B6
Zvláštní populace

Pohlaví a rasa
Klinické studie neidentifikovaly významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném
stavu nebo snížení TTR podle pohlaví nebo rasy
Hmotnost
Pro pacienty s hmotností ≥ 110 kg nejsou dostupné žádné údaje.

Starší pacienti
V placebem kontrolované studii bylo 62 ≥ 65 let a 9 nevyskytly žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech při ustáleném stavu nebo
snížení TTR.

Porucha funkce jater
Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné poruchy
funkce jater 1,5násobek HHN a jakákoli hladina ASTs pacienty s normální funkcí jater. Přípravek Onpattro nebyl hodnocený u pacientů se středně
závažnou nebo závažnou poruchou funkce jater.

Transplantace jater
V klinické studii s pacienty s hATTR amyloidózou, kterým byla dříve provedena transplantace jater,
byly farmakokinetické parametry při ustáleném stavu a snížení TTR srovnatelné s odpovídajícími
nálezy u pacientů bez transplantace jater.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetické a farmakodynamické analýzy neprokázaly žádný vliv mírné nebo středně
závažné poruchy funkce ledvin snížení TTR v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Přípravek Onpattro nebyl hodnocen
u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo s konečným stadiem onemocnění ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxikologie

Játra a slezina byly primárními cílovými orgány toxicity jak u potkanů, tak u opic. Intravenózní
podávání přípravku Onpattro vedlo ke zvýšení sérových jaterních markerů [ALT], AST, alkalická fosfatáza [ALP] a/nebo celkový bilirubinjátrech infiltracetýdny. Ve slezině byla pozorována u potkanů lymfoidní atrofie/nekróza a histiocytóza bílé dřeně a
hypocelularita červené dřeně byla pozorována u opic.

Obecně všechny nálezy pozorované na konci dávkování ve studiích toxicity u potkanů a opic buď
zcela vymizely, nebo byly pozorovány se sníženou závažností na konci 60–90denního období
zotavení, což ukazuje na alespoň částečnou reverzibilitu těchto účinků.

Genotoxicita/karcinogenita

Přípravek Onpattro nejevil genotoxický potenciál in vitro ani in vivo a nebyl karcinogenní u rasHtransgenních myší.

Reprodukční toxicita

U potkanů došlo po podávání druhově specifického analogu patisiranu ke snížení hladin TTR 90 %fertilitu samců či samic, vývoj embrya či fetu nebo jejich pre- a postnatální vývoj.

U králíků způsoboval přípravek Onpattro při maternálně toxických dávkách dávka pro člověka [HED] = 3,2x doporučená dávka pro člověka [RHD] spontánní potraty, zhoršoval
přežití embrya a fetu a snižoval tělesnou hmotnost plodu. Patisiran ovšem není u králíků
farmakologicky aktivní, takže tyto účinky nejsou způsobeny snížením hladin TTR, tyroxinu či
vitaminu A.

Intravenózní podávání přípravku Onpattro nemělo žádný účinek na hodnocenou reprodukci u samců
sexuálně dospělých opic rodu cynomolgus.

U kojících potkanů nebyl patisiran přítomen v mléce, ačkoli malá množství lipidových složek DLin-
MC3-DMA a PEG2000-C-DMG byla přítomna v mléce maternálních koncentrací

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dilinoleylmethanol
Methoxymakrogol 2000 karbamoyl-dimyristoylglycerol
Kolfosceryl-stearát
Cholesterol
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Dihydrogenfosforečnan draselný
Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky

roky.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 16 hodin při
pokojové teplotě použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou
v odpovědnosti uživatele a doba nemá být delší než 16 hodin při 2 °C – 8 °C, nebo při pokojové
teplotě
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.

