EQUORAL -

sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Equoral 25 mg měkké tobolky
Equoral 50 mg měkké tobolky
Equoral 100 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje ciclosporinum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Ethanol: 39,9 mg/tobolka. Equoral, měkké tobolky obsahují 18,8 % v/v ethanolu.
Glyceromakrogol-hydroxystearát: 73,7 mg/tobolka.
Nekrystalizující sorbitol 70%: 8,6 mg/tobolka.

Jedna tobolka obsahuje ciclosporinum 50 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Ethanol: 79,8 mg/tobolka. Equoral, měkké tobolky obsahují 18,8 % v/v ethanolu.
Glyceromakrogol-hydroxystearát: 147,4 mg/tobolka.
Nekrystalizující sorbitol 70%: 20,2 mg/tobolka.

Jedna tobolka obsahuje ciclosporinum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Ethanol: 159,6 mg/tobolka. Equoral, měkké tobolky obsahují 18,8 % v/v ethanolu.
Glyceromakrogol-hydroxystearát: 294,7 mg/tobolka.
Nekrystalizující sorbitol 70%: 28,7 mg/tobolka.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

Equoral 25 mg: měkké želatinové tobolky oválného tvaru, velikosti 12,5 x 8 mm, žluté barvy,
obsahující nažloutlou až hnědožlutou olejovitou tekutinu. Každá tobolka je označena laserovým
potiskem: logem „přesýpací hodiny“ a textem „25 mg“.

Equoral 50 mg: měkké želatinové tobolky protáhlého tvaru, velikosti 21 x 8 mm, okrově žluté barvy,
obsahující nažloutlou až hnědožlutou olejovitou tekutinu. Každá tobolka je označena laserovým
potiskem: logem „přesýpací hodiny“ a textem „50 mg“.

Equoral 100 mg: měkké želatinové tobolky protáhlého tvaru, velikosti 26 x 10 mm, světle hnědé
barvy, obsahující nažloutlou až hnědožlutou olejovitou tekutinu. Každá tobolka je označena laserovým
potiskem: logem „přesýpací hodiny“ a textem „100 mg“.

Po otevření blistru je možno cítit charakteristický pach.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Transplantace

Transplantace parenchymatózních orgánů
Prevence odmítnutí transplantátů parenchymatózních orgánů.

Léčba buněčné rejekce transplantátu u pacientů léčených dříve jinými imunosupresivy.

Transplantace kostní dřeně
Prevence odmítnutí transplantátů po alogenní transplantaci kostní dřeně a transplantaci kmenových
buněk.

Prevence nebo léčba choroby z reakce mezi transplantátem a příjemcem (GVHD).

Jiné indikace než transplantace

Endogenní uveitida
Léčba ohrožení zraku způsobeného střední nebo zadní uveitidou neinfekční etiologie, když konvenční
léčba nestačí nebo má nepřijatelné nežádoucí účinky.

Léčba Behçetovy uveitidy s opakovanými zánětlivými atakami postihujícími sítnici u pacientů bez
neurologických manifestací.

Nefrotický syndrom
Steroid-dependentní a steroid-rezistentní nefrotický syndrom vzniklý v důsledku primárního
poškození glomerulů jako je nefropatie s minimálními změnami, ložisková a segmentální
glomeruloskleróza nebo membranózní glomerulonefritida.

Equoral lze použít k navození a udržení remise a také k udržení remise dosažené steroidy, což
dovoluje i jejich vysazení.

Revmatoidní artritida
Léčba těžké aktivní revmatoidní artritidy.

Psoriáza
Léčba těžké psoriázy u pacientů, u nichž je konvenční léčba nevhodná nebo neúčinná.

Atopická dermatitida
Equoral je indikován k léčbě pacientů s těžkou atopickou dermatitidou, kteří vyžadují systémovou
terapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dané dávkovací rozmezí pro perorální podání slouží pouze jako doporučení.

Denní dávka přípravku Equoral má být rozdělena do dvou dávek rovnoměrně podaných během dne.
Doporučuje se, aby byl Equoral podáván v pevném režimu s ohledem na denní dobu a vztah k jídlu.

Equoral může být předepsán pouze lékařem se zkušeností s imunosupresivní terapií a/nebo
transplantací orgánů nebo v úzké spolupráci s ním.

Transplantace

Transplantace parenchymatózních orgánů
Léčba přípravkem Equoral musí být zahájena nejpozději 12 hodin před operací dávkou 10-mg/kg/den rozdělenou do dvou dílčích dávek. Tato dávka se podává denně po dobu 1-2 týdnů po
operaci a dále se dávka postupně snižuje podle hladin cyklosporinu v krvi a v souladu s místním
imunosupresivním protokolem až na udržovací dávku asi 2-6 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích
dávek.

Pokud je Equoral podáván s jinými imunosupresivy (např. kortikosteroidy nebo jako součást troj nebo
čtyřkombinace), mohou být použity pro zahájení terapie nižší dávky (např. 3-6 mg/kg/den podávané
opět rozdělené do 2 dílčích dávek pro zahajovací léčbu).

Transplantace kostní dřeně
Počáteční dávka se podává den před transplantací. Ve většině případů se dává přednost cyklosporinu
ve formě koncentrátu pro infuzní roztok. Doporučená intravenózní dávka cyklosporinu je 5 mg/kg/den. V této dávce se pokračuje formou infuzí během bezprostředního období po transplantaci
po dobu až dvou týdnů, než se přejde na perorální udržovací léčbu přípravkem Equoral v denní dávce
asi 12,5 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

V udržovací léčbě se pokračuje po dobu alespoň 3 měsíců (raději 6 měsíců), než se dávka postupně
sníží během jednoho roku po transplantaci na nulu.

