KYPROLIS -
Tabulka obsahu pro lék Kyprolis
Generic: Active substance: carfilzomib
ATC group: -
Active substance content: 10MG, 30MG, 60MG
Packaging: Vial
PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 37 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg cyklodextrinu
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 109 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 216 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu
Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje carfilzomibum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
Prášek pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a dexamethasonem
nebo pouze s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu
Léčba přípravkem Kyprolis má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou rakoviny.
Dávkování
Dávka se vypočítá na základě výchozí plochy povrchu těla pacienta Pacienti s BSA větší než 2,2 m2 mají dostat dávku náležící pro BSA 2,2 m2. Úprava dávky se nemusí
provádět při změnách tělesné hmotnosti menších nebo rovných 20 %.
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 10minutová
infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů následuje období bez léčby trvající 12 dní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na dávku 27 mg/m
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Léčba přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem po dobu delší než
18 cyklů má být založena na individuálním vyhodnocení přínosů a rizik, protože údaje o snášenlivosti
a toxicitě karfilzomibu pro léčbu delší než 18 cyklů jsou omezené
V kombinaci s přípravkem Kyprolis se lenalidomid podává v dávce 25 mg perorálně 1. - 21. den a
dexamethason v dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 1., 8., 15. a 22. den 28denních cyklů.
Snížení zahajovací dávky lenalidomidu se má zvážit podle doporučení v aktuálně platném souhrnu
údajů o přípravku pro lenalidomid, a to např. u pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby.
Dexamethason se má podat 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.
Tabulka 1. Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
1. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
2.-12. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
13. cyklus a další
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
a. Infuze trvá 10 minut a zůstává stejná během celého režimu
Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem
V kombinaci s dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová infuze dva po sobě
jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů léčby trvající 12 dní jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m2 dávka je 123 mg
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Když je Kyprolis podáván v kombinaci pouze s dexamethasonem, dexamethason se podává v dávce
20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. den 28denních cyklů.
Dexamethason má být podán 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.
Tabulka 2. Kyprolis v kombinaci se samotným dexamethasonem
Cyklus 1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.
den
24.-28.
den
Kyprolis Dexamethason
Cyklus 2 a všechny následující cykly
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.
den
24.-28.
den
Kyprolis Dexamethason
a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu
Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem
V kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová
infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů následuje období bez léčby trvající 12 dní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m2 dávka je 123 mg
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Dexamethason se podává v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den a v
dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 22. den každého 28denního cyklu. U pacientů ve
věku > 75 let podávejte dexamethason po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně
jednou týdně. Dexamethason se musí podávat 30 minut až 4 hodiny před Kyprolisem.
Daratumumab lze podávat intravenózně nebo subkutánně.
Je-li daratumumab podáván intravenózně, podává se v dávce 16 mg/kg aktuální tělesné hmotnosti,
v rozdělené dávce 8 mg/kg v 1. cyklu 1. a 2. den. Poté se daratumumab podává v dávce 16 mg/kg
jednou týdně v 1. cyklu 8., 15. a 22. den a ve 2. cyklu 1., 8., 15. a 22. den, poté po dobu 4 cyklů každé
týdny
Případně lze daratumumab podávat subkutánně v dávce 1 800 mg 1., 8., 15. a 22. den v 1. cyklu a 1.,
8., 15. a 22. den ve 2. cyklu, poté každé 2 týdny po dobu 4 cyklů ve zbývajících cyklech nebo do progrese onemocnění.
V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další informace o použití subkutánní formy.
Ve dnech, kdy se podává více než jeden z těchto přípravků, je doporučené pořadí podávání
následující: dexamethason, předinfuzní léčba u daratumumabu přípravkypodávané léčivé přípravky
Další podrobnosti o podávání naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab a
dexamethason.
Tabulka 3. Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem a daratumumabem
1. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání
2. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání 3. až
6. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání 7. cyklus a všechny další následující cykly
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu.
b. U pacientů ve věku > 75 let se dexamethason podává po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo
intravenózně jednou týdně.
Souběžně podávané léčivé přípravky
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis je třeba zvážit antivirovou profylaxi ke snížení rizika
reaktivace herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem,
s lenalidomidem a dexamethasonem, nebo se samotným dexamethasonem se doporučuje
tromboprofylaxe, která má být založena na vyhodnocení rizik a klinického stavu pacienta. Pro ostatní
souběžně podávané léčivé přípravky, které by mohly být nutné, jako např. profylaxe antacidy,
odkazujeme na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid a dexamethason.
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem je třeba
podávat předinfuzní léčbu, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí daratumumabu.
V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další podrobnosti o souběžně podávaných
léčivých přípravcích, včetně před a postinfuzní léčby.
Monitorování hydratace, tekutin a minerálů
Před podáním dávky přípravku Kyprolis v 1. cyklu je nutná přiměřená hydratace, a to zejména u
pacientů s vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu nebo s renální toxicitou. Všechny
pacienty je třeba sledovat z hlediska známek objemového přetížení a potřeba příjmu tekutin se má
upravit podle potřeb pacienta. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u
pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání bod 4.4
Doporučená hydratace spočívá jak v perorálním příjmu tekutin 1. dnem prvního cyklupřed každou dávkou v 1. cykludalších 250 - 500 ml tekutin intravenózně. V dalších cyklech se má pokračovat v perorální a/anebo
intravenózní hydrataci podle potřeby.
Pokud se podává v kombinaci s intravenózním daratumumabem, není ve dnech, kdy se podává
intravenózně daratumumab, vyžadována perorální ani intravenózní hydratace.
Během léčby přípravkem Kyprolis se mají monitorovat hladiny draslíku v séru měsíčně nebo častěji,
jak je klinicky indikováno a v závislosti na naměřených hodnotách draslíku před zahájením léčby,
souběžně užívané léčbě a přidružených komorbiditách.
Doporučené úpravy dávky
Dávkování se má upravovat podle toxicity přípravku Kyprolis. V tabulce 4 jsou uvedeny doporučené
postupy a úpravy dávky. Snížení úrovní dávky jsou uvedena v tabulce 5.
Tabulka 4. Úpravy dávky během léčby přípravkem Kyprolis
Hematologická toxicita Doporučený postup
• Absolutní počet neutrofilů
< 0,5 × 109/l • Ukončit podání dávky
- Po úpravě na ≥ 0,5 × 109/l pokračovat na stejné úrovni
dávky
• Při dalších poklesech na hodnotu < 0,5 × 109/l dodržovat
stejná doporučení, jak je uvedeno výše a při opětném
zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o
úroveňa
• Febrilní neutropenie
• Absolutní počet neutrofilů
< 0,5 × 109/l a teplota v ústech
> 38,5 °C nebo 2× po sobě jdoucí
naměřená teplota > 38,0 °C
během 2 hodin
• Ukončit podání dávky
• Jestliže se absolutní počet neutrofilů vrátí na výchozí úroveň
a horečka ustoupí, obnovit léčbu na stejné úrovni dávky
• Počet trombocytů < 10 × 109/l
nebo při prokázaném krvácení
s trombocytopenií • Ukončit podání dávky
- Po úpravě na hodnotu ≥ 10 × 109/l a/nebo v případě
kontroly krvácení pokračovat na stejné úrovni dávky
• Při dalších poklesech na hodnotu < 10 × 109/l dodržovat
stejná doporučení, jak je uvedeno výše a při opětném
zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o
úroveňa
Nehematologická toxicita • Kreatinin v séru rovný nebo vyšší
než dvojnásobek výchozí hodnoty
na začátku léčby, nebo
• Clearance kreatininu < 15 ml/min
na ≤ 50 % hodnoty před začátkem
léčbybod 4.4• Ukončit podání dávky a pokračovat v monitorování funkce
ledvin - Podávání přípravku Kyprolis se má obnovit po úpravě
funkce ledvin na hodnotu o 25 % nižší než před
začátkem léčby; zvážit obnovení léčby dávkou
sníženou o 1 úroveňa
• U dialyzovaných pacientů léčených přípravkem Kyprolis se
má dávka podat až po skončení dialýzy
Jiná nehematologická toxicita Doporučený postup
• Všechny nehematologické
toxicity 3. nebo 4. stupně bod 4.4• Zastavit podávání léčivého přípravku do doby než se projevy
toxicity neupraví nebo do doby než se vrátí na hodnoty před
začátkem léčby
• Zvážit obnovení další plánované léčby dávkou sníženou o úroveňa
a. Viz tabulka 5 pro snížení úrovní dávky
Tabulka 5. Snížení úrovní dávky pro Kyprolis
Režim
Dávka
přípravku
Kyprolis
První snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Druhé snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Třetí snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Kyprolis, lenalidomid a
dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a —
Kyprolis a dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
Kyprolis, daratumumab a
dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
Poznámka: doba infuze přípravku Kyprolis se při snížení dávky nemění
a. Pokud symptomy neodezní, přerušte léčbu přípravkem Kyprolis
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do kombinovaných studií
Kyprolis-dexamethason, byli však vyloučeni z kombinovaných studií Kyprolis-lenalidomid. Proto pro
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem existují omezené údaje u pacientů
s clearance kreatininu přiměřené snížení zahajovací dávky lenalidomidu podle doporučení uvedených v souhrnu údajů o
přípravku pro lenalidomid.
Na základě dostupných farmakokinetických dat u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin na začátku léčby nebo u pacientů v chronickém dialyzačním programu není
doporučena úprava počáteční dávky přípravku Kyprolis fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního renálního selhání vyšší u pacientů s nižší výchozí
hodnotou clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clerance kreatininu.
Funkce ledvin má být posouzena při zahájení léčby a monitorována alespoň měsíčně anebo v souladu
se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami
clerance kreatininu tabulka 4< 30 ml/min.
Protože clearance koncentrací přípravku Kyprolis při dialýze nebyla studována, léčivý přípravek se má
podávat po skončení dialýzy.
Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni ze studií s přípravkem
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo se samotným dexamethasonem.
Farmakokinetika přípravku Kyprolis nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Na
základě dostupných farmakokinetických údajů není doporučena úprava počáteční dávky u pacientů s
lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nicméně byl hlášen vyšší výskyt abnormálních
jaterních funkcí, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích účinků u pacientů s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby ve srovnání s pacienty s normální funkcí
jater karfilzomibem se mají měsíčně monitorovat bez ohledu na hodnoty na začátku léčby a na základě
toxicity je třeba vhodně upravit dávku poruchou funkce jater je vzhledem k velmi omezeným údajům o účinnosti a bezpečnosti v této
populaci potřeba věnovat zvláštní pozornost.
Starší pacienti
Celkově byl výskyt určitých nežádoucích příhod studiích vyšší u pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty ve věku < 75 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Kyprolis se má podávat intravenózní infuzí. Dávka 20/27 mg/m2 se podává po dobu 10 minut. Dávka
20/56 mg/m2 se musí podávat po dobu 30 minut.
Kyprolis se nesmí podat jako intravenózní dávka nebo bolus.
Linka pro intravenózní podávání se má bezprostředně před a po podání přípravku Kyprolis
propláchnout injekčním fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy.
Kyprolis se nesmí míchat nebo podávat jako infuze s jinými léčivými přípravky.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojící ženy
Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, odkazujeme na jejich
souhrn údajů o přípravku pro další kontraindikace.
Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné si přečíst
souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků před zahájením léčby s přípravkem Kyprolis.
Jelikož může být lenalidomid použit v kombinaci s přípravkem Kyprolis, je nutné při léčbě
lenalidomidem věnovat mimořádnou pozornost provádění těhotenského testu a provádění
preventivních opatření
Srdeční poruchy
Po podání přípravku Kyprolis se objevily nové případy nebo zhoršení stávajícího srdečního selhání
myokardu. Vyskytlo se úmrtí na srdeční zástavu v průběhu jednoho dne po podání přípravku Kyprolis
a byly hlášeny fatální následky srdečního selhání a infarktu myokardu. Možné účinky související s
dávkou viz bod 4.8.
Zatímco před podáním léčivého přípravku v 1. cyklu je potřebná adekvátní hydratace, všichni pacienti
mají být sledováni z hlediska známek objemového přetížení organismu, zejména pacienti s rizikem
srdečního selhání. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se
srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání
Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis u srdečních příhod 3. nebo 4. stupně až do jejich úpravy a podle
vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda znovu zahájit podávání přípravku Kyprolis v dávce
snížené o 1 úroveň
Riziko srdečního selhání je vyšší u starších pacientů asijských pacientů.
Před zahájením léčby se doporučuje důkladné posouzení kardiovaskulárních rizikových faktorů.
Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti se srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace
New York Heart Association vedení srdečního vzruchu nekontrolovanými léčivými přípravky. Tito pacienti mohou mít vyšší riziko
kardiálních komplikací. Pacienti se známkami nebo příznaky srdečního selhání třídy III nebo IV podle
NYHA, anamnézou infarktu myokardu v nedávné minulosti s nekontrolovanou anginou pectoris nebo arytmií mají být před zahájením léčby přípravkem Kyprolis
podrobně kardiologicky vyšetřeni. Toto vyšetření by mělo optimalizovat pacientův stav se zvláštní
pozorností na kontrolu krevního tlaku a hydrataci. Poté mají být pacienti léčeni s opatrností a zůstat
pečlivě sledováni.
Změny EKG
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu.
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy ventrikulární tachykardie.
Plicní toxicita
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis se vyskytly případy syndromu akutní dechové tísně
pneumonitida a intersticiální plicní nemoc. Některé z těchto příhod byly fatální. Situaci vyhodnoťte a
ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do vyléčení a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik
zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis
Plicní hypertenze
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy plicní hypertenze. Některé
z těchto příhod byly fatální. Situaci řádně vyhodnoťte. Při výskytu plicní hypertenze ukončete léčbu
přípravkem Kyprolis až do jejího vyléčení nebo návratu na výchozí úroveň a na základě vyhodnocení
poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis
Dušnost
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byla často hlášena dušnost. Vyhodnoťte dušnost, aby se
vyloučila kardiopulmonální nemoc včetně srdečního selhání a plicních syndromů. Při dušnosti 3. a
4. stupně ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do její úpravy nebo návratu do výchozího stavu a na
základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis body 4.2 a 4.8
Hypertenze
Při léčbě přípravkem Kyprolis byly pozorovány případy hypertenze, včetně hypertenzní krize a
urgentních hypertenzních stavů. Některé z těchto příhod byly fatální. Ve studii 20160275 byla
hypertenze hlášena častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Kyprolis v kombinaci
s daratumumabem. Před zahájením a během léčby se doporučuje kontrolovat hypertenzi. Všichni
pacienti mají být během léčby přípravkem Kyprolis standardně vyšetřováni na přítomnost hypertenze
a podle potřeby léčeni. Nelze-li hypertenzi kontrolovat, dávka přípravku Kyprolis se má snížit.
V případě hypertenzní krize ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do úpravy krize nebo do návratu
do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu
přípravkem Kyprolis
Akutní selhání ledvin
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy akutního selhání ledvin. Některé
z těchto příhod byly fatální. Akutní selhání ledvin bylo hlášeno častěji u pacientů s pokročilým
relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem Kyprolis
v monoterapii. V klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního selhání ledvin
vyšší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance kreatininu než u pacientů s vyššími
výchozími hodnotami clearance kreatininu. Clearance kreatininu byla stabilní v čase u většiny
pacientů. Funkce ledvin se má monitorovat alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými
doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance
kreatininu. Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby
Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly popsány případy syndromu nádorového rozpadu
být považováni za pacienty s vyšším rizikem TLS. Je nutné zajistit, aby pacienti byli dobře
hydratovaní před podáním přípravku Kyprolis v 1. cyklu a podle potřeby i v dalších cyklech bod 4.2kyseliny močové. Pacienti se během léčby mají sledovat z hlediska průkazu projevů TLS, včetně
pravidelného vyšetření hladin minerálů v séru a projevy neprodleně léčit. Ukončete léčbu přípravkem
Kyprolis až do ústupu TLS
Reakce na infuzi
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy reakcí na infuzi, včetně život
ohrožujících. Mohou se vyskytovat symptomy jako horečka, zimnice, artralgie, myalgie, návaly horka
v obličeji, otok obličeje, zvracení, slabost, dušnost, hypotenze, synkopa, bradykardie, pocit tíhy na
hrudi nebo angina pectoris. Tyto reakce se mohou objevit ihned po podání nebo až do 24 hodin po
podání přípravku Kyprolis. Ke snížení výskytu a závažnosti reakcí se má před podáním přípravku
Kyprolis aplikovat dexamethason
Krvácení a trombocytopenie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy krvácení pulmonální a intrakraniální krváceníbyly fatální
Kyprolis způsobuje trombocytopenii s pozorovaným vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo
15. den každého 28denního cyklu s návratem do výchozích hodnot před zahájením dalšího cyklu bod 4.8ukončete dávku podle potřeby
Žilní tromboembolické příhody
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy žilních tromboembolických příhod
včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky.
Pacienti se známými rizikovými faktory pro tromboembolickou nemoc – včetně předchozí trombózy –
mají být pečlivě sledováni. Je třeba přijmout opatření ve snaze minimalizovat všechny ovlivnitelné
rizikové faktory podávání jiných látek, které mohou zvyšovat riziko trombózy hormonální substituční terapiepříznaky tromboembolie. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich
objeví příznaky jako je dušnost, bolest na hrudi, hemoptýza, otok nebo bolest paží nebo nohou.
Na základě individuálního posouzení rizika a přínosu se má zvážit tromboprofylaxe.
Jaterní toxicita
Byly hlášeny případy jaterního selhání, a to i fatální. Kyprolis může způsobit zvýšení hladin sérových
transamináz bilirubin se během léčby karfilzomibem mají monitorovat při zahájení léčby, a poté v měsíčních
intervalech bez ohledu na hodnoty na začátku léčby.
Trombotická mikroangiopatie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie, včetně
trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu thrombocytopenic purpura/HUS – haemolytic uraemic syndromefatální. Pacienty je třeba sledovat z hlediska výskytu známek a příznaků TTP/HUS. Při podezření na
tuto diagnózu ukončete léčbu přípravkem Kyprolis a vyšetřete pacienty z hlediska možného
TTP/HUS. Jestliže se diagnóza TTP/HUS vyloučí, je možné opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis.
Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným TTP/HUS
v minulosti není známa.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy syndromu posteriorní
reverzibilní encefalopatie leukoencefalopatie záchvaty, bolest hlavy, letargie, zmatenost, slepota, porucha vědomí a další zrakové a neurologické
poruchy spolu s hypertenzí. Diagnóza tohoto syndromu je potvrzena neuroradiologickými
zobrazovacími metodami. Při podezření na PRES se má Kyprolis vysadit. Bezpečnost opětovného
zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným PRES v minulosti není známa.
Reaktivace viru hepatitidy B
U pacientů léčených karfilzomibem byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B
Před zahájením léčby karfilzomibem mají být všichni pacienti vyšetřeni na HBV. U pacientů
s pozitivní sérologií HBV je třeba zvážit profylaxi antivirotiky. Během a po ukončení léčby mají být
sledováni z hlediska klinických a laboratorních známek reaktivace HBV. Podle potřeby se doporučuje
konzultace s odborníky na léčbu infekce HBV. Bezpečnost opětovného nasazení karfilzomibu po
dosažení adekvátní kontroly reaktivace HBV není známa. Obnovení terapie má být proto projednáno
s odborníky na léčbu HBV.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených karfilzomibem, kteří podstoupili předchozí nebo souběžnou imunosupresivní
terapii, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů, kteří dostávají karfilzomib, je třeba sledovat případné nové nebo zhoršující se
neurologické, kognitivní nebo behaviorální známky a symptomy, které mohou být v rámci
diferenciální diagnostiky poruch CNS příznačné pro PML.
Pokud existuje podezření na PML, musí být další podávání pozastaveno, dokud není PML vyloučena
odborníkem na základě vhodného diagnostického testování. Pokud je PML potvrzena, musí být
karfilzomib vysazen.