Pokud není chladnička k dispozici, přípravek Onpattro může být uchováván při pokojové teplotě 25 °C
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička typu I se zátkou z chlorobutylové pryže a hliníkovým flip-off uzávěrem.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku s obsahem 5 ml koncentrátu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Přípravek Onpattro musí být před intravenózní infuzí naředěn roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
techniky následujícím způsobem:
• Vyjměte přípravek Onpattro z chladničky. Neprotřepávejte ani nepromíchávejte rychlým
krouživým pohybem.
• Pokud byla lahvička zamražena, zlikvidujte ji.
• Proveďte vizuální kontrolu na přítomnost částic a změnu barvy. Nepoužívejte, pokud došlo ke
změně barvy nebo jsou přítomny cizí částice. Přípravek Onpattro je bílý až téměř bílý,
opalescentní, homogenní roztok. Na vnitřním povrchu injekční lahvičky můžete vidět bílou až
téměř bílou vrstvu, typicky na rozhraní tekutiny a prostoru nad ní. Kvalita přípravku není
ovlivněna přítomností bílé nebo téměř bílé vrstvy.
• Vypočtěte požadovaný objem přípravku Onpattro na základě doporučené dávky podle tělesné
hmotnosti • Natáhněte celý obsah jedné nebo více injekčních lahviček do jedné sterilní injekční stříkačky.
• Přefiltrujte přípravek Onpattro přes sterilní 0,45mikronový polyethersulfonový injekční stříkačky do sterilní nádobky.
• Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte požadovaný objem filtrovaného přípravku Onpattro
ze sterilní nádobky.
• Nařeďte požadovaný objem přípravku Onpattro do infuzního vaku obsahujícího roztok chloridu
sodného 9 mg/ml di• Opatrně převraťte vak vzhůru nohama, aby se roztok promíchal. Neprotřepávejte. Přípravek se
nesmí mísit ani ředit s jinými léčivými přípravky.
• Veškerý nepoužitý přípravek Onpattro zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 1083 HP Amsterdam
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. srpna Datum posledního prodloužení registrace: 04. dubna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 1083 HP Amsterdam
Nizozemsko


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• Při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Před uvedením přípravku Onpattro na trh v každém členském státě se musí držitel rozhodnutí o
registraci materiálů, včetně komunikačních prostředků, způsobu distribuce a dalších aspektů programu.
Držitel rozhodnutí o registraci zajistí, aby v každém členském státě, ve kterém je Onpattro uváděn na
trh, měli všichni zdravotničtí pracovníci a pacienti k dispozici edukační materiály, a bylo tak
zajištěno bezpečné a udržitelné podávání přípravku v domácnostech. Cílem je prevence a
minimalizace závažných rizik souvisejících s reakcí na infuzi
Edukační materiál pro zdravotnické pracovníky má obsahovat tyto informace:
• pacienti vhodní pro aplikaci infuze v domácím prostředí;
• požadavky na domácí aplikaci infuzí, včetně dostupnosti a včasného podání vhodné
premedikace;
• vhodná rychlost infuze;
• symptomy IRR;
• opatření, která je nutné přijmout v případě IRR a v naléhavých případech;
• kroky k prevenci dalších IRR;
• důvody, které mají být impulsem pro zdravotnického pracovníka, aby zvážil, zda pacient nemá
ukončit aplikaci infuzí v domácím prostředí a vrátit se k jejich podávání na klinice.

Edukační materiál pro pacienty podávání infuzí v domácím prostředí• způsob podávání infuze;
• možné riziko IRR;
• symptomy IRR;
• pokyn, aby pacient okamžitě kontaktoval lékaře, pokud se objeví symptomy IRR.
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Onpattro 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
patisiranum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jeden ml obsahuje patisiranum 2 mg jako patisaranum natricum.

Jedna injekční lahvička obsahuje patisiranum 10 mg jako patisiranum natricum ve formě lipidových
nanočástic.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:

Dilinoleylmethanol
Methoxymakrogol 2000 karbamoyl-dimyristoylglycerol
Kolfosceryl-stearát
Cholesterol
Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Dihydrogenfosforečnan draselný
Chlorid sodný
Voda pro injekci

Pro další informace si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
10 mg / 5 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Neprotřepávejte ani nepromíchávejte rychlým krouživým pohybem.

Pouze k jednorázovému použití.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 1083 HP Amsterdam
Nizozemsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU1/18/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Onpattro


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

INJEKČNÍ LAHVIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Onpattro 2 mg/ml sterilní koncentrát
patisiranum
i.v. podání po naředění


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Neprotřepávejte ani nepromíchávejte rychlým krouživým pohybem.


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

10 mg/5 ml


6. JINÉ

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Onpattro 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok
patisiranum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Onpattro a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onpattro používat
3. Jak se přípravek Onpattro používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Onpattro uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Onpattro a k čemu se používá


Léčivou látkou přípravku Onpattro je patisiran.

