LAMOTRIGINE NEURAXPHARM -

Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigine Neuraxpharm 25 mg tablety
Lamotrigine Neuraxpharm 50 mg tablety
Lamotrigine Neuraxpharm 100 mg tablety
Lamotrigine Neuraxpharm 200 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Lamotrigine Neuraxpharm 25 mg tablety obsahuje lamotriginum mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 46,312 mg laktózy v 1 tabletě.

Jedna tableta přípravku Lamotrigine Neuraxpharm 50 mg tablety obsahuje lamotriginum mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 92,625 mg laktózy v 1 tabletě.

Jedna tableta přípravku Lamotrigine Neuraxpharm 100 mg tablety obsahuje lamotriginum
100 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 185,250 mg laktózy v 1 tabletě.

Jedna tableta přípravku Lamotrigine Neuraxpharm 200 mg tablety obsahuje lamotriginum
200 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: 370,500 mg laktózy v 1 tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Lamotrigine Neuraxpharm 25 mg tablety: světle žluté, kulaté, ploché, nepotahované
tablety, z jedné strany s půlicí rýhou, o průměru 6,03-6,67 mm
Lamotrigine Neuraxpharm 50 mg tablety: světle žluté, kulaté, ploché, nepotahované
tablety, z jedné strany s půlicí rýhou, o průměru 7,54-8,34 mm
Lamotrigine Neuraxpharm 100 mg tablety: světle žluté, kulaté, ploché, nepotahované
tablety, z jedné strany s půlicí rýhou, o průměru 9,80-10,84 mm
Lamotrigine Neuraxpharm 200 mg tablety: světle žluté, kulaté, ploché, nepotahované
tablety, z jedné strany s půlicí rýhou, o průměru 12,32-13,08 mm

Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie

Dospělí a dospívající od 13 let
- Přídatná léčba nebo monoterapie epilepsie s parciálními a generalizovanými
záchvaty, včetně tonicko-klonických záchvatů.
- Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Lamotrigine Neuraxpharm
se podává jako přídatná léčba, ale u Lennox-Gastautova syndromu může být
úvodním antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let
- Přídatná léčba epilepsie s parciálními a generalizovanými záchvaty, včetně
tonicko-klonických záchvatů a záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým
syndromem.
- Monoterapie u záchvatů typických absencí.

Bipolární porucha
Dospělí od 18 let
- prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární poruchou I, kteří mají
převážně depresivní epizody (viz bod 5.1).

Lamotrigine Neuraxpharm není indikován k akutní léčbě epizod mánie nebo deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Znovuzahájení léčby
Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat přípravek
Lamotrigine Neuraxpharm, má předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až
po dávku udržovací, protože s vysokými úvodními dávkami a s překročením
doporučeného postupného zvyšování dávek lamotriginu je spojeno riziko závažné
vyrážky (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední dávky, tím opatrněji má
probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení podávání
lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), má být dávka přípravku Lamotrigine
Neuraxpharm zvyšována na udržovací dávku podle příslušného schématu.

Jestliže očekávaný přínos léčby jasně nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby
přípravek Lamotrigine Neuraxpharm nebyl znovu podáván pacientům, kterým byla léčba
ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou lamotriginem.

Epilepsie
Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky pro dospělé a dospívající od 13 let
(tabulka 1) a pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedeny níže.
Vzhledem k riziku vzniku vyrážky nemá být překročena úvodní dávka ani její následné
zvyšování (viz bod 4.4).


Pokud jsou souběžné AED vysazeny, nebo jiné AED/léčivé přípravky přidány do
léčebného režimu obsahujícího lamotrigin, je třeba zvážit možný účinek na
farmakokinetiku lamotriginu (viz bod 4.5).

Tabulka 1: dospělí a dospívající od 13 let – doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie: 25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100–200 mg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
50 až 100 mg, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi.
Někteří pacienti vyžadují k
dosažení požadované
odpovědi denní dávku mg.
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu.
12,5 mg/den
(podává se mg obden)
25 mg/den
(jednou denně)
100–200 mg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
25 až 50 mg, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi.
Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod
4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou
denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200–400 mg/den
(rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
100 mg, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi.
Někteří pacienti vyžadují k
dosažení požadované
odpovědi denní dávku mg.

Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz
bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které
výrazně neinhibují,
nebo neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100–200 mg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
50 až 100 mg, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s
lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim
doporučený pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

Tabulka 2: děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let – doporučený léčebný režim u
epilepsie (vyjádřený jako celková denní dávka v mg/kg tělesné hmotnosti/den)**:

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u
záchvatů typických
absencí
0,mg/kg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
1–15 mg/kg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
0,6 mg/kg/den, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi. Maximální
udržovací dávka je
200 mg/den.
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu.
0,mg/kg/den*
(jednou
denně)
0,3 mg/kg/den
(jednou denně)
1–5 mg/kg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
0,3 mg/kg/den, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi. Maximální
udržovací dávka je
200 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod
4.5)

Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
0,mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
1,2 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
5-15 mg/kg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
1,2 mg/kg/den, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi. Maximální
udržovací dávka je
400 mg/den.
Přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz
bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
0,mg/kg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
1-10 mg/kg/den
(jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
K dosažení udržovací dávky
lze denní dávku postupně
zvyšovat každý týden až
každé dva týdny nejvýše o
0,6 mg/kg/den, dokud není
dosaženo optimální
odpovědi. Maximální
udržovací dávka je
200 mg/den.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s
lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim
doporučený pro kombinaci lamotriginu s valproátem.
* Pokud je vypočtená denní dávka u pacientů užívajících valproát 1 mg a více, ale méně než
mg, lze 2 mg lamotriginu v prvních dvou týdnech užívat obden. Pokud je vypočtená denní
dávka u pacientů užívajících valproát menší než 1 mg, lamotrigin se nemá podávat.

