JAMESI -

sp. zn. sukls166133/2020, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jamesi 50 mg/850 mg potahované tablety
Jamesi 50 mg/1 000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg
sitagliptinu a 850 mg metformin-hydrochloridu.
Jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát sitagliptin-hydrochloridu odpovídající 50 mg
sitagliptinu a 1 000 mg metformin-hydrochloridu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jamesi 50 mg/850 mg potahované tablety: Jedna potahovaná tableta obsahuje 13,02 laktózy (jako
monohydrát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Jamesi 50 mg/850 mg potahované tablety jsou oválné, bikonvexní, potahované tablety přibližně
20,5 mm × 9,5 mm, růžové, s vyražením „S476“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Jamesi 50 mg/1 000 mg potahované tablety jsou oválné, bikonvexní, potahované tablety přibližně
21,5 mm × 10 mm, hnědé, s vyražením „S477“ na jedné straně a hladké na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

U dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 2:

Přípravek Jamesi je určen jako doplněk k dietním opatřením a cvičení s cílem zlepšit úpravu
glykemie u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání
maximální tolerované dávky samotného metforminu, nebo u pacientů, kteří jsou již kombinací
sitagliptinu a metforminu léčeni.

Přípravek Jamesi je určen ke kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (tj. trojkombinační léčbě) jako
doplněk k dietním opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem
kompenzován při podávání maximální tolerované dávky metforminu a derivátů sulfonylmočoviny.

Přípravek Jamesi je určen k trojkombinační léčbě s agonistou receptoru aktivovaného
peroxizomovým proliferátorem gama (PPARγ) (např. thiazolidindionem) jako doplněk k dietním
opatřením a cvičení u pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při


podávání maximální tolerované dávky metforminu a agonisty PPARγ.

Přípravek Jamesi je rovněž indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulinem (tj. trojkombinační
léčbě) jako doplněk k dietním opatřením a cvičení ke zlepšení kontroly glykemie u pacientů, pokud
stabilní dávka inzulinu a metforminu samotných neposkytuje odpovídající kontrolu glykemie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávkování antidiabetické léčby přípravkem Jamesi je nutno individualizovat na základě pacientova
stávajícího režimu, účinnosti a snášenlivosti, přičemž se nesmí překročit maximální doporučená
denní dávka 100 mg sitagliptinu.

Dospělí s normální funkcí ledvin (GFR ≥ 90 ml/min)

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání maximální
tolerované dávky metforminu v monoterapii
U pacientů, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání samotného
metforminu, musí obvyklá zahajovací dávka obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně
(celková denní dávka 100 mg) plus již užívanou dávku metforminu.

Pacienti přecházející z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem
U pacientů přecházejících z kombinované léčby sitagliptinem a metforminem musí být léčba
přípravkem Jamesi zahájena již užívanou dávkou sitagliptinu a metforminu.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a derivátu sulfonylmočoviny
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg)
a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Jamesi užívá v kombinaci
s deriváty sulfonylmočoviny, může být nutné dávku derivátu sulfonylmočoviny snížit, aby se snížilo
riziko vzniku hypoglykemie (viz bod 4.4).

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby s maximální tolerovanou dávkou metforminu a agonisty PPARγ
Dávka musí obsahovat sitagliptin 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg) a dávku
metforminu podobnou dávce již užívané.

Pacienti, jejichž diabetes není odpovídajícím způsobem kompenzován při podávání dvojkombinační
léčby inzulinem a maximální tolerovanou dávkou metforminu
Dávka musí obsahovat sitagliptin v množství 50 mg dvakrát denně (celková denní dávka 100 mg)
a dávku metforminu podobnou dávce již užívané. Pokud se přípravek Jamesi užívá v kombinaci
s inzulinem, může být ke snížení rizika hypoglykemie potřebná nižší dávka inzulinu (viz bod 4.4).

K dosažení různých dávek metforminu je přípravek Jamesi k dispozici v silách s 50 mg sitagliptinu
a 850 mg hydrochloridu metforminu nebo 1 000 mg hydrochloridu metforminu.

Všichni pacienti musí dále dodržovat svá doporučená dietní opatření s odpovídajícím rozložením
příjmu sacharidů během dne.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin
Není potřeba upravovat dávkování u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (rychlost
glomerulární filtrace [GFR] ≥ 60 ml/min). Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před


zahájením léčby přípravky s obsahem metforminu a následně minimálně každý rok. U pacientů se
zvýšeným rizikem další progrese poruchy funkce ledvin a u starších pacientů má být renální funkce
vyšetřována častěji, např. každých 3–6 měsíců.

Maximální denní dávka metforminu má být rozdělena nejlépe do 2–3 denních dávek. Před zvážením
léčby metforminem u pacientů s GFR < 60 ml/min mají být znovu vyhodnoceny faktory, které
mohou zvyšovat riziko laktátové acidózy (viz bod 4.4).

Pokud není k dispozici odpovídající síla přípravku Jamesi, je třeba použít jednotlivé složky namísto
fixní kombinace dávky.

Porucha funkce jater
Přípravek Jamesi nesmí užívat pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Starší pacienti
Jelikož metformin a sitagliptin se vylučují ledvinami, musí se přípravek Jamesi používat
s rostoucím věkem opatrně. Monitorování renálních funkcí je nezbytné k usnadnění prevence
laktátové acidózy související s metforminem, zejména u starších pacientů (viz body 4.3 a 4.4).