Přípravek Onpattro léčí onemocnění, které se vyskytuje v rodinách a označuje se jako hereditární

hATTR amyloidóza je způsobena problémy s bílkovinou v těle označovanou jako „transthyretin“
• Tato bílkovina se vytváří většinou v játrech a přenáší v těle vitamin A a další látky.
• U lidí s tímto onemocněním se mohou abnormálně tvarované bílkoviny TTR hromadit a ukládat
se ve formě „amyloidu“.
• Amyloid se může hromadit kolem nervů, v srdci a v dalších místech těla, což zabraňuje
normálním tělesným funkcím. Tak vznikají příznaky onemocnění.

Přípravek Onpattro působí tak, že snižuje množství bílkoviny TTR, která se tvoří v játrech.
• To znamená, že v krvi je méně bílkoviny TTR, která může tvořit amyloid.
• To může pomoci omezit účinky tohoto onemocnění.

Přípravek Onpattro používají pouze dospělí.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Onpattro používat

Nepoužívejte přípravek Onpattro

• jestliže jste někdy mělsložku tohoto přípravku lékařem nebo zdravotní sestrou, než Vám bude přípravek Onpattro podán.

Upozornění a opatření

Reakce související s infuzí
Přípravek Onpattro se podává v infuzi do žíly přípravkem Onpattro se mohou objevit reakce na tuto infuzi. Před každou infuzí přípravku Onpattro
dostanete léky, které pomohou omezit možnost výskytu reakcí souvisejících s infuzí podávané během léčby přípravkem Onpattro“ v bodě 3
Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví jakékoli příznaky reakce
související s infuzí. Tyto příznaky jsou uvedeny na začátku bodu 4.

Pokud budete mít reakci související s infuzí, Váš lékař nebo zdravotní sestra mohou zpomalit nebo
zastavit infuzi a je možné, že dostanete jiné léky k léčbě příznaků. Když tyto reakce odezní nebo se
zlepší, Váš lékař nebo zdravotní setra se mohou rozhodnout zahájit znovu podávání infuze.

Nedostatek vitaminu A
Léčba přípravkem Onpattro snižuje množství vitaminu A v krvi. Váš lékař Vám změří hladinu
vitaminu A. Pokud je u Vás hladina vitaminu A nízká, Váš lékař vyčká se zahájením léčby přípravkem
Onpattro, dokud se u Vás hladina vitaminu A nevrátí do normálního stavu a dokud nevymizí všechny
příznaky způsobené nedostatkem vitaminu A.
Mezi příznaky nedostatku vitaminu A může patřit:
• Zhoršená schopnost vidění v noci, suché oči, slabozrakost, zamlžené nebo zakalené vidění.

Pokud budete mít potíže s viděním nebo jiné problémy s očima během užívání přípravku Onpattro,
promluvte si se svým lékařem. Může Vás odeslat na prohlídku k očnímu lékaři, pokud to bude
potřeba.

Lékař Vás požádá, abyste během léčby přípravkem Onpattro každý den užívalA.

Jak příliš vysoké, tak příliš nízké hladiny vitaminu A mohou poškodit vývoj nenarozeného dítěte.
Ženy v plodném věku by proto při zahájení léčby přípravkem Onpattro neměly být těhotné a po dobu
léčby musí používat účinnou antikoncepci
Pokud máte v plánu otěhotnět, informujte svého lékaře. Lékař Vám možná řekne, abyste ukončila
užívání přípravku Onpattro a zajistí, aby se Vaše hladina vitaminu A vrátila do normálních hodnot
dříve, než se pokusíte otěhotnět

Informujte svého lékaře, jestliže jste neplánovaně otěhotněla. Lékař Vám možná řekne, abyste
ukončila užívání přípravku Onpattro. Během prvních 3 měsíců těhotenství může Váš lékař užívání
doplňkového vitaminu A přerušit. Pokud se poté hladina vitaminu A v krvi ještě nevrátí k normálu,
během posledních 6 měsíců těhotenství byste měla v jeho užívání pokračovat. Během posledních
měsíců těhotenství totiž hrozí zvýšené riziko nedostatku vitaminu A.

Děti a dospívající

Přípravek Onpattro se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím mladším 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Onpattro

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalsvému lékaři nebo zdravotní sestře – možná bude nutné jejich dávky změnit:
• bupropion, lék užívaný k léčbě deprese nebo při odvykání kouření,
• efavirenz, lék užívaný k léčbě infekce HIV a AIDS.