**K léčbě malých dětí se musí použít jiné přípravky s nižším obsahem lamotriginu
v jedné tabletě.
Aby se u dětí zajistily terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat jejich tělesnou
hmotnost a při její změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku
dvou až šesti let budou potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného
dávkového rozmezí.

Je-li při přídatné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může
být ukončeno a pacienti mohou pokračovat v monoterapii lamotriginem.

Pediatrická populace

Děti ve věku do 2 let
Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby epilepsie s
parciálními záchvaty dětem ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4).

Nejsou žádné údaje o podávání u dětí do 1 měsíce. Lamotrigin se tedy nedoporučuje
podávat dětem do 2 let. Pokud je na základě klinické potřeby přesto rozhodnuto o léčbě,
viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha
Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou
uvedeny níže v tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k
udržovací stabilizující dávce za více než šest týdnů (tabulka 3), po které jiné psychotropní
přípravky a/nebo antiepileptika mohou být vysazeny, je-li to z klinického hlediska
indikováno (tabulka 4). Úprava dávky následující po přidání dalších psychotropních
přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže (tabulka 5). Vzhledem k riziku
výskytu vyrážky nemá být překročena úvodní dávka ani její následné zvyšování (viz bod
4.4).

Tabulka 3: dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po udržovací celkovou
denní stabilizující dávku při léčbě bipolární poruchy

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden 5. týden Cílová
stabilizující
dávka
(6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatná terapie BEZ valproátu a BEZ
induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které
výrazně neinhibují,
nebo neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den –
obvyklá cílová
dávka pro
optimální
odpověď
(jednou denně
nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
V klinických
studiích byly
užívány dávky
v rozmezí až mg/den.
Přídatná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu
na další současně
podávanou léčbu.
12,5 mg/den
(podává se
25 mg
obden)
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den -
obvyklá cílová
dávka pro
optimální
odpověď
(jednou denně,
nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)

Maximální
denní dávka
200 mg může
být podána v
závislosti na
klinické
odpovědi.
Přídatná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace – viz
bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou
denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
V 6. týdnu mg/den a je-li
potřeba, dávka
se zvýší v 7.
týdnu na
obvyklou
cílovou dávku
400 mg/den k
dosažení
optimální
odpovědi
(rozdělené ve
dvou dílčích
dávkách).
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s
lamotriginem v současnosti není známa (viz bod 4.5), má být použito zvyšování dávky
lamotriginu doporučené pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

*Cílová stabilizující dávka se mění v závislosti na klinické odpovědi.

Tabulka 4: dospělí od 18 let - udržovací stabilizující celková denní dávka u
bipolární poruchy po vysazení souběžné léčby

Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou
být vysazeny, jak je ukázáno níže.

Léčebný režim Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu
(před
vysazením)
1. týden
(začátek
vysazování
léčby)
2. týden 3. týden
(a další)*
Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), v
závislosti na původní dávce lamotriginu:
Když je valproát
vysazen, zdvojnásobí
se stabilizující
dávka, nepřekračuje
se zvýšení o více než
100 mg/den 200 mg/den Udržovat tuto dávku (mg/den)
(rozděleně ve dvou dílčích
dávkách).

100 mg/týden. 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržovat tuto
dávku (mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), v závislosti na
původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim má být použit
při vysazení
následujících
přípravků:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru.
400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den
300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den
200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den
Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou
glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací
režim má být použit
při vysazení
přípravků, které
výrazně neinhibují
ani neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (dávka mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách) (dávkovací rozmezí
100 až 400 mg/den).
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s
lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), je doporučený režim léčby
lamotriginem tento: zpočátku udržovat stávající dávku a léčbu lamotriginem upravovat v
závislosti na klinické odpovědi.
* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den.

Tabulka 5: dospělí od 18 let – nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných
přípravků u bipolární poruchy:

S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných přípravků nejsou klinické
zkušenosti.
Nicméně, na základě interakčních studií s jinými přípravky, byla vytvořena následující
doporučení:

Léčebný režim Současná
stabilizující
dávka
lamotriginu
(před
nasazením
přídatné léčby)
1. týden
(začátek s
přídatnou
léčbou)
2. týden 3. týden a
další
Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5), v závislosti na

původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim má být použit
s valproátem bez
ohledu na další
současně podávanou
léčbu.
200 mg/den 100 mg/den Udržovat tuto dávku
(100 mg/den).
300 mg/den 150 mg/den Udržovat tuto dávku
(150 mg/den).
400 mg/den 200 mg/den Udržovat tuto dávku
(200 mg/den).
Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát
(viz bod 4.5), v závislosti na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací
režim má být použit
při přidání
následujících
přípravků bez
valproátu:
fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
rifampicin
lopinavir/ritonavir
200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den
150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den
100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den
Přidání přípravků, které výrazně NEinhibují, nebo NEindukují lamotriginovou
glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací
režim má být použit
při přidání jiných
přípravků, které
výrazně neinhibují,
nebo neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci.
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky
(200 mg/den; dávkovací rozmezí 100-400 mg/den).
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s
lamotriginem v současnosti není známá (viz bod 4.5), má být použit léčebný režim
lamotriginu doporučený pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání přípravku Lamotrigine Neuraxpharm pacientům s bipolární
poruchou
Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem
neprokázalo zvýšení incidence, závažnosti ani typu nežádoucích účinků. Proto pacienti
mohou ukončit léčbu přípravkem Lamotrigine Neuraxpharm bez postupného snižování
dávek.

Děti a dospívající do 18 let věku:
Přípravek Lamotrigine Neuraxpharm se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože
randomizovaná vyřazovací studie neprokázala významnou účinnost a ukázala zvýšené
hlášení suicidality (viz body 4.4 a 5.1).