Antikoncepce
Pacientky, které mohou otěhotnět během léčby a jeden měsíc po léčbě. Pacienti během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a
nepoužívá účinnou antikoncepci antikoncepce
Obsah sodíku
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 37 mg sodíku v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 109 mg sodíku v 30mg injekční lahvičce, což odpovídá 5,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v 60mg injekční lahvičce, což odpovídá 11 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Obsah cyklodextrinu
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Karfilzomib se primárně metabolizuje hlavně činností peptidázy a epoxid hydrolázy, z čehož vyplývá,
že je nepravděpodobné, aby byl farmakokinetický profil karfilzomibu ovlivněn souběžným podáním
inhibitorů a induktorů cytochromu P450.
Studie in vitro v kulturách s lidskými hepatocyty naznačují, že karfilzomib neindukuje lidský
CYP3A4. Klinická studie s použitím midazolamu jako sondy CYP3A provedená s karfilzomibem
v dávce 27 mg/m2 současným podáním karfilzomibu, což naznačuje, že se nepředpokládá, že by karfilzomib inhiboval
metabolizmus substrátů CYP3A4/5 a není induktorem CYP3A4 u člověka. Nebyla provedena žádná
klinická studie s dávkou 56 mg/m2. Avšak není známo, zda karfilzomib v terapeutických
koncentracích je induktorem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2B6. Opatrnosti je třeba při podávání
karfilzomibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů, jako jsou
perorální antikoncepční přípravky. Je zapotřebí provést účinná opatření k zabránění těhotenství bod 4.6 a odkazujeme rovněž na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomidužívá perorální antikoncepci, měla by používat alternativní účinnou antikoncepční metodu.
Karfilzomib neinhibuje in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6, a proto se nepředpokládá, že
by, jako výsledek inhibice, ovlivňoval expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto
enzymů.
Karfilzomib je substrátem P-glykoproteinu Kyprolis podán intravenózně a je extenzivně metabolizován, není pravděpodobné, že by
farmakokinetický profil karfilzomibu byl ovlivněn inhibitory nebo induktory P-gp nebo BCRP.
In vitro, v koncentracích karfilzomib inhibuje o 25 % odtokový transport digoxinu, který je substrátem P-gp. Při podávání
karfilzomibu v kombinaci se substráty P-gp
In vitro karfilzomib inhibuje OATP1B1 s IC50 = 2,01 μM, zatímco není známo, zda karfilzomib může
nebo nemůže inhibovat na systémové úrovni jiné přenašeče OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a BSEP.
Karfilzomib neinhibuje lidský UGT2B7, ale inhibuje lidský UGT1A1 s IC50 5,5 μM. Nicméně pokud
vezmeme v úvahu rychlou eliminaci karfilzomibu, zejména rychlý pokles systémové koncentrace
minut po ukončení infuze, riziko klinicky relevantních interakcí se substráty OATP1B1 a UGT1Aje pravděpodobně nízké.
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem Kyprolis měsíc po léčbě používat účinné antikoncepční metody.
Nelze vyloučit, že účinnost perorální antikoncepce může být během léčby karfilzomibem snížená bod 4.5se ženy během léčby karfilzomibem musí vyhnout užívání hormonálních antikoncepčních přípravků,
které jsou spojeny s rizikem trombózy perorální antikoncepci nebo hormonální antikoncepční metodu spojenou s rizikem trombózy, má se
převést na jinou účinnou antikoncepční metodu.
Pacienti léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání karfilzomibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Kyprolis na základě svého mechanismu účinku a nálezech na zvířatech může po podání těhotné ženě
způsobit poškození plodu. Kyprolis se nemá používat v těhotenství, pokud možný přínos léčby
nepřevýší možné riziko pro plod. Pokud se Kyprolis používá v těhotenství nebo pokud žena během
používání tohoto přípravku otěhotní, má být informována o potenciálním riziku pro plod.
Lenalidomid je strukturálně příbuzný thalidomidu. Thalidomid je znám jako humánní teratogenní
léčivá látka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené defekty. Pokud se lenalidomid používá
v těhotenství, předpokládá se jeho teratogenní účinek na člověka. Podmínky programu prevence početí
pro lenalidomid musí dodržovat všechny pacientky, pokud není spolehlivý důkaz, že tato pacientka
není ve fertilním věku. Pro podrobnosti odkazujeme na souhrn informací o přípravku pro lenalidomid.
Kojení
Není známo, zda se karfilzomib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Na
základě jeho farmakologických vlastností nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Proto jako preventivní
opatření je kojení kontraindikováno během léčby a nejméně 2 dny po léčbě přípravkem Kyprolis.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u zvířat
Kyprolis má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V klinických studiích byla pozorována únava, závratě, mdloby, rozmazané vidění, somnolence a/nebo
pokles krevního tlaku. Pacientům léčeným přípravkem Kyprolis se má doporučit, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje v případě, že se u nich vyskytne některý z výše uvedených projevů.
Souhrn bezpečnostního profilu
K závažným nežádoucím účinkům, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Kyprolis,
patří: srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava, ischémie myokardu, intersticiální plicní
onemocnění, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně, akutní respirační selhání, plicní
hypertenze, dušnost, hypertenze včetně hypertenzní krize, akutní porucha funkce ledvin, syndrom
nádorového rozpadu, reakce spojené s infuzí, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení,
plicní krvácení, trombocytopenie, jaterní selhání, reaktivace viru hepatitidy B, PRES, trombotická
mikroangiopatie a TTP/HUS. V klinických studiích s přípravkem Kyprolis se typicky vyskytly
případy srdeční toxicity a dušnosti již v časné fázi léčby přípravkem Kyprolis Nejčastější nežádoucí účinky trombocytopenie, nauzea, průjem, pyrexie, dušnost, infekce dýchacích cest, kašel a neutropenie.
Po počátečních dávkách karfilzomibu 20 mg/m2 byla dávka zvýšena na 27 mg/m2 ve studii
PX-171-009 a na 56 mg/m2 ve studii 2011-003 studiemi, které se vyskytly ve studii 2011-003 v rameni s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem
srdeční selhání KRd 15,8 %
Ve studii 20160275 s daratumumabem a dexamethasonem s dexamethasonem hodnocené léčby u 10 % pacientů v rameni KdD ve srovnání s 5 % pacientů v rameni Kd. Nejčastější
příčinou úmrtí u pacientů v těchto dvou ramenech Riziko fatálních nežádoucích účinků souvisejících s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let.
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 56 % pacientů v rameni KdD a u 46 % pacientů v rameni
Kd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými v rameni KdD v porovnání s ramenem
Kd byly anémie
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence tabulka 6nežádoucí účinek v datovém souboru seskupených klinických studií orgánových systémů a kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
< 1/100Vzácné
< 1/1 000Infekce a infestace Pneumonie
Infekce dýchacího
systému
Sepse
Plicní infekce
Chřipka
Herpes zoster*
Infekce močových cest
Bronchitida
Gastroenteritida
Virová infekce
Nasofaryngitida
Rinitida
Kolitida vyvolaná
Clostridium difficile
Cytomegalovirová
infekce
Reaktivace viru
hepatitidy B
Poruchy imunitního
systému
Léková
hypersenzitivita
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Neutropenie
Anemie
Lymfopenie
Leukopenie
Febrilní neutropenie
HUS
TTP
Trombotická
mikro-
angiopatie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Snížená chuť
k jídlu
Dehydratace
Hyperkalemie
Hypomagnesemie
Hyponatremie
Hyperkalcemie
Hypokalcemie
Hypofosfatemie
Hyperurikemie
Hypoalbumie
Hyperglykemie
Syndrom
nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost
Stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Závratě
Periferní
neuropatie
Bolest hlavy
Parestezie
Hypestezie
Intrakraniální
krvácení
Cévní mozková
příhoda
PRES
Poruchy oka Katarakta
Rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Srdeční selhání
Infarkt myokardu
Fibrilace síní
Tachykardie
Snížení ejekční frakce
Palpitace
Srdeční zástava
Kardiomyopatie
Ischemie myokardu
Perikarditida
Perikardiální
výpotek
Ventrikulární
tachykardie
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní trombóza
Hypotenze
Návaly
Hypertenzní krize
Krvácení
Urgentní
hypertenzní
stavy
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
< 1/100Vzácné
< 1/1 000Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost
Kašel
Plicní embolie
Plicní edém
Epistaxe
Bolest orofaryngu
Dysfonie
Sípot
Plicní hypertenze
ARDS
Akutní respirační
selhání
Pulmonální krvácení
Intersticiální plicní
onemocnění
Pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Zvracení
Průjem
Zácpa
Bolest břicha
Nauzea
Gastrointestinální
krvácení
Dyspepsie
Bolest zubů
Gastrointestinální
perforace
Akutní pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy
Zvýšení hladiny
aspartátaminotransferáz
y
Zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy
Hyperbilirubinemie
Jaterní selhání
Cholestáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Erytém
Hyperhidróza
Angioedém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Artralgie
Bolest končetiny
Svalové spasmy
Bolest svalů a kostí
Bolest svalů a kostí
hrudníku
Bolest kostí
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená hladiny
kreatininu v krvi
Akutní poškození
ledvin
Selhání ledvin
Porucha funkce ledvin
Snížení renální
clearance kreatininu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie
Periferní otoky
Astenie
Únava
Zimnice
Bolest na hrudi
Bolest
Reakce v místě podání
infuze
Onemocnění podobné
chřipce
Malátnost
Syndrom
multiorgánové
dysfunkce
Vyšetření Zvýšená hladina
C-reaktivního proteinu
Zvýšená hladina
kyseliny močové v krvi
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Reakce spojené s infuzí
* Frekvence je vypočtena na základě údajů z klinických studií, ve kterých většina pacientů používala profylaxi
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční selhání, infarkt myokardu a ischemie myokardu
V klinických studiích s přípravkem Kyprolis bylo srdeční selhání hlášeno u přibližně 5 % subjektů
subjektů subjektů léčby
Ve studii 20160275 byl celkový výskyt srdečních poruch pacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí 29,9 % oproti 19,8 % oproti Kdpacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí nebyl způsoben ani jedním
typem srdeční příhody.
Pro klinické sledování a léčení srdečních poruch během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na
bod 4.4.
Dušnost
Dušnost byla hlášena u přibližně 24 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Většina
nežádoucích účinků s dušností nebyla závažná odezněly, vzácně vyústily v ukončení léčby a objevily se v časné fázi léčby klinické sledování a léčení dušnosti během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.
Hypertenze, včetně hypertenzní krize
Po podání přípravku Kyprolis se vyskytly případy hypertenzní krize Některé z těchto příhod byly fatální. V klinických studiích se hypertenze jako nežádoucí příhoda
vyskytla přibližně u 21 % subjektů a 8 % subjektů mělo hypertenzní příhody stupně ≥ 3, avšak
hypertenzní krize se vyskytla u < 0,5 % subjektů. Výskyt hypertenze jako nežádoucí příhody byl
obdobný u pacientů s anamnézou hypertenze nebo bez ní. Klinický postup u hypertenze během léčby
přípravkem Kyprolis je uvedený v bodě 4.4.
Trombocytopenie
Trombocytopenie byla hlášena u přibližně 33 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis
a přibližně 20 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3. Ve studii 20160275 byla incidence
trombocytopenie stupně ≥ 3 v rameni KdD 24,4 % a v rameni Kd 16,3 %. Kyprolis způsobuje
trombocytopenii inhibicí přeměny megakaryocytů na trombocyty, což má za následek klasickou
cyklickou trombocytopenii s vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo 15. den každého 28denního
cyklu a obvykle je spojena s návratem k výchozím hodnotám trombocytů před zahájením dalšího
cyklu. Pro klinické sledování a léčení trombocytopenie během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme
na bod 4.4.
Žilní tromboembolické příhody
Případy žilních trombembolických příhod, včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními
následky, byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Kyprolis trombembolických příhod byl vyšší v ramenech s přípravkem Kyprolis u tří studií fáze 3. Ve studii
PX-171-009 byla incidence žilních trombembolických příhod 15,6 % v KRd rameni a 9,0 % v Rd
rameni. Žilní tromboembolické příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů v KRd rameni a u
3,9 % pacientů v rameni Rd. Ve studii 2011-003 byla incidence žilních trombembolických příhod
12,5 % v Kd rameni a 3,3 % v rameni s bortezomibem a dexamethasonem tromboembolických příhod byl hlášen u 3,5 % pacientů v Kd rameni a u 1,8 % pacientů v rameni Vd.
Ve studii 20160275 byla incidence žilních tromboembolických příhod 6,2 % v rameni KdD a 11,1 %
v rameni Kd. Stupeň ≥ 3 žilních tromboembolických příhod byl hlášen u 1,9 % pacientů v rameni
KdD a u 6,5 % pacientů v rameni Kd.
Jaterní selhání
Případy jaterního selhání včetně fatálních případů byly hlášeny u méně než 1 % subjektů v klinických
studiích s přípravkem Kyprolis. Pro klinické sledování jaterní toxicity během léčby přípravkem
Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.
Periferní neuropatie
V randomizované otevřené multicentrické studii u pacientů dostávajících Kyprolis 20/56 mg/m2 infuzí
po dobu 30 minut v kombinaci s dexamethasonem s relabujícím mnohočetným myelomem v Kd rameni ve srovnání s 35 % v rameni Vd v době předem
plánované analýzy OS. Ve studii 20160275 byly případy periferní neuropatie stupně 2 a vyššího
hlášeny u 10,1 % pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem v rameni KdD ve srovnání s 3,9 %
v rameni Kd.
Reakce na infuzi
Ve studii 20160275 bylo vyšší riziko reakce na infuzi, když se karfilzomib podával společně
s daratumumabem.
Infekce dýchacího systému
Ve studii 20160275 se infekce dýchacích cest hlášené jako závažné nežádoucí účinky vyskytly
v každé léčené skupině pneumonie hlášená jako závažný nežádoucí účinek vyskytla v každé léčené skupině KdD a 9,8 % v rameni Kd
Další primární malignity
Ve studii 20160275 byly hlášeny další primární malignity v každé léčené skupině KdD a 1,3 % v rameni Kd
Oportunní infekce
Ve studii 20160275 byly hlášeny oportunní infekce v každé léčené skupině 3,9 % v rameni Kdherpes zoster, orální kandidózu, orální herpes a herpes simplex.
Reaktivace viru hepatitidy B
Ve studii 20160275 byla incidence reaktivace viru hepatitidy B 0,6 % v rameni KdD oproti 0 %
v rameni Kd.
Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích s přípravkem Kyprolis byl celkově výskyt určitých nežádoucích účinků srdečních arytmií, srdečního selhání pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty do 75 let.
Ve studii 20160275 bylo 47 % z 308 pacientů, kteří dostávali KdD 20/56 mg/m2 dvakrát týdně, ve
věku ≥ 65 let. V rameni KdD této studie došlo k fatálním nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou
u 6 % pacientů ve věku < 65 let a 14 % pacientů ve věku ≥ 65 let. V rameni Kd se tyto účinky
vyskytly u 8 % pacientů ve věku < 65 let a 3 % pacientů ve věku ≥ 65 let.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
V současné době není k dispozici dostatek informací k tomu, aby bylo možné vyvodit závěry o
bezpečnosti vyšších dávek, než jsou dávky hodnocené v klinických studiích. Akutní nástup zimnice,
hypotenze, renální insuficience, trombocytopenie a lymfopenie byly hlášeny po chybně podané dávce
200 mg přípravku Kyprolis.
Není známo žádné specifické antidotum, které by bylo možné použít při předávkování karfilzomibem.
V případě předávkování má být pacient sledován zejména z hlediska nežádoucích účinků přípravku
Kyprolis uvedených v bodě 4.8.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG
Mechanismus účinku
Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteazomu, který se selektivně a ireverzibilně
váže na N-terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteazomu, což je proteolytická
jádrová částice uvnitř 26S proteazomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám
proteáz. Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v předklinických modelech
u hematologických nádorů. U zvířat karfilzomib inhiboval aktivitu proteazomu v krvi a tkáni a oddálil
růst nádoru u modelů mnohočetného myelomu. V testech in vitro bylo zjištěno, že karfilzomib má
minimální neurotoxicitu a minimální reakci na neproteazomální proteázy.
Farmakodynamické účinky
Intravenózní podání karfilzomibu mělo za následek supresi chymotrypsinu podobné aktivity
proteazomu vyvolávaly vedlo k inhibici podjednotek latentního membránového proteinu 2 v rozmezí 26 - 32 % a podjednotek podobných multikatalytickému endopeptidázovému komplexu po první dávce karfilzomibu v každém týdnu podání. Kombinace s lenalidomidem a dexamethasonem
neovlivnila inhibici proteazomu.
Při vyšší dávce 56 mg/m2 byla zaznamenána nejen větší inhibice CT-L podjednotek srovnání s dávkou 15 až 20 mg/m2, ale také větší inhibice jiných podjednotek proteazomu MECL1 a LMP2LMP2 podjednotek při dávce 56 mg/m2 oproti dávce 15 až 20 mg/m2. Podobné inhibice karfilzomibem
bylo dosaženo u 2-10minutové infuze a 30minutové infuze při 2 hladinách dávky které byly testovány.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu – studie PX-171-009
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované multicentrické studii u 792 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, v níž byla hodnocena
kombinace přípravku Kyprolis s lenalidomidem a dexamethasonem oproti kombinaci lenalidomidu a
dexamethasonu.
Tato studie hodnotila přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 27 mg/mv 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 10minutová infuze. Léčba
přípravkem Kyprolis byla podávána maximálně 18 cyklů, pokud nebyla ukončena dříve kvůli progresi
onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Podávání lenalidomidu a dexamethasonu mohlo pokračovat až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli: clearance kreatininu < 50 ml/min., městnavé srdeční
selhání třídy III až IV podle klasifikace NYHA nebo infarkt myokardu v posledních 4 měsících,
progresi nemoci během léčby režimem na bázi bortezomibu, nebo progresi v prvních 3 měsících od
zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem, nebo progresi kdykoliv během léčby
lenalidomidem a dexamethasonem, pokud to u subjektu byla poslední linie léčby. Kritéria pro zařazení
do studie umožňovala, aby do této studie byla zařazena malá podskupina pacientů s myelomem
refrakterním na bortezomib refrakterní k léčbě, pokud splnili některé z těchto 3 kritérií: neodpovídali žádný režim; progrese během některého režimu; nebo progrese během 60 dní po dokončení některého
režimu. Tato studie nehodnotila poměr přínosu a rizika v širší refrakterní populaci.
Stav nemoci a další výchozí charakteristické vlastnosti byly v obou ramenech obdobné, včetně věku
1delece 17p u ≥ 60 % plazmatických buněk zahrnovaly subjekty s neshromážděnými nebo neanalyzovanými výsledky nemoci III podle klasifikace ISS včetně předchozí léčby bortezomibem
Výsledky studie PX-171-009 jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1 a 2.