Pediatrická populace

Přípravek Jamesi nemá být používán u dětí a dospívajících ve věku od 10 do 17 let z důvodu
nedostatečné účinnosti. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.
Přípravek Jamesi nebyl hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 10 let.

Způsob podání
Přípravek Jamesi je nutno podávat dvakrát denně spolu s jídlem, aby se omezily gastrointestinální
nežádoucí účinky související s metforminem.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Jamesi je kontraindikován u pacientů s:
- hypersenzitivitou na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou v bodě 6.1 (viz body 4.4 a 4.8).
- jakýmkoli typem akutní metabolické acidózy (jako je laktátová acidóza, diabetická
ketoacidóza).
- diabetickým prekómatem.
- těžkým renálním selháním (GFR < 30 ml/min) (viz bod 4.4).
- akutními stavy, které mohou narušit renální funkce, jako je:
- dehydratace,
- těžká infekce,
- šok,
- intravaskulární podání jodovaných kontrastních látek (viz bod 4.4).
GFR ml/min Metformin Sitagliptin
60–89 Maximální denní dávka je 3 000 mg.
V souvislosti se zhoršením funkce ledvin
může být zváženo snížení dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
45–59 Maximální denní dávka je 2 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 100 mg.
30–44 Maximální denní dávka je 1 000 mg.
Úvodní dávkou je nejvýše polovina
maximální dávky.
Maximální denní dávka je 50 mg
< 30 Metformin je kontraindikován. Maximální denní dávka je 25 mg.


- akutním nebo chronickým onemocněním, které může způsobit tkáňovou hypoxii, jako je:
- srdeční nebo respirační selhání,
- čerstvý infarkt myokardu,
- šok,
- poškozením jater,
- akutní intoxikací alkoholem, alkoholismem,
- v případě kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecně
Přípravek Jamesi se nesmí podávat pacientům s diabetem 1. typu a nesmí se užívat k léčbě
diabetické ketoacidózy.

Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy. Pacienty je nutno
poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžká bolest břicha. Po
vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně
byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí.
V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Jamesi a další potenciálně podezřelé léčivé
přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Jamesi nesmí být znovu
nasazen.
U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.

Laktátová acidóza
Laktátová acidóza je velmi vzácná, ale vážná metabolická komplikace, která se nejčastěji vyskytuje
při akutním zhoršení renální funkce nebo při kardiorespiračním onemocnění či sepsi. K akumulaci
metforminu dochází při akutním zhoršení renální funkce; tím se pak zvyšuje riziko laktátové
acidózy.

V případě dehydratace (závažné zvracení, průjem, horečka nebo snížený příjem tekutin) má být
metformin dočasně vysazen a doporučuje se kontakt se zdravotnickým odborníkem.

Podávání léčivých přípravků, které mohou akutně narušit renální funkci (jako jsou antihypertenziva,
diuretika a NSAID), má být u pacientů léčených metforminem zahajováno s opatrností. Další
rizikové faktory laktátové acidózy jsou nadměrné požívání alkoholu, jaterní insuficience,
nedostatečně kontrolovaný diabetes, ketóza, dlouhotrvající hladovění a jakékoli stavy související
s hypoxií, stejně jako souběžné užívání léčivých přípravků, které mohou způsobit laktátovou
acidózu (viz body 4.3 a 4.5).

Pacienti a/nebo pečovatelé mají být informováni o riziku laktátové acidózy. Laktátová acidóza je
charakterizována acidotickou dušností, bolestí břicha, svalovými křečemi, astenií a hypotermií
následovanou kómatem. V případě suspektních příznaků má pacient ukončit užívání metforminu
a vyhledat okamžitě lékařskou pomoc. Diagnostické laboratorní nálezy zahrnují snížené pH krve
(< 7,35), zvýšenou plazmatickou hladinu laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšenou aniontovou mezeru
a poměr laktát/pyruvát.

Renální funkce
Rychlost glomerulární filtrace má být vyšetřena před zahájením léčby a následně v pravidelných
intervalech (viz bod 4.2). Přípravek Jamesi je kontraindikován u pacientů s GFR < 30 ml/min a má
být dočasně vysazen při výskytu stavů, které mění renální funkci (viz bod 4.3).

Hypoglykemie
Pacienti léčení přípravkem Jamesi v kombinaci s derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
mohou být ohroženi hypoglykemií. Snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu může


tedy být nezbytné.

Hypersenzitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní
reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a exfoliativní kožní stavy, včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby
sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření na
hypersenzitivní reakci je nutno přípravek Jamesi vysadit, vyhodnotit další potenciální příčiny
příhody a nasadit alternativní léčbu diabetu (viz bod 4.8).

Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Jamesi se má vysadit.

Chirurgický zákrok
Podávání přípravku Jamesi musí být ukončeno během operace v celkové, spinální nebo epidurální
anestezii. Léčba může být znovu zahájena nejdříve 48 hodin po operaci nebo obnovení perorální
výživy a za předpokladu, že renální funkce byla znovu vyhodnocena a bylo zjištěno, že je stabilní.

Podání jodovaných kontrastních látek
Intravaskulární podání jódových kontrastních látek může vést k nefropatii indukované kontrastní
látkou s následnou akumulací metforminu a zvýšeným rizikem laktátové acidózy. Přípravek Jamesi
má být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho podávání nesmí být
znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že byla znovu
vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.5).