Obecná doporučení pro dávkování přípravku Lamotrigine Neuraxpharm u zvláštních
skupin pacientů

Ženy užívající hormonální antikoncepci
Užívání kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) přibližně dvojnásobně
zvýšuje clearance lamotriginu vedoucí ke snížení hladin lamotriginu. Po titraci může být
potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobně) k docílení maximální
terapeutické odpovědi. V průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo
pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt
nežádoucích účinků souvisejících s dávkou.
Proto se má zvážit jako první volba antikoncepce, jejíž režim nezahrnuje týden bez
medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce nebo nehormonální metody
antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz
body 4.4 a 4.5). Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální
antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila každý týden o 50 až 100 mg/den, podle
individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky nemá překročit toto rozmezí, pokud
klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických koncentrací
lamotriginu před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako
potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka má být
upravena. Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden
bez medikace („týden bez tablet“), monitorování plazmatické hladiny lamotriginu má být
provedeno během 3. týdne aktivní léčby, tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto jako
lék první volby má být zvažována antikoncepce bez týdne bez medikace (např.
kontinuální hormonální antikoncepce nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body
4.4 a 4.5).

Ukončení užívání hormonální antikoncepce u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a
4.5). Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50–100 mg každý
týden (rychlostí nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního
období, jestliže klinická odpověď nenaznačuje jinak. Měření plazmatických koncentrací
lamotriginu před a po ukončení užívání hormonální antikoncepce může být bráno jako
potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu. Ženám, které si přejí ukončit užívání
hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby („týden bez tablet“), má být
provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne aktivní léčby,
tj. 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin lamotriginu po
trvalém ukončení užívání antikoncepčních tablet nemají být odebírány v průběhu prvního
týdne po ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci
Zvyšování dávky má sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají
udržovací dávky lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace

Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná
žádná úprava doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.

U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory
glukuronidace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává
atazanavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se atazanavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu
týdnů po zahájení nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět
kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku
lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná
úprava doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.

U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory
glukuronidace, může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává
lopinavir/ritonavir, nebo snížit, pokud se lopinavir/ritonavir vysazuje. Před a v průběhu týdnů po zahájení nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět
kontroly hladiny lamotriginu v plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku
lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Starší pacienti (nad 65 let)
Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika
lamotriginu není v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších
dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Při podávání přípravku Lamotrigine Neuraxpharm pacientům s renálním selháním je
třeba zvýšená obezřetnost. U pacientů v terminálním stadiu renálního selhání se úvodní
dávky lamotriginu mají řídit průvodní medikací. Snížení udržovací dávky je zapotřebí u
pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se
středně těžkou poruchou funkce jater (stupně B podle Child-Pughovy klasifikace)
přibližně o 50 % a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (stupně C podle Child-
Pughovy klasifikace) přibližně o 75 %. Postupně zvyšované a udržovací dávky mají být
upraveny podle klinické odezvy (viz bod 5.2).

Způsob podání
Perorální podání.

Lamotrigine Neuraxpharm lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka
Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi
týdnů po zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně
odeznívající exantémy, byly však hlášeny také závažné vyrážky vyžadující hospitalizaci a
ukončení podávání lamotriginu. Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující
vyrážky, jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza
(TEN) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), také známá jako
hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Incidence závažných kožních vyrážek při užívání doporučených dávek lamotriginu u
dospělých s epilepsií ve studiích byla přibližně 1 : 500. Přibližně polovina z těchto
případů byla hlášena jako Stevens-Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických
studiích u pacientů s bipolární poruchou se závažná kožní vyrážka vyskytla přibližně u z 1000 pacientů.

U dětí je riziko závažných kožních vyrážek vyšší než u dospělých. Dostupné údaje z
několika studií naznačují, že incidence vyrážek vyžadujících hospitalizaci je u
epileptických dětí 1 : 300 až 1 : 100.
Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního
původu, a proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie
lamotriginem vyvinou kožní vyrážka s horečkou, lékaři pomýšleli na možnou reakci na
lamotrigin.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:
- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené eskalace jeho
dávkování (viz bod 4.2);
- se současným podáváním valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo vyrážky po jiných
antiepileptikách, jelikož četnost nezávažných vyrážek při léčbě lamotriginem byla
přibližně trojnásobná u těchto pacientů, než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (děti i dospělé), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů
vyšetřit a okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Lamotrigine Neuraxpharm, dokud
není zcela jasné, že exantém nesouvisí s lamotriginem. Doporučuje se, aby Lamotrigine
Neuraxpharm nebyl opět podán pacientům, kterým bylo ukončeno podávání lamotriginu
z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě lamotriginem, pokud případný přínos jasně
nepřevyšuje možné riziko. Pokud dojde po užití lamotriginu u pacienta k rozvoji SJS,
TEN nebo DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom
přecitlivělosti. Tento stav je charakterizován proměnlivým obrazem systémových
příznaků zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém, abnormality krve, jater,
ledvin a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento syndrom nabývá nejrůznějších
stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci
a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace
přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného

exantému. Vzniknou-li tyto známky a příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a
jestliže nelze prokázat jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku
Lamotrigine Neuraxpharm.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha
případech se při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice
vedla k rychlému návratu příznaků, které byly často závažnější.
Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy související s předchozí
léčbou lamotriginem, se lamotrigin již nemá znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8).
V několika případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení
dávky nebo rychlé titraci směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou
s lamotriginem u pacienta vykazujícího známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení
od slunce), je třeba zvážit přerušení léčby. Jestliže se pokračování v léčbě lamotriginem
považuje za klinicky odůvodněné, má být pacientovi doporučeno, aby se nevystavoval
slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal ochranná opatření (např. aby používal
ochranný oděv a opalovací krém).

