FULVESTRANT TEVA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Fulvestrant Teva 250 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 5 ml obsahuje fulvestrantum 250 mg.
Jeden ml roztoku obsahuje fulvestrantum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 474 mg alkoholu (ethanolu), což odpovídá 94,8 mg / ml.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 500 mg benzylalkoholu, což odpovídá 100 mg / ml.
Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 750 mg benzylbenzoátu, což odpovídá 150 mg / ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Čirý, bezbarvý až žlutý viskózní roztok. Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat na
pevné částice nebo změnu barvy.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Fulvestrant Teva je indikován:
• v monoterapii k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu s estrogen
pozitivními receptory u postmenopauzálních žen:
- které nebyly dříve léčeny endokrinní léčbou, nebo
- při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi
onemocnění při léčbě antiestrogeny.
• v kombinaci s palbociklibem k léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu u
žen s pozitivními hormonálními receptory (HR), s negativními receptory pro lidský epidermální
růstový faktor (HER2), které podstoupily předchozí endokrinní léčbu (viz bod 5.1).

U pre- nebo perimenopauzálních žen má být kombinační léčba s palbociklibem doprovázena podáváním
agonisty hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé ženy (včetně starších žen)
Doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg podanou po dvou týdnech od
zahajovací dávky.

Pokud se fulvestrant používá v kombinaci s palbociklibem, přečtěte si prosím také souhrn údajů o přípravku
pro palbociklib.

Před zahájením léčby kombinací fulvestrantu a palbociklibu a během trvání léčby mají být pre-/perimenopauzální
ženy léčeny agonisty LHRH podle doporučených postupů místní klinické praxe.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) není třeba
žádná úprava dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebyla
bezpečnost a účinnost hodnocena, a proto je u těchto pacientů třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba žádná úprava dávky. Jelikož však
může dojít k větší expozici fulvestrantu, je třeba u těchto pacientek používat Fulvestrant Teva s opatrností. U
pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Fulvestrant Teva u dětí od narození do 18 let nebyla dosud stanovena. V
současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení
ohledně dávkování.

Způsob podání
Fulvestrant Teva se podává jako dvě po sobě jdoucí 5ml injekce aplikované pomalou intramuskulární injekcí
(1-2 minuty/injekce), po jedné injekci do každé hýždě (gluteální oblast).

Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Teva v dorsogluteální oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího
sedacího nervu, třeba opatrnosti.

Podrobné instrukce pro podání viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).
Těžká porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba používat Fulvestrant Teva s opatrností
(viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Fulvestrant Teva je třeba používat s opatrností při léčbě pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 30 ml/min).

Vzhledem k intramuskulárnímu způsobu podání je třeba používat Fulvestrant Teva s opatrností při léčbě
pacientek s krvácivou diatézou, trombocytopenií nebo u pacientek léčených antikoagulancii.

U žen s pokročilým karcinomem prsu jsou často zaznamenávány tromboembolické příhody a byly pozorovány
v klinických studiích s fulvestrantem (viz bod 4.8). Při předepisování přípravku Fulvestrant Teva rizikovým
pacientkám je na to třeba brát ohled.

Po podání injekce fulvestrantu byly hlášeny nežádoucí příhody v místě aplikace zahrnující ischias, neuralgii,
neuropatickou bolest a periferní neuropatii. Při aplikaci injekce přípravku Fulvestrant Teva v dorsogluteální
oblasti je, vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu, třeba opatrnosti (viz body 4.2 a 4.8).

Zatím nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o působení fulvestrantu na kosti. Vzhledem ke způsobu působení
fulvestrantu existuje potenciální riziko vzniku osteoporózy.

Účinnost a bezpečnost fulvestrantu (v monoterapii nebo v kombinaci s palbociklibem) nebyly studovány u
pacientek s kritickým viscerálním onemocněním.

Pokud je fulvestrant kombinován s palbociklibem, přečtěte si také souhrn údajů o přípravku pro palbociklib.

Interference s testy na stanovení protilátek proti estradiolu
Vzhledem ke strukturální podobnosti fulvestrantu a estradiolu, může fulvestrant interferovat s testy na
stanovení protilátek proti estradiolu, a může vést k falešně vyšším hladinám estradiolu.

Pediatrická populace

Fulvestrant Teva se nedoporučuje podávat dětem a dospívajícím, neboť nebyla stanovena bezpečnost a
účinnost u této skupiny pacientů (viz bod 5.1).

Pomocné látky

96 % Etanol (alkohol)
Malé množství ethanolu v tomto léčivém přípravku nemá žádný znatelný účinek.