Změna klinického stavu pacientů s doposud kompenzovaným diabetem typu Pacient s diabetem typu 2, dosud dobře kompenzovaným při podávání přípravku Jamesi, u kterého
se objeví abnormální laboratorní nález nebo klinická nemoc (zvláště vágní a špatně definovaná
nemoc), musí být ihned vyšetřen na známky ketoacidózy nebo laktátové acidózy. Vyšetření musí
zahrnovat vyšetření hladin sérových elektrolytů a ketonů, krevní glukosy, a pokud je to indikováno,
pH krve, hladin laktátu, pyruvátu a metforminu. Pokud se vyvine acidóza v jakékoli formě, musí být
léčba ihned vysazena a musí být přijata další vhodná nápravná opatření.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.
Jamesi 50/850 mg potahované tablety obsahují laktózu: Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné podávání opakovaných dávek sitagliptinu (50 mg dvakrát denně) a metforminu (1 000 mg
dvakrát denně) pacientům s diabetem typu 2 významnou měrou neovlivnilo farmakokinetiku
sitagliptinu ani metforminu.

Farmakokinetické studie lékových interakcí s přípravkem Jamesi nebyly provedeny; takovéto studie
však byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami, sitagliptinem a metforminem.

Souběžné použití se nedoporučuje

Alkohol
Intoxikace alkoholem je spojená se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, zvláště v případech


hladovění nebo při malnutrici nebo poruše funkce jater.

Jodové kontrastní látky
Přípravek Jamesi musí být vysazen před nebo v době provedení zobrazovacího vyšetření a jeho
podávání nesmí být znovu zahájeno nejméně 48 hodin po provedení vyšetření za předpokladu, že
byla znovu vyhodnocena renální funkce a bylo zjištěno, že je stabilní (viz body 4.3 a 4.4).

Kombinace vyžadující opatrnost při užití
Některé léčivé přípravky mohou nepříznivě ovlivnit renální funkci, což může zvýšit riziko laktátové
acidózy; jsou to např. NSAID, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy (COX) II, ACE
inhibitory, antagonisté receptorů pro angiotensin II a diuretika, zvláště kličková. Při zahájení nebo
užívání takových přípravků v kombinaci s metforminem je nutné pečlivé monitorování renální
funkce.

Souběžné užívání léků, které interferují se společnými renálními tubulárními transportními systémy,
které se podílí na renální eliminaci metforminu (např. transportér organických kationtů 2 [OCT2] /
inhibitory vícelékové a toxické extruze [MATE] jako ranolazin, vandetanib, dolutegravir
a cimetidin), může zvyšovat systémovou expozici metforminu a riziko laktátové acidózy. Zvažte
přínosy a rizika souběžného užívání. Při souběžném podávání těchto přípravků je nutno zvážit
pečlivé monitorování glykemie, úpravu dávky v doporučeném dávkovém rozmezí a změnu léčby
diabetu.

Glukokortikoidy (podávané systémově nebo lokálně), beta-2-agonisté a diuretika mají vlastní
hyperglykemickou aktivitu. Pacienta je nutno informovat, přičemž monitorování krevní glukosy
musí být prováděno častěji, zejména na začátku léčby takovými léčivými přípravky. V případě
potřeby musí být dávka antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým
přípravkem a po jeho vysazení upravena.

ACE inhibitory mohou snižovat hladinu glukosy v krvi. V případě potřeby musí být dávka
antidiabetického léčivého přípravku během léčby dalším léčivým přípravkem a po jeho vysazení
upravena.

Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Dále popsané in vitro a klinické údaje naznačují, že riziko klinicky významných interakcí při
souběžném podávání jiných léčivých přípravků je nízké.

Studie in vitro ukázaly, že primární odpovědnost enzymů za omezený metabolismus sitagliptinu má
CYP3A4 za přispění CYP2C8. U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně
cesty CYP3A4, v clearance sitagliptinu pouze malou roli. Metabolismus může hrát důležitější roli
v eliminaci sitagliptinu při těžké poruše funkce ledvin nebo při terminálním stádiu onemocnění
ledvin (ESRD). Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol,
itrakonazol, ritonavir, klarithromycin) by mohly změnit farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Účinky silných inhibitorů CYP3A4 při poruše funkce
ledvin nebyly v klinické studii hodnoceny.

Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem p-glykoproteinu a transportéru
organických aniontů 3 (OAT3). Transport sitagliptinu zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován
probenecidem, avšak riziko klinicky významných interakcí je považováno za nízké. Souběžné
podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.

Cyklosporin: Byla provedena studie s cílem posoudit účinek cyklosporinu, který je silným
inhibitorem p-glykoproteinu, na farmakokinetiku sitagliptinu. Souběžné perorální podání jediné
100mg dávky sitagliptinu a jediné 600mg perorální dávky cyklosporinu zvýšilo hodnotu AUC
sitagliptinu přibližně o 29 % a Cmax sitagliptinu přibližně o 68 %. Tyto změny ve farmakokinetice
sitagliptinu nebyly považovány za klinicky významné. Nedošlo k významné změně renální


clearance sitagliptinu. Proto se ani u jiných inhibitorů p-glykoproteinu nepředpokládají významné
interakce.

Vliv sitagliptinu na jiná léčiva
Digoxin: Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu
v dávce 0,25 mg souběžně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu
v plazmě zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Žádná úprava
dávky digoxinu se nedoporučuje. Přesto pacienti s rizikem toxicity digoxinu musí být sledováni
v případě, že se sitagliptin a digoxin podávají souběžně.

Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje isoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glibenklamidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu, ani perorální antikoncepce, čímž byly in vivo podány důkazy
nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a s organickým
kationtovým transportérem (organic cationic transporter, OCT). Sitagliptin může být mírným
inhibitorem p-glykoproteinu in vivo.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Adekvátní údaje o podávání sitagliptinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu při vysokých dávkách sitagliptinu (viz bod 5.3).

Omezené množství údajů naznačuje, že užívání metforminu u těhotných žen není spojeno se
zvýšeným rizikem vrozených malformací. Studie na zvířatech s metforminem nenaznačují škodlivé
účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz také bod
5.3).

Přípravek Jamesi se během těhotenství nemá užívat. Pokud pacientka hodlá otěhotnět nebo pokud
otěhotní, léčba má být co nejdříve ukončena a pacientka převedena na léčbu inzulinem.

Kojení
S kombinovanými léčivými látkami tohoto léčivého přípravku nebyly na kojících zvířatech
provedeny žádné studie. Ve studiích provedených s jednotlivými léčivými látkami byly jak
sitagliptin, tak metformin vylučovány do mléka kojících potkanů. Metformin je vylučován v malém
množství do lidského mléka. Není známo, zda se sitagliptin vylučuje do lidského mléka. Přípravek
Jamesi tudíž kojící ženy nesmí užívat (viz bod 4.3).

Fertilita
Údaje získané na zvířatech nenaznačují, že by léčba sitagliptinem měla vliv na mužskou či ženskou
fertilitu. Údaje získané u lidí nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jamesi nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Při řízení dopravních prostředků nebo používání strojů je však nutno vzít v potaz, že u sitagliptinu
byly hlášeny závrať a somnolence.

Navíc musí být pacienti upozorněni na riziko hypoglykemie při užívání přípravku Jamesi
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
S tabletami přípravku Jamesi nebyla provedena žádná terapeutická klinická hodnocení,


bioekvivalence přípravku Jamesi se souběžně podávaným sitagliptinem a metforminem však byla
prokázána (viz bod 5.2).
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí.
V kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny (13,8 %) a inzulinem (10,9 %) byla hlášena
hypoglykemie.

Sitagliptin a metformin
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou dále uvedeny za použití terminologie MedDRA podle třídy orgánových
systémů a absolutní četnosti (Tabulka 1). Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Četnost nežádoucích účinků zjištěná v placebem kontrolovaných klinických
studiích se sitagliptinem a metforminem samotnými a po uvedení přípravku na trh

Nežádoucí účinek Četnost nežádoucího účinku
Poruchy krve a lymfatického systému
trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaktických reakcí
*,†
Četnost není známa
Poruchy metabolismu a výživy
hypoglykemie † Časté
Poruchy nervového systému
somnolence Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
intersticiální plicní nemoc * Četnost není známa
Gastrointestinální poruchy
průjem Méně časté
nausea Časté
flatulence Časté
zácpa Méně časté
bolest v horní části břicha Méně časté
zvracení Časté
akutní pankreatitida*,†,‡ Četnost není známa
fatální a nefatální hemoragická a nekrotizující
pankreatitida*,†
Četnost není známa
Poruchy kůže a podkožní tkáně
pruritus* Méně časté
angioedém*,† Četnost není známa
vyrážka*,† Četnost není známa
urtikarie *,† Četnost není známa
kožní vaskulitida*,† Četnost není známa
exfoliativní kožní stavy včetně Stevensova-
Johnsonova syndromu *,†
Četnost není známa
bulózní pemfigoid * Četnost není známa
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně

artralgie* Četnost není známa


myalgie* Četnost není známa
bolest končetin* Četnost není známa
bolest zad* Četnost není známa
artropatie* Četnost není známa
Poruchy ledvin a močových cest
porucha funkce ledvin* Četnost není známa
akutní selhání ledvin* Četnost není známa
*Nežádoucí účinky byly zaznamenány po uvedení na trh.
† Viz bod 4.4.
‡ Viz níže Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Některé nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
a metforminu s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem
a metforminem samotným. Tyto nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykemii (četnost velmi častá
v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem), zácpu (časté v kombinaci s deriváty
sulfonylmočoviny), periferní edém (časté v kombinaci s pioglitazonem) a bolest hlavy a sucho
v ústech (méně časté v kombinaci s inzulinem).

Sitagliptin
Ve studiích sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii v porovnání s placebem byly
hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, hypoglykemie, zácpa a závrať.

U těchto pacientů zahrnovaly nežádoucí příhody bez ohledu na příčinnou souvislost s léčivým
přípravkem vyskytující se alespoň u 5 % infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidu. Kromě
toho byla s četností méně časté hlášena osteoartritida a bolest končetin (o > 0,5 % vyšší pacientů
užívajících sitagliptin, než v kontrolní skupině).

Metformin
V klinických studiích a po uvedení přípravku na trh byly velmi často hlášeny gastrointestinální
symptomy. Gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztráta chuti
k jídlu se objevují častěji v průběhu zahájení terapie a ve většině případů spontánně vymizí. Další
nežádoucí účinky spojené s metforminem zahrnují kovovou chuť (časté), laktátovou acidózu,
poruchy funkce jater, hepatitidu, urtikarii, erytém a pruritus (velmi vzácné). Dlouhodobá léčba
metforminem byla spojována se snížením absorpce vitamínu B12, což může vést velmi vzácně
v klinicky signifikantní nedostatek vitamínu B12 (např. megaloblastickou anémii).

Kategorie četnosti jsou založeny na informacích dostupných v EU v Souhrnech údajů o přípravku
pro metformin.