Těhotenství, kojení a antikoncepce

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ženy v plodném věku

Přípravek Onpattro snižuje krevní hladinu vitaminu A, který je důležitý pro normální vývoj plodu
během těhotenství. Pokud jste žena v plodném věku, musíte během léčby přípravkem Onpattro
používat účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných
metodách antikoncepce. Před zahájením léčby přípravkem Onpattro je nutné vyloučit možnost, že jste
těhotná.

Těhotenství

Pokud jste těhotná, přípravek Onpattro byste neměla používat, pokud Vám to nedoporučí Váš lékař.
Pokud jste v plodném věku a hodláte používat přípravek Onpattro, musíte používat účinnou
antikoncepci.

Kojení

Složky přípravku Onpattro mohou přecházet do mateřského mléka. Se svým lékařem se poraďte, zda
byste měla ukončit kojení, nebo léčbu přípravkem Onpattro.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Předpokládá se, že přípravek Onpattro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Váš lékař Vám řekne, zda Vám onemocnění umožňuje bezpečně řídit vozidla a
obsluhovat stroje.

Přípravek Onpattro obsahuje sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,99 miligramů jednom mililitru pro dospělého.


3. Jak se přípravek Onpattro používá

Jaká dávka přípravku Onpattro se podává

• Lékař vypočítá Vaši dávku přípravku Onpattro – ta bude záviset na Vaší tělesné hmotnosti.
• Obvyklá dávka přípravku Onpattro je 300 mikrogramů na kilogram podávaná každé 3 týdny.

Jak se přípravek Onpattro používá

• Přípravek Onpattro Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra.
• Podává se do žíly
Pokud nebudete mít problém s infuzemi na klinice, Váš lékař si s Vámi může promluvit o tom, že by
Vám mohl zdravotník podávat infuze doma.

Léky podávané během léčby přípravkem Onpattro

Přibližně 60 minut před každou infuzí přípravku Onpattro dostanete léky, které pomohou snížit riziko
výskytu reakcí souvisejících s infuzí potlačuje zánět
Jak dlouho se přípravek Onpattro používá

Váš lékař Vám řekne, jak dlouho budete muset přípravek Onpattro dostávat. Neukončujte léčbu
přípravkem Onpattro, pokud Vám to neřekne Váš lékař.

Jestliže jste použil
Tento přípravek Vám bude podávat Váš lékař nebo zdravotní sestra. V nepravděpodobném případě, že
dostanete příliš velkou dávku výskyt nežádoucích účinků.

Jestliže jste zapomněl
Pokud vynecháte návštěvu u lékaře pro podání přípravu Onpattro, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní setry, kdy se máte dostavit k další léčbě.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Reakce související s infuzí

Reakce související s infuzí jsou velmi časté
Informujte ihned svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví následující příznaky
reakce spojené s infuzí během léčby. Může být nutné infuzi zpomalit nebo zastavit a možná dostanete
jiné léky, které reakci vyléčí.
• Bolest břicha
• Pocit na zvracení • Bolení nebo bolest těla, včetně bolesti zad, krku nebo kloubů
• Bolest hlavy
• Pocit únavy • Zimnice
• Závrať
• Kašel, pocit dušnosti nebo jiné potíže s dýcháním
• Zčervenání obličeje nebo těla • Nepříjemné pocity na hrudi nebo bolest na hrudi
• Zrychlený srdeční tep
• Nízký nebo vysoký krevní tlak; někteří pacienti v průběhu infuze omdleli kvůli nízkému
krevnímu tlaku
• Bolest, zarudnutí, pocit pálení nebo otok v místě nebo kolem místa podání infuze
• Otok obličeje
• Změna zvuku nebo tónu hlasu
Další nežádoucí účinky

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků:

Velmi časté: mohou postihovat více než 1 z 10 osob
• Otok paží nebo nohou
Časté: mohou postihovat až 1 z 10 osob
• Bolest v kloubech • Svalové křeče
• Trávicí potíže • Dušnost • Zarudnutí kůže • Pocit závratě nebo mdloby • Ucpaný nos nebo rýma • Podráždění nebo infekce dýchacích cest
Méně časté: mohou se vyskytnout až při 1 ze 100 infuzí
• Pronikání léku do okolní tkáně v místě infuze, což může vést k otoku nebo zarudnutí

Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků
uvedených výše.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Onpattro uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce
Pokud není chladnička k dispozici, přípravek Onpattro může být uchováván při pokojové teplotě 25 °C
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Onpattro obsahuje