Benzylalkohol
Benzylalkohol může způsobit alergické reakce.
Po podání většího množství benzylalkoholu může dojít k jeho nahromadění v těle, což může vyvolat nežádoucí
účinky (metabolická acidóza). Podávejte s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že
pacient má poruchu funkce jater nebo ledvin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická interakční studie s midazolamem (substrát CYP3A4) prokázala, že fulvestrant neinhibuje CYP3A4.
Klinická interakční studie s rifampicinem (induktor CYP3A4) a ketokonazolem (inhibitor CYP3A4)
neprokázala žádné klinicky významné změny v clearance fulvestrantu. Pacientkám, kterým je podáván
fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku
Pacientky ve fertilním věku musí být poučeny, aby v průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Teva a ještě roky po podání poslední dávky používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
Fulvestrant Teva je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Bylo prokázáno, že fulvestrant po jednorázové
nitrosvalové dávce u potkanů a králíků prostupuje placentou. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně zvýšeného výskytu abnormalit a úmrtí plodu (viz bod 5.3). Dojde-li v průběhu podávání
přípravku Fulvestrant Teva k otěhotnění, musí být pacientka informována o možném riziku pro plod a
potenciálním riziku potratu.

Kojení
V průběhu léčby přípravkem Fulvestrant Teva musí být kojení přerušeno. Fulvestrant se u potkanů vylučuje
do mateřského mléka. Není známo, zda se fulvestrant vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k
možnosti závažných nežádoucích účinků fulvestrantu pro kojence je kojení v průběhu léčby kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Fertilita
Účinek přípravku Fulvestrant Teva na fertilitu u člověka nebyl studován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Fulvestrant Teva nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V průběhu
léčby přípravkem Fulvestrant Teva však byla velmi často hlášena astenie, proto je třeba při řízení nebo obsluze
strojů opatrnosti u pacientů, u nichž se tento nežádoucí účinek vyskytnul.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Monoterapie
Informace v tomto bodě shrnují všechny nežádoucí účinky z klinických studií, poregistračních studií nebo
spontánních hlášení. Podle souhrnné analýzy údajů použití fulvestrantu v monoterapii, byly nejčastěji
hlášenými nežádoucími účinky reakce v místě vpichu, astenie, nauzea a zvýšené jaterní enzymy (ALT, AST,
ALP).

V tabulce 1 byly vypočteny následující kategorie četností nežádoucích účinků na základě souhrnné analýzy
bezpečnostních dat léčebné skupiny s fulvestrantem v dávce 500 mg ve studiích srovnávajících fulvestrant mg a fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studie D6997C00002), FINDER 1 (studie D6997C00004), FINDER (studie D6997C00006) a NEWEST (studie D6997C00003)] nebo ze samostatné studie FALCON (studie
D699BC00001), která porovnávala fulvestrant 500 mg s anastrozolem 1 mg. Tam, kde se liší frekvence
výskytu mezi souhrnnou analýzou bezpečnostních údajů a studií FALCON, je uvedena nejvyšší frekvence.
Četnosti uvedené v tabulce 1 jsou založeny na všech hlášených nežádoucích účincích bez ohledu na hodnocení
kauzality řešitelem. Medián trvání léčby fulvestrantem v dávce 500 mg podle souhrnných údajů (zahrnující
výše uvedené studie a studii FALCON) byl 6,5 měsíce.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů (SOC). Četnosti
výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně
časté (≥ 1/1000 až < 1/100). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u pacientek léčených fulvestrantem v monoterapii

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a frekvence

Infekce a infestace Časté Infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté Snížení počtu krevních destičeke

Poruchy imunitního systému

Velmi časté Hypersensitivní reakce攀 
Méně časté Anafylaktické reakce 
Poruchy metabolismu a výživy  
 
Časté Anorexie愀 
Poruchy nervového systému  
 
Časté Bolest hlavy 
Cévní poruchy  
 
Velmi časté Návaly horka攀 
Časté Žilní tromboembolismus愀  
Gastrointestinální poruchy  
 
噥lmi časté Nauzea 
Časté Zvracení, průjem  
Poruchy jater a žlučových cest  
 
Velmi časté Zvýšení jaterních enzymů (ALT,
AST, ALP)愀  
Časté Zvýšená hladina bilirubinu愀  
Méně časté Selhání jaterc,f, hepatitidaf,
zvýšená hladina 最愀洀愀ⴀ䝔f
3RUXFK\N
$åHDSRGNRåQtWNiQ


9HOPLþDVWp V\UiåNDe
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně

Velmi časté Bolest kloubů 愀 
muskuloskeletální bolestd
Časté Bolest zad愀 
Poruchy reprodukčního systému a prsu  
 
Časté Vaginální krvácení攀 
Méně časté Vaginální moniliázaf, leukorheaf  
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace

Velmi časté Astenie愀, reakce v místě injekceb  
Časté Periferní neuropatie攀, ischias攀 
Méně časté Krvácení v místě aplikacef,
hematom v místě aplikacef,
neuralgiec,f

a Zahrnuje nežádoucí účinky, u kterých nelze přesně určit podíl fulvestrantu v důsledku probíhajícího
onemocnění.
b Termín reakce v místě aplikace nezahrnuje termíny krvácení v místě aplikace, hematom v místě aplikace,
ischias, neuralgii a periferní neuropatii.
c Příhoda nebyla pozorována v hlavních klinických studiích (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST).
Frekvence byla vypočtena za použití horního limitu pro 95% interval spolehlivosti pro bodový odhad. Ten je
vypočten jako 3/560 (kde 560 je počet pacientů v hlavních klinických studiích), což odpovídá kategorii četnosti
„méně časté“.
d Zahrnuje: artralgii a méně často muskuloskeletální bolest, myalgii a bolest končetin.
e Kategorie frekvence se liší v souhrnné analýze bezpečnostních dat a ve studii FALCON.
f Nežádoucí účinek nebyl pozorován ve studii FALCON.

Popis vybraných nežádoucích účinků


Popisy uvedené níže jsou založeny na analýze bezpečnostních údajů u 228 pacientek, které dostaly alespoň
jednu (1) dávku fulvestrantu, resp. 232 pacientek, kterým byla podána alespoň jedna (1) dávka anastrozolu ve
studii fáze 3 FALCON.

Bolest kloubů a muskuloskeletální bolest
Počet pacientek, které ve studii FALCON hlásily nežádoucí účinek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest,
byl 65 (31,2 %) a 48 (24,1 %) v rameni s fulvestrantem, resp. anastrozolem. Ze 65 pacientek v rameni s
fulvestrantem hlásilo 40 % (26/65) pacientek bolest kloubů a muskuloskeletální bolest během prvního měsíce
léčby a 66,2 % (43/65) pacientek během prvních 3 měsíců léčby. Žádné pacientky nehlásily nežádoucí účinky
stupně ≥ 3 podle CTCAE ani nedošlo ke snížení dávky, přerušení léčby nebo vysazení léčby v důsledku těchto
nežádoucích účinků.

Kombinační léčba s palbociklibem
Celkový bezpečnostní profil fulvestrantu při použití v kombinaci s palbociklibem je založen na údajích
získaných u 517 pacientek s HR-pozitivním, HER2-negativním pokročilým nebo metastatickým karcinomem
prsu v randomizované studii PALOMA3 (viz bod 5.1). Nejčastěji hlášenými (≥ 20 %) nežádoucími účinky
jakéhokoli stupně u pacientek léčených fulvestrantem v kombinaci s palbociklibem byly neutropenie,
leukopenie, infekce, únava, nauzea, anémie, stomatitida, průjem, trombocytopenie a zvracení. Nejčastěji
hlášené nežádoucí reakce (≥ 2 %) stupně ≥ 3 byly neutropenie, leukopenie, infekce, anémie, zvýšení AST,
trombocytopenie a únava.

Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky ze studie PALOMA3.
Medián délky expozice fulvestrantu byl 11,2 měsíce v rameni s fulvestrantem + palbociklibem a 4,8 měsíce v
rameni s fulvestrantem + placebem. Medián délky expozice palbociklibu v rameni s fulvestrantem +
palbociklibem byl 10,8 měsíce.

Tabulka 2 Nežádoucí účinky ve studii PALOMA3 (n = 517)