Tabulka 7. Souhrn analýzy účinnosti ve studii PX-171-009 u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu
Kombinační léčba KRd
Rameno KRda
Rameno Rda
Medián PFS v měsících HR HR sCR 56 CR 70 VGPR 151 PR 68 95% CI ORR 83,4, 90,3 61,8, 71,jednostranná hodnota p < 0,KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = celkový výskyt odpovědi;
sCR = striktní úplná odpověď; CR = úplná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná
odpověď; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu;
EBMT = Evropská společnost pro transplantace krvetvorných buněk
a. Podle určení Nezávislé hodnotící komise pomocí standardních objektivních kritérií IMWG/EBMT pro
odpověď
b. Statisticky významné
U pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem zlepšení přežití bez progrese nemoci dexamethasonem zlepšení PFS nebo 31% snížení rizika příhody stanoveného Nezávislou hodnotící komisí základě standardních objektivních kritérií pro odpověď na léčbu Mezinárodní pracovní skupiny
zabývající se problematikou mnohočetného myelomu krvetvorných buněk
Přínos pro PFS v KRd rameni byl také pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů ve věku
≥ 75 let mutacemi o neznámém riziku
Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s relapsem
mnohočetného myelomua
KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se
problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk;
měs = měsíce
Poznámka: Výsledné parametry odpovědi a PD byly stanoveny pomocí standardních objektivních kritérií
odpovědi na léčbu IMWG/EBMT.
a. Studie PX-171-
Předem plánovaná analýza celkového přežití 267 úmrtích v rameni Rd. Průměrná doba sledování byla přibližně 67 měsíců. Statisticky významná
výhoda u OS byla pozorována u pacientů v rameni KRd ve srovnání s pacienty v rameni Rd. Pacienti
v rameni KRd měli 21% snížení rizika úmrtí ve srovnání s pacienty v rameni Rd Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití bez progrese
KRd 396 332 279 222 179 112 24 1
Rd 396 287 206 151 117 72 18 1
6 12 18 24 30 36 42
KRd Rd
GRH0251CS v1,0,0,0,0,0,
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měs 26,3 17,HR jednostranná hodnota p < 0,0001
KRd 0,67; 0,95, hodnota p = 0,0045srovnání s pacienty v rameni Rd
Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomua
KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; OS = celkové přežití;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; měs = měsíce
a. Studie PX-171-
Pacienti léčeni KRd uváděli lepší celkový zdravotní stav s vyšším skóre celkového zdravotního
stavu/kvality života p = 0,0001 neupravená pro multiplicituvalidovaný u mnohočetného myelomu.
Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem k léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem –
studie 2011-003
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3 s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem mnohočetným myelomem, kteří měli 1-3 předchozí linie léčby
Tato studie hodnotila Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 56 mg/m2 v 8. dni
1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti randomizovaní do Vd ramena mohli dostávat bortezomib buď intravenózně subkutánně < 15 ml/min, městnavé srdeční selhání NYHA III až IV, infarkt myokardu v posledních 4 měsících
nebo ejekční frakci levé síně karfilzomibem předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, léčba proteazomovým inhibitorem nebyla přerušena
z důvodu toxicity a měli alespoň 6měsíční interval bez léčby od poslední dávky inhibitoru
proteazomu.
Demografické a vstupní charakteristiky ve studii 2011-003 byly vyvážené mezi oběma rameny,
zahrnovaly předchozí léčbu bortezomibem Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití
KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
KRd
Rd
GRH0463v
1,0,0,0,0,0,
Úmrtí, n Medián OS, měs 48,3 40,HR Jednostranná hodnota p 0,0045
KRd refrakterní na lenalidomid výkonnostní stav genetické podtypy tdeleci 17p ve ≥ 20 % plazmatických buněk subjekty, u kterých nebyly výsledky shromažďovány nebo analyzovány ISS stupně III
Výsledky studie 2011-003 jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii 2011-003 s relabujícím mnohočetným myelomem
Kd rameno
Vd rameno
PFS medián v měsících HR HR ≥ CRd 58 ≥ VGPRe 252 95% CI ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,Jednostranná hodnota pb < 0,Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti;
NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní odpověď;
VGPR = velmi dobrá parciální odpověď
a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
sCR.
d. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,e. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,
Studie ukázala významné zlepšení PFS u pacientů v Kd rameni oproti pacientům v rameni Vd 0,53, 95% CI: 0,44-0,65 [hodnota p < 0,0001]
Podobné výsledky PFS byly pozorovány u pacientů, kteří měli předchozí léčbu bortezomibem
0,36-0,66
Zlepšení PFS u Kd bylo pozorováno stejně ve všech podskupinách včetně pacientů ≥ 75 let pacientů s vysokým rizikem genetických mutací 30 - < 50 ml/min
U pacientů s předchozí léčbou bortezomibem 8,1 měsíce v rameni Vd
U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem 7,3 měsíce v rameni Vd refrakterních k lenalidomidu Vd
Obr. 3. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populaceKd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; PFS = přežití bez progrese
onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
Předem plánovaná druhá průběžná analýza OS byla provedena po 189 úmrtích v rameni Kd a
209 úmrtích v rameni Vd. V době analýzy bylo zaznamenáno 80 % cílových událostí. Medián doby
sledování byl přibližně 37 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla pozorována u pacientů
v rameni Kd ve srovnání s pacienty v rameni Vd
Obr. 4. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití s relabujícím mnohočetným
myelomem ve studii 2011-
Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; OS = celkové přežití; měs = měsíce;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese
Kd 464 331 144 41 4 Vd 465 252 81 12 1
6 12 18 24
Kd Vd
GRH0375 v1,0,0,0,0,0,
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 18,7 9,HR jednostranná hodnota p < 0,0001
Kd GRH057 1CS vPočet subjektů v riziku: Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití
Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39
6 12 18 24 30 36 42
Kd Vd 1,0,0,0,0,0,
Úmrtí, n Medián OS, měs 47,6 40,HR jednostranná hodnota p 0,0100
Kd Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relabujícím nebo
refrakterním mnohočetným myelomem – studie 20160275
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3, s hodnocením superiority, s přípravkem Kyprolis a daratumumabem plus
dexamethasonem randomizováno 466 pacientů v poměru 2 : 1 s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným
myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí linie léčby
V rameni KdD a Kd se hodnotil přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena
na 56 mg/m2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze.
Ze studie byli vyloučení pacienti, kteří měli následující: známé středně těžké nebo těžké perzistující
astma za poslední 2 roky, známou chronickou obstrukční plicní nemoc předpokládaného normálu, aktivní městnavé srdeční selhání.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly obecně v obou ramenech konzistentní, včetně
pohlaví léčby bortezomibem tvořené genetickými podtypy tgenetických mutací, které zahrnovaly subjekty, u nichž výsledky nebyly hotové, byly neúspěšné nebo
v nedostatečném množství oproti skupině Kd Vyšší procento subjektů podstoupilo předchozí transplantaci ve skupině KdD skupinou Kd protilátkovou terapii anti-CD38.
Výsledky studie 20160275 jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 5 a 6.
Tabulka 9. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii
Rameno KdD PFS medián v měsících HR Kategorie odpovědi, nN s odpovědí 263 CR 89 MRD[-]CR 43 VGPR 127 PR 47 Poměr šancí 1,925 Jednostranná hodnota pb 0,MRD[-]CR ve 12. měsíci 12,5 Poměr šancí 11,329 Jednostranná hodnota pb < 0,KdD = Kyprolis plus dexamethason a daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexamethason; CI = interval
spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní
odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; MRD[-]CR = kompletní odpověď, minimální reziduální
nemoc negativní a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí za použití kritérií pro hodnocení odpovědi
mezinárodní pracovní skupiny IMWG.
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
lepší.
Studie prokázala zlepšení PFS v rameni KdD ve srovnání s ramenem Kd 95% CI: 0,464, 0,854; p = 0,0014úmrtí u pacientů léčených KdD. V době primární analýzy PFS nebyl medián PFS pro rameno KdD
odhadnutelný a v rameni Kd byl 15,8 měsíce.
U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem vs. 12,1 měsíce v rameni Kd nehodnotitelný v KdD rameni versus 11,1 měsíce v rameni Kd 79,8 % versus 72,7% 0,0 %
U starších pacientů celkem 43 pacientů ve věku nad 75 let 1,459 s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let u pacientů ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení poměru možného přínosu/rizika.
Obr. 5. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populace
ORR byl u pacientů v ramenu KdD 84,3 % a v ramenu Kd 74,7 % odpovědi byl pro rameno KdD neodhadnutelný a pro rameno Kd 16,6 měsíců do odpovědi byl 1,0
Předem plánovaná průběžná analýza celkového přežití zařazení prvního subjektu. Medián doby sledování byl přibližně 28 měsíců. Údaje o celkovém přežití
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese
Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14
3 6 9 12 15 18 21
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 15,8 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Kd k delšímu OS u ramena KdD v porovnání s ramenem Kd.
Obr. 6. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití ve studii
Monoterapie přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem
Další klinické zkušenosti byly získány při monoterapii přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a
refrakterním mnohočetným myelomem. Studie PX-171-011 byla otevřená randomizovaná studie
fáze 3 více předléčeni a s nižší funkcí orgánů a kostní dřeně v porovnání s pacienty zařazenými do studie
PX-171-009. Ve studii PX-171-011 byla hodnocena monoterapie přípravkem Kyprolis v porovnání
s kontrolním ramenem parametr účinnosti, který měl prokázat superioritu monoterapie přípravkem Kyprolis oproti rameni
s aktivní kontrolou z hlediska celkového přežití PX-171-003 A1 byla studie fáze 2 s jedním ramenem ≥ 2 předchozím léčbám
Elektrofyziologie srdce
Hodnocení možných vlivů karfilzomibu na srdeční funkci bylo provedeno analýzou trojího EKG u
154 pacientů s pokročilými malignitami, včetně monohočetného myelomu, pomocí centrálního
zaslepeného odečítání. Vliv karfilzomibu na srdeční repolarizaci používající QT interval s korekcí dle
Fridericii jakéhokoliv účinku závislého na dávce. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti Kd
KdD Úmrtí, n Medián celkového přežití, měsíce 33,2 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití
Kd 154 144 137 126 123 114 105 103 96 73 12 4 KdD 312 294 277 264 250 240 233 222 209 174 45 11
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
pro předpokládaný efekt na QTcF pro hodnoty Cmax byla 4,8 ms. S korekcí dle Bazetta intervalna QTcB pro hodnoty Cmax 5,9 ms.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kyprolis u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem
Absorpce
Maximální koncentrace Cmax po 2 až 10 minut trvající intravenózní infuzi dávky 27 mg/m2 byla
4232 ng/ml a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací AUC byla 379 ng•hod/ml. Po
opakovaných dávkách přípravku Kyprolis 15 a 20 mg/m2 byla systémová expozice obdobné 1. a 15. nebo 16. den prvního cyklu, což naznačuje, že nedochází k systémové akumulaci
karfilzomibu. Při dávkách mezi 20 a 56 mg/m2 byl pozorován vzestup expozice závislý na dávce.
Třicetiminutová infuze vedla k obdobnému poločasu a AUC, ale k 2-3krát nižší Cmax v porovnání
s 2-10minutovou infuzí stejné dávky. Po 30minutové infuzi dávky 56 mg/m2 byla AUC
byla nižší ve srovnání s dávkou 27 mg/m2 podané v 2-10minutové infuzi.
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu dávky karfilzomibu 20 mg/m2 byl 28 l. Při testování
in vitro byla vazba karfilzomibu na plazmatické bílkoviny člověka průměrně 97% v rozmezí
koncentrací 0,4 - 4 μmol.
Biotransformace
Karfilzomib se rychle a výrazně metabolizuje. Hlavními metabolity naměřenými v lidské plazmě a
moči a vytvořenými in vitro lidskými hepatocyty, byly bílkovinné fragmenty a diol karfilzomibu, což
ukazuje na to, že hlavními metabolickými cestami jsou štěpení peptidázy a hydrolýza epoxidu.
V celkovém metabolismu karfilzomibu hrají mechanismy zprostředkované cytochromem P450 pouze
malou roli. Metabolity nemají žádnou známou biologickou aktivitu.
Eliminace
Po intravenózním podání dávek ≥ 15 mg/m2 byl karfilzomib rychle odstraněn ze systémového oběhu
s poločasem ≤ 1 hodina 1. den prvního cyklu. Systémová clearance se pohybovala mezi 151-263 l/h a
předčila průtok krve v játrech, což naznačuje, že karfilzomib se z větší části vylučuje extrahepatálně.
Karfilzomib se eliminuje primárně metabolicky s následným vylučováním metabolitů močí.
Zvláštní populace pacientů
Analýzy populačních farmakokinetických dat naznačují, že není přítomný vliv věku, pohlaví nebo rasy
na farmakokinetiku karfilzomibu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetická studie hodnotila 33 pacientů s relabujícími nebo progresivními malignitami
v pokročilém stadiu funkci jater ≤ ULN, n = 10≤ ULN, n = 14AST, n = 9jater intravenózně po dobu 30 minut v dávce 20 mg/m2 1. a 2. den a v dávce 27 mg/m2 8., 9., 15. a 16. den
1. cyklu. Když byla tato dávka tolerována, pacienti dostávali od 2. cyklu dávku 56 mg/m2. Stav funkce
jater na začátku léčby neměl výrazný vliv na celkovou systémovou expozici podání jedné dávky nebo opakovaných dávek 27 mg/m2 16. den 1. cyklu u lehké a středně těžké poruchy funkce jater oproti normální funkci jater
byl 144,4 % a 126,1 %, resp., a u dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu byl 144,7 % a 121,1 %s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby, kteří měli všichni solidní nádory,
byl však výskyt abnormalit funkce jater, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích
účinků vyšší v porovnání s pacienty s normální funkcí jater
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika karfilzomibu byla zkoumána ve dvou studiích zaměřených na poruchu funkce ledvin.
První studie byla provedena s 50 pacienty s mnohočetným myelomem s normální funkcí ledvin
n = 10pacienty do 20 mg/m2. Farmakokinetické údaje byly sbírány od pacientů po podání dávky 15 mg/m2 v 1. cyklu
a dávky 20 mg/m2 v 2. cyklu. Druhá studie byla provedena s 23 pacienty s relabujícím mnohočetným
myelomem s clearance kreatininu ≥ 75 ml/min funkce ledvin byly sbírány od pacientů po podání dávky 27 mg/m2 formou 30minutové infuze 16. den 1. cyklu a po
podání dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu.
Výsledky z obou studií ukázaly, že stav funkce ledvin neměl výrazný vliv na expozici karfilzomibu po
podání jedné dávky nebo opakovaných dávek. Poměr geometrických průměrů v AUClast u dávky
15 mg/m2 1. den 1. cyklu pro lehkou, středně těžkou a těžkou poruchu funkce ledvin a dlouhodobou
dialýzu oproti normální funkci ledvin byl 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % a 121,72 %, resp. Poměry
geometrických průměrů v AUClast u dávky 27 mg/m2 16. den 1. cyklu a u dávky 56 mg/m2 1. den 2.
cyklu u ESRD oproti normální funkci ledvin byly 139,72 % a 132,75 %, resp. V první studii byl
metabolit M14, peptidový fragment a nejhojněji cirkulující metabolit, zvýšen 2- a 3násobně u pacientů
se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, v uvedeném pořadí, a 7krát u pacientů
vyžadujících dialýzu pacientů s ESRD než u pacientů s normální funkcí ledvin. Tento metabolit nemá žádné známé
biologické aktivity. Závažné nežádoucí účinky související se zhoršením funkce ledvin byly častější u
pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby
Karfilzomib byl klastogenní v in vitro testu chromozomálních aberací na lymfocytech periferní krve.
Karfilzomib nebyl mutagenní v klastogenní v in vivo analýze mikrojader kostní dřeně myší.
U opic, kterým byl podán jednorázový bolus intravenózní dávky 3 mg/kg karfilzomibu 36 mg/m2 a je obdobné doporučené dávce u člověka 27 mg/m2 na základě BSAhypotenze, zvýšená srdeční frekvence a zvýšené hladiny troponinu-T v séru. Opakované intravenózní
bolusy karfilzomibu v dávce ≥ 2 mg/kg/dávka potkanům a v dávce 2 mg/kg/dávka opicím v podobném
dávkovacím schématu jako při klinickém použití způsobily mortalitu vyvolanou toxicitou na
kardiovaskulární systém krvácení/degeneracemg/kg/dávka u potkanů představuje přibližně polovinu doporučené dávky u člověka základě BSA. Nejvyšší nezávažná toxická dávka 0,5 mg/kg u opic vedla k intersticiálnímu zánětu
ledvin spolu s mírnou glomerulopatií a mírným srdečním zánětem. Tyto nálezy byly hlášeny v dávce
mg/m2, což je dávka nižší než doporučená dávka u člověka
Studie fertility s karfilzomibem se neprováděly. Nebyly zaznamenány žádné účinky na reprodukční
tkáně během 28denních studií toxicity s podáním opakované dávky potkanům a opicím nebo ve
studiích chronické toxicity trvajících 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic. Karfilzomib způsobil
embryofetální toxicitu u březích samic králíků v dávkách, které byly nižší než u pacientů léčených
doporučenou dávkou. Karfilzomib podávaný březím samicím potkanů v období organogeneze nebyl
teratogenní v dávkách do 2 mg/kg/den, což je přibližně polovina z doporučené dávky 27 mg/m2 u
člověka na základě BSA.
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu
Kyselina citronová Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Kyprolis prášek pro infuzní roztok se nesmí mísit s injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml
6.3 Doba použitelnosti
Injekční lahvička s práškem
roky.
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaných roztoků v injekční
lahvičce, stříkačce nebo intravenózním vaku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C
nebo na dobu 4 hodin při teplotě 25 °C. Doba mezi rekonstitucí a podáním nemá překročit 24 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá
být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 10 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a světlemodrým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 30 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a oranžovým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a fialovým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná bezpečnostní opatření
Karfilzomib je cytotoxická látka. Při manipulaci s přípravkem Kyprolis a při jeho přípravě je proto
třeba postupovat opatrně. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné pomůcky.
Rekonstituce a příprava pro intravenózní podání
Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze
pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.
Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte
úplné pokyny pro přípravu:
1. Vypočtěte dávku výchozí plochy povrchu těla změnách tělesné hmotnosti ≤ 20 %.
2. Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.
3. Použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší rekonstituci každé injekční lahvičky pomalým injekčním přidáním 5 ml lahvičkuvody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITŘNÍ STĚNU INJEKČNÍ
LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.
4. Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde
k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna,
nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí čirý.
5. Před podáním přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje pevné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a
nesmí se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
6. Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
7. Kyprolis se může podat přímo intravenózní infuzí nebo případně v intravenózním vaku.
Nepodávejte jako intravenózní dávku nebo bolus.
8. Při podání v intravenózním vaku použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší 0,8 mm nebo menšív 50ml nebo 100ml intravenózním vaku obsahujícím injekční roztok 5% glukózy.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 25. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
10 mg
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Kyprolis a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat
3. Jak se Kyprolis používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Kyprolis uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Kyprolis a k čemu se používá
Kyprolis je přípravek obsahující léčivou látku karfilzomib.
Karfilzomib blokuje proteazom. Proteazom je systém v buňkách, který štěpí bílkoviny, když jsou
poškozeny nebo už nejsou déle potřeba. Zabráněním odbourávání bílkovin v nádorových buňkách,
které s větší pravděpodobností obsahují více abnormálních bílkovin, způsobí Kyprolis smrt
nádorových buněk.
Kyprolis se používá k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří v minulosti měli
nejméně jednu léčbu tohoto onemocnění. Mnohočetný myelom je nádorové onemocnění
plazmatických buněk
Kyprolis budete dostávat společně s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a
dexamethasonem, nebo pouze s dexamethasonem. Daratumumab, lenalidomid a dexamethason jsou
další léky používané k léčbě mnohočetného myelomu.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat
Lékař Vás vyšetří a probere s Vámi Vaše prodělané choroby. Během léčby budete pečlivě sledovánPřed zahájením a během léčby přípravkem Kyprolis Vám budou prováděna vyšetření krve ke zjištění,
zda máte dostatečný počet krvinek a zda Vám játra a ledviny fungují správně. Lékař a zdravotní sestra
dohlédnou, zda dostáváte dostatek tekutin.
Musíte si přečíst příbalovou informaci všech léků, které dostanete v kombinaci s přípravkem Kyprolis,
abyste porozuměl
Nepoužívejte Kyprolis, jestliže jste alergickýtohoto přípravku
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Kyprolis se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, máte-li
některé z potíží uvedených níže. Může být nutné provést další vyšetření, aby se zkontrolovalo, zda
Vám srdce, ledviny a játra fungují správně.