• Léčivou látkou je patisiranum.
• Jeden ml obsahuje patisiranum 2 mg jako patisiranum natricum.
• Jedna injekční lahvička obsahuje patisiranum 10 mg jako patisiranum natricum.
• Dalšími složkami jsou dilinoleylmethanol,
methoxymakrogol 2000 karbamoyl-dimyristoylglycerol, kolfosceryl-stearát, cholesterol,
heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného, dihydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný a
voda pro injekci
Jak přípravek Onpattro vypadá a co obsahuje toto balení
• Přípravek Onpattro je téměř bílý, opalescentní homogenní koncentrát pro infuzní roztok koncentrát• Přípravek Onpattro je dodáván v baleních obsahujících jednu injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Alnylam Netherlands B.V.
Antonio Vivaldistraat 1083 HP Amsterdam
Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Alnylam Netherlands B.V.
Tél/Tel: 0800 81 443 medinfo@alnylam.com

Malta
Genesis Pharma Tel: +357 medinfo@genesispharmagroup.com

България
Genesis Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: ⬀㌵
Nederland 
吀浥搀楮
Česká republika
Alnylam Czech s.r.o.
Tel: 800 050 450 medinfo@alnylam.com

Norge
Alnylam Sweden AB
Tlf: 800 544 00 medinfo@alnylam.com

Danmark
Alnylam Sweden AB
Tlf: 433 105 15 medinfo@alnylam.com

Österreich
Alnylam Austria GmbH
Tel: 0800070339 medinfo@alnylam.com

Deutschland 
Tel: 08002569526 medinfo@alnylam.com

Polska
Alnylam Netherlands B.V.
Tel: 0800 000 medinfo@alnylam.com

Ελλάδα
ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε 
Τηλ: +30 210 87 71
Portugal 
吀浥搀楮
España
Alnylam Pharmaceuticals Spain SL
Tel: 900810212 medinfo@alnylam.com

România
Genesis Biopharma Romania SRL
Tel: +40 21 403 medinfo@genesispharmagroup.com

France
Alnylam France SAS
Tél: 0805542656 medinfo@alnylam.com

Slovenija
Genesis Pharma Adriatic d.o.o
Tel: +385 1 5813 medinfo@genesispharmagroup.com

Hrvatska
Genesis Pharma Adriatic d.o.o
Tel: +385 1 5813 medinfo@genesispharmagroup.com

Slovenská republika
Alnylam Netherlands B.V.
Tel: 0800 601 medinfo@alnylam.com

Ireland 
吀浥搀楮
Suomi/Finland
Alnylam Sweden AB
Puh/Tel: 0800 417 452 medinfo@alnylam.com

Italia 
吀浥搀楮
Sverige
Alnylam Sweden AB
Tel: 020109162 medinfo@alnylam.com

Κύπρος
Genesis Pharma Τηλ㨀‫㌵
United Kingdom Alnylam UK Ltd.
Tel: 08001412569 medinfo@alnylam.com

Luxembourg/Luxemburg
Alnylam Netherlands B.V.
Tél/Tel: 80085235 medinfo@alnylam.com

Eesti, Ísland, Latvija, Lietuva, Magyarország
Alnylam Netherlands B.V.
Tel/Sími: +31 20 369 medinfo@alnylam.com

Tato příbalová informace byla naposledy revidována MM/RRRR.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.


Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Požadovaná premedikace

Všichni pacienti mají dostat před podáním přípravku Onpattro premedikaci pro omezení rizika reakcí
souvisejících s infuzí přípravku Onpattro nejméně 60 minut před zahájením infuze:
• intravenózní kortikosteroid • perorální paracetamol • intravenózní H1 blokátor • intravenózní H2 blokátor
Pokud není k dispozici nebo není snášena intravenózní forma premedikace, mohou být podány
perorální ekvivalenty.

Pokud je to z klinického hlediska indikováno, je možné snížit dávku kortikosteroidu po maximálně
2,5mg krocích na minimální dávku 5 mg dexamethasonu každým snížením premedikační dávky kortikosteroidů musí pacient absolvovat nejméně 3 infuze
přípravku Onpattro po sobě bez vzniku IRR.

V případě potřeby lze podat dodatečné nebo vyšší dávky jedné nebo více premedikací pro snížení
rizika IRR.

Příprava infuzního roztoku

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití.