Třída orgánových systémů 
Frekvence
Preferovaný termína
Fulvestrant + Palboci欀lib 
(n=345) 
Fulvestrant + placebo 
(n=172) 
všechny
stupně
n (%) 
stupeň ≥n (%)
všechny
stupně
n (%)
stupeň ≥n (%)
Infekce a infestace
Velmi časté     
  Infekceb 188 (54,5) 19 (5,5) 60 (34,9) 6 (3,5) 
Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté     
  Neutropeniec 290 (84,1) 240 (69,6) 6 (3,㔀) 　 
  Leukopenied 207 (60,　) 132 (38,3) 9 (5,2) 1 (0,6) 
  Ané洀楥攀 109 (31,6) 15 (4,3) 24 (14,0) 4 (2,3) 
  Thrombocytopenief 88 (25,5) 10 (2,9) 〠 　 
Časté     
  Febrilní neutropenie ㌀ ⠰,9) ㌀ ⠰,9) 　 　 
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté     
  Snížená chuť k jídlu 60 (17,4) 4 (1,2) 18 (10,5) ㄀ ⠰,6) 
Poruchy nervového systému
Časté     
  Dysgeusi攀 27 (7,8) 　 6 (3,5) 　 
Poruchy oka
Časté     
  Zvýšená tvorba slz 25 (7,2) 　 (ᄀ) ⠱,2) 　 
 Rozmazané vidění 24 (7,0) 　 ㌀ ⠱,7) 　 
 Suché oko ᆬ
4,3) 　 ㌀ ⠱,7) 　 
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté     
  Epistax攀 25 (7.2) 　 4 (2.3) 　 
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté     
Nauz攀愀 124 (35,9) 2 (0.6) 53 (30,8) ㄀ ⠰,6) 
Stomatitida最 104 (30,1) 3 (0,9) 24 (14,0) 　 
Průjem 94 (27,2) 　 35 (20,3) (ᄀ) ⠱,2) 
Zvracení 75 (21,7) (ᄀ) ⠰,6) 28 (16,3) ㄀ ⠰,6) 
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté     
  Alopeci攀 67 (19,4) NA 11 (6,4) NA 
  Vyrážkah 63 (18,3) 3 (0,9) 10 (5,8) 　 
Časté     
  Suchá kůže 28 (8,1) 　 3 (1,7) 　 
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté     
  �湡癡 152 (44,1) 9 (2,6) 54 (31,4) (ᄀ) ⠱,2) 
  Pyrexi攀 47 (13,6) ㄀ ⠰,3) 10 (5,8) 　 
Časté       
  Asteni攀 27 (7,8) 1 (0,3) 13 (7,6) 2 (1,2) 
Vyšetření
Velmi časté     
  Zvýšení AST  40 (11,6) 11 (3,2) ᆪ
㜀,6) 4 (2,3) 
Časté     
  Zvýšení ALT  30 (8,7) 7 (2,0) 10 (5,8) 1 (0,6) 
 
ALT = alaninaminotransferáza; AST = aspartátaminotransferáza; n = počet pacientů, NA= nelze určit
aPreferované termíny (PT) jsou uvedeny podle MedDRA 17.1.
b Infekce zahrnují všechny PT, které jsou součástí třídy orgánových systémů infekce a infestace.
c Neutropenie zahrnuje následující PT: neutropenie, snížený počet neutrofilů.
d Leukopenie zahrnuje následující PT: leukopenie, snížený počet leukocytů.
e Anémie zahrnuje následující PT: anémie, snížený hemoglobin, snížený hematokrit.
f Trombocytopenie zahrnuje následující PT: trombocytopenie, snížený počet trombocytů.
g Stomatitida zahrnuje následující PT: aftózní stomatitida, cheilitida, glositida, glosodynie, vřed úst,
zánět sliznice, bolest úst, orofaryngeální diskomfort, orofaryngeální bolest, stomatitida.
h Vyrážka zahrnuje následující PT: vyrážka, makulopapulózní vyrážka, svědící vyrážka, erytematózní vyrážka,
papulózní vyrážka, dermatitida, akneiformní dermatitida, toxický kožní výsev.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie
U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem ve studii PALOMA3, byla u 290 (84.%) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně, u 200 (58.0 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně
a u 40 (11.6 %) pacientek byla hlášena neutropenie stupně 4. V rameni s fulvestrantem + placebem (n = 172)
byla u 6 (3.5 %) pacientek hlášena neutropenie jakéhokoli stupně. V rameni s fulvestrantem a placebem nebyla
hlášena neutropenie stupně 3 a 4.

U pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s palbociklibem, byl medián času do první epizody
jakéhokoli stupně neutropenie 15 dní (rozmezí: 13-512 dní) a medián trvání neutropenie stupně ≥ 3 byl 16 dní.
Febrilní neutropenie byla hlášena u 3 (0,9 %) pacientek, které dostávaly fulvestrant v kombinaci s
palbociklibem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Existují ojedinělé případy předávkování fulvestrantem u člověka. Pokud dojde k předávkování, je na místě
symptomatická léčba předávkování. Studie na zvířatech naznačují, že kromě účinků přímo nebo nepřímo
souvisejících s antiestrogenním účinkem nebyly u vyšších dávek fulvestrantu prokázány žádné jiné účinky (viz
bod 5.3).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: endokrinní léčba, antiestrogeny, ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvestrant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s estradiolem.
Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj. estrogenům
podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací hladin proteinu estrogenového receptoru.
Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že fulvestrant významně
snižuje hladinu proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s placebem. Docházelo také k
významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního agonistického estrogenního účinku.
Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg snižuje počet ER a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než
fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu

Monoterapie
U 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které relabovaly při adjuvantní endokrinní
léčbě nebo po této léčbě nebo progredovaly po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění, byla provedena
klinická studie fáze 3. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě
antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě inhibitory
aromatázy (podskupina AI). Tato studie srovnávala účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n=362) s
fulvestrantem 250 mg (n=374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové
sekundární parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčové sekundární
parametry účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh odhadu;
srovnání
léčby 
Fulvestrant 
500 mg
(N=362) 
Fulvestrant 
250 mg
(N=374) 
Srovnání mezi skupinami  
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95% CI 瀀ⴀhodnota 
PFS KⴀM medi渀 
V měsících;
Poměr rizik 
     
Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)a
68,5,㐀 
㔀,㔀 
㔀,4,㄀ 
　,㠰 
　,0,㠵 
　,㘸; 　,㤴 
　,62; 0,0,㘷; ㄀,十 
　,〰㘀 
　,0,ᄅ㔀 
OSb K-M medián
v měsících;
poměr rizik 
 
 
 
26,30,24,㄀ 
 
 
 
(有),23,20, 
 
 
　,0,0, 
 
 
　,69; 0,0,63; 0,0,67; ㄀,ᄀ 
 
 
 
　,016c
0,038c
0,(名)㄀c
9ãLFKQLSDFLHQWL
-podskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)愀 
Proměnná Druh  
odhadu;
Srovnání
léčby 
䘀甀氀瘀攀獴爀愀渀琀 
㔰　 洀最 
(N=362)
Fulvestrant
250 mg
(N=374)
Srovnání mezi skupinami 
⡆甀氀vestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Absolutní rozdíl 95% CI
v % 
ORRd % pacientů 
s OR;
absolutní
rozdíl v % 
 
 
 
 
ᆪ,18,7,㌀ 
 
 
 
 
ᄂ,19,8,㌀ 
  
 
 
 
ⴀ　,-1,-1,　 
 
 
 
 
ⴀ㔀,8; 6,-8,2; 9,-5,㔀; 9,Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=296)
-podskupina AI (n=205)愀 
CBR攀 % pacientů 
s CB;
absolutní rozdíl
v %




6,7,3, 
 
 
 
ⴀ㄀,1; 13,-2,2; 16,-6,㄀; ᆬ,(ᄀ) 
Všichni pacienti 
ⴀpodskupina AE (n=423)
-podskupina AI (n=313)愀 
㐵,㔲,36,(ᄀ) 
39,㐵,32,㌀ 
 
 
愀  Fulvestrant je indikován u pacientek, které relabovaly nebo progredovaly při léčbě antiestrogeny. Výsledky v
podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.
d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině fulvestrant
250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní nemocí po dobu≥24 týdnů.

PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: relativní riziko; CBR: klinická míra prospěšnosti; CB:
klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI: inhibitor aromatázy, AE:
antiestrogen.


Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí multicentrická klinická studie fáze 3 s
fulvestrantem 500 mg ve srovnání s anastrozolem 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně pokročilým nebo
metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly dosud léčeny
hormonální terapií. Celkem bylo randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1, které postupně dostávaly buď
fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.

Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující), předchozí
chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené zkoušejícím
podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Klíčový sekundární cílový
parametr účinnosti zahrnoval celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek (87,0 %)
měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo na začátku léčby
viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientkám byla již dříve podávána chemoterapie pro pokročilé
onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,592 (95 % CI:
0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině pacientek s
viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s fulvestrantem ve
srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny v tabulce 4 a na
obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových sekundárních
cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent-To-treat“) – studie FALCON

Fulvestrant 
500 mg
(N = 230) 
anastrozol 
mg
(N = 232) 
Přežití bez progrese 
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %) 
PFS hazard ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
HR 0,79㜀 (0,63㜀 – 0,999) 
p = 0,Počet událostí OS* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %) 
OS hazard ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
HR 0,87㔀 (0,62㤀 – 1,217) 
p = 0,ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %) 
ORR odds ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
OR 1,074 (0,716 – 1,614)
p = 0,Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %) 
CBR odds ratio (95 % CI)
a hodnota 瀀
OR 1,253 (0,815 – 1,932)
p = 0,*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím, populace „Intent-To-
Treat“) – studie FALCON






Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen s
pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k návratu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní léčbě
nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %) populace ve
studii mělo estrogen receptor pozitivní karcinom prsu. V těchto studiích byla porovnávána bezpečnost a
účinnost podávání fulvestrant 250 mg jednou měsíčně s denním podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor
aromatázy). Celkově byl fulvestrant v dávce 250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud
jde o přežití bez progrese, výskyt objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly
u primárních cílových parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem
studie bylo přežití bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 %
pacientek, které dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza
obou studií ukázala, že poměr rizik fulvestrantu 250 mg oproti anastrozolu pro přežití bez progrese je 0,(95% CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrantu 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,(95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinační léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická studie fáze 3 ve dvou
paralelních skupinách s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a placebo u žen
s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu nevhodným k provedení resekce
nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem prsu, bez ohledu na stav menopauzy, jejichž
onemocnění progredovalo po předchozí endokrinní léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení
léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, které progredovaly nebo během 12 měsíců od dokončení
adjuvantní endokrinní léčby nebo během 1 měsíce od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění,
bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene s fulvestrantem a palbociklib nebo do ramene s fulvetrantem a
placebo a stratifikovány podle dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při
vstupu do studie (pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz.
Pre/perimenopauzální ženy dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým
symptomatickým viscerálním postižením, které byly v krátkodobém horizontu ohroženy život ohrožujícími
komplikacemi (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50 % postižením jater), nebyly způsobilé pro vstup do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, smrti nebo nesouhlasu s další účastí ve studii, podle toho, co nastalo dříve.
Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik v
rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bílých, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly postmenopauzální.
Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly dříve léčeny systémově a
většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro základní diagnózu. Více než
polovina (62 %) pacientek měla skóre ECOG PS 0,60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno
více než 1 hormonálním režimem pro základní diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST 1.1.
Podpůrné analýzy PFS vychází z posouzení “Independent Central Radiology Review”. Sekundární cílové
parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost léčby a čas do zhoršení (TTD) bolesti, jako
cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení zkoušejícím hodnoceného PFS, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužení PFS a
klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců sledování u 310 událostí (60 % randomizovaných pacientů).
Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib + fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo +
fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranný
test). V rameni placebo + fulvestrant dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK
jako následnou léčbu po progresi onemocnění.

Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny v tabulce 5. Příslušné
Kaplanovy-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, resp 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti - studie PALOMA3 (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To Treat”)

Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)
Fulvestrant a palbociklib
(n=347)
Fulvestrant a placebo
(n=174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] ᄀ,2 (9,㔀; ᄁ,9) 㐀,6 (3,㔀; 㔀,6) 
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p 　,497 (0,398; 　,620), p<0.Sekundární cílové parametry*
OR [% (95% CI)] 26,(ᄀ) ⠀(株),㜀; ㌱,2) ᆪ,8 (9,　; 19,8) 
OR (měřitelná nemoc) [% (95%
CI)] 
㌳,7 (28,㄀; 39,7) ᄃ,㐀 ⠀ᄀ,㔀; (名),8) 
   
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 㜲,9) 39,㜀 ⠀㌲,㌀; 㐷,3) 
Závěrečné údaje celkového přežití (OS) (podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí (%) 201 (57,9) 109 (62,6) 
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) 
Hazard ratio (95% CI) a hodnota p† 0,814 (0,644; 1,029) p=0,0429†*
CBR = klinická míra prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
*Není statisticky významné
†jednostranná hodnota p log-rank testu stratifikovaného na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na předchozí
endokrinní terapii podle randomizace.
Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícího, populace „Intent To
Treat“) – studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)
























Osa x = Čas (měsíce)
Osa y = Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Počet ohrožených pacientek

Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo pozorováno ve
všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikací a výchozími charakteristikami. Bylo
to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI:
0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními
metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby byl pozorován u metastatického onemocnění
bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32;
0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo > 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) linie léčby.

Obrázek 3 Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace ”Intent To Treat”) - studie PALOMA3 (podle
údajů z 13. dubna 2018)


Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním nebo bez viscerálního
onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.


Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním u pacientek ve
studie PALOMA3 (Populace „Intent To Treat“)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n=206) 
Fulvestrant a
placebo
(n=105) 
Fulvestrant a 
palbociklib
(n=141) 
Fulvestrant a
placebo
(n=69) 
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, medi渠 
嬀měsíce (rozmezí)] 
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)
*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 Evropské
organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) a jeho modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23).
Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v rameni s
fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník na začátku a nejméně při jedné další návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k fulvestrantu
vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení symptomů bolesti ve
srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85],
p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u postmenopauzálních žen
(viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze léčených 20 mikrogramy ethinylestradiolu
denně prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k významně snížené stimulaci
endometria v menopauze ve srovnání s předchozím podáváním placeba podle ultrazvukového měření
tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem
500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky endometria, což svědčí pro absenci
agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici u sledovaných pacientek
s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním gynekologickým
onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky endometria (měřeno ultrazvukem)
při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů
u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla k
významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace

Fulvestrant není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění
povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fulvestrant u všech
podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve věku 1 až
let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Pediatričtí
pacienti dostávali dávku 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně měsíčně. Tato 12měsíční studie hledala
odpověď na řadu MAS cílových parametrů a prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení
rychlosti kostního zrání. Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly
konzistentní s koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové
bezpečnostní údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání nitrosvalové injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává a
maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo po přibližně 5 dnech. Po podání fulvestrantu 500 mg je
dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první měsíc po podání
(průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V ustáleném
stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém rozmezí s přibližně až 3násobným
rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po nitrosvalovém podání je expozice v rozsahu dávek až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vdss)
přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární. Fulvestrant je ve velké míře (99 %)
vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce velmi nízké denzity (VLDL), nízké
denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny.
Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady možných
biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované metabolity (zahrnující
metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v antiestrogenových modelech buď méně
účinné, nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant. Studie na preparátech z lidských jater a
rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu
P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty, které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují,
že fulvestrant neinhibuje izoenzymy CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí se
vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá vysoký
hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po nitrosvalové aplikaci se řídí rychlostí
absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní populace
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze 3 nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné rozdíly ve
farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost (40-127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu farmakokinetiku
fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída A a B). Byla použita vysoká dávka
krátkodoběji působícího nitrosvalově podávaného fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater bylo
2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání fulvestrantu bude
dobře tolerováno. Ženy s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh syndrom třída C) nebyli hodnoceni.

Pediatrická populace

V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCune-Albrightovým
syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1). Pacienti byli ve věku 1 až let a byla jim podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu intramuskulárně každý měsíc. Geometrický průměr
(směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací (Cmin, ss) a AUCss byly 4,2 (0,9) ng/ml, resp. (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u
dětí jsou konzistentní s koncentracemi u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita fulvestrantu je nízká.

Referenční léčivý přípravek i jiné lékové formy fulvestrantu byly u všech zvířecích druhů ve studiích s
opakovanými dávkami dobře snášeny. Místní reakce včetně myositidy a granulomu v místě injekce byly
připsány vehikulu, avšak závažnost myositidy u králíků byla vyšší u fulvestrantu ve srovnání se srovnávací
skupinou, které byl podán fyziologický roztok. Ve studiích toxicity s opakovanými intramuskulárními dávkami
fulvestrantu u potkanů a psů byla antiestrogenní aktivita fulvestrantu odpovědná za většinu pozorovaných
účinků, a to především na samičí reprodukční systém, ale také na další orgány, citlivé na hormony u obou
pohlaví. U některých psů byla po chronickém podávání (12 měsíců) pozorována arteritida zahrnující více
různých tkání.

Ve studiích na psech po perorálním i intravenózním podání byly zjištěny účinky na kardiovaskulární systém
(mírná elevace S-T segmentu na EKG [po perorálním podání] a sinusová zástava u jednoho psa [intravenózní
podání]). Tyto účinky se vyskytly při hladině fulvestrantu vyšší než u pacientů (Cmax > 15krát) a je
pravděpodobné, že mají omezený klinický význam pro bezpečnost u člověka při podávání klinických dávek.

Fulvestrant nevykazoval žádný genotoxický potenciál.

Účinky fulvestrantu na reprodukci a embryo/fetální vývoj odpovídaly při dávkách podobných dávkám
klinickým jeho antiestrogennímu účinku. U potkanů byl pozorován reverzibilní pokles plodnosti samic a
přežití embryí, dystokie a zvýšený výskyt abnormalit plodu včetně tarsální flexury. Králičí samice po podání
fulvestrantu neudržely březost. Bylo pozorováno zvýšení hmotnosti placenty a poimplantační ztráta plodů. U
králíků došlo ke zvýšenému výskytu změn plodu (zpětný posun pánevního pletence a 27 presakrálních obratlů).

Dvouletá studie onkogenity na potkanech (nitrosvalové podání fulvestrantu) prokázala zvýšený výskyt
benigních granulózních buněčných nádorů ovaria u potkaních samic při vysokých dávkách 10 mg na
potkana/15 dnů a zvýšený výskyt nádorů testikulárních Leydigových buněk u samců. Ve dvouleté studii
onkogenity u myší (každodenní perorální podání) byl zjištěn zvýšený výskyt pohlavně vázaných stromálních
tumorů vaječníků (jak benigních, tak maligních) po podání dávek 150 a 500 mg/kg/den. Pro úroveň nulového
účinku s ohledem na tyto nálezy byla systémová expozice (AUC) u laboratorních potkanů přibližně 1,5krát
vyšší než očekávaná expozice u žen a 0,8krát vyšší než expozice u mužů a u myší přibližně 0,8krát vyšší než
očekávaná expozice u žen či mužů. Tvorba těchto nádorů odpovídá farmakologicky navozeným endokrinním
poruchám zpětnovazebné regulace hladin gonadotropinů vyvolaných antiestrogeny u zvířat s estrálním
cyklem. Z tohoto důvodu nejsou tyto poznatky považovány za relevantní k použití fulvestrantu u žen po
menopauze s pokročilým karcinomem prsu.

Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA)
Studie hodnocení rizika pro životní prostředí ukázaly, že fulvestrant může mít potenciál ovlivnit negativními
účinky vodní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Etanol (96%)
Benzylalkohol
Benzyl-benzoát
Čištěný ricinový olej

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a transportujte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Teplotní výkyvy mimo rozmezí 2 °C – 8 °C by měly být omezeny. To zahrnuje vyloučení uchovávání při
teplotách vyšších než 25 °C a nepřekračující 28 denní období při průměrné teplotě uchovávání přípravku do
25 °C (ale vyšší než 2 °C – 8 °C). Po teplotních výkyvech by měl být přípravek ihned vrácen do režimu
uchovávání za doporučených podmínek (uchovávejte a transportujte v chladničce 2 °C - 8°C). Teplotní výkyvy
mají kumulativní vliv na kvalitu přípravku a 28 denní období nesmí být překročeno v průběhu celé 2 leté doby
použitelnosti přípravku Fulvestrant Teva (viz bod 6.3). Vystavení přípravku teplotám nižším než 2 °C nemá
za následek poškození přípravku za předpokladu, že nebyl uchováván při teplotách nižších než -20 °C.
Uchovávejte předplněnou stříkačku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka se skládá z:

Jedna předplněná injekční stříkačka z čirého skla (třída 1) s polystyrenovým pístem, opatřená Luer-Lock
uzávěrem, obsahující 5 ml injekčního roztoku přípravku Fulvestrant Teva.

Přiložena je také bezpečnostní jehla pro připojení k válci injekční stříkačky.

Nebo
Dvě předplněné injekční stříkačky z čirého skla (třída 1) s polystyrenovým pístem, opatřené Luer-Lock
uzávěrem, každá obsahující 5 ml injekčního roztoku přípravku Fulvestrant Teva. Přiloženy jsou také
bezpečnostní jehly pro připojení k válci injekční stříkačky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Instrukce pro použití

Aplikujte injekci v souladu s místními požadavky na podávání velkoobjemových nitrosvalových injekcí.

Poznámka: Vzhledem k blízkosti probíhajícího sedacího nervu je třeba opatrnost při aplikaci přípravku
Fulvestrant Teva v dorsogluteální oblasti (viz bod 4.4).

Upozornění – bezpečnostní jehlu před použitím neautoklávujte.
Ruce musí zůstat po celou dobu použití a podání stále za jehlou.

Pro každou ze dvou injekčních stříkaček:

• Vyjměte skleněný válec injekční stříkačky z blistru a zkontrolujte, zda není poškozen.
• Sejměte vnější obal bezpečnostní jehly.
• Parenterální roztoky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat kvůli výskytu pevných částic a změně
barvy.
• Držte stříkačku za vroubkovanou část (C) směrem vzhůru. Druhou rukou uchopte uzávěr (A) a opatrně
otáčejte víčkem proti směru hodinových ručiček, dokud se víčko neoddělí (viz obrázek 1).
• Sejměte uzávěr (A) tahem kolmo vzhůru. Pro udržení sterility SE NEDOTÝKEJTE STERILNÍHO
HROTU STŘÍKAČKY (Luer-Lock) (B) (viz obrázek 2)


Obrázek 1 Obrázek
• Připevněte bezpečnostní jehlu ke koncovce Luer a otáčejte, až pevně dosedne (viz obrázek 3).









Obrázek
• Před otočením ze svislé polohy zkontrolujte, zda je jehla ke koncovce Luer připevněna.
• Přeneste naplněnou injekční stříkačku na místo aplikace.
• Stáhněte chránítko jehly směrem dopředu tak, abyste nepoškodil(a) hrot jehly.
• Vytlačte přebytečný plyn z injekční stříkačky.
• Podávejte jako pomalou nitrosvalovou injekci (1-2 minuty/injekci) do hýžďového svalu (musculus
gluteus). Pro komfort uživatele orientujte úkos jehly směrem k rameni páčky (viz obrázek 4).









Obrázek 4 Obrázek
• Po aplikaci jedním prstem ihned klepněte na rameno páčky, aby se aktivoval ochranný mechanismus
(viz obrázek 5). UPOZORNĚNÍ: Vždy aktivujte směrem od sebe a jiných lidí. Vizuálně se přesvědčte,
že hrot jehly je zcela zakryt.


Likvidace
Předplněná injekční stříkačka je určena pouze pro jednorázové použití.
Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo
odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o
Radlická 3185/1c
150 00 Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
34/161/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13.4.Datum posledního prodloužení registrace: 24.10.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 2.