• Potíže se srdcem, včetně bolesti na hrudi nepravidelný tep, vysoký krevní tlak, nebo pokud jste někdy užíval• Potíže s plícemi, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti v minulosti • Potíže s ledvinami, včetně selhání ledvin, nebo pokud jste někdy podstoupilledvina• Potíže s játry, včetně prodělaného zánětu jater řečeno, že Vaše játra řádně nefungují
• Neobvyklé krvácení, včetně snadné tvorby modřin, krvácení z poranění, jako např. po říznutí,
které krvácí déle, než je obvyklé; nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve,
zvracení krve, tmavá dehtová stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do
mozku vedoucí k náhlé necitlivosti nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou,
náhlá silná bolest hlavy nebo porucha vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání. To může
ukazovat na nízký počet krevních destiček • Výskyt krevních sraženin v žilách v minulosti
• Bolest nebo otok nohou nebo rukou žilách dolních končetin nebo pažíkrevních sraženin v plicích• Jiné významné onemocnění, pro které jste bylléky.
Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor
Během léčby přípravkem Kyprolis si musíte dávat pozor na některé příznaky, aby se snížilo riziko
případných potíží. Kyprolis může některé zdravotní stavy zhoršit nebo způsobit závažné nežádoucí
účinky, které mohou vést k úmrtí, jako jsou srdeční potíže, plicní potíže, potíže s ledvinami, syndrom
nádorového rozpadu obsah se uvolní do krevního řečištěnebo krvácení krve nebo neurologická porucha nazývaná PRES. Viz „Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat
pozor“ v bodě 4.
Informujte svého lékaře, pokud jste někdy mělTento lék by totiž mohl způsobit, že se virus hepatitidy B stane znovu aktivním. Před zahájením léčby
tímto přípravkem, během léčby a určitou dobu po jejím ukončení bude lékař kontrolovat, zda nemáte
známky této infekce. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se Vám zhorší únava, zežloutne kůže
nebo bělmo očí.
Kdykoli během léčby nebo po jejím ukončení okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud: zaznamenáte rozmazané nebo dvojité vidění nebo ztrátu zraku, potíže s mluvením, slabost v
ruce nebo noze, změnu způsobu chůze nebo problémy s rovnováhou, přetrvávající necitlivost, snížení
nebo ztrátu citlivosti, ztrátu paměti nebo zmatenost. Všechny tyto projevy mohou být příznaky
závažného onemocnění mozku známého jako progresivní multifokální leukoencefalopatie které může vést k úmrtí. Pokud jste tyto příznaky mělsvého lékaře o jakékoli změně těchto příznaků.
Další léčivé přípravky a Kyprolis
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. To platí i pro volně prodejné léky, jako jsou vitamíny nebo rostlinné přípravky.
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte léky na zabránění otěhotnění, jako je
perorální antikoncepce používání spolu s přípravkem Kyprolis nemusí být vhodné.
Těhotenství a kojení
Pro ženy používající Kyprolis
Nepoužívejte Kyprolis, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete
otěhotnět. Léčba přípravkem Kyprolis nebyla zkoumána u těhotných žen. Během léčby přípravkem
Kyprolis a 30 dní po skončení léčby musíte používat vhodnou antikoncepci, abyste neotěhotněla.
Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných metodách antikoncepce.
Jestliže během léčby přípravkem Kyprolis otěhotníte, oznamte to ihned svému lékaři nebo zdravotní
sestře.
Nepoužívejte Kyprolis, pokud kojíte. Není známo, zda se Kyprolis u žen vylučuje do lidského
mateřského mléka.
Předpokládá se, že lenalidomid může poškozovat nenarozené dítě. Protože se Kyprolis podává
v kombinaci s lenalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí lenalidomid ohledně informací o prevenci otěhotnění a proberte to se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou
Pro muže používající Kyprolis
Během léčby přípravkem Kyprolis a 90 dní po jejím skončení musíte používat kondom i v případě, že
Vaše partnerka je těhotná.
Jestliže Vaše partnerka otěhotní během Vaší léčby přípravkem Kyprolis nebo během 90 dní po
skončení této léčby, oznamte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během léčby přípravkem Kyprolis můžete pociťovat únavu, závratě, mdloby a/nebo pokles krevního
tlaku. Tyto potíže mohou mít vliv na Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.
Pokud se u Vás tyto projevy vyskytují, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Kyprolis obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 37 mg sodíku v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 109 mg sodíku v 30mg injekční lahvičce, což odpovídá 5,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v 60mg injekční lahvičce, což odpovídá 11 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Kyprolis obsahuje cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
3. Jak se Kyprolis používá
Kyprolis Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Dávka se vypočítá podle Vaší výšky a tělesné
hmotnosti kterou dostanete.
Kyprolis se bude podávat ve formě infuze do žíly. Infuze může trvat až 30 minut. Kyprolis se podává
dva dny po sobě každý týden po dobu 3 týdnů a poté bude následovat jeden týden bez léčby.
Každé 28denní období představuje jeden léčebný cyklus. To znamená, že Kyprolis budete dostávat 1.,
2., 8., 9., 15. a 16. den každého 28denního cyklu. Od 13. cyklu se nebudou podávat dávky v 8. a 9. dnu
každého cyklu, pokud jste léčendexamethasonem.
Většina pacientů bude dostávat tuto léčbu, dokud se jejich onemocnění nezlepší nebo se nestabilizuje.
Léčba přípravkem Kyprolis však může být také ukončena při výskytu nežádoucích účinků, které se
nedají zvládnout.
Spolu s přípravkem Kyprolis budete rovněž dostávat lenalidomid a dexamethason, daratumumab a
dexamethason, nebo pouze dexamethason. Můžete dostat i jiné léky.
Jestliže jste použil
Jelikož tento přípravek Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, není pravděpodobné, že byste
ho dostalnežádoucím účinkům.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Pokud zaznamenáte některý z následujících
příznaků, informujte ihned svého lékaře:
• Bolest na hrudi, zadýchávání nebo otoky nohou, což mohou být projevy srdečního onemocnění
• Obtížné dýchání, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti, nebo kašel rychlé dýchání, pocit jako byste nemělpříznaky plicní toxicity
• Velmi vysoký krevní tlak, silná bolest na hrudi, silná bolest hlavy, zmatenost, rozmazané
vidění, pocit na zvracení a zvracení, nebo výrazná úzkost, což mohou být příznaky stavu, který
se nazývá hypertenzní krize
• Zadýchávání se při běžných činnostech nebo v klidu, nepravidelný srdeční tep, rychlý tep,
únava, závratě a mdloby, což mohou být příznaky stavu, který se nazývá plicní hypertenze
• Otoky kotníků, nohou nebo rukou, nechutenství, snížený objem moče nebo abnormální
výsledky vyšetření krve, což mohou být příznaky poruch funkce ledvin nebo selhání ledvin
• Nežádoucí účinek, který se nazývá syndrom nádorového rozpadu, který může být způsobený
rychlým rozpadem nádorových buněk a může způsobit nepravidelný srdeční rytmus, selhání
ledvin, nebo abnormální výsledky při vyšetření krve
• Horečka, zimnice nebo třesavka, bolest kloubů, bolest svalů, zrudnutí tváře nebo otok obličeje,
rtů, jazyka a/nebo krku, který může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním slabost, dušnost, nízký krevní tlak, mdloby, pomalá srdeční frekvence, pocit tíhy na prsou nebo
bolest na hrudi se mohou vyskytnout jako reakce na infuzi
• Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, jako např. po říznutí, které krvácí déle, než je obvyklé;
nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve, zvracení krve, tmavá dehtová
stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do mozku vedoucí k náhlé necitlivosti
nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou, náhlá silná bolest hlavy nebo poruchy
vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání
• Bolest nebo otok nohou nebo rukou žilách dolních končetin nebo pažíkrevních sraženin v plicích• Žluté zbarvení kůže a očí což mohou být příznaky poruch funkce jater včetně selhání jater. Pokud jste někdy prodělalhepatitidu typu B, může léčba tímto přípravkem infekci hepatitidou B znova aktivovat
• Krvácení, tvorba modřin, slabost, zmatenost, horečka, pocit na zvracení, zvracení a průjem, a
náhlé selhání ledvin, což mohou být příznaky krevních poruch, které se nazývají trombotická
mikroangiopatie
• Bolest hlavy, zmatenost, epileptický záchvat posteriorní reverzibilní encefalopatie
Další možné nežádoucí účinky
Velmi časté nežádoucí účinky • Těžká plicní infekce • Infekce dýchacího systému • Nízký počet krevních destiček, které mohou způsobit snadnou tvorbu modřin nebo krvácení
• Nízký počet bílých krvinek, který může snížit Vaši schopnost bránit se infekcím a může se
projevovat horečkou
• Nízký počet červených krvinek • Změny při vyšetření krve • Nechutenství
• Potíže se spánkem • Bolest hlavy
• Pocit necitlivosti, mravenčení, nebo snížené vnímání v rukou a/nebo nohou
• Závratě
• Vysoký krevní tlak • Dušnost
• Kašel
• Průjem
• Pocit na zvracení
• Zácpa
• Zvracení
• Bolest břicha
• Bolest zad
• Bolest kloubů
• Bolest končetin, rukou nebo nohou
• Křeče ve svalech
• Horečka
• Zimnice
• Otok rukou, nohou nebo kotníků
• Pocit slabosti
• Únava
Časté nežádoucí účinky • Reakce na infuzi
• Srdeční selhání a srdeční potíže jako rychlý, silný nebo nepravidelný tep
• Srdeční příhoda • Problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin
• Tvorba krevních sraženin v žilách • Pocit velkého horka
• Krevní sraženina v plicích
• Tekutina v plicích
• Sípot
• Těžká infekce, včetně infekce krve • Infekce plic
• Problémy s játry, včetně zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi
• Příznaky podobné chřipce
• Reaktivace viru planých neštovic • Infekce močových cest
• Kašel, který může zahrnovat tíhu na hrudi nebo bolest, překrvení nosní sliznice • Bolest v krku
• Zánět nosohltanu
• Rýma, pocit ucpaného nosu nebo kýchání
• Virová infekce
• Infekce žaludku a střeva • Krvácení do žaludku a střev
• Změny při vyšetření krve v krvi, zvýšená hladina vápníku, kyseliny močové, draslíku, bilirubinu, C-reaktivního proteinu
nebo cukru• Dehydratace • Úzkost
• Pocit zmatenosti
• Rozmazané vidění
• Šedý zákal • Nízký krevní tlak • Krvácení z nosu
• Změny hlasu nebo chrapot
• Špatné trávení
• Bolest zubů
• Vyrážka
• Bolest kostí, bolest svalů, bolest na hrudi
• Svalová slabost
• Bolestivé svaly
• Svědění kůže
• Zarudnutí kůže
• Zvýšené pocení
• Bolest
• Bolest, otok, podráždění nebo nepříjemný pocit v místě injekce do žíly
• Zvonění v uších • Celkový pocit nemoci nebo nepohodlí
Méně časté nežádoucí účinky • Krvácení do plic
• Zánět tlustého střeva způsobený bakterií nazývanou Clostridium difficile
• Alergická reakce na Kyprolis
• Selhání více orgánů
• Snížený přítok krve do srdce
• Krvácení do mozku
• Cévní mozková příhoda
• Obtížné dýchání, rychlé dýchání a/nebo namodralé konečky prstů a rty dechové tísně• Otok osrdečníku krku a ramenům, někdy s horečkou
• Hromadění tekutiny v osrdečníku hrudi a dušnost
• Blokáda toku žluče z jater velmi tmavou moč a velmi světlou stolici
• Perforace • Cytomegalovirová infekce
• Opětovná aktivace infekce virem hepatitidy B • Zánět slinivky břišní
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Kyprolis uchovávat
Kyprolis se bude uchovávat v lékárně.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte Kyprolis po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a nesmí se podat, pokud je
zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
Kyprolis je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
6. Obsah balení a další informace
Co Kyprolis obsahuje
- Léčivou látkou je carfilzomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg,
30 mg nebo 60 mg. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje carfilzomibum 2 mg.
- Dalšími složkami jsou sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová sodný
Jak Kyprolis vypadá a co obsahuje toto balení
Kyprolis se dodává ve skleněné injekční lahvičce jako bílý až téměř bílý prášek pro infuzní roztok,
který se rekonstituuje nažloutlý.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
Držitel rozhodnutí o registraci
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
Výrobce
Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko
Výrobce
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 България
Амджен България ЕООД
Тел.: +359 s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45
Malta
Amgen B.V.
The Netherlands
Tel: +31 Deutschland
AMGEN GmbH
Tel.: +49 89
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 Norge
Amgen AB
Tel: +47
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 Amgen România SRL
Tel: +4021 527
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 Sverige
Amgen AB
Tel: +46 Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257
United Kingdom Amgen Limited
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Návod na rekonstituci a přípravu přípravku Kyprolis prášek pro infuzní roztok pro
intravenózní podání
Karfilzomib je cytotoxická látka. Při manipulaci s přípravkem Kyprolis a při jeho přípravě je proto
třeba postupovat opatrně. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné pomůcky.
Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze
pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.
Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte
úplné pokyny pro přípravu:
1. Vypočtěte dávku výchozí plochy povrchu těla změně tělesné hmotnosti ≤ 20 %.
2. Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.
3. Použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší rekonstituci každé injekční lahvičky pomalým injekčním přidáním 5 ml lahvičkuvody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITŘNÍ STĚNU INJEKČNÍ
LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.
4. Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde
k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna,
nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí čirý.
5. Před podáním přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje pevné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a
nesmí se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
6. Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
7. Kyprolis se může podat přímo intravenózní infuzí nebo případně v intravenózním vaku.
Nepodávejte jako intravenózní dávku nebo bolus.
8. Při podání v intravenózním vaku použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší 0,8 mm nebo menšínebo 100ml intravenózním vaku obsahujícím injekční roztok 5% glukózy.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá
být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 37 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 500 mg cyklodextrinu
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 109 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 216 mg sodíku.
Jedna injekční lahvička obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu
Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje carfilzomibum 2 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro infuzní roztok.
Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a dexamethasonem
nebo pouze s dexamethasonem je indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem,
kteří již prodělali nejméně jednu předchozí léčbu
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem Kyprolis má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou rakoviny.
Dávkování
Dávka se vypočítá na základě výchozí plochy povrchu těla pacienta Pacienti s BSA větší než 2,2 m2 mají dostat dávku náležící pro BSA 2,2 m2. Úprava dávky se nemusí
provádět při změnách tělesné hmotnosti menších nebo rovných 20 %.
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
V kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 10minutová
infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů následuje období bez léčby trvající 12 dní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na dávku 27 mg/m
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Léčba přípravkem Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem po dobu delší než
18 cyklů má být založena na individuálním vyhodnocení přínosů a rizik, protože údaje o snášenlivosti
a toxicitě karfilzomibu pro léčbu delší než 18 cyklů jsou omezené
V kombinaci s přípravkem Kyprolis se lenalidomid podává v dávce 25 mg perorálně 1. - 21. den a
dexamethason v dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 1., 8., 15. a 22. den 28denních cyklů.
Snížení zahajovací dávky lenalidomidu se má zvážit podle doporučení v aktuálně platném souhrnu
údajů o přípravku pro lenalidomid, a to např. u pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby.
Dexamethason se má podat 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.
Tabulka 1. Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem
1. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
2.-12. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
13. cyklus a další
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.-28.
den
Kyprolis Dexamethason Lenalidomid 25 mg denně - -
a. Infuze trvá 10 minut a zůstává stejná během celého režimu
Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem
V kombinaci s dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová infuze dva po sobě
jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů léčby trvající 12 dní jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m2 dávka je 123 mg
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Když je Kyprolis podáván v kombinaci pouze s dexamethasonem, dexamethason se podává v dávce
20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. a 23. den 28denních cyklů.
Dexamethason má být podán 30 minut až 4 hodiny před podáním přípravku Kyprolis.
Tabulka 2. Kyprolis v kombinaci se samotným dexamethasonem
Cyklus 1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.
den
24.-28.
den
Kyprolis Dexamethason
Cyklus 2 a všechny následující cykly
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3.-7.
den
8.
den
9.
den
10.-14.
den
15.
den
16.
den
17.-21.
den
22.
den
23.
den
24.-28.
den
Kyprolis Dexamethason
a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu
Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem
V kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem se Kyprolis podává intravenózně jako 30minutová
infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden po dobu tří týdnů následuje období bez léčby trvající 12 dní období se považuje za jeden léčebný cyklus.
Kyprolis se podává v zahajovací dávce 20 mg/m2 2. den. V případě snášenlivosti se má dávka 8. den prvního cyklu zvýšit na 56 mg/m2 dávka je 123 mg
Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do vzniku neakceptovatelné toxicity.
Dexamethason se podává v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně 1., 2., 8., 9., 15. a 16. den a v
dávce 40 mg perorálně nebo intravenózně 22. den každého 28denního cyklu. U pacientů ve
věku > 75 let podávejte dexamethason po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo intravenózně
jednou týdně. Dexamethason se musí podávat 30 minut až 4 hodiny před Kyprolisem.
Daratumumab lze podávat intravenózně nebo subkutánně.
Je-li daratumumab podáván intravenózně, podává se v dávce 16 mg/kg aktuální tělesné hmotnosti,
v rozdělené dávce 8 mg/kg v 1. cyklu 1. a 2. den. Poté se daratumumab podává v dávce 16 mg/kg
jednou týdně v 1. cyklu 8., 15. a 22. den a ve 2. cyklu 1., 8., 15. a 22. den, poté po dobu 4 cyklů každé
týdny
Případně lze daratumumab podávat subkutánně v dávce 1 800 mg 1., 8., 15. a 22. den v 1. cyklu a 1.,
8., 15. a 22. den ve 2. cyklu, poté každé 2 týdny po dobu 4 cyklů ve zbývajících cyklech nebo do progrese onemocnění.
V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další informace o použití subkutánní formy.
Ve dnech, kdy se podává více než jeden z těchto přípravků, je doporučené pořadí podávání
následující: dexamethason, předinfuzní léčba u daratumumabu přípravkypodávané léčivé přípravky
Další podrobnosti o podávání naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab a
dexamethason.
Tabulka 3. Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem a daratumumabem
1. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání
2. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání 3. až
6. cyklus
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání 7. cyklus a všechny další následující cykly
1. týden 2. týden 3. týden 4. týden
1.
den
2.
den
3. až
7. den
8.
den
9.
den
10. až
14. den
15.
den
16.
den
17. až
21. den
22.
den
23.
den
24. až
28. den
Kyprolis Dexamethason
Daratumumab i.v. podání
s.c. podání a. Infuze trvá 30 minut a zůstává stejná během celého režimu.
b. U pacientů ve věku > 75 let se dexamethason podává po prvním týdnu v dávce 20 mg perorálně nebo
intravenózně jednou týdně.
Souběžně podávané léčivé přípravky
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis je třeba zvážit antivirovou profylaxi ke snížení rizika
reaktivace herpes zoster
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem,
s lenalidomidem a dexamethasonem, nebo se samotným dexamethasonem se doporučuje
tromboprofylaxe, která má být založena na vyhodnocení rizik a klinického stavu pacienta. Pro ostatní
souběžně podávané léčivé přípravky, které by mohly být nutné, jako např. profylaxe antacidy,
odkazujeme na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomid a dexamethason.
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem je třeba
podávat předinfuzní léčbu, aby se snížilo riziko reakcí souvisejících s infuzí daratumumabu.
V souhrnu údajů o přípravku pro daratumumab najdete další podrobnosti o souběžně podávaných
léčivých přípravcích, včetně před a postinfuzní léčby.
Monitorování hydratace, tekutin a minerálů
Před podáním dávky přípravku Kyprolis v 1. cyklu je nutná přiměřená hydratace, a to zejména u
pacientů s vysokým rizikem syndromu nádorového rozpadu nebo s renální toxicitou. Všechny
pacienty je třeba sledovat z hlediska známek objemového přetížení a potřeba příjmu tekutin se má
upravit podle potřeb pacienta. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u
pacientů se srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání bod 4.4
Doporučená hydratace spočívá jak v perorálním příjmu tekutin 1. dnem prvního cyklupřed každou dávkou v 1. cykludalších 250 - 500 ml tekutin intravenózně. V dalších cyklech se má pokračovat v perorální a/anebo
intravenózní hydrataci podle potřeby.