Pediatrická populace

V klinických studiích s přípravkem sitgaliptin-metformin u pediatrických pacientů s diabetem
mellitem 2. typu ve věku 10 až 17 let byl profil nežádoucích účinků obecně srovnatelný s profilem
pozorovaným u dospělých. U pediatrických pacientů užívajících nebo neužívajících základní inzulín
byl sitagliptin spojen se zvýšeným rizikem hypoglykémie.

Kardiovaskulární bezpečnostní studie TECOS
Studie hodnotící výskyt kardiovaskulárních příhod při léčbě sitagliptinem (TECOS) zahrnovala
v populaci všech zařazených subjektů 7 332 pacientů léčených sitagliptinem v dávce 100 mg denně
(nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) a 7 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením na


standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Celková incidence závažných
nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem.

V populaci všech zařazených pacientů byla mezi pacienty, kteří při zahájení studie používali inzulin
a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence těžké hypoglykemie 2,7 % u pacientů se sitagliptinem
a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení studie nepoužívali inzulin a/nebo
derivát sulfonylmočoviny, byla incidence těžké hypoglykemie 1,0 % u pacientů se sitagliptinem
a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatitidy potvrzených posouzením byla 0,3 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky
až 800 mg sitagliptinu. V jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg bylo pozorováno minimální
zvýšení QTc, které nebylo považováno za klinicky významné. S dávkami nad 800 mg nejsou
z klinických studií žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly
u sitagliptinu v dávkách do 600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách 400 mg za
den podávaných po dobu až 28 dní pozorovány žádné na dávce závislé nežádoucí účinky.

Velké předávkování metforminem (nebo koexistující rizika laktátové acidózy) může vést
k laktátové acidóze, což je akutní stav, který musí být léčen v nemocnici. Nejúčinnější metodou je
odstranění laktátu a metforminu hemodialýzou.

V klinických studiích se během 3 až 4hodinové dialýzy z organismu odstranilo přibližně 13,5 %
dávky. Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze uvažovat o delší dialýze. Není známo, zda lze
sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.

V případě předávkování je vhodné použít obvyklých podpůrných opatření, např. odstranit
nevstřebanou látku z trávicího ústrojí, zahájit klinické monitorování (včetně natočení
elektrokardiogramu) a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu, kombinace perorálních antidiabetik,
ATC kód: A10BD07.

Přípravek Jamesi kombinuje dva antidiabetické léčivé přípravky s komplementárními mechanismy
účinku s cílem zlepšit kontrolu glykemie u pacientů s diabetem typu 2: sitagliptin, což je inhibitor
dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), a metformin-hydrochlorid, který patří do třídy biguanidů.

Sitagliptin
Mechanismus účinku
Sitagliptin je perorálně aktivní, účinný a vysoce selektivní inhibitor enzymu dipeptidylpeptidázy

(DPP-4), určený k léčbě diabetu typu 2. Inhibitory DPP-4 jsou třídou léčiv, která působí
prostřednictvím zvýšení koncentrace inkretinu. Inhibicí enzymu DPP-4 sitagliptin zvyšuje hladiny
dvou známých aktivních inkretinových hormonů, glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a na
glukose závislého inzulinotropního polypeptidu (glukose-dependent insulinotropic polypeptide,
GIP). Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci
glukosové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukosy v krvi zvyšují GLP-
a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z beta buněk pankreatu. GLP-1 rovněž snižuje sekreci
glukagonu z alfa buněk pankreatu, což vede ke snížené tvorbě glukosy v játrech. Pokud jsou hladiny
glukosy v krvi nízké, není uvolňování inzulinu stimulováno a tvorba glukagonu není potlačena.
Sitagliptin je účinným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických
koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 nebo DPP-9. Sitagliptin se chemickou
strukturou a farmakologickým účinkem liší od analogů GLP-1, inzulinu, derivátů sulfonylmočoviny
nebo meglitinidů, biguanidů, agonistů gama receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů
(PPARγ), inhibitorů alfa-glukosidázy a analogů amylinu.

Ve dvoudenní studii u zdravých dobrovolníků sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Souběžné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost
Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
dospělých pacientů s diabetem mellitem 2. typu.

V klinických hodnoceních sitagliptin v monoterapii lépe upravoval glykemii a významně snižoval
hladinu hemoglobinu A1c (HbA1c) a glukosy na lačno a po jídle. Snížení hladiny glukosy v plazmě
na lačno (fasting plasma glucose, FPG) bylo pozorováno po 3 týdnech, což byl první čas, kdy bylo
FPG měřeno. Pozorovaná incidence hypoglykemie u pacientů léčených sitagliptinem byla podobná
jako u placeba. Tělesná hmotnost se při léčbě sitagliptinem oproti výchozím hodnotám nezvýšila.
Byla pozorována zlepšení zástupných kritérií hodnocení funkce beta buněk, včetně HOMA-β
(Homeostasis Model Assessment-β), poměru proinzulinu k inzulinu a měření citlivosti beta buněk
pomocí testu tolerance jídla s častým odebíráním vzorků (frequently-sampled meal tolerance test).

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem
Ve 24týdenní, placebem kontrolované klinické studii s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
přidávání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně ke stávající léčbě metforminem poskytl
sitagliptin v porovnání s placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné
hmotnosti ve srovnání s výchozími hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem i placebem
podobná. V této studii byla podobná incidence hypoglykemií hlášených u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem.