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je
charakterizována známkami a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické
příznaky, hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, cytopenie, vysoká hladina feritinu v
séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce jater a koagulace. Obecně se symptomy
vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být život ohrožující.

Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a
mají být poučeni, že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou
pomoc.

Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a
zvážena diagnóza HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude
možné stanovit jinou příčinu.

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u pacientů hlášen výskyt
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem
kontrolovaných klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko
sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám a
dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.

Proto mají být pacienti sledováni se zaměřením na výskyt sebevražedných představ a
chování a má být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) mají
být upozorněni na to, že v případě sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat
lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k
náhlému vzniku suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě
bipolární poruchy, včetně přípravku Lamotrigine Neuraxpharm. Proto pacienti užívající
přípravek Lamotrigine Neuraxpharm k léčbě bipolární poruchy mají být pečlivě

sledováni se zaměřením na klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a
suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době změny dávky. Někteří pacienti, zvláště
s anamnézou sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí dospělí a pacienti, u kterých
se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují sebevražedné představy, mohou být
vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek nebo sebevražedných pokusů, a proto
mají být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků)
a/nebo náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky
závažné, vznikly náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je
třeba zvážit změnu léčebného režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce
Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázáno přibližně
dvojnásobné zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu
(viz bod 4.5). Snížení hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po
titraci může být ve většině případů potřeba vyšší udržovací dávka lamotriginu (až
dvojnásobně) k docílení maximální terapeutické odpovědi. Při ukončení užívání
hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace
lamotriginu může být spojeno s nežádoucími účinky závislými na dávce. Pacienti mají
být sledováni s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají
hormonální antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k
postupnému přechodnému zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod
4.2). Změny hladin lamotriginu tohoto druhu můžou být spojovány s nežádoucími
účinky. Proto má být jako první volba zváženo podávání hormonální antikoncepce bez
týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce nebo nehormonální
metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem
nebyly studovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při
kombinaci lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/
levonorgestrel) došlo k mírnému zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické
hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto změn na ovariální ovulační aktivitu není
znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést ke snížení účinnosti
antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální přípravky s lamotriginem.
Pacientky mají být proto poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu, jako
je menstruační krvácení mimo obvyklé období.

Dihydrofolátreduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii
existuje možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované
jednoroční aplikace však lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace
hemoglobinu, středního objemu erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v

erytrocytech. Významné změny koncentrace folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal
ani během pětileté aplikace.

Renální selhání
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu u subjektů s terminálním renálním
selháním nebyly zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U
pacientů s renálním selháním je však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných
metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto pacientů potřebná zvláštní opatrnost.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin
Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamotrigine Neuraxpharm pacientům
léčeným jinými přípravky obsahujícími lamotrigin.

EKG typu Brugada
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a
typickým EKG typu Brugada. U pacientů s Brugada syndromem se má použití
lamotriginu pečlivě zvážit.

Pediatrická populace

Vývoj u dětí
Nejsou dostupné údaje ohledně vlivu lamotriginu na růst, sexuální dozrávání, kognitivní,
emocionální a behaviorální vývoj u dětí.

Bezpečnostní opatření spojená s epilepsií
Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení podávání přípravku
Lamotrigine Neuraxpharm může vyprovokovat rebound epileptické záchvaty. Pokud
nejsou bezpečnostní důvody (například exantém) k náhlému vysazení, má se přípravek
Lamotrigine Neuraxpharm vysazovat postupným snižováním dávky v průběhu dvou
týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus,
mohou vést k rhabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární
koagulaci, někdy s fatálním zakončením.
Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti záchvatů místo zlepšení. U
pacientů s více než jedním typem záchvatů má být zvážen přínos kontroly jednoho typu
záchvatu oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatu.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické záchvaty.

Dosavadní údaje poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů
jsou menší, než na kombinaci s antiepileptikem neindukujícím enzymy. Příčina není
známá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě záchvatů typických absencí nemusí být účinnost
setrvalá u všech pacientů.

Opatření spojená s bipolární poruchou

Děti a dospívající ve věku do 18 let
U dětí a dospívajících s velkou depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami
je léčba antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a
chování.

Tablety přípravku Lamotrigine Neuraxpharm obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolismus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-
difosfo (UDP)glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují
glukuronidaci, mohou proto zřetelně ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně
silné induktory enzymu cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že
indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus lamotriginu..

Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici
enzymů cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat vlastní metabolismus, ale tento
efekt je mírný a pravděpodobně bez signifikantních klinických důsledků.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu
lamotriginu, jsou uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou
uvedeny v bodě 4.2. Kromě toho tato tabulka uvádí ta léčiva, u kterých byl prokázán
malý nebo žádný vliv na koncentraci lamotriginu. Obecně se neočekává, že by souběžné
podávání těchto léčiv mělo jakýkoli klinický dopad. Nicméně by měla být věnována
zvýšená pozornost pacientům, jejichž epilepsie je citlivá na kolísání hladiny lamotriginu.

Tabulka 6: působení jiných léčivých přípravků na glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které
signifikantně inhibují
glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které
signifikantně indukují
glukuronidaci lamotriginu
Přípravky, které nemají
signifikantní inhibiční ani
indukční účinek na
glukuronidaci lamotriginu
valproát atazanavir/ritonavir*
karbamazepin
kombinace ethinylestradiol/
levonorgestrel**
lopinavir/ritonavir
fenobarbital
fenytoin
primidon
rifampicin

aripiprazol
bupropion
felbamát
gabapentin
lacosamid
levetiracetam
lithium
olanzapin
oxkarbazepin
paracetamol
perampanel
pregabalin

topiramát
zonisamid

*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2). Pro ženy užívající hormonální antikoncepci,
viz též bod 4.4 Hormonální antikoncepce.

Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a
přibližně na dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů
užívajících souběžnou léčbu s valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod
4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) s
vlastnostmi induktorů hepatálních enzymů biotransformujících léčiva indukují
glukuronidaci lamotriginu a urychlují metabolizaci lamotriginu. U pacientů souběžně
užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo primidonem je
třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídatném zavedení lamotriginové terapie
hlášeny nežádoucí účinky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať,
ataxii, diplopii, rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto příhody obvykle ustoupí po snížení
dávky karbamazepinu. Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a
oxkarbazepinem u zdravých dospělých dobrovolníků, ale snížené dávkování nebylo
zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem
dochází ke snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých
dobrovolnících užívajících dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu ale
oxkarbazepin neovlivňoval metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňoval
metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů užívajících souběžnou léčbu s
oxkarbazepinem se má použít léčebný režim pro lamotrigin v podpůrné léčbě bez
valproátu a bez induktorů lamotriginové glukoronidace (viz bod 4.2).

Ve studiích na zdravých dobrovolnících se současné užívání felbamátu (1 200 mg dvakrát
denně) s lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky
významným účinkem na farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali
lamotrigin s gabapentinem, nebo pouze lamotrigin, gabapentin nevedl ke změně zdánlivé
clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové
interakce mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických
koncentrací obou látek. Tyto údaje ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku
levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje farmakokinetiku lamotriginu.

Minimální plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny
souběžným podáním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a
pregabalinem nedochází k farmakokinetickým interakcím.


Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu mělo za
následek 15% zvýšení koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při souběžném užití zonisamidu (200 až 400 mg/den) s
lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek
na farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických
studiích u pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lacosamidu
(200, 400 nebo 600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích
sledujících podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně
generalizovanými tonickoklonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka
perampanelu (12 mg/den) vylučování lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v
kontrolovaných studiích nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické
koncentrace souběžně aplikovaných antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že
lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich vazebného místa na proteinech.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého
lithium-glukonátu dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna podáním
lamotriginu v dávce 100 mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný účinek na
farmakokinetiku jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedly pouze k mírnému
vzestupu hodnot AUC glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studiích na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu
snižuje AUC lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg
neovlivňuje farmakokinetiku olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky
signifikantní vliv na farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých
dospělých dobrovolníků. Při souběžném užití 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze dobrovolníků hlásilo spavost, ve srovnání s 1 z 20 v případech, kdy byl risperidon podán
samostatně a žádným, pokud byl samostatně podán lamotrigin.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární poruchou I, kteří dostávali
lamotrigin podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky
aripiprazolu zvýšeny z 10 mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se
aripiprazol podával jednou denně po dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné
snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu 2-N-glukuronidu je
minimálně inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo
lorazepamem. Výsledky těchto provedených studií rovněž naznačují, že metabolismus
lamotriginu není pravděpodobně inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem,

risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Údaje bufuralolového metabolismu
získaného z lidských jaterních mikrosomů dále naznačují, že lamotrigin nevede k redukci
clearance léčiv metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci
Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studiích na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních
kontraceptiv 30 μg ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné perorální tabletě,
došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení clearance perorálně podávaného lamotriginu,
který se projevil průměrně 52% a 39% poklesem hodnot AUC a Cmax lamotriginu.
Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne bez aktivní
medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez aktivní
medikace před podáním další dávky dvojnásobně vyšší, než při současném podávání
lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat
doporučení pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální
antikoncepce, ale udržovací dávku lamotriginu bude ve většině případů třeba zvýšit, nebo
snížit na začátku, nebo při ukončení podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonální antikoncepce
Ve studiích na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu
žádný účinek na farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních
kontraceptiv. Byl však pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu
vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o
12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během studie ukazovaly u některých
žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv sérové hodnoty
progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru
na ovariální ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných
než 300 mg/den nebyly studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky
nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiná léčiva
Ve studiích na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a
snižoval poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za
glukuronidaci. U pacientů, kterým je současně podáván rifampicin, se má použit vhodný
léčebný režim (viz bod 4.2).
Ve studiích na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu
plazmatické koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů
užívajících současně léčbu s lopinavirem/ritonavirem se má použít vhodný léčebný režim
(viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/mg), podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednorázová dávka
100 mg) průměrně o 32 % resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu
atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.


Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-
glukuronid, je při potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem
organických kationtových transportérů 2 (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto
údaje ukazují, že lamotrigin je in vitro silnější inhibitor OCT 2 než cimetidin, s
hodnotami IC50: 53,8 μmol resp. 186 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými
přípravky vylučovanými ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin,
gabapentin a vareniklin), může mít za následek zvýšení plazmatických hladin těchto
léčivých přípravků.

Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto
léčivé přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně
Ženám ve fertilním věku má podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje
otěhotnět, je třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému
přerušení antiepileptické léčby, vzhledem k možnému výskytu křečí, které mohou mít
závažné důsledky pro ženu a plod. Kdykoliv je to možné, má být preferována
monoterapie, protože kombinovaná antiepileptická léčba může být spojena s vyšším
rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, v závislosti na
dalších použitých antiepilepticích.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu

Těhotenství
Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen, které dostávaly lamotrigin v
monoterapii v průběhu prvního trimestru těhotenství (více než 8700), nenasvědčují
zásadnímu zvýšení rizika závažných kongenitálních malformací včetně rozštěpových vad
obličeje. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba přípravkem Lamotrigine Neuraxpharm v období těhotenství považována za
nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke
zvýšení rizika embryofetálního poškození cestou snížení hladiny kyseliny listové (viz bod
4.4). Při plánování těhotenství a v časném období těhotenství má být zváženo podávání
kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho
terapeutický účinek. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení plazmatické hladiny
lamotriginu s možným rizikem ztráty kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se
hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s rizikem výskytu nežádoucích účinků
spojených s dávkou, proto sérové hladiny lamotriginu mají být sledovány před, v průběhu
a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je to nutné, dávka má
být přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni jako
před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc po porodu mají být
sledovány nežádoucí účinky spojené s dávkou.