Pokud se podává v kombinaci s intravenózním daratumumabem, není ve dnech, kdy se podává
intravenózně daratumumab, vyžadována perorální ani intravenózní hydratace.
Během léčby přípravkem Kyprolis se mají monitorovat hladiny draslíku v séru měsíčně nebo častěji,
jak je klinicky indikováno a v závislosti na naměřených hodnotách draslíku před zahájením léčby,
souběžně užívané léčbě a přidružených komorbiditách.
Doporučené úpravy dávky
Dávkování se má upravovat podle toxicity přípravku Kyprolis. V tabulce 4 jsou uvedeny doporučené
postupy a úpravy dávky. Snížení úrovní dávky jsou uvedena v tabulce 5.
Tabulka 4. Úpravy dávky během léčby přípravkem Kyprolis
Hematologická toxicita Doporučený postup
• Absolutní počet neutrofilů
< 0,5 × 109/l • Ukončit podání dávky
- Po úpravě na ≥ 0,5 × 109/l pokračovat na stejné úrovni
dávky
• Při dalších poklesech na hodnotu < 0,5 × 109/l dodržovat
stejná doporučení, jak je uvedeno výše a při opětném
zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o
úroveňa
• Febrilní neutropenie
• Absolutní počet neutrofilů
< 0,5 × 109/l a teplota v ústech
> 38,5 °C nebo 2× po sobě jdoucí
naměřená teplota > 38,0 °C
během 2 hodin
• Ukončit podání dávky
• Jestliže se absolutní počet neutrofilů vrátí na výchozí úroveň
a horečka ustoupí, obnovit léčbu na stejné úrovni dávky
• Počet trombocytů < 10 × 109/l
nebo při prokázaném krvácení
s trombocytopenií • Ukončit podání dávky
- Po úpravě na hodnotu ≥ 10 × 109/l a/nebo v případě
kontroly krvácení pokračovat na stejné úrovni dávky
• Při dalších poklesech na hodnotu < 10 × 109/l dodržovat
stejná doporučení, jak je uvedeno výše a při opětném
zahájení léčby přípravkem Kyprolis zvážit snížení dávky o
úroveňa
Nehematologická toxicita • Kreatinin v séru rovný nebo vyšší
než dvojnásobek výchozí hodnoty
na začátku léčby, nebo
• Clearance kreatininu < 15 ml/min
na ≤ 50 % hodnoty před začátkem
léčbybod 4.4• Ukončit podání dávky a pokračovat v monitorování funkce
ledvin - Podávání přípravku Kyprolis se má obnovit po úpravě
funkce ledvin na hodnotu o 25 % nižší než před
začátkem léčby; zvážit obnovení léčby dávkou
sníženou o 1 úroveňa
• U dialyzovaných pacientů léčených přípravkem Kyprolis se
má dávka podat až po skončení dialýzy
Jiná nehematologická toxicita Doporučený postup
• Všechny nehematologické
toxicity 3. nebo 4. stupně bod 4.4• Zastavit podávání léčivého přípravku do doby než se projevy
toxicity neupraví nebo do doby než se vrátí na hodnoty před
začátkem léčby
• Zvážit obnovení další plánované léčby dávkou sníženou o úroveňa
a. Viz tabulka 5 pro snížení úrovní dávky
Tabulka 5. Snížení úrovní dávky pro Kyprolis
Režim
Dávka
přípravku
Kyprolis
První snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Druhé snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Třetí snížení
dávky přípravku
Kyprolis
Kyprolis, lenalidomid a
dexamethason 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a —
Kyprolis a dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
Kyprolis, daratumumab a
dexamethason 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a
Poznámka: doba infuze přípravku Kyprolis se při snížení dávky nemění
a. Pokud symptomy neodezní, přerušte léčbu přípravkem Kyprolis
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin byli zařazeni do kombinovaných studií
Kyprolis-dexamethason, byli však vyloučeni z kombinovaných studií Kyprolis-lenalidomid. Proto pro
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem existují omezené údaje u pacientů
s clearance kreatininu přiměřené snížení zahajovací dávky lenalidomidu podle doporučení uvedených v souhrnu údajů o
přípravku pro lenalidomid.
Na základě dostupných farmakokinetických dat u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin na začátku léčby nebo u pacientů v chronickém dialyzačním programu není
doporučena úprava počáteční dávky přípravku Kyprolis fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního renálního selhání vyšší u pacientů s nižší výchozí
hodnotou clearance kreatininu než u pacientů s vyššími výchozími hodnotami clerance kreatininu.
Funkce ledvin má být posouzena při zahájení léčby a monitorována alespoň měsíčně anebo v souladu
se schválenými doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami
clerance kreatininu tabulka 4< 30 ml/min.
Protože clearance koncentrací přípravku Kyprolis při dialýze nebyla studována, léčivý přípravek se má
podávat po skončení dialýzy.
Porucha funkce jater
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni ze studií s přípravkem
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem nebo se samotným dexamethasonem.
Farmakokinetika přípravku Kyprolis nebyla hodnocena u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Na
základě dostupných farmakokinetických údajů není doporučena úprava počáteční dávky u pacientů s
lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nicméně byl hlášen vyšší výskyt abnormálních
jaterních funkcí, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích účinků u pacientů s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby ve srovnání s pacienty s normální funkcí
jater karfilzomibem se mají měsíčně monitorovat bez ohledu na hodnoty na začátku léčby a na základě
toxicity je třeba vhodně upravit dávku poruchou funkce jater je vzhledem k velmi omezeným údajům o účinnosti a bezpečnosti v této
populaci potřeba věnovat zvláštní pozornost.
Starší pacienti
Celkově byl výskyt určitých nežádoucích příhod studiích vyšší u pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty ve věku < 75 let
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Kyprolis se má podávat intravenózní infuzí. Dávka 20/27 mg/m2 se podává po dobu 10 minut. Dávka
20/56 mg/m2 se musí podávat po dobu 30 minut.
Kyprolis se nesmí podat jako intravenózní dávka nebo bolus.
Linka pro intravenózní podávání se má bezprostředně před a po podání přípravku Kyprolis
propláchnout injekčním fyziologickým roztokem nebo 5% roztokem glukózy.
Kyprolis se nesmí míchat nebo podávat jako infuze s jinými léčivými přípravky.
Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojící ženy
Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, odkazujeme na jejich
souhrn údajů o přípravku pro další kontraindikace.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Protože se přípravek Kyprolis podává v kombinaci s jinými léčivými přípravky, je nutné si přečíst
souhrn údajů o přípravku těchto léčivých přípravků před zahájením léčby s přípravkem Kyprolis.
Jelikož může být lenalidomid použit v kombinaci s přípravkem Kyprolis, je nutné při léčbě
lenalidomidem věnovat mimořádnou pozornost provádění těhotenského testu a provádění
preventivních opatření
Srdeční poruchy
Po podání přípravku Kyprolis se objevily nové případy nebo zhoršení stávajícího srdečního selhání
myokardu. Vyskytlo se úmrtí na srdeční zástavu v průběhu jednoho dne po podání přípravku Kyprolis
a byly hlášeny fatální následky srdečního selhání a infarktu myokardu. Možné účinky související s
dávkou viz bod 4.8.
Zatímco před podáním léčivého přípravku v 1. cyklu je potřebná adekvátní hydratace, všichni pacienti
mají být sledováni z hlediska známek objemového přetížení organismu, zejména pacienti s rizikem
srdečního selhání. Celkový objem tekutin se může upravit podle klinické indikace u pacientů se
srdečním selháním na začátku léčby nebo u pacientů s rizikem srdečního selhání
Ukončete léčbu přípravkem Kyprolis u srdečních příhod 3. nebo 4. stupně až do jejich úpravy a podle
vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda znovu zahájit podávání přípravku Kyprolis v dávce
snížené o 1 úroveň
Riziko srdečního selhání je vyšší u starších pacientů asijských pacientů.
Před zahájením léčby se doporučuje důkladné posouzení kardiovaskulárních rizikových faktorů.
Do klinických studií nebyli zařazeni pacienti se srdečním selháním třídy III a IV podle klasifikace
New York Heart Association vedení srdečního vzruchu nekontrolovanými léčivými přípravky. Tito pacienti mohou mít vyšší riziko
kardiálních komplikací. Pacienti se známkami nebo příznaky srdečního selhání třídy III nebo IV podle
NYHA, anamnézou infarktu myokardu v nedávné minulosti s nekontrolovanou anginou pectoris nebo arytmií mají být před zahájením léčby přípravkem Kyprolis
podrobně kardiologicky vyšetřeni. Toto vyšetření by mělo optimalizovat pacientův stav se zvláštní
pozorností na kontrolu krevního tlaku a hydrataci. Poté mají být pacienti léčeni s opatrností a zůstat
pečlivě sledováni.
Změny EKG
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu.
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy ventrikulární tachykardie.
Plicní toxicita
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis se vyskytly případy syndromu akutní dechové tísně
pneumonitida a intersticiální plicní nemoc. Některé z těchto příhod byly fatální. Situaci vyhodnoťte a
ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do vyléčení a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik
zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis
Plicní hypertenze
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy plicní hypertenze. Některé
z těchto příhod byly fatální. Situaci řádně vyhodnoťte. Při výskytu plicní hypertenze ukončete léčbu
přípravkem Kyprolis až do jejího vyléčení nebo návratu na výchozí úroveň a na základě vyhodnocení
poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis
Dušnost
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byla často hlášena dušnost. Vyhodnoťte dušnost, aby se
vyloučila kardiopulmonální nemoc včetně srdečního selhání a plicních syndromů. Při dušnosti 3. a
4. stupně ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do její úpravy nebo návratu do výchozího stavu a na
základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis body 4.2 a 4.8
Hypertenze
Při léčbě přípravkem Kyprolis byly pozorovány případy hypertenze, včetně hypertenzní krize a
urgentních hypertenzních stavů. Některé z těchto příhod byly fatální. Ve studii 20160275 byla
hypertenze hlášena častěji u pacientů, kteří dostávali přípravek Kyprolis v kombinaci
s daratumumabem. Před zahájením a během léčby se doporučuje kontrolovat hypertenzi. Všichni
pacienti mají být během léčby přípravkem Kyprolis standardně vyšetřováni na přítomnost hypertenze
a podle potřeby léčeni. Nelze-li hypertenzi kontrolovat, dávka přípravku Kyprolis se má snížit.
V případě hypertenzní krize ukončete léčbu přípravkem Kyprolis až do úpravy krize nebo do návratu
do výchozího stavu a na základě vyhodnocení poměru přínosů a rizik zvažte, zda opět zahájit léčbu
přípravkem Kyprolis
Akutní selhání ledvin
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy akutního selhání ledvin. Některé
z těchto příhod byly fatální. Akutní selhání ledvin bylo hlášeno častěji u pacientů s pokročilým
relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli léčeni přípravkem Kyprolis
v monoterapii. V klinických studiích fáze 3 byl výskyt nežádoucích účinků akutního selhání ledvin
vyšší u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance kreatininu než u pacientů s vyššími
výchozími hodnotami clearance kreatininu. Clearance kreatininu byla stabilní v čase u většiny
pacientů. Funkce ledvin se má monitorovat alespoň měsíčně anebo v souladu se schválenými
doporučeními pro klinickou praxi, zejména u pacientů s nižšími výchozími hodnotami clearance
kreatininu. Snižte nebo ukončete dávku dle potřeby
Syndrom nádorového rozpadu
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly popsány případy syndromu nádorového rozpadu
být považováni za pacienty s vyšším rizikem TLS. Je nutné zajistit, aby pacienti byli dobře
hydratovaní před podáním přípravku Kyprolis v 1. cyklu a podle potřeby i v dalších cyklech bod 4.2kyseliny močové. Pacienti se během léčby mají sledovat z hlediska průkazu projevů TLS, včetně
pravidelného vyšetření hladin minerálů v séru a projevy neprodleně léčit. Ukončete léčbu přípravkem
Kyprolis až do ústupu TLS
Reakce na infuzi
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy reakcí na infuzi, včetně život
ohrožujících. Mohou se vyskytovat symptomy jako horečka, zimnice, artralgie, myalgie, návaly horka
v obličeji, otok obličeje, zvracení, slabost, dušnost, hypotenze, synkopa, bradykardie, pocit tíhy na
hrudi nebo angina pectoris. Tyto reakce se mohou objevit ihned po podání nebo až do 24 hodin po
podání přípravku Kyprolis. Ke snížení výskytu a závažnosti reakcí se má před podáním přípravku
Kyprolis aplikovat dexamethason
Krvácení a trombocytopenie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy krvácení pulmonální a intrakraniální krváceníbyly fatální
Kyprolis způsobuje trombocytopenii s pozorovaným vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo
15. den každého 28denního cyklu s návratem do výchozích hodnot před zahájením dalšího cyklu bod 4.8ukončete dávku podle potřeby
Žilní tromboembolické příhody
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy žilních tromboembolických příhod
včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními následky.
Pacienti se známými rizikovými faktory pro tromboembolickou nemoc – včetně předchozí trombózy –
mají být pečlivě sledováni. Je třeba přijmout opatření ve snaze minimalizovat všechny ovlivnitelné
rizikové faktory podávání jiných látek, které mohou zvyšovat riziko trombózy hormonální substituční terapiepříznaky tromboembolie. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich
objeví příznaky jako je dušnost, bolest na hrudi, hemoptýza, otok nebo bolest paží nebo nohou.
Na základě individuálního posouzení rizika a přínosu se má zvážit tromboprofylaxe.
Jaterní toxicita
Byly hlášeny případy jaterního selhání, a to i fatální. Kyprolis může způsobit zvýšení hladin sérových
transamináz bilirubin se během léčby karfilzomibem mají monitorovat při zahájení léčby, a poté v měsíčních
intervalech bez ohledu na hodnoty na začátku léčby.
Trombotická mikroangiopatie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly hlášeny případy trombotické mikroangiopatie, včetně
trombotické trombocytopenické purpury a hemolyticko-uremického syndromu thrombocytopenic purpura/HUS – haemolytic uraemic syndromefatální. Pacienty je třeba sledovat z hlediska výskytu známek a příznaků TTP/HUS. Při podezření na
tuto diagnózu ukončete léčbu přípravkem Kyprolis a vyšetřete pacienty z hlediska možného
TTP/HUS. Jestliže se diagnóza TTP/HUS vyloučí, je možné opět zahájit léčbu přípravkem Kyprolis.
Bezpečnost opětovného zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným TTP/HUS
v minulosti není známa.
Syndrom posteriorní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených přípravkem Kyprolis byly zaznamenány případy syndromu posteriorní
reverzibilní encefalopatie leukoencefalopatie záchvaty, bolest hlavy, letargie, zmatenost, slepota, porucha vědomí a další zrakové a neurologické
poruchy spolu s hypertenzí. Diagnóza tohoto syndromu je potvrzena neuroradiologickými
zobrazovacími metodami. Při podezření na PRES se má Kyprolis vysadit. Bezpečnost opětovného
zahájení léčby přípravkem Kyprolis u pacientů s prodělaným PRES v minulosti není známa.
Reaktivace viru hepatitidy B
U pacientů léčených karfilzomibem byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B
Před zahájením léčby karfilzomibem mají být všichni pacienti vyšetřeni na HBV. U pacientů
s pozitivní sérologií HBV je třeba zvážit profylaxi antivirotiky. Během a po ukončení léčby mají být
sledováni z hlediska klinických a laboratorních známek reaktivace HBV. Podle potřeby se doporučuje
konzultace s odborníky na léčbu infekce HBV. Bezpečnost opětovného nasazení karfilzomibu po
dosažení adekvátní kontroly reaktivace HBV není známa. Obnovení terapie má být proto projednáno
s odborníky na léčbu HBV.
Progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů léčených karfilzomibem, kteří podstoupili předchozí nebo souběžnou imunosupresivní
terapii, byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie
U pacientů, kteří dostávají karfilzomib, je třeba sledovat případné nové nebo zhoršující se
neurologické, kognitivní nebo behaviorální známky a symptomy, které mohou být v rámci
diferenciální diagnostiky poruch CNS příznačné pro PML.
Pokud existuje podezření na PML, musí být další podávání pozastaveno, dokud není PML vyloučena
odborníkem na základě vhodného diagnostického testování. Pokud je PML potvrzena, musí být
karfilzomib vysazen.
Antikoncepce
Pacientky, které mohou otěhotnět během léčby a jeden měsíc po léčbě. Pacienti během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a
nepoužívá účinnou antikoncepci antikoncepce
Obsah sodíku
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 37 mg sodíku v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 109 mg sodíku v 30mg injekční lahvičce, což odpovídá 5,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v 60mg injekční lahvičce, což odpovídá 11 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku
Obsah cyklodextrinu
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Karfilzomib se primárně metabolizuje hlavně činností peptidázy a epoxid hydrolázy, z čehož vyplývá,
že je nepravděpodobné, aby byl farmakokinetický profil karfilzomibu ovlivněn souběžným podáním
inhibitorů a induktorů cytochromu P450.
Studie in vitro v kulturách s lidskými hepatocyty naznačují, že karfilzomib neindukuje lidský
CYP3A4. Klinická studie s použitím midazolamu jako sondy CYP3A provedená s karfilzomibem
v dávce 27 mg/m2 současným podáním karfilzomibu, což naznačuje, že se nepředpokládá, že by karfilzomib inhiboval
metabolizmus substrátů CYP3A4/5 a není induktorem CYP3A4 u člověka. Nebyla provedena žádná
klinická studie s dávkou 56 mg/m2. Avšak není známo, zda karfilzomib v terapeutických
koncentracích je induktorem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 a 2B6. Opatrnosti je třeba při podávání
karfilzomibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto enzymů, jako jsou
perorální antikoncepční přípravky. Je zapotřebí provést účinná opatření k zabránění těhotenství bod 4.6 a odkazujeme rovněž na platný souhrn údajů o přípravku pro lenalidomidužívá perorální antikoncepci, měla by používat alternativní účinnou antikoncepční metodu.
Karfilzomib neinhibuje in vitro CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 a 2D6, a proto se nepředpokládá, že
by, jako výsledek inhibice, ovlivňoval expozici léčivých přípravků, které jsou substráty těchto
enzymů.
Karfilzomib je substrátem P-glykoproteinu Kyprolis podán intravenózně a je extenzivně metabolizován, není pravděpodobné, že by
farmakokinetický profil karfilzomibu byl ovlivněn inhibitory nebo induktory P-gp nebo BCRP.
In vitro, v koncentracích karfilzomib inhibuje o 25 % odtokový transport digoxinu, který je substrátem P-gp. Při podávání
karfilzomibu v kombinaci se substráty P-gp
In vitro karfilzomib inhibuje OATP1B1 s IC50 = 2,01 μM, zatímco není známo, zda karfilzomib může
nebo nemůže inhibovat na systémové úrovni jiné přenašeče OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 a BSEP.
Karfilzomib neinhibuje lidský UGT2B7, ale inhibuje lidský UGT1A1 s IC50 5,5 μM. Nicméně pokud
vezmeme v úvahu rychlou eliminaci karfilzomibu, zejména rychlý pokles systémové koncentrace
minut po ukončení infuze, riziko klinicky relevantních interakcí se substráty OATP1B1 a UGT1Aje pravděpodobně nízké.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku léčené přípravkem Kyprolis měsíc po léčbě používat účinné antikoncepční metody.
Nelze vyloučit, že účinnost perorální antikoncepce může být během léčby karfilzomibem snížená bod 4.5se ženy během léčby karfilzomibem musí vyhnout užívání hormonálních antikoncepčních přípravků,
které jsou spojeny s rizikem trombózy perorální antikoncepci nebo hormonální antikoncepční metodu spojenou s rizikem trombózy, má se
převést na jinou účinnou antikoncepční metodu.