Ve 24týdenní, placebem kontrolované faktoriální klinické studii zahajovací léčby vedlo podávání
sitagliptinu v dávce 50 mg dvakrát denně v kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg
dvakrát denně) v porovnání s kteroukoli z monoterapií k významnému zlepšení glykemických
parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a metforminu byl podobný jako
pokles u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů léčených sitagliptinem samotným
nedošlo ve srovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie byla ve všech
léčených skupinách podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a derivátem sulfonylmočoviny
Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu (samotnému nebo v kombinaci
s metforminem). Přidání sitagliptinu ke glimepiridu a metforminu vedlo k významnému zlepšení
glykemických parametrů. U pacientů léčených sitagliptinem došlo v porovnání s pacienty léčenými
placebem k mírnému přírůstku tělesné hmotnosti (+1,1 kg).



Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a agonistou PPARγ
Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání
sitagliptinu k pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů.
Změny výchozích hodnot tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání
s pacienty léčenými placebem podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených
sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Studie sitagliptinu v kombinaci s metforminem a inzulinem
Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně týdnů) s metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný
inzulin byla průměrná denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin
(střednědobě/dlouhodobě působící) byla průměrná dávka 44,3 U/den. Data od 73 % pacientů, kteří
rovněž užívali metformin, jsou uvedena v Tabulce 2. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo
významná zlepšení glykemických parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně
výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích kombinované léčby
sitagliptinem a metforminem*

Studie Střední
hodnota
výchozí
hodnoty
HbA1c (%)
Střední změna HbA1c
(%) ve srovnání
s výchozí hodnotou
Střední změna hodnoty
HbA1c (%), upravená
podle placeba (95%
interval spolehlivosti)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě metforminem||
(n = 453)

8,
- 0,7†

- 0,7†,‡
(- 0,8; - 0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidaný ke stávající
léčbě glimepiridem +
metforminem||
(n = 115)


8,

- 0,6†


- 0,9†,‡
(- 1,1; - 0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě pioglitazonem +
metforminem¶
(n = 152)


8,

- 1,2†


- 0,7†,‡
(- 1,0; - 0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou
denně přidán ke stávající
léčbě inzulinem
+ metforminem||
(n = 223)


8,

- 0,7§


- 0,5§,‡
(- 0,7; - 0,4)
Zahajovací léčba (dvakrát
denně)|| : sitagliptin 50 mg
+ metformin 500 mg
(n = 183)


8,

- 1,4†


- 1,6†,‡
(- 1,8; - 1,3)


Zahajovací léčba (dvakrát
denně)
||:sitagliptin 50 mg +
metformin 1 000 mg
(n = 178)


8,

- 1,9†


- 2,1†,‡
(- 2,3; - 1,8)
*Celá populace léčených pacientů (analýza podle původního léčebného záměru (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené podle stavu předchozí antidiabetické léčby
a výchozí hodnoty.
‡ p < 0,001 v porovnání s placebem nebo placebem + kombinovanou léčbou.
|| HbA1c (%) ve 24. týdnu.
¶ HbA1c (%) ve 26. týdnu.
§ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání inzulinu při
Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě působící]), a výchozí hodnota.

V 52týdenní studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání sitagliptinu v dávce 100 mg jednou
denně nebo glipizidu (derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou úpravou glykemie při
podávání metforminu v monoterapii snižoval sitagliptin HbA1c (v 52. týdnu byla střední hodnota
změny výchozích hodnot -0,7 %, přičemž výchozí hodnota HbA1c byla v obou skupinách přibližně
7,5 % podobně jako glipizid. Střední hodnota dávky glipizidu používané v porovnávací skupině
byla 10 mg za den, přičemž přibližně 40 % pacientů vyžadovalo během studie dávku glipizidu ≤ mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu v důsledku nedostatečného účinku ukončilo
více pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou
střední hodnotu poklesu tělesné hmotnosti v porovnání s výchozí hodnotou (-1,5 kg) v porovnání s
významným přírůstkem tělesné hmotnosti u pacientů, kterým byl podáván glipizid (+1,1 kg). V této
studii se u sitagliptinu zlepšil poměr proinzulinu k inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a
uvolňování inzulinu, a při léčbě glipizidem se zhoršil. Incidence hypoglykemie byla ve skupině
léčené sitagliptinem (4,9 %) významně nižší, než ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit
inzulin šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu
glargin s metforminem (nejméně 1 500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie.
U pacientů užívajících metformin byla výchozí hodnota HbA1c 8,70 % a základní dávka inzulinu
byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou dávku inzulinu glargin podle hodnot
glukosy nalačno získaných z vyšetření krve odebrané z prstu. U pacientů užívajících metformin
bylo ve 24. týdnu zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem
a o 24 IU/den u pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem,
metforminem a inzulinem bylo -1,35 % v porovnání s -0,90 % u pacientů léčených placebem,
metforminem a inzulinem, což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,62; -0,29].
Incidence hypoglykemie byla 24,9 % u pacientů léčených sitagliptinem, metforminem a inzulinem
a 37,8 % u pacientů léčených placebem, metforminem a inzulinem. Rozdíl byl způsoben především
vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,1 versus 19,8 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu těžké hypoglykemie.

Metformin
Mechanismus účinku
Metformin je biguanid s antidiabetickými účinky, který snižuje jak bazální, tak postprandiální
hladinu glukosy v plazmě. Nestimuluje sekreci inzulinu, a tudíž nenavozuje hypoglykemii.