Kojení

Bylo zaznamenáno, že lamotrigin proniká do mateřského mléka ve velmi variabilních
koncentracích, což má za následek, že celkové hladiny lamotriginu u kojenců dosahují až
přibližně 50 % hodnot zaznamenaných u matky. Proto mohou u některých kojenců sérové
koncentrace lamotriginu dosahovat hodnot, při kterých se již objevují farmakologické
účinky.

Je třeba zvážit možné přínosy kojení oproti možnému riziku nežádoucích účinků, jež by
se mohly vyskytnout u kojence. Pokud se žena rozhodne kojit, zatímco užívá lamotrigin,
je třeba kojence sledovat pro možný výskyt nežádoucích účinků, jako jsou sedace,
vyrážka a nízký přírůstek tělesné hmotnosti.

Fertilita
V reprodukčních studiích na zvířatech podávání lamotriginu nepoškodilo fertilitu (viz
bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní,
pacienti užívající Lamotrigine Neuraxpharm k léčbě epilepsie mají specifické záležitosti
týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě
studie na dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou
koordinaci, pohyby očí, kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil
od vlivu placeba. V klinických studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky
neurologického charakteru, jako závrať a diplopie, proto před řízením motorového
vozidla nebo obsluze strojů musí pacienti zjistit individuální vnímavost na léčbu
přípravkem Lamotrigine Neuraxpharm.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pro indikace epilepsie a bipolární poruchy vycházejí z dostupných
údajů z kontrolovaných klinických studií a dalších klinických zkušeností a jsou uvedeny
v tabulce níže. Kategorie četností jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií
[monoterapie epilepsie (označené †) a bipolární porucha (označené §)]. Tam, kde se
kategorie četností liší mezi údaji z klinických studií s epilepsií a bipolární poruchou, je
zobrazena nejvíce konzervativní četnost. Tam, kde nejsou k dispozici údaje z
kontrolovaných klinických studií, jsou kategorie četností odvozeny z dalších klinických
zkušeností.

Pro klasifikaci nežádoucích účinků byla použita následující konvence:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Četnost
Poruchy krve a Hematologické abnormality1 včetně neutropenie,

lymfatického
systému
leukopenie, anémie, trombocytopenie,
pancytopenie, aplastické anémie, agranulocytózy

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)

Lymfadenopatie

Velmi vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní syndrom2

Hypogamaglobulinémie
Velmi vzácné

Není známo
Psychiatrické
poruchy
Agresivita, podrážděnost

Zmatenost, halucinace, tiky

Noční můry
Časté

Velmi vzácné

Není známo
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy§

Somnolence†§, závrať†§, tremor†, nespavost†,
agitovanost§

Ataxie†

Nystagmus†, aseptická meningitida (viz bod 4.4)

Nestabilita, pohybové poruchy, zhoršení
Parkinsonovy choroby3, extrapyramidové
účinky, choreoatetóza†, zvýšení četnosti
záchvatů


Velmi vzácné

Časté


Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné





Poruchy oka Diplopie†, rozmazané vidění†

Konjunktivitida
Méně časté

Vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Nauzea†, zvracení†, průjem†, sucho v ústech§ Časté
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání, jaterní dysfunkce4, zvýšení
hodnot jaterních testů
Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní vyrážka5†§

Alopecie, fotosenzitivní reakce

Stevens–Johnsonův syndrom§

Toxická epidermální nekrolýza

Léková reakce s eosinofilií a systémovými
příznaky
Velmi časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie§

Lupoidní reakce
Časté

Velmi vzácné

Poruchy ledvin a
močových cest
Tubulointersticiální nefritida, syndrom
tubulointersticiální nefritidy a uveitidy
Není známo
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava†, bolest§, bolest zad§ Časté

Popis vybraných nežádoucích účinků
1Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí být spojeny s
lékovou reakcí s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti
(viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití a Poruchy imunitního systému).
2Exantém byl hlášen také jako součást tohoto syndromu, také známého jako DRESS.
Tento stav je charakterizovaný proměnlivým obrazem systémových příznaků
zahrnujících horečku, lymfadenopatii, faciální edém a abnormální hematologické, jaterní
a ledvinové nálezy. Tento syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti
a vzácně může vést k diseminované intravaskulární koagulaci a multiorgánovému
selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace přecitlivělosti (např. horečka,
lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li se takovéto
známky a příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich
jinou příčinu, má se zastavit podávání přípravku Lamotrigine Neuraxpharm (viz bod
4.4.).
3Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během jiných klinických zkušeností.
Existují údaje o tom, že lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již
dříve existující Parkinsonovou chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a
choreoatetózy u pacientů bez této diagnózy.
4Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen
výskyt izolovaných případů bez zjevných známek přecitlivělosti.
5V klinických studiích u dospělých pacientů se kožní vyrážka objevovala až u 8-12 %
pacientů užívajících lamotrigin a u 5-6 % pacientů užívajících placebo. Kožní vyrážky
vedly k ukončení léčby lamotriginem u 2 % pacientů. Vyrážka, obvykle
makulopapulózní, se obvykle objevovala během osmi týdnů po zahájení léčby
lamotriginem a vymizela po ukončení této léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní vyrážky zahrnující Stevens-
Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a léková reakce
s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS). I když u většiny postižených po vysazení
lamotriginu tyto syndromy ustoupily, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a
vyskytly se vzácné případy úmrtí v souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:
- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování
jeho dávkování (viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní
denzity, osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje
kostní metabolismus, nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme
zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky a známky:
Bylo hlášeno akutní požití dávek přesahujících deseti až dvacetinásobek maximální
terapeutické dávky, včetně fatálních případů. Příznaky předávkování zahrnovaly
nystagmus, ataxii, poruchy vědomí, grand mal záchvaty a kóma. U předávkovaných
pacientů bylo také pozorováno prodloužení komplexu QRS (zpoždění přenosu
komorového vzruchu).
Prodloužení komplexu QRS na více než 100 ms může být spojeno se závažnější
toxicitou.