Pacienti léčby, je-li jejich partnerka těhotná, nebo může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci.
Těhotenství
Údaje o podávání karfilzomibu těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu
Kyprolis na základě svého mechanismu účinku a nálezech na zvířatech může po podání těhotné ženě
způsobit poškození plodu. Kyprolis se nemá používat v těhotenství, pokud možný přínos léčby
nepřevýší možné riziko pro plod. Pokud se Kyprolis používá v těhotenství nebo pokud žena během
používání tohoto přípravku otěhotní, má být informována o potenciálním riziku pro plod.
Lenalidomid je strukturálně příbuzný thalidomidu. Thalidomid je znám jako humánní teratogenní
léčivá látka, která způsobuje závažné život ohrožující vrozené defekty. Pokud se lenalidomid používá
v těhotenství, předpokládá se jeho teratogenní účinek na člověka. Podmínky programu prevence početí
pro lenalidomid musí dodržovat všechny pacientky, pokud není spolehlivý důkaz, že tato pacientka
není ve fertilním věku. Pro podrobnosti odkazujeme na souhrn informací o přípravku pro lenalidomid.
Kojení
Není známo, zda se karfilzomib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Na
základě jeho farmakologických vlastností nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Proto jako preventivní
opatření je kojení kontraindikováno během léčby a nejméně 2 dny po léčbě přípravkem Kyprolis.
Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility u zvířat
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Kyprolis má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
V klinických studiích byla pozorována únava, závratě, mdloby, rozmazané vidění, somnolence a/nebo
pokles krevního tlaku. Pacientům léčeným přípravkem Kyprolis se má doporučit, aby neřídili nebo
neobsluhovali stroje v případě, že se u nich vyskytne některý z výše uvedených projevů.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
K závažným nežádoucím účinkům, které se mohou vyskytnout během léčby přípravkem Kyprolis,
patří: srdeční selhání, infarkt myokardu, srdeční zástava, ischémie myokardu, intersticiální plicní
onemocnění, pneumonitida, syndrom akutní respirační tísně, akutní respirační selhání, plicní
hypertenze, dušnost, hypertenze včetně hypertenzní krize, akutní porucha funkce ledvin, syndrom
nádorového rozpadu, reakce spojené s infuzí, gastrointestinální krvácení, intrakraniální krvácení,
plicní krvácení, trombocytopenie, jaterní selhání, reaktivace viru hepatitidy B, PRES, trombotická
mikroangiopatie a TTP/HUS. V klinických studiích s přípravkem Kyprolis se typicky vyskytly
případy srdeční toxicity a dušnosti již v časné fázi léčby přípravkem Kyprolis Nejčastější nežádoucí účinky trombocytopenie, nauzea, průjem, pyrexie, dušnost, infekce dýchacích cest, kašel a neutropenie.
Po počátečních dávkách karfilzomibu 20 mg/m2 byla dávka zvýšena na 27 mg/m2 ve studii
PX-171-009 a na 56 mg/m2 ve studii 2011-003 studiemi, které se vyskytly ve studii 2011-003 v rameni s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem
srdeční selhání KRd 15,8 %
Ve studii 20160275 s daratumumabem a dexamethasonem s dexamethasonem hodnocené léčby u 10 % pacientů v rameni KdD ve srovnání s 5 % pacientů v rameni Kd. Nejčastější
příčinou úmrtí u pacientů v těchto dvou ramenech Riziko fatálních nežádoucích účinků souvisejících s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let.
Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 56 % pacientů v rameni KdD a u 46 % pacientů v rameni
Kd. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky hlášenými v rameni KdD v porovnání s ramenem
Kd byly anémie
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a kategorie frekvence tabulka 6nežádoucí účinek v datovém souboru seskupených klinických studií orgánových systémů a kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 6. Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
< 1/100Vzácné
< 1/1 000Infekce a infestace Pneumonie
Infekce dýchacího
systému
Sepse
Plicní infekce
Chřipka
Herpes zoster*
Infekce močových cest
Bronchitida
Gastroenteritida
Virová infekce
Nasofaryngitida
Rinitida
Kolitida vyvolaná
Clostridium difficile
Cytomegalovirová
infekce
Reaktivace viru
hepatitidy B
Poruchy imunitního
systému
Léková
hypersenzitivita
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopenie
Neutropenie
Anemie
Lymfopenie
Leukopenie
Febrilní neutropenie
HUS
TTP
Trombotická
mikro-
angiopatie
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypokalemie
Snížená chuť
k jídlu
Dehydratace
Hyperkalemie
Hypomagnesemie
Hyponatremie
Hyperkalcemie
Hypokalcemie
Hypofosfatemie
Hyperurikemie
Hypoalbumie
Hyperglykemie
Syndrom
nádorového rozpadu
Psychiatrické
poruchy
Insomnie Úzkost
Stav zmatenosti
Poruchy nervového
systému
Závratě
Periferní
neuropatie
Bolest hlavy
Parestezie
Hypestezie
Intrakraniální
krvácení
Cévní mozková
příhoda
PRES
Poruchy oka Katarakta
Rozmazané vidění
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus
Srdeční poruchy Srdeční selhání
Infarkt myokardu
Fibrilace síní
Tachykardie
Snížení ejekční frakce
Palpitace
Srdeční zástava
Kardiomyopatie
Ischemie myokardu
Perikarditida
Perikardiální
výpotek
Ventrikulární
tachykardie
Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní trombóza
Hypotenze
Návaly
Hypertenzní krize
Krvácení
Urgentní
hypertenzní
stavy
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
Časté
Méně časté
< 1/100Vzácné
< 1/1 000Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Dušnost
Kašel
Plicní embolie
Plicní edém
Epistaxe
Bolest orofaryngu
Dysfonie
Sípot
Plicní hypertenze
ARDS
Akutní respirační
selhání
Pulmonální krvácení
Intersticiální plicní
onemocnění
Pneumonitida
Gastrointestinální
poruchy
Zvracení
Průjem
Zácpa
Bolest břicha
Nauzea
Gastrointestinální
krvácení
Dyspepsie
Bolest zubů
Gastrointestinální
perforace
Akutní pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšení hladiny
alaninaminotransferázy
Zvýšení hladiny
aspartátaminotransferáz
y
Zvýšení hladiny gama-
glutamyltransferázy
Hyperbilirubinemie
Jaterní selhání
Cholestáza
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka
Pruritus
Erytém
Hyperhidróza
Angioedém
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad
Artralgie
Bolest končetiny
Svalové spasmy
Bolest svalů a kostí
Bolest svalů a kostí
hrudníku
Bolest kostí
Myalgie
Svalová slabost
Poruchy ledvin a
močových cest
Zvýšená hladiny
kreatininu v krvi
Akutní poškození
ledvin
Selhání ledvin
Porucha funkce ledvin
Snížení renální
clearance kreatininu
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie
Periferní otoky
Astenie
Únava
Zimnice
Bolest na hrudi
Bolest
Reakce v místě podání
infuze
Onemocnění podobné
chřipce
Malátnost
Syndrom
multiorgánové
dysfunkce
Vyšetření Zvýšená hladina
C-reaktivního proteinu
Zvýšená hladina
kyseliny močové v krvi
Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Reakce spojené s infuzí
* Frekvence je vypočtena na základě údajů z klinických studií, ve kterých většina pacientů používala profylaxi
Popis vybraných nežádoucích účinků
Srdeční selhání, infarkt myokardu a ischemie myokardu
V klinických studiích s přípravkem Kyprolis bylo srdeční selhání hlášeno u přibližně 5 % subjektů
subjektů subjektů léčby
Ve studii 20160275 byl celkový výskyt srdečních poruch pacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí 29,9 % oproti 19,8 % oproti Kdpacientů s výchozími vaskulárními poruchami nebo výchozí hypertenzí nebyl způsoben ani jedním
typem srdeční příhody.
Pro klinické sledování a léčení srdečních poruch během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na
bod 4.4.
Dušnost
Dušnost byla hlášena u přibližně 24 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis. Většina
nežádoucích účinků s dušností nebyla závažná odezněly, vzácně vyústily v ukončení léčby a objevily se v časné fázi léčby klinické sledování a léčení dušnosti během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.
Hypertenze, včetně hypertenzní krize
Po podání přípravku Kyprolis se vyskytly případy hypertenzní krize Některé z těchto příhod byly fatální. V klinických studiích se hypertenze jako nežádoucí příhoda
vyskytla přibližně u 21 % subjektů a 8 % subjektů mělo hypertenzní příhody stupně ≥ 3, avšak
hypertenzní krize se vyskytla u < 0,5 % subjektů. Výskyt hypertenze jako nežádoucí příhody byl
obdobný u pacientů s anamnézou hypertenze nebo bez ní. Klinický postup u hypertenze během léčby
přípravkem Kyprolis je uvedený v bodě 4.4.
Trombocytopenie
Trombocytopenie byla hlášena u přibližně 33 % subjektů v klinických studiích s přípravkem Kyprolis
a přibližně 20 % subjektů mělo příhody stupně ≥ 3. Ve studii 20160275 byla incidence
trombocytopenie stupně ≥ 3 v rameni KdD 24,4 % a v rameni Kd 16,3 %. Kyprolis způsobuje
trombocytopenii inhibicí přeměny megakaryocytů na trombocyty, což má za následek klasickou
cyklickou trombocytopenii s vrcholem poklesu počtu trombocytů 8. nebo 15. den každého 28denního
cyklu a obvykle je spojena s návratem k výchozím hodnotám trombocytů před zahájením dalšího
cyklu. Pro klinické sledování a léčení trombocytopenie během léčby přípravkem Kyprolis odkazujeme
na bod 4.4.
Žilní tromboembolické příhody
Případy žilních trombembolických příhod, včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie s fatálními
následky, byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Kyprolis trombembolických příhod byl vyšší v ramenech s přípravkem Kyprolis u tří studií fáze 3. Ve studii
PX-171-009 byla incidence žilních trombembolických příhod 15,6 % v KRd rameni a 9,0 % v Rd
rameni. Žilní tromboembolické příhody stupně ≥ 3 byly hlášeny u 5,6 % pacientů v KRd rameni a u
3,9 % pacientů v rameni Rd. Ve studii 2011-003 byla incidence žilních trombembolických příhod
12,5 % v Kd rameni a 3,3 % v rameni s bortezomibem a dexamethasonem tromboembolických příhod byl hlášen u 3,5 % pacientů v Kd rameni a u 1,8 % pacientů v rameni Vd.
Ve studii 20160275 byla incidence žilních tromboembolických příhod 6,2 % v rameni KdD a 11,1 %
v rameni Kd. Stupeň ≥ 3 žilních tromboembolických příhod byl hlášen u 1,9 % pacientů v rameni
KdD a u 6,5 % pacientů v rameni Kd.
Jaterní selhání
Případy jaterního selhání včetně fatálních případů byly hlášeny u méně než 1 % subjektů v klinických
studiích s přípravkem Kyprolis. Pro klinické sledování jaterní toxicity během léčby přípravkem
Kyprolis odkazujeme na bod 4.4.
Periferní neuropatie
V randomizované otevřené multicentrické studii u pacientů dostávajících Kyprolis 20/56 mg/m2 infuzí
po dobu 30 minut v kombinaci s dexamethasonem s relabujícím mnohočetným myelomem v Kd rameni ve srovnání s 35 % v rameni Vd v době předem
plánované analýzy OS. Ve studii 20160275 byly případy periferní neuropatie stupně 2 a vyššího
hlášeny u 10,1 % pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem v rameni KdD ve srovnání s 3,9 %
v rameni Kd.
Reakce na infuzi
Ve studii 20160275 bylo vyšší riziko reakce na infuzi, když se karfilzomib podával společně
s daratumumabem.
Infekce dýchacího systému
Ve studii 20160275 se infekce dýchacích cest hlášené jako závažné nežádoucí účinky vyskytly
v každé léčené skupině pneumonie hlášená jako závažný nežádoucí účinek vyskytla v každé léčené skupině KdD a 9,8 % v rameni Kd
Další primární malignity
Ve studii 20160275 byly hlášeny další primární malignity v každé léčené skupině KdD a 1,3 % v rameni Kd
Oportunní infekce
Ve studii 20160275 byly hlášeny oportunní infekce v každé léčené skupině 3,9 % v rameni Kdherpes zoster, orální kandidózu, orální herpes a herpes simplex.
Reaktivace viru hepatitidy B
Ve studii 20160275 byla incidence reaktivace viru hepatitidy B 0,6 % v rameni KdD oproti 0 %
v rameni Kd.
Jiné zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických studiích s přípravkem Kyprolis byl celkově výskyt určitých nežádoucích účinků srdečních arytmií, srdečního selhání pacientů ve věku ≥ 75 let v porovnání s pacienty do 75 let.
Ve studii 20160275 bylo 47 % z 308 pacientů, kteří dostávali KdD 20/56 mg/m2 dvakrát týdně, ve
věku ≥ 65 let. V rameni KdD této studie došlo k fatálním nežádoucím účinkům souvisejícím s léčbou
u 6 % pacientů ve věku < 65 let a 14 % pacientů ve věku ≥ 65 let. V rameni Kd se tyto účinky
vyskytly u 8 % pacientů ve věku < 65 let a 3 % pacientů ve věku ≥ 65 let.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
V současné době není k dispozici dostatek informací k tomu, aby bylo možné vyvodit závěry o
bezpečnosti vyšších dávek, než jsou dávky hodnocené v klinických studiích. Akutní nástup zimnice,
hypotenze, renální insuficience, trombocytopenie a lymfopenie byly hlášeny po chybně podané dávce
200 mg přípravku Kyprolis.
Není známo žádné specifické antidotum, které by bylo možné použít při předávkování karfilzomibem.
V případě předávkování má být pacient sledován zejména z hlediska nežádoucích účinků přípravku
Kyprolis uvedených v bodě 4.8.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XG
Mechanismus účinku
Karfilzomib je tetrapeptidický epoxyketonový inhibitor proteazomu, který se selektivně a ireverzibilně
váže na N-terminální aktivní místa obsahující threonin na 20S proteazomu, což je proteolytická
jádrová částice uvnitř 26S proteazomu, a vykazuje malou až žádnou aktivitu proti ostatním třídám
proteáz. Karfilzomib prokázal antiproliferativní a proapoptotickou aktivitu v předklinických modelech
u hematologických nádorů. U zvířat karfilzomib inhiboval aktivitu proteazomu v krvi a tkáni a oddálil
růst nádoru u modelů mnohočetného myelomu. V testech in vitro bylo zjištěno, že karfilzomib má
minimální neurotoxicitu a minimální reakci na neproteazomální proteázy.
Farmakodynamické účinky
Intravenózní podání karfilzomibu mělo za následek supresi chymotrypsinu podobné aktivity
proteazomu vyvolávaly vedlo k inhibici podjednotek latentního membránového proteinu 2 v rozmezí 26 - 32 % a podjednotek podobných multikatalytickému endopeptidázovému komplexu po první dávce karfilzomibu v každém týdnu podání. Kombinace s lenalidomidem a dexamethasonem
neovlivnila inhibici proteazomu.
Při vyšší dávce 56 mg/m2 byla zaznamenána nejen větší inhibice CT-L podjednotek srovnání s dávkou 15 až 20 mg/m2, ale také větší inhibice jiných podjednotek proteazomu MECL1 a LMP2LMP2 podjednotek při dávce 56 mg/m2 oproti dávce 15 až 20 mg/m2. Podobné inhibice karfilzomibem
bylo dosaženo u 2-10minutové infuze a 30minutové infuze při 2 hladinách dávky které byly testovány.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kyprolis v kombinaci s lenalidomidem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu – studie PX-171-009
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované multicentrické studii u 792 pacientů s relapsem mnohočetného myelomu, v níž byla hodnocena
kombinace přípravku Kyprolis s lenalidomidem a dexamethasonem oproti kombinaci lenalidomidu a
dexamethasonu.
Tato studie hodnotila přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 27 mg/mv 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 10minutová infuze. Léčba
přípravkem Kyprolis byla podávána maximálně 18 cyklů, pokud nebyla ukončena dříve kvůli progresi
onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Podávání lenalidomidu a dexamethasonu mohlo pokračovat až
do progrese nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti nebyli do studie zařazeni, pokud měli: clearance kreatininu < 50 ml/min., městnavé srdeční
selhání třídy III až IV podle klasifikace NYHA nebo infarkt myokardu v posledních 4 měsících,
progresi nemoci během léčby režimem na bázi bortezomibu, nebo progresi v prvních 3 měsících od
zahájení léčby lenalidomidem a dexamethasonem, nebo progresi kdykoliv během léčby
lenalidomidem a dexamethasonem, pokud to u subjektu byla poslední linie léčby. Kritéria pro zařazení
do studie umožňovala, aby do této studie byla zařazena malá podskupina pacientů s myelomem
refrakterním na bortezomib refrakterní k léčbě, pokud splnili některé z těchto 3 kritérií: neodpovídali žádný režim; progrese během některého režimu; nebo progrese během 60 dní po dokončení některého
režimu. Tato studie nehodnotila poměr přínosu a rizika v širší refrakterní populaci.
Stav nemoci a další výchozí charakteristické vlastnosti byly v obou ramenech obdobné, včetně věku
1delece 17p u ≥ 60 % plazmatických buněk zahrnovaly subjekty s neshromážděnými nebo neanalyzovanými výsledky nemoci III podle klasifikace ISS včetně předchozí léčby bortezomibem
Výsledky studie PX-171-009 jsou shrnuty v tabulce 7 a na obrázku 1 a 2.
Tabulka 7. Souhrn analýzy účinnosti ve studii PX-171-009 u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomu
Kombinační léčba KRd
Rameno KRda
Rameno Rda
Medián PFS v měsících HR HR sCR 56 CR 70 VGPR 151 PR 68 95% CI ORR 83,4, 90,3 61,8, 71,jednostranná hodnota p < 0,KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; OS = celkové přežití; ORR = celkový výskyt odpovědi;
sCR = striktní úplná odpověď; CR = úplná odpověď; VGPR = velmi dobrá částečná odpověď; PR = částečná
odpověď; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu;
EBMT = Evropská společnost pro transplantace krvetvorných buněk
a. Podle určení Nezávislé hodnotící komise pomocí standardních objektivních kritérií IMWG/EBMT pro
odpověď
b. Statisticky významné
U pacientů v rameni s přípravkem Kyprolis, lenalidomidem a dexamethasonem zlepšení přežití bez progrese nemoci dexamethasonem zlepšení PFS nebo 31% snížení rizika příhody stanoveného Nezávislou hodnotící komisí základě standardních objektivních kritérií pro odpověď na léčbu Mezinárodní pracovní skupiny
zabývající se problematikou mnohočetného myelomu krvetvorných buněk
Přínos pro PFS v KRd rameni byl také pozorován ve všech podskupinách, včetně pacientů ve věku
≥ 75 let mutacemi o neznámém riziku
Obr. 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s relapsem
mnohočetného myelomua
KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; PFS = přežití bez progrese
nemoci; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se
problematikou mnohočetného myelomu; EBMT = Evropská skupina pro transplantace krvetvorných buněk;
měs = měsíce
Poznámka: Výsledné parametry odpovědi a PD byly stanoveny pomocí standardních objektivních kritérií
odpovědi na léčbu IMWG/EBMT.
a. Studie PX-171-
Předem plánovaná analýza celkového přežití 267 úmrtích v rameni Rd. Průměrná doba sledování byla přibližně 67 měsíců. Statisticky významná
výhoda u OS byla pozorována u pacientů v rameni KRd ve srovnání s pacienty v rameni Rd. Pacienti
v rameni KRd měli 21% snížení rizika úmrtí ve srovnání s pacienty v rameni Rd Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití bez progrese
KRd 396 332 279 222 179 112 24 1
Rd 396 287 206 151 117 72 18 1
6 12 18 24 30 36 42
KRd Rd
GRH0251CS v1,0,0,0,0,0,
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měs 26,3 17,HR jednostranná hodnota p < 0,0001
KRd 0,67; 0,95, hodnota p = 0,0045srovnání s pacienty v rameni Rd
Obr. 2. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s relapsem mnohočetného
myelomua
KRd = Kyprolis, lenalidomid a dexamethason; Rd = lenalidomid a dexamethason; OS = celkové přežití;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti; měs = měsíce
a. Studie PX-171-
Pacienti léčeni KRd uváděli lepší celkový zdravotní stav s vyšším skóre celkového zdravotního
stavu/kvality života p = 0,0001 neupravená pro multiplicituvalidovaný u mnohočetného myelomu.