Metformin může působit prostřednictvím třech mechanismů:
- snížením tvorby glukosy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy,
- ve svalech mírným zvýšením citlivosti vůči inzulinu, čímž zlepšuje vychytávání
a utilizaci glukosy na periferii,
- zpožděním absorpce glukosy ve střevě.



Metformin působením na glykogensyntetázu stimuluje intracelulární syntézu glykogenu. Metformin
zvyšuje transportní kapacitu specifických typů membránových přenašečů glukosy (GLUT-a GLUT- 4).

Klinická účinnost a bezpečnost
U lidí má metformin nezávisle na svém působení na glykemii výhodné účinky na lipidový
metabolismus. Tato skutečnost byla prokázána v terapeutických dávkách v kontrolovaných,
střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladinu celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů.

Prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) vedla ke stanovení dlouhodobých přínosů intenzivní
úpravy glykemie u diabetu typu 2. Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem
poté, co selhala dietní opatření samotná, ukázala:
- významné snížení absolutního rizika diabetických komplikací u skupiny léčené metforminem
(29,8 příhod/1 000 paciento-roků) proti skupině léčené dietou (43,3 příhod/1 000 paciento-
roků), p = 0,0023 a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii (40,1 příhod/1 000 paciento-roků), p = 0,- významné snížení absolutního rizika veškeré mortality související s diabetem: metformin
7,5 příhod/1 000 paciento-roků, dieta samotná 12,7 příhod/1 000 paciento-roků, p = 0,- významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5 příhod/1 paciento-roků proti skupině léčené dietou samotnou 20,6 příhod/1 000 paciento-roků,
(p = 0,011) a proti skupinám léčeným derivátem sulfonylmočoviny nebo inzulinem
v monoterapii 18,9 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,021)
- významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1 paciento-roků; dieta samotná 18 příhod/1 000 paciento-roků, (p = 0,01).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c
mezi 6,5 % a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván
sitagliptin (7 332 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota
eGFR byla ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se
zaměřením na standardní hladiny HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR
< 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se
sitagliptinem a placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001.

Primární složený kardiovaskulární cíl byl první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt
myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris.
Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální
infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt jednotlivých složek primárního
složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání
s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem 2. typu riziko těžkých
kardiovaskulárních nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka
3).



Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu non-
inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-hodnota testu
rozdílů v hazard ratio.
‡Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení studie.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií
se sitagliptin/metforminem u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem 2. typu
(ohledně informací o použití u dětí viz bod 4.2).

Bezpečnost a účinnost přidání sitagliptinu u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s diabetem
2. typu a nedostatečnou kontrolou glykémie metforminem s inzulinem nebo bez něj byla hodnocena
ve dvou studiích po dobu 54 týdnů. Přidání sitagliptinu (podávaného jako sitagliptin + metformin
nebo sitagliptin + metformin s prodlouženým uvolňováním (XR)) bylo porovnáváno s přidáním
Sitagliptin
100 mg
Placebo



Hazard
ratio (95%
CI)





p-
hodnota†




n (%)

Incidenc
e na paciento
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7 332 7 339
Primární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris)



(11,4)



4,


(11,6)



4,


0,98 (0,1,08)



< 0,Sekundární složený cíl
(Kardiovaskulární úmrtí,
nefatální infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková příhoda)


(10,2)


3,

(10,2)


3,

0,99 (0,1,10)


< 0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární úmrtí 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,1,19)
0,Každý infarkt myokardu
(fatální i nefatální)
300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,1,11)
0,Každá cévní mozková
příhoda (fatální i nefatální)
178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,1,19)
0,Hospitalizace pro nestabilní
anginu pectoris
116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,1,16)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (7,5)
2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,1,14)
0,Hospitalizace pro srdeční
selhání‡
(3,1)
1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,1,20)
0,

placeba k metforminu nebo metforminu XR.

I když byla v souhrnné analýze těchto dvou studií ve 20. týdnu prokázána superiorita snížení HbA1c
pro sitagliptin + metformin / sitagliptin + metformin XR oproti metforminu, výsledky z jednotlivých
studií byly nekonzistentní. V 54. týdnu navíc nebyla pozorována větší účinnost pro sitagliptin +
metformin / sitagliptin + metformin XR ve srovnání s metforminem. Proto by přípravek Jamesi
neměl být používán u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let z důvodu nedostatečné účinnosti
(viz část 4.2 pro informace o použití u dětí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sitagliptin/metformin
Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že sitagliptin/metformin-hydrochlorid
kombinované tablety jsou bioekvivalentní souběžnému podávání sitagliptinu a metformin-
hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek
sitagliptinu/metforminu.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po podání,
střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM‧hod, Cmax bylo 950 nM. Absolutní
biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože souběžná konzumace vysoce tučného
jídla a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla
prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji než
hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně
vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace představuje
méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 % sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest
metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus
sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,
2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo stolicí (13 %) nebo močí
(87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce sitagliptinu byl přibližně 12,hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Renální clearance byla


přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont transporter-3, hOAT-3),
který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu
sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž substrátem p-glykoproteinu, který se může
podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem
p-glykoproteinu, však renální clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů
OCT2 a OAT1 nebo PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických
koncentracích neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo p-
glykoproteinem (až do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace
digoxinu malý vliv, což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem p-glykoproteinu.