Léčba:
Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována
náležitá podpůrná terapie. Má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivní
uhlí). Další léčba se odvíjí od klinického stavu pacienta. U předávkování nejsou
zkušenosti s hemodialýzou. U šesti dobrovolníků s poruchou funkce ledvin bylo 20 %
lamotriginu odstraněno z organismu v průběhu čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově
závislým („use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových
kanálů. Blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a inhibuje
uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku
epileptických záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzivním
vlastnostem lamotriginu.
Na rozdíl od toho nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární
poruchy, stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce s napěťově řízenými sodíkovými
kanály.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčiv na centrální nervový systém se
výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým
dobrovolníkům nelišily od výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce

1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg, významně narušily jemnou vizuálně motorickou
koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednorázové perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily
jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily
srdeční frekvenci, zatímco výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a
300 mg se nelišily od výsledků po aplikaci placeba.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost a bezpečnost u dětí ve věku 1 až 24 měsíců
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními
záchvaty byla sledována v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací
studii. Léčba byla zahájena u 177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným
jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Tablety obsahující 2 mg lamotriginu jsou tablety
obsahující nejnižší dávku lamotriginu dostupné na trhu. Proto by standardní dávkovací
schéma mělo být v některých případech přizpůsobeno během fáze titrace dávky
(například podáním tablety s 2 mg lamotriginu obden, pokud je vypočítaná dávka nižší
než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace, a následující dávka
byla buď snížena, nebo nebyla zvýšena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj.
očekávanou koncentraci u dospělých ve stejném čase. Snížení dávky až o 90 % bylo
nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. Třicet osm respondérů (> 40% snížení
četnosti výskytu záchvatů) bylo randomizováno k léčbě placebem nebo k pokračování
léčby lamotriginem. Poměr jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (jedinců) ve skupině s placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl
nebyl statisticky významný: 26,3 %, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.
Celkový počet 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo vystaveno lamotriginu v
dávkovém rozmezí 1 až 15 mg/kg/den po více než 72 týdnů. Bezpečnostní profil
lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě
toho, že bylo klinicky signifikantní zhoršení záchvatů (>=50 %) hlášeno častěji u dětí
mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Klinická účinnost a bezpečnost u Lennox-Gastautova syndromu
Nejsou dostupné údaje pro monoterapii u záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem.

Klinická účinnost v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární
poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární
poruchou I byla hodnocena ve dvou klinických studiích.

SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, dvojitě maskovanou (duble
dummy), placebem a lithiem kontrolovanou, randomizovanou studií s fixní dávkou
zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurencí výskytu depresí a/nebo výskytu
manických projevů u pacientů s bipolární poruchou I, u kterých v nedávné době proběhla,
nebo v té době probíhala velká depresivní epizoda. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v
monoterapii nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazení do jedné z pěti
terapeutických skupin: lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním
cílovým parametrem byla “doba do intervence pro poruchu nálady”(TIME), kde
intervencí byla buď přídatná farmakoterapie nebo elektrokonvulzivní léčba (ECT). Studie

SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie SCAB2003 se
lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím pacientů
s bipolární poruchou I, u kterých v nedávné době proběhla nebo v té době probíhala
manická epizoda. Výsledek je znázorněn v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci
výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární poruchou I
„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76 týdnu
Studie SCAB2003
Bipolar I
Studie SCABBipolar I
Vstupní
kritéria
Depresivní epizoda Manická epizoda
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez
intervence
0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,04
p-hodnota
Log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez depresí 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,40
p-hodnota
Log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,37
p-hodnota
Log rank
test
0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní epizody a doby do výskytu prvních
příznaků mánie/hypománie nebo smíšených epizod prokázaly, že pacienti léčení
lamotriginem mají výrazně delší dobu do výskytu první epizody deprese než pacienti s
placebem, a rozdíly léčby z hlediska času do výskytu mánie/hypománie nebo smíšených
epizod nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyla
odpovídajícím způsobem studována.

Děti (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací
studie s paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako
přídatné udržovací léčby k oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského
a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let), kteří byli diagnostikováni s bipolární poruchou I,
a u kterých byla zaznamenána úleva nebo zlepšení bipolární epizody během léčby
lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným antipsychotikem nebo jinými
náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba do výskytu
bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho, bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení
sebevražedného chování u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v
lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba (viz bod 4.2).


Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek
lamotriginu (až 400 mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG.
Nedošlo ke klinicky signifikantním účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s
placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné
metabolizaci při prvním průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací
dosahuje lamotrigin přibližně 2,5 hodiny po perorálním podání. Po požití potravy se doba
nutná k dosažení maximálních koncentrací poněkud prodlouží, avšak rozsah vstřebávání
není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v hodnotách maximálních
koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální koncentrace mění
vzácně.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné,
že by uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.
Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za
metabolismus lamotriginu.
Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce.
Neexistuje však důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních
antiepileptik, a údaje svědčí o tom, že nejsou pravděpodobné interakce mezi
lamotriginem a přípravky metabolizovanými enzymy cytochromu P450.