Kyprolis v kombinaci s dexamethasonem k léčbě pacientů s relabujícím mnohočetným myelomem –
studie 2011-003
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3 s přípravkem Kyprolis a dexamethasonem mnohočetným myelomem, kteří měli 1-3 předchozí linie léčby
Tato studie hodnotila Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena na 56 mg/m2 v 8. dni
1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze až do progrese
onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti randomizovaní do Vd ramena mohli dostávat bortezomib buď intravenózně subkutánně < 15 ml/min, městnavé srdeční selhání NYHA III až IV, infarkt myokardu v posledních 4 měsících
nebo ejekční frakci levé síně karfilzomibem předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, léčba proteazomovým inhibitorem nebyla přerušena
z důvodu toxicity a měli alespoň 6měsíční interval bez léčby od poslední dávky inhibitoru
proteazomu.
Demografické a vstupní charakteristiky ve studii 2011-003 byly vyvážené mezi oběma rameny,
zahrnovaly předchozí léčbu bortezomibem Počet Subjektů v Riziku:
Počet měsíců od Randomizace
Poměr přežití
KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20
6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
KRd
Rd
GRH0463v
1,0,0,0,0,0,
Úmrtí, n Medián OS, měs 48,3 40,HR Jednostranná hodnota p 0,0045
KRd refrakterní na lenalidomid výkonnostní stav genetické podtypy tdeleci 17p ve ≥ 20 % plazmatických buněk subjekty, u kterých nebyly výsledky shromažďovány nebo analyzovány ISS stupně III
Výsledky studie 2011-003 jsou shrnuty v tabulce 8.
Tabulka 8. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii 2011-003 s relabujícím mnohočetným myelomem
Kd rameno
Vd rameno
PFS medián v měsících HR HR ≥ CRd 58 ≥ VGPRe 252 95% CI ORR 72,8; 80,7 58,0; 67,Jednostranná hodnota pb < 0,Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; CI = interval spolehlivosti;
NE = nehodnotitelné; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní odpověď;
VGPR = velmi dobrá parciální odpověď
a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
sCR.
d. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,e. Statisticky signifikantní, jednostranná hodnota p = 0,
Studie ukázala významné zlepšení PFS u pacientů v Kd rameni oproti pacientům v rameni Vd 0,53, 95% CI: 0,44-0,65 [hodnota p < 0,0001]
Podobné výsledky PFS byly pozorovány u pacientů, kteří měli předchozí léčbu bortezomibem
0,36-0,66
Zlepšení PFS u Kd bylo pozorováno stejně ve všech podskupinách včetně pacientů ≥ 75 let pacientů s vysokým rizikem genetických mutací 30 - < 50 ml/min
U pacientů s předchozí léčbou bortezomibem 8,1 měsíce v rameni Vd
U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem 7,3 měsíce v rameni Vd refrakterních k lenalidomidu Vd
Obr. 3. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populaceKd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; PFS = přežití bez progrese
onemocnění; HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
Předem plánovaná druhá průběžná analýza OS byla provedena po 189 úmrtích v rameni Kd a
209 úmrtích v rameni Vd. V době analýzy bylo zaznamenáno 80 % cílových událostí. Medián doby
sledování byl přibližně 37 měsíců. Statisticky významná výhoda v OS byla pozorována u pacientů
v rameni Kd ve srovnání s pacienty v rameni Vd
Obr. 4. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití s relabujícím mnohočetným
myelomem ve studii 2011-
Kd = Kyprolis plus dexamethason; Vd = bortezomib plus dexamethason; OS = celkové přežití; měs = měsíce;
HR = poměr rizik; CI = interval spolehlivosti
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese
Kd 464 331 144 41 4 Vd 465 252 81 12 1
6 12 18 24
Kd Vd
GRH0375 v1,0,0,0,0,0,
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 18,7 9,HR jednostranná hodnota p < 0,0001
Kd GRH057 1CS vPočet subjektů v riziku: Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití
Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39
6 12 18 24 30 36 42
Kd Vd 1,0,0,0,0,0,
Úmrtí, n Medián OS, měs 47,6 40,HR jednostranná hodnota p 0,0100
Kd Kyprolis v kombinaci s daratumumabem a dexamethasonem v léčbě pacientů s relabujícím nebo
refrakterním mnohočetným myelomem – studie 20160275
Bezpečnost a účinnost přípravku Kyprolis byla hodnocena v randomizované otevřené multicentrické
studii fáze 3, s hodnocením superiority, s přípravkem Kyprolis a daratumumabem plus
dexamethasonem randomizováno 466 pacientů v poměru 2 : 1 s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným
myelomem, kteří podstoupili 1 až 3 předchozí linie léčby
V rameni KdD a Kd se hodnotil přípravek Kyprolis v počáteční dávce 20 mg/m2, která byla zvýšena
na 56 mg/m2 v 8. dni 1. cyklu, podávané dvakrát týdně po dobu 3 ze 4 týdnů jako 30minutová infuze.
Ze studie byli vyloučení pacienti, kteří měli následující: známé středně těžké nebo těžké perzistující
astma za poslední 2 roky, známou chronickou obstrukční plicní nemoc předpokládaného normálu, aktivní městnavé srdeční selhání.
Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly obecně v obou ramenech konzistentní, včetně
pohlaví léčby bortezomibem tvořené genetickými podtypy tgenetických mutací, které zahrnovaly subjekty, u nichž výsledky nebyly hotové, byly neúspěšné nebo
v nedostatečném množství oproti skupině Kd Vyšší procento subjektů podstoupilo předchozí transplantaci ve skupině KdD skupinou Kd protilátkovou terapii anti-CD38.
Výsledky studie 20160275 jsou shrnuty v tabulce 9 a na obrázku 5 a 6.
Tabulka 9. Shrnutí analýzy účinnosti ve studii
Rameno KdD PFS medián v měsících HR Kategorie odpovědi, nN s odpovědí 263 CR 89 MRD[-]CR 43 VGPR 127 PR 47 Poměr šancí 1,925 Jednostranná hodnota pb 0,MRD[-]CR ve 12. měsíci 12,5 Poměr šancí 11,329 Jednostranná hodnota pb < 0,KdD = Kyprolis plus dexamethason a daratumumab; Kd = Kyprolis plus dexamethason; CI = interval
spolehlivosti; NE = nelze odhadnout; HR = poměr rizik; ORR = celkový výskyt odpovědí; CR = kompletní
odpověď; VGPR = velmi dobrá parciální odpověď; MRD[-]CR = kompletní odpověď, minimální reziduální
nemoc negativní a. Tyto cílové parametry byly stanoveny Nezávislou hodnotící komisí za použití kritérií pro hodnocení odpovědi
mezinárodní pracovní skupiny IMWG.
b. Statisticky signifikantní
c. Celková odpověď byla definována jako dosažení nejlepší celkové odpovědi v podobě PR, VGPR, CR nebo
lepší.
Studie prokázala zlepšení PFS v rameni KdD ve srovnání s ramenem Kd 95% CI: 0,464, 0,854; p = 0,0014úmrtí u pacientů léčených KdD. V době primární analýzy PFS nebyl medián PFS pro rameno KdD
odhadnutelný a v rameni Kd byl 15,8 měsíce.
U pacientů s předchozí léčbou lenalidomidem vs. 12,1 měsíce v rameni Kd nehodnotitelný v KdD rameni versus 11,1 měsíce v rameni Kd 79,8 % versus 72,7% 0,0 %
U starších pacientů celkem 43 pacientů ve věku nad 75 let 1,459 s léčbou bylo vyšší u subjektů ve věku ≥ 65 let u pacientů ≥ 75 let po pečlivém individuálním zvážení poměru možného přínosu/rizika.
Obr. 5. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese onemocnění dle IRC populace
ORR byl u pacientů v ramenu KdD 84,3 % a v ramenu Kd 74,7 % odpovědi byl pro rameno KdD neodhadnutelný a pro rameno Kd 16,6 měsíců do odpovědi byl 1,0
Předem plánovaná průběžná analýza celkového přežití zařazení prvního subjektu. Medián doby sledování byl přibližně 28 měsíců. Údaje o celkovém přežití
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití bez progrese
Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14
3 6 9 12 15 18 21
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
Progrese/Úmrtí, n Medián PFS, měsíce 15,8 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Kd k delšímu OS u ramena KdD v porovnání s ramenem Kd.
Obr. 6. Kaplan-Meierova křivka analýzy celkového přežití ve studii
Monoterapie přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem
Další klinické zkušenosti byly získány při monoterapii přípravkem Kyprolis u pacientů s relabujícím a
refrakterním mnohočetným myelomem. Studie PX-171-011 byla otevřená randomizovaná studie
fáze 3 více předléčeni a s nižší funkcí orgánů a kostní dřeně v porovnání s pacienty zařazenými do studie
PX-171-009. Ve studii PX-171-011 byla hodnocena monoterapie přípravkem Kyprolis v porovnání
s kontrolním ramenem parametr účinnosti, který měl prokázat superioritu monoterapie přípravkem Kyprolis oproti rameni
s aktivní kontrolou z hlediska celkového přežití PX-171-003 A1 byla studie fáze 2 s jedním ramenem ≥ 2 předchozím léčbám
Elektrofyziologie srdce
Hodnocení možných vlivů karfilzomibu na srdeční funkci bylo provedeno analýzou trojího EKG u
154 pacientů s pokročilými malignitami, včetně monohočetného myelomu, pomocí centrálního
zaslepeného odečítání. Vliv karfilzomibu na srdeční repolarizaci používající QT interval s korekcí dle
Fridericii jakéhokoliv účinku závislého na dávce. Horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti Kd
KdD Úmrtí, n Medián celkového přežití, měsíce 33,2 NE
HR Jednostranná hodnota p 0,
Počet subjektů v riziku:
Počet měsíců od randomizace
Poměr přežití
Kd 154 144 137 126 123 114 105 103 96 73 12 4 KdD 312 294 277 264 250 240 233 222 209 174 45 11
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
1,0,0,0,0,0,
Kd KdD
pro předpokládaný efekt na QTcF pro hodnoty Cmax byla 4,8 ms. S korekcí dle Bazetta intervalna QTcB pro hodnoty Cmax 5,9 ms.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Kyprolis u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Maximální koncentrace Cmax po 2 až 10 minut trvající intravenózní infuzi dávky 27 mg/m2 byla
4232 ng/ml a plocha pod křivkou plazmatických koncentrací AUC byla 379 ng•hod/ml. Po
opakovaných dávkách přípravku Kyprolis 15 a 20 mg/m2 byla systémová expozice obdobné 1. a 15. nebo 16. den prvního cyklu, což naznačuje, že nedochází k systémové akumulaci
karfilzomibu. Při dávkách mezi 20 a 56 mg/m2 byl pozorován vzestup expozice závislý na dávce.
Třicetiminutová infuze vedla k obdobnému poločasu a AUC, ale k 2-3krát nižší Cmax v porovnání
s 2-10minutovou infuzí stejné dávky. Po 30minutové infuzi dávky 56 mg/m2 byla AUC
byla nižší ve srovnání s dávkou 27 mg/m2 podané v 2-10minutové infuzi.
Distribuce
Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu dávky karfilzomibu 20 mg/m2 byl 28 l. Při testování
in vitro byla vazba karfilzomibu na plazmatické bílkoviny člověka průměrně 97% v rozmezí
koncentrací 0,4 - 4 μmol.
Biotransformace
Karfilzomib se rychle a výrazně metabolizuje. Hlavními metabolity naměřenými v lidské plazmě a
moči a vytvořenými in vitro lidskými hepatocyty, byly bílkovinné fragmenty a diol karfilzomibu, což
ukazuje na to, že hlavními metabolickými cestami jsou štěpení peptidázy a hydrolýza epoxidu.
V celkovém metabolismu karfilzomibu hrají mechanismy zprostředkované cytochromem P450 pouze
malou roli. Metabolity nemají žádnou známou biologickou aktivitu.
Eliminace
Po intravenózním podání dávek ≥ 15 mg/m2 byl karfilzomib rychle odstraněn ze systémového oběhu
s poločasem ≤ 1 hodina 1. den prvního cyklu. Systémová clearance se pohybovala mezi 151-263 l/h a
předčila průtok krve v játrech, což naznačuje, že karfilzomib se z větší části vylučuje extrahepatálně.
Karfilzomib se eliminuje primárně metabolicky s následným vylučováním metabolitů močí.
Zvláštní populace pacientů
Analýzy populačních farmakokinetických dat naznačují, že není přítomný vliv věku, pohlaví nebo rasy
na farmakokinetiku karfilzomibu.
Porucha funkce jater
Farmakokinetická studie hodnotila 33 pacientů s relabujícími nebo progresivními malignitami
v pokročilém stadiu funkci jater ≤ ULN, n = 10≤ ULN, n = 14AST, n = 9jater intravenózně po dobu 30 minut v dávce 20 mg/m2 1. a 2. den a v dávce 27 mg/m2 8., 9., 15. a 16. den
1. cyklu. Když byla tato dávka tolerována, pacienti dostávali od 2. cyklu dávku 56 mg/m2. Stav funkce
jater na začátku léčby neměl výrazný vliv na celkovou systémovou expozici podání jedné dávky nebo opakovaných dávek 27 mg/m2 16. den 1. cyklu u lehké a středně těžké poruchy funkce jater oproti normální funkci jater
byl 144,4 % a 126,1 %, resp., a u dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu byl 144,7 % a 121,1 %s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater na začátku léčby, kteří měli všichni solidní nádory,
byl však výskyt abnormalit funkce jater, nežádoucích účinků ≥ stupně 3 a závažných nežádoucích
účinků vyšší v porovnání s pacienty s normální funkcí jater
Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika karfilzomibu byla zkoumána ve dvou studiích zaměřených na poruchu funkce ledvin.
První studie byla provedena s 50 pacienty s mnohočetným myelomem s normální funkcí ledvin
n = 10pacienty do 20 mg/m2. Farmakokinetické údaje byly sbírány od pacientů po podání dávky 15 mg/m2 v 1. cyklu
a dávky 20 mg/m2 v 2. cyklu. Druhá studie byla provedena s 23 pacienty s relabujícím mnohočetným
myelomem s clearance kreatininu ≥ 75 ml/min funkce ledvin byly sbírány od pacientů po podání dávky 27 mg/m2 formou 30minutové infuze 16. den 1. cyklu a po
podání dávky 56 mg/m2 1. den 2. cyklu.
Výsledky z obou studií ukázaly, že stav funkce ledvin neměl výrazný vliv na expozici karfilzomibu po
podání jedné dávky nebo opakovaných dávek. Poměr geometrických průměrů v AUClast u dávky
15 mg/m2 1. den 1. cyklu pro lehkou, středně těžkou a těžkou poruchu funkce ledvin a dlouhodobou
dialýzu oproti normální funkci ledvin byl 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % a 121,72 %, resp. Poměry
geometrických průměrů v AUClast u dávky 27 mg/m2 16. den 1. cyklu a u dávky 56 mg/m2 1. den 2.
cyklu u ESRD oproti normální funkci ledvin byly 139,72 % a 132,75 %, resp. V první studii byl
metabolit M14, peptidový fragment a nejhojněji cirkulující metabolit, zvýšen 2- a 3násobně u pacientů
se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, v uvedeném pořadí, a 7krát u pacientů
vyžadujících dialýzu pacientů s ESRD než u pacientů s normální funkcí ledvin. Tento metabolit nemá žádné známé
biologické aktivity. Závažné nežádoucí účinky související se zhoršením funkce ledvin byly častější u
pacientů s poruchou funkce ledvin na začátku léčby
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Karfilzomib byl klastogenní v in vitro testu chromozomálních aberací na lymfocytech periferní krve.
Karfilzomib nebyl mutagenní v klastogenní v in vivo analýze mikrojader kostní dřeně myší.
U opic, kterým byl podán jednorázový bolus intravenózní dávky 3 mg/kg karfilzomibu 36 mg/m2 a je obdobné doporučené dávce u člověka 27 mg/m2 na základě BSAhypotenze, zvýšená srdeční frekvence a zvýšené hladiny troponinu-T v séru. Opakované intravenózní
bolusy karfilzomibu v dávce ≥ 2 mg/kg/dávka potkanům a v dávce 2 mg/kg/dávka opicím v podobném
dávkovacím schématu jako při klinickém použití způsobily mortalitu vyvolanou toxicitou na
kardiovaskulární systém krvácení/degeneracemg/kg/dávka u potkanů představuje přibližně polovinu doporučené dávky u člověka základě BSA. Nejvyšší nezávažná toxická dávka 0,5 mg/kg u opic vedla k intersticiálnímu zánětu
ledvin spolu s mírnou glomerulopatií a mírným srdečním zánětem. Tyto nálezy byly hlášeny v dávce
mg/m2, což je dávka nižší než doporučená dávka u člověka
Studie fertility s karfilzomibem se neprováděly. Nebyly zaznamenány žádné účinky na reprodukční
tkáně během 28denních studií toxicity s podáním opakované dávky potkanům a opicím nebo ve
studiích chronické toxicity trvajících 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u opic. Karfilzomib způsobil
embryofetální toxicitu u březích samic králíků v dávkách, které byly nižší než u pacientů léčených
doporučenou dávkou. Karfilzomib podávaný březím samicím potkanů v období organogeneze nebyl
teratogenní v dávkách do 2 mg/kg/den, což je přibližně polovina z doporučené dávky 27 mg/m2 u
člověka na základě BSA.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu
Kyselina citronová Hydroxid sodný
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky.
Kyprolis prášek pro infuzní roztok se nesmí mísit s injekčním roztokem chloridu sodného o
koncentraci 9 mg/ml
6.3 Doba použitelnosti
Injekční lahvička s práškem
roky.
Rekonstituovaný roztok
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím rekonstituovaných roztoků v injekční
lahvičce, stříkačce nebo intravenózním vaku byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C
nebo na dobu 4 hodin při teplotě 25 °C. Doba mezi rekonstitucí a podáním nemá překročit 24 hodin.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá
být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 10 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a světlemodrým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 30 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a oranžovým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I, uzavřená elastomerovou zátkou potaženou
fluoropolymerem s hliníkovým závěrem a fialovým plastikovým odtrhovacím víčkem.
Velikost balení: 1 injekční lahvička.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obecná bezpečnostní opatření
Karfilzomib je cytotoxická látka. Při manipulaci s přípravkem Kyprolis a při jeho přípravě je proto
třeba postupovat opatrně. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné pomůcky.
Rekonstituce a příprava pro intravenózní podání
Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze
pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.
Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte
úplné pokyny pro přípravu:
1. Vypočtěte dávku výchozí plochy povrchu těla změnách tělesné hmotnosti ≤ 20 %.
2. Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.
3. Použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší rekonstituci každé injekční lahvičky pomalým injekčním přidáním 5 ml lahvičkuvody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITŘNÍ STĚNU INJEKČNÍ
LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.
4. Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde
k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna,
nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí čirý.
5. Před podáním přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje pevné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a
nesmí se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
6. Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
7. Kyprolis se může podat přímo intravenózní infuzí nebo případně v intravenózním vaku.
Nepodávejte jako intravenózní dávku nebo bolus.
8. Při podání v intravenózním vaku použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší 0,8 mm nebo menšív 50ml nebo 100ml intravenózním vaku obsahujícím injekční roztok 5% glukózy.