Zvláštní skupiny pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu všeobecně
podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku snížené
dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce ledvin ve
srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni pacienti s lehkou,
středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Navíc
byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen vliv poruchy funkce ledvin
na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a lehkou, středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 ml/min)
a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < 60 ml/min).
Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u těchto pacientů není
nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů s těžkou poruchou
funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na hemodialýze. Sitagliptin se v menší
míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 % během 3 až 4hodinové hemodialýzy zahájené
hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno dávku
sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9) nejsou
k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně ledvinami,
nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze
I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími
jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické koncentrace sitagliptinu,
přibližně o 19 %.

Pediatrická populace

Farmakokinetika sitagliptinu (jednorázová dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla zkoumána
u pediatrických pacientů (ve věku 10 až 17 let) s diabetem 2. typu. V této populaci byla AUC
sitagliptinu v plazmě upravená na dávku přibližně o 18 % nižší ve srovnání s dospělými pacienty
s diabetem 2. typu při dávce 100 mg.


U pediatrických pacientů ve věku < 10 let nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) není
nutná. Podle souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy
farmakokinetických údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na
farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin
Absorpce
Po perorálním podání dávky metforminu je Tmax 2,5 hodiny. Absolutní biologická dostupnost
tablety o obsahu 500 mg metforminu je u zdravých dobrovolníků přibližně 50 až 60 %. Po perorální
dávce dosahuje neabsorbovaná frakce obsažená ve stolici 20 až 30 %.

Po perorálním podání je absorpce metforminu saturabilní a neúplná. Předpokládá se, že
farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. Při podávání obvyklých dávek v běžných
intervalech je plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu dosaženo do 24 až 48 hodin a tyto
koncentrace jsou většinou nižší než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických studiích nepřesáhly
maximální plazmatické hladiny (Cmax) 5 μg/ml ani při podávání maximálních dávek.

Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje absorpci metforminu. Po podání dávky 850 mg bylo
pozorováno 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC a prodloužení času
do dosažení maximální plazmatické koncentrace o 35 minut. Klinický význam tohoto snížení není
znám.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.
Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se
dosahuje přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý kompartment
distribuce. Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a 276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační
poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně ke
clearanci kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke zvýšeným
koncentracím metforminu v plazmě.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S přípravkem Jamesi nebyly provedeny žádné studie na zvířatech.

V 16týdenních studiích, ve kterých byli psi léčeni buď samotným metforminem nebo kombinací
metforminu a sitagliptinu, nebyla pozorování žádná další toxicita. Dávka, při které nebyl pozorován
žádný účinek (no observable effects limit – NOEL) byla v těchto studiích pozorována při expozicích
odpovídajících přibližně 6násobku expozice sitagliptinu u člověka a přibližně 2,5násobku expozice
metforminu u člověka.

Následující údaje pocházejí ze studií provedených individuálně se sitagliptinem nebo metforminem.



Sitagliptin
Renální a hepatická toxicita byla pozorována u hlodavců při systémové expozici 58násobně vyšší
než je expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při expozici odpovídající 19násobku
expozice u člověka. Ve 14týdenní studii u potkanů byl pozorován abnormální vývoj řezáků
u potkanů při expozici 67krát vyšší než je hodnota v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu
nebyl zjištěn při 58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.
Přechodné fyzické známky v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako
dýchání otevřenými ústy, slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený
postoj byly pozorovány u psů při expozici přibližně 23násobně vyšší než v klinické praxi. Při
dávkách vedoucích k systémové expozici přibližně 23krát vyšší než je expozice u člověka
prokázalo navíc histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalu.
Žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při expozici 6krát vyšší než je hodnota expozice
v klinické praxi.

V preklinických studiích se genotoxicita sitagliptinu neprokázala. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů
a karcinomů při systémové expozici 58krát vyšší než je expozice u člověka. Protože se prokázalo,
že u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních
nádorů u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce.
Vzhledem k velké míře bezpečnosti/bezpečnostní rezervě (margin of safety) (19násobek hodnoty
bez zjištěného účinku) nejsou tyto neoplastické změny považovány za významné pro člověka.

U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a v době páření, nebyly
v souvislosti s léčbou zjištěny žádné účinky na plodnost.

Ve studii pre-/postnatálního vývoje provedené na potkanech se neprokázaly žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.

Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů (bez žeber,
hypoplastická nebo zvlněná žebra) v souvislosti s léčbou u potomků potkanů při systémové expozici
29krát vyšší než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek pozorována při více než
29krát vyšší expozici, než s jakou se počítá u člověka. Vzhledem k velké míře
bezpečnosti/bezpečnostní rezervě nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou
reprodukci. Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka kojících potkanů (poměr
mléko/plazma 4:1).

Metformin
Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, chronické
toxicity, genotoxicity, kancerogenity a reprodukční toxicity nevykazují žádné nebezpečí pro
člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro
Mikrokrystalická celulóza Povidon
Natrium-lauryl-sulfát
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva pro Jamesi 50 mg/850 mg potahované tablety (Opadry II růžová)
Monohydrát laktózy
Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Červený oxid železitý (E172)

Potahová vrstva pro Jamesi 50 mg/1000 mg potahované tablety (Opadry II hnědá)
Polyvinylalkohol
Makrogol Mastek
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek může být zabalen v papírové krabičce.
PVC/PVdC-Al blistry
Velikost balení: 14, 28, 56, 60 a 196 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy
a požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Jamesi 50 mg/850 mg potahované tablety: 18/247/20-C
Jamesi 50 mg/1 000 mg potahované tablety: 18/248/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 4.