Eliminace
Zdánlivá plazmatická clearance je u zdravých jedinců přibližně 30 ml/min. Clearance
lamotriginu je hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných
metabolitů do moče. Méně než 10 % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi
% metabolitů lamotriginu se vylučují stolicí. Clearance a poločas nezávisejí na dávce.
Zdánlivý plazmatický poločas eliminace u zdravých jedinců je odhadnut na přibližně
33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým syndromem se
průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak
hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován průvodní medikací.
Průměrný poločas se při souběžném podávání lamotriginu a léčiv indukujících
glukuronidaci, jakými jsou karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při
podávání lamotriginu pouze s valproátem se zvyšuje v průměru na přibližně 70 hodin (viz
bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých.
Nejvyšší hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas eliminace
lamotriginu je obecně kratší u dětí než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně
hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s induktory jaterních enzymů, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze valproátu se u dětí poločas
eliminace zvyšuje na průměrné hodnoty 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, vážících 3 až 16 kg, kteří užívali
podobné perorální dávky přepočtené na kg tělesné hmotnosti jako dětí starší 2 let, byla
clearance snížená ve srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou hmotností. Průměrný
poločas eliminace byl odhadován na 23 hodiny u kojenců mladších než 26 měsíců
léčených induktory jaterních enzymů, 136 hodin při souběžném užití s valproátem a hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Interindividuální variabilita
perorální clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců
(47 %). Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve
stejném rozsahu jako u starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že u některých dětí s
tělesnou hmotností menší 10 kg budou pozorovány vyšší hladiny Cmax.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetické populační analýzy mladších a starších pacientů s epilepsií,
zahrnutých do stejných studií ukazují, že clearance lamotriginu se klinicky významně
nezměnila. Po jednorázových dávkách klesla zdánlivá clearance o 12 % z 35 ml/min ve
věkové skupině 20 let a na 31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní
léčbě byl 10 %, z 41 na 37 ml/min ve skupině mladších pacientů oproti starším
pacientům. Navíc byla zkoumána farmakokinetika lamotriginu u 12 zdravých starších
dobrovolníků po užití 150mg jednorázové dávky lamotriginu. Průměrná clearance u
starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance
(od 0,31 do 0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších
pacientech po podání jednorázové dávky pohybující se od 30 do 450 mg.

Porucha funkce ledvin
Dvanácti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti
hemodialyzovaným pacientům byla podávána jednorázová dávka 100 mg lamotriginu.
Průměrné hodnoty clearance byly 0,42 ml/min/kg (u pacientů s chronickým renálním
selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,57 ml/min/kg (v průběhu
hemodialýzy) ve srovnání 0,58 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Průměrné poločasy
eliminace byly 42,9 hodin (u pacientů s chronickým renálním selháním), 57,4 hodin (v
období mezi hemodialýzami) a 13,0 hodin (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání s
26,2 hodiny u zdravých dobrovolníků. Z celkového množství lamotriginu v těle bylo v
průměru přibližně 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu
čtyř hodin. Úvodní dávka lamotriginu pro tyto pacienty se má řídit průvodní medikací. U
pacientů s významnou poruchou funkce ledvin může být účinná snížená udržovací dávka
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byla provedena farmakokinetická studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s
různým stupněm poruchy funkce jater a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako
kontrolní skupina. Střední hodnota (medián) zdánlivé clearance lamotriginu byla 0,31,

resp. 0,24, resp. 0,10 ml/min/kg u pacientů s poruchou funkce jater stupně A, resp. B,
resp. C (podle Child–Pughovy klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině
zdravých dobrovolníků. Úvodní, vzestupné a udržovací dávky obecně mají být snížené u
pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti,
toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní
účinky, ale bylo pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při
vystavení nižším nebo stejným dávkám, jako jsou dávky očekávané u klinické expozice.
Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech vzhledem k závažnosti
maternální toxicity, proto teratogenní potenciál lamotriginu nebyl určen pro dávky vyšší,
než odpovídají klinické expozici.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace a v průběhu raného období po porodu
byla pozorována u potkanů zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto účinky byly
pozorovány při dávkách odpovídajících očekávané klinické expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění
v oddělení žaludu od předkožky, na průchodnost vagíny a snížení postnatálního váhového
přírůstku u F1 zvířat při expozici nižší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí,
v závislosti na ploše povrchu těla.

Ve studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené lamotriginem.
Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny listové
je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u
člověka.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských
zárodečných ledvinových buněk. IC50 byla přibližně devětkrát nad maximální
terapeutickou koncentrací. Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při
vystavení až přibližně dvojnásobné maximální terapeutické koncentraci. V klinických
studiích nebyl přítomen žádný klinicky významný účinek lamotriginu na interval QT u
zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Žlutý oxid železitý (E 172)
Povidon K30
Sodná sůl karboxylmethylškrobu (typ A)
Magnesium-stearát

Mastek
Koloidní bezvodý oxid křemičitý


6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lamotrigine Neuraxpharm 25 mg: PVC/Al blistr. Balení po 14, 21, 28, 30, 42, 50, 56 a
100 tabletách.
Lamotrigine Neuraxpharm 50 mg: PVC/Al blistr. Balení po 14, 28, 30, 42, 50, 56, 90, a 100 tabletách.
Lamotrigine Neuraxpharm 100 mg: PVC/Al blistr. Balení po 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 a
100 tabletách.
Lamotrigine Neuraxpharm 200 mg: PVC/Al blistr. Balení po 28, 30, 42, 50, 56 a tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s
místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

25 mg: 21/461/16-C
50 mg: 21/462/16-C
100 mg: 21/463/16-C
200 mg: 21/464/16-C




9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 11.