Likvidace
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/15/EU/1/15/EU/1/15/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. listopadu Datum posledního prodloužení registrace: 25. června
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
i.v.
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
10 mg
6. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 30 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová informace viz příbalová informace.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ETIKETA INJEKČNÍ LAHVIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 60 mg.
ml roztoku obsahuje po rekonstituci carfilzomibum 2 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Prášek pro infuzní roztok.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání.
Pouze pro jednorázové použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Cytotoxický přípravek
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
Nepoužitý léčivý přípravek zlikvidujte v souladu s místními požadavky.
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/15/
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Kyprolis 10 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 30 mg prášek pro infuzní roztok
Kyprolis 60 mg prášek pro infuzní roztok
carfilzomibum
Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní
sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této
příbalové informaci. Viz bod 4.
Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je Kyprolis a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat
3. Jak se Kyprolis používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Kyprolis uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je Kyprolis a k čemu se používá
Kyprolis je přípravek obsahující léčivou látku karfilzomib.
Karfilzomib blokuje proteazom. Proteazom je systém v buňkách, který štěpí bílkoviny, když jsou
poškozeny nebo už nejsou déle potřeba. Zabráněním odbourávání bílkovin v nádorových buňkách,
které s větší pravděpodobností obsahují více abnormálních bílkovin, způsobí Kyprolis smrt
nádorových buněk.
Kyprolis se používá k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří v minulosti měli
nejméně jednu léčbu tohoto onemocnění. Mnohočetný myelom je nádorové onemocnění
plazmatických buněk
Kyprolis budete dostávat společně s daratumumabem a dexamethasonem, s lenalidomidem a
dexamethasonem, nebo pouze s dexamethasonem. Daratumumab, lenalidomid a dexamethason jsou
další léky používané k léčbě mnohočetného myelomu.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Kyprolis používat
Lékař Vás vyšetří a probere s Vámi Vaše prodělané choroby. Během léčby budete pečlivě sledovánPřed zahájením a během léčby přípravkem Kyprolis Vám budou prováděna vyšetření krve ke zjištění,
zda máte dostatečný počet krvinek a zda Vám játra a ledviny fungují správně. Lékař a zdravotní sestra
dohlédnou, zda dostáváte dostatek tekutin.
Musíte si přečíst příbalovou informaci všech léků, které dostanete v kombinaci s přípravkem Kyprolis,
abyste porozuměl
Nepoužívejte Kyprolis, jestliže jste alergickýtohoto přípravku
Upozornění a opatření
Před použitím přípravku Kyprolis se poraďte se svým lékařem nebo zdravotní sestrou, máte-li
některé z potíží uvedených níže. Může být nutné provést další vyšetření, aby se zkontrolovalo, zda
Vám srdce, ledviny a játra fungují správně.
• Potíže se srdcem, včetně bolesti na hrudi nepravidelný tep, vysoký krevní tlak, nebo pokud jste někdy užíval• Potíže s plícemi, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti v minulosti • Potíže s ledvinami, včetně selhání ledvin, nebo pokud jste někdy podstoupilledvina• Potíže s játry, včetně prodělaného zánětu jater řečeno, že Vaše játra řádně nefungují
• Neobvyklé krvácení, včetně snadné tvorby modřin, krvácení z poranění, jako např. po říznutí,
které krvácí déle, než je obvyklé; nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve,
zvracení krve, tmavá dehtová stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do
mozku vedoucí k náhlé necitlivosti nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou,
náhlá silná bolest hlavy nebo porucha vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání. To může
ukazovat na nízký počet krevních destiček • Výskyt krevních sraženin v žilách v minulosti
• Bolest nebo otok nohou nebo rukou žilách dolních končetin nebo pažíkrevních sraženin v plicích• Jiné významné onemocnění, pro které jste bylléky.
Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor
Během léčby přípravkem Kyprolis si musíte dávat pozor na některé příznaky, aby se snížilo riziko
případných potíží. Kyprolis může některé zdravotní stavy zhoršit nebo způsobit závažné nežádoucí
účinky, které mohou vést k úmrtí, jako jsou srdeční potíže, plicní potíže, potíže s ledvinami, syndrom
nádorového rozpadu obsah se uvolní do krevního řečištěnebo krvácení krve nebo neurologická porucha nazývaná PRES. Viz „Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat
pozor“ v bodě 4.
Informujte svého lékaře, pokud jste někdy mělTento lék by totiž mohl způsobit, že se virus hepatitidy B stane znovu aktivním. Před zahájením léčby
tímto přípravkem, během léčby a určitou dobu po jejím ukončení bude lékař kontrolovat, zda nemáte
známky této infekce. Okamžitě informujte svého lékaře, pokud se Vám zhorší únava, zežloutne kůže
nebo bělmo očí.
Kdykoli během léčby nebo po jejím ukončení okamžitě informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud: zaznamenáte rozmazané nebo dvojité vidění nebo ztrátu zraku, potíže s mluvením, slabost v
ruce nebo noze, změnu způsobu chůze nebo problémy s rovnováhou, přetrvávající necitlivost, snížení
nebo ztrátu citlivosti, ztrátu paměti nebo zmatenost. Všechny tyto projevy mohou být příznaky
závažného onemocnění mozku známého jako progresivní multifokální leukoencefalopatie které může vést k úmrtí. Pokud jste tyto příznaky mělsvého lékaře o jakékoli změně těchto příznaků.
Další léčivé přípravky a Kyprolis
Informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalmožná budete užívat. To platí i pro volně prodejné léky, jako jsou vitamíny nebo rostlinné přípravky.
Informujte svého lékaře nebo zdravotní sestru, pokud užíváte léky na zabránění otěhotnění, jako je
perorální antikoncepce používání spolu s přípravkem Kyprolis nemusí být vhodné.
Těhotenství a kojení
Pro ženy používající Kyprolis
Nepoužívejte Kyprolis, pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete
otěhotnět. Léčba přípravkem Kyprolis nebyla zkoumána u těhotných žen. Během léčby přípravkem
Kyprolis a 30 dní po skončení léčby musíte používat vhodnou antikoncepci, abyste neotěhotněla.
Poraďte se se svým lékařem nebo zdravotní sestrou o vhodných metodách antikoncepce.
Jestliže během léčby přípravkem Kyprolis otěhotníte, oznamte to ihned svému lékaři nebo zdravotní
sestře.
Nepoužívejte Kyprolis, pokud kojíte. Není známo, zda se Kyprolis u žen vylučuje do lidského
mateřského mléka.
Předpokládá se, že lenalidomid může poškozovat nenarozené dítě. Protože se Kyprolis podává
v kombinaci s lenalidomidem, musíte dodržovat program prevence početí lenalidomid ohledně informací o prevenci otěhotnění a proberte to se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou
Pro muže používající Kyprolis
Během léčby přípravkem Kyprolis a 90 dní po jejím skončení musíte používat kondom i v případě, že
Vaše partnerka je těhotná.
Jestliže Vaše partnerka otěhotní během Vaší léčby přípravkem Kyprolis nebo během 90 dní po
skončení této léčby, oznamte to neprodleně svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během léčby přípravkem Kyprolis můžete pociťovat únavu, závratě, mdloby a/nebo pokles krevního
tlaku. Tyto potíže mohou mít vliv na Vaši schopnost řídit dopravní prostředky nebo obsluhovat stroje.
Pokud se u Vás tyto projevy vyskytují, neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje.
Kyprolis obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 37 mg sodíku v 10mg injekční lahvičce, což odpovídá 1,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 109 mg sodíku v 30mg injekční lahvičce, což odpovídá 5,5 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 216 mg sodíku v 60mg injekční lahvičce, což odpovídá 11 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.
Kyprolis obsahuje cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 1 500 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
Tento léčivý přípravek obsahuje 3 000 mg cyklodextrinu injekční lahvičce, což odpovídá 88 mg/kg pro 70kg dospělého.
3. Jak se Kyprolis používá
Kyprolis Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra. Dávka se vypočítá podle Vaší výšky a tělesné
hmotnosti kterou dostanete.
Kyprolis se bude podávat ve formě infuze do žíly. Infuze může trvat až 30 minut. Kyprolis se podává
dva dny po sobě každý týden po dobu 3 týdnů a poté bude následovat jeden týden bez léčby.
Každé 28denní období představuje jeden léčebný cyklus. To znamená, že Kyprolis budete dostávat 1.,
2., 8., 9., 15. a 16. den každého 28denního cyklu. Od 13. cyklu se nebudou podávat dávky v 8. a 9. dnu
každého cyklu, pokud jste léčendexamethasonem.
Většina pacientů bude dostávat tuto léčbu, dokud se jejich onemocnění nezlepší nebo se nestabilizuje.
Léčba přípravkem Kyprolis však může být také ukončena při výskytu nežádoucích účinků, které se
nedají zvládnout.
Spolu s přípravkem Kyprolis budete rovněž dostávat lenalidomid a dexamethason, daratumumab a
dexamethason, nebo pouze dexamethason. Můžete dostat i jiné léky.
Jestliže jste použil
Jelikož tento přípravek Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, není pravděpodobné, že byste
ho dostalnežádoucím účinkům.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se používání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Zdravotní stavy, u kterých si musíte dávat pozor
Některé nežádoucí účinky mohou být závažné. Pokud zaznamenáte některý z následujících
příznaků, informujte ihned svého lékaře:
• Bolest na hrudi, zadýchávání nebo otoky nohou, což mohou být projevy srdečního onemocnění
• Obtížné dýchání, včetně zadýchávání se v klidu nebo při nějaké činnosti, nebo kašel rychlé dýchání, pocit jako byste nemělpříznaky plicní toxicity
• Velmi vysoký krevní tlak, silná bolest na hrudi, silná bolest hlavy, zmatenost, rozmazané
vidění, pocit na zvracení a zvracení, nebo výrazná úzkost, což mohou být příznaky stavu, který
se nazývá hypertenzní krize
• Zadýchávání se při běžných činnostech nebo v klidu, nepravidelný srdeční tep, rychlý tep,
únava, závratě a mdloby, což mohou být příznaky stavu, který se nazývá plicní hypertenze
• Otoky kotníků, nohou nebo rukou, nechutenství, snížený objem moče nebo abnormální
výsledky vyšetření krve, což mohou být příznaky poruch funkce ledvin nebo selhání ledvin
• Nežádoucí účinek, který se nazývá syndrom nádorového rozpadu, který může být způsobený
rychlým rozpadem nádorových buněk a může způsobit nepravidelný srdeční rytmus, selhání
ledvin, nebo abnormální výsledky při vyšetření krve
• Horečka, zimnice nebo třesavka, bolest kloubů, bolest svalů, zrudnutí tváře nebo otok obličeje,
rtů, jazyka a/nebo krku, který může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním slabost, dušnost, nízký krevní tlak, mdloby, pomalá srdeční frekvence, pocit tíhy na prsou nebo
bolest na hrudi se mohou vyskytnout jako reakce na infuzi
• Neobvyklá tvorba modřin nebo krvácení, jako např. po říznutí, které krvácí déle, než je obvyklé;
nebo vnitřní krvácení, projevující se jako vykašlávání krve, zvracení krve, tmavá dehtová
stolice, nebo jasně červená krev ve stolici; nebo krvácení do mozku vedoucí k náhlé necitlivosti
nebo ochrnutí jedné strany obličeje, nohou nebo rukou, náhlá silná bolest hlavy nebo poruchy
vidění nebo obtíže při mluvení nebo polykání
• Bolest nebo otok nohou nebo rukou žilách dolních končetin nebo pažíkrevních sraženin v plicích• Žluté zbarvení kůže a očí což mohou být příznaky poruch funkce jater včetně selhání jater. Pokud jste někdy prodělalhepatitidu typu B, může léčba tímto přípravkem infekci hepatitidou B znova aktivovat
• Krvácení, tvorba modřin, slabost, zmatenost, horečka, pocit na zvracení, zvracení a průjem, a
náhlé selhání ledvin, což mohou být příznaky krevních poruch, které se nazývají trombotická
mikroangiopatie
• Bolest hlavy, zmatenost, epileptický záchvat posteriorní reverzibilní encefalopatie
Další možné nežádoucí účinky
Velmi časté nežádoucí účinky • Těžká plicní infekce • Infekce dýchacího systému • Nízký počet krevních destiček, které mohou způsobit snadnou tvorbu modřin nebo krvácení
• Nízký počet bílých krvinek, který může snížit Vaši schopnost bránit se infekcím a může se
projevovat horečkou
• Nízký počet červených krvinek • Změny při vyšetření krve • Nechutenství
• Potíže se spánkem • Bolest hlavy
• Pocit necitlivosti, mravenčení, nebo snížené vnímání v rukou a/nebo nohou
• Závratě
• Vysoký krevní tlak • Dušnost
• Kašel
• Průjem
• Pocit na zvracení
• Zácpa
• Zvracení
• Bolest břicha
• Bolest zad
• Bolest kloubů
• Bolest končetin, rukou nebo nohou
• Křeče ve svalech
• Horečka
• Zimnice
• Otok rukou, nohou nebo kotníků
• Pocit slabosti
• Únava
Časté nežádoucí účinky • Reakce na infuzi
• Srdeční selhání a srdeční potíže jako rychlý, silný nebo nepravidelný tep
• Srdeční příhoda • Problémy s ledvinami, včetně selhání ledvin
• Tvorba krevních sraženin v žilách • Pocit velkého horka
• Krevní sraženina v plicích
• Tekutina v plicích
• Sípot
• Těžká infekce, včetně infekce krve • Infekce plic
• Problémy s játry, včetně zvýšení hladin jaterních enzymů v krvi
• Příznaky podobné chřipce
• Reaktivace viru planých neštovic • Infekce močových cest
• Kašel, který může zahrnovat tíhu na hrudi nebo bolest, překrvení nosní sliznice • Bolest v krku
• Zánět nosohltanu
• Rýma, pocit ucpaného nosu nebo kýchání
• Virová infekce
• Infekce žaludku a střeva • Krvácení do žaludku a střev
• Změny při vyšetření krve v krvi, zvýšená hladina vápníku, kyseliny močové, draslíku, bilirubinu, C-reaktivního proteinu
nebo cukru• Dehydratace • Úzkost
• Pocit zmatenosti
• Rozmazané vidění
• Šedý zákal • Nízký krevní tlak • Krvácení z nosu
• Změny hlasu nebo chrapot
• Špatné trávení
• Bolest zubů
• Vyrážka
• Bolest kostí, bolest svalů, bolest na hrudi
• Svalová slabost
• Bolestivé svaly
• Svědění kůže
• Zarudnutí kůže
• Zvýšené pocení
• Bolest
• Bolest, otok, podráždění nebo nepříjemný pocit v místě injekce do žíly
• Zvonění v uších • Celkový pocit nemoci nebo nepohodlí
Méně časté nežádoucí účinky • Krvácení do plic
• Zánět tlustého střeva způsobený bakterií nazývanou Clostridium difficile
• Alergická reakce na Kyprolis
• Selhání více orgánů
• Snížený přítok krve do srdce
• Krvácení do mozku
• Cévní mozková příhoda
• Obtížné dýchání, rychlé dýchání a/nebo namodralé konečky prstů a rty dechové tísně• Otok osrdečníku krku a ramenům, někdy s horečkou
• Hromadění tekutiny v osrdečníku hrudi a dušnost
• Blokáda toku žluče z jater velmi tmavou moč a velmi světlou stolici
• Perforace • Cytomegalovirová infekce
• Opětovná aktivace infekce virem hepatitidy B • Zánět slinivky břišní
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích
účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak Kyprolis uchovávat
Kyprolis se bude uchovávat v lékárně.
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte Kyprolis po uplynutí doby použitelnosti uvedené na injekční lahvičce a na krabičce.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a nesmí se podat, pokud je
zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
Kyprolis je určen pouze pro jednorázové použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí
být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
6. Obsah balení a další informace
Co Kyprolis obsahuje
- Léčivou látkou je carfilzomibum. Jedna injekční lahvička obsahuje carfilzomibum 10 mg,
30 mg nebo 60 mg. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje carfilzomibum 2 mg.
- Dalšími složkami jsou sodná sůl sulfobutoxybetadexu, kyselina citronová sodný
Jak Kyprolis vypadá a co obsahuje toto balení
Kyprolis se dodává ve skleněné injekční lahvičce jako bílý až téměř bílý prášek pro infuzní roztok,
který se rekonstituuje nažloutlý.
Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061,
4817 ZK Breda,
Nizozemsko
Držitel rozhodnutí o registraci
Amgen Europe B.V.
Minervum 4817 ZK Breda
Nizozemsko
Výrobce
Amgen Technology Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irsko
Výrobce
Amgen NV
Telecomlaan 5-1831 Diegem
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci.
België/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tél: +32 Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 България
Амджен България ЕООД
Тел.: +359 s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 Česká republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 Magyarország
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45
Malta
Amgen B.V.
The Netherlands
Tel: +31 Deutschland
AMGEN GmbH
Tel.: +49 89
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 Norge
Amgen AB
Tel: +47
Ελλάδα
Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε.
Τηλ.: +30 210
Österreich
Amgen GmbH
Tel: +43 España
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 France
Amgen S.A.S.
Tél: +33 Portugal
Amgen Biofarmacêutica, Lda.
Tel: +351 21
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 Amgen România SRL
Tel: +4021 527
Ireland
Amgen Ireland Limited
Tel: +353 1
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 Kύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ.: +357 22741 Sverige
Amgen AB
Tel: +46 Latvija
Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle
Tel: +371 257
United Kingdom Amgen Limited
Tel: +44 Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky je tato příbalová informace
k dispozici ve všech úředních jazycích EU/EHP.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Návod na rekonstituci a přípravu přípravku Kyprolis prášek pro infuzní roztok pro
intravenózní podání
Karfilzomib je cytotoxická látka. Při manipulaci s přípravkem Kyprolis a při jeho přípravě je proto
třeba postupovat opatrně. Doporučuje se používat rukavice a jiné ochranné pomůcky.
Injekční lahvičky s přípravkem Kyprolis neobsahují žádné antimikrobiální přísady a jsou určené pouze
pro jedno použití. Musí se dodržovat řádná aseptická technika.
Rekonstituovaný roztok obsahuje karfilzomib v koncentraci 2 mg/ml. Před rekonstitucí si přečtěte
úplné pokyny pro přípravu:
1. Vypočtěte dávku výchozí plochy povrchu těla změně tělesné hmotnosti ≤ 20 %.
2. Injekční lahvičku vyjměte z chladničky těsně před použitím.
3. Použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší rekonstituci každé injekční lahvičky pomalým injekčním přidáním 5 ml lahvičkuvody pro injekci přes zátku a nasměrováním roztoku na VNITŘNÍ STĚNU INJEKČNÍ
LAHVIČKY, aby se minimalizovala tvorba pěny.
4. Jemně a pomalu točte a/anebo obracejte injekční lahvičku po dobu asi 1 minuty, dokud nedojde
k úplnému rozpuštění. INJEKČNÍ LAHVIČKOU NETŘEPEJTE. Jestliže se vytvoří pěna,
nechte roztok ustálit v injekční lahvičce, dokud pěna nezmizí čirý.
5. Před podáním přípravek vizuálně zkontrolujte, zda neobsahuje pevné částice nebo nedošlo ke
změně barvy. Rekonstituovaný přípravek má být čirý, bezbarvý až lehce nažloutlý roztok a
nesmí se podat, pokud je zjištěna jakákoliv změna barvy nebo přítomnost částic.
6. Nepoužitou část přípravku v injekční lahvičce zlikvidujte.
7. Kyprolis se může podat přímo intravenózní infuzí nebo případně v intravenózním vaku.
Nepodávejte jako intravenózní dávku nebo bolus.
8. Při podání v intravenózním vaku použijte pouze jehlu 21 gauge nebo větší 0,8 mm nebo menšínebo 100ml intravenózním vaku obsahujícím injekční roztok 5% glukózy.
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a doba nemá
být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Kyprolis
Letak nebyl nalezenVíce o léku Kyprolis
Kyprolis
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