Přípravek Onpattro musí být před intravenózní infuzí naředěn roztokem chloridu sodného 9 mg/ml
techniky následujícím způsobem:
• Vyjměte přípravek Onpattro z chladničky. Neprotřepávejte ani nepromíchávejte rychlým
krouživým pohybem.
• Pokud byla lahvička zamražena, zlikvidujte ji.
• Proveďte vizuální kontrolu na přítomnost částic a změnu barvy. Nepoužívejte, pokud došlo ke
změně barvy nebo jsou přítomny cizí částice. Přípravek Onpattro je téměř bílý, opalescentní,
homogenní roztok. Na vnitřním povrchu injekční lahvičky můžete vidět bílou až téměř bílou
vrstvu, typicky na rozhraní tekutiny a prostoru nad ní. Kvalita přípravku není ovlivněna
přítomností bílé nebo téměř bílé vrstvy.
• Vypočtěte požadovaný objem přípravku Onpattro na základě doporučené dávky podle tělesné
hmotnosti.
• Natáhněte celý obsah jedné nebo více injekčních lahviček do jedné sterilní injekční stříkačky.
• Přefiltrujte přípravek Onpattro pomocí sterilního 0,45mikronového polyethersulfonového filtru pro injekční stříkačky do sterilní nádobky.
• Pomocí sterilní injekční stříkačky natáhněte požadovaný objem filtrovaného přípravku Onpattro
ze sterilní nádobky.
• Nařeďte požadovaný objem přípravku Onpattro do infuzního vaku obsahujícího roztok chloridu
sodného 9 mg/ml di• Opatrně převraťte vak vzhůru nohama, aby se roztok promíchal. Neprotřepávejte. Přípravek se
nesmí mísit ani ředit s jinými léčivými přípravky.
• Veškerý nepoužitý přípravek Onpattro zlikvidujte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
• Přípravek Onpattro neobsahuje žádné konzervační látky. Naředěný roztok má být podán
okamžitě po přípravě. Pokud není použit okamžitě, uchovejte naředěný roztok v infuzním vaku
při pokojové teplotě Chraňte před mrazem.

Podávání

Přípravek Onpattro je určený k intravenóznímu podání.
• Před intravenózní infuzí se přípravek Onpattro musí naředit.
• Musíte použít vyhrazenou infuzní linku s infuzním setem obsahujícím 1,2mikronový PES in-
line infuzní filtr. Musíte použít infuzní sety, které neobsahují di• Naředěný roztok přípravku Onpattro má být aplikován intravenózně po dobu přibližně 80 minut
při úvodní rychlosti infuze přibližně 1 ml/min po dobu prvních 15 minut, pak se zvýší rychlost
přibližně na 3 ml/min po zbývající dobu podávání infuze. Doba trvání infuze může být
prodloužena v případě IRR.
• Přípravek Onpattro se musí podávat volně tekoucí nitrožilní infuzí. Místo podání infuze se musí
monitorovat s ohledem na možnou infiltraci během podávání. Suspektní extravazace má být
léčena podle standardní praxe pro nonvezikanty.
• Pacient musí být sledován během infuze a je-li to klinicky indikováno, po podání infuze.
• Po dokončení infuze se má intravenózní aplikační set propláchnout roztokem chloridu sodného
mg/ml






















PŘÍLOHA IV

VĚDECKÉ ZÁVĚRY A ZDŮVODNĚNÍ ZMĚNY V REGISTRACI
Vědecké závěry

S ohledem na hodnotící zprávu výboru PRAC týkající se pravidelně aktualizované zprávy /
aktualizovaných zpráv o bezpečnosti závěrům:

Vzhledem k dostupným údajům o dysfonii z klinického hodnocení / klinických hodnocení a
spontánních hlášení zahrnujících v některých případech těsnou časovou souvislost, k pozitivní
dechallenge a/nebo rechallenge a vzhledem k pravděpodobnému mechanismu účinku považuje
zpravodaj výboru PRAC kauzální vztah mezi patisiranem a dysfonií za přinejmenším přijatelnou
možnost. Zpravodaj výboru PRAC dospěl k závěru, že informace o přípravcích obsahujících
patisiran mají být příslušným způsobem pozměněny.

Výbor CHMP souhlasí s vědeckými závěry výboru PRAC.

Zdůvodnění změny v registraci

Na základě vědeckých závěrů týkajících se patisiranu výbor CHMP zastává stanovisko, že poměr
přínosů a rizik léčivého přípravku obsahujícího / léčivých přípravků obsahujících patisiran zůstává
nezměněný, a to pod podmínkou, že v informacích o přípravku budou provedeny navrhované
změny.

Výbor CHMP doporučuje změnu v registraci.