Jestliže se k zahájení terapie použije Equoral, doporučuje se den před transplantací podat denní dávku
12,5-15 mg/kg rozdělenou do dvou dílčích dávek.

Při gastrointestinálních obtížích, které mohou snížit vstřebávání, může být nutné podávat vyšší
perorální dávky přípravku Equoral nebo použít intravenózní léčbu cyklosporinem.

U některých pacientů dojde po vynechání léčby cyklosporinem k rozvoji choroby z reakce mezi
transplantátem a příjemcem (GVHD), ale odpověď na opětovné zavedení léčby je obvykle příznivá.
V takových případech je zahajovací perorální dávka 10-12,5 mg/kg/den s následným denním
podáváním udržovací perorální dávky, která prokázala při předchozím podání dostatečnou účinnost. K
léčbě mírné chronické GVHD je možné podávat nízké dávky přípravku Equoral.

Dávkování u jiných indikací než transplantací
Pokud se Equoral používá u jiných indikací než transplantací, je nutné dodržovat následující obecná
pravidla:

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření. Pro odhad glomerulární filtrace (eGFR) u dospělých pacientů se může použít rovnice MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease), u pediatrických pacientů má být k odhadu eGFR použit
vzorec vhodný pro děti. Vzhledem k tomu, že Equoral může zhoršit renální funkce, je třeba tyto
funkce často kontrolovat. Pokud eGFR klesne o více než 25 % pod výchozí hodnotu při více než
jednom měření, musí se dávka přípravku Equoral snížit o 25-50 %. Pokud eGFR klesne pod výchozí
hodnotu o více než 35 %, je nutné zvážit další redukci dávky přípravku Equoral. Tato doporučení platí
i tehdy, jsou-li hodnoty kreatininu ještě v normálním laboratorním rozmezí. Pokud snížení dávky není
dostačující a eGFR se nezlepší během jednoho měsíce, má být léčba přípravkem Equoral přerušena
(viz bod 4.4).

Je nutné pravidelné sledování krevního tlaku.

Před zahájením terapie je nutné stanovit sérový bilirubin a parametry, které určují funkci jater, a
během léčby je nutné tyto hodnoty pečlivě sledovat. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby
se rovněž doporučuje stanovit a sledovat sérové lipidy, draslík, hořčík a kyselinu močovou.

U jiných indikací než transplantací je vhodné občas sledovat hladinu cyklosporinu v krvi, např. pokud
je Equoral podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu nebo v
případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální
dysfunkci).

Obvyklý způsob podání je perorální podání. Pokud je používán koncentrát pro infuzní roztok, je třeba
věnovat velkou pozornost podání adekvátní intravenózní dávky odpovídající perorální dávce.
Doporučuje se konzultovat lékaře zkušeného v podávání cyklosporinu.

Celková denní dávka nesmí nikdy přesáhnout 5 mg/kg, s výjimkou pacientů se zrak ohrožující
endogenní uveitidou a dětí s nefrotickým syndromem.

Pro udržovací léčbu musí být individuálně stanovena nejnižší účinná a dobře tolerovaná dávka.

U pacientů, u kterých není během stanovené doby (bližší informace viz níže) dosaženo uspokojivého
zlepšení nebo účinná dávka není v souladu se stanovenými bezpečnostními doporučeními, má být
léčba přípravkem Equoral přerušena.

Endogenní uveitida
K navození remise se doporučuje podávat perorálně dávku 5 mg/kg/den rozdělenou do dvou dávek, a
to až do dosažení remise aktivního uveálního zánětu a zlepšení ostrosti zraku. U refrakterních případů
může být dávka po omezenou dobu zvýšena až na 7 mg/kg/den.

Jestliže se onemocnění nepodařilo zvládnout dostatečně samotným přípravkem Equoral, lze k dosažení
remise nebo k překonání zánětlivých očních příhod přidat systémovou léčbu kortikosteroidy v denních
dávkách 0,2-0,6 mg/kg prednisonu nebo jeho ekvivalentu. Po třech měsících může být dávka
kortikosteroidů snížena na nejnižší účinnou dávku.

Při udržovací léčbě musí být dávky postupně sníženy na nejnižší účinné množství, které v období
remise nesmí přesáhnout 5 mg/kg/den.

Před použitím imunosupresiv musí být vyloučena infekční příčina uveitidy.

Nefrotický syndrom
K navození remise se doporučuje denní dávku rozdělit do dvou dílčích dávek perorálně.

Jsou-li (s výjimkou proteinurie) renální funkce v normě, doporučená denní dávka je:
- dospělí: 5 mg/kg
- děti: 6 mg/kg.

U pacientů se zhoršenými renálními funkcemi nesmí počáteční dávka přesáhnout 2,5 mg/kg/den.

Není-li účinek samotného přípravku Equoral dostatečný, zejména u steroid-rezistentních pacientů,
doporučuje se kombinace přípravku Equoral s nízkými perorálními dávkami kortikosteroidů.

Doba do zlepšení se pohybuje od 3 do 6 měsíců v závislosti na typu glomerulopatie. Není-li po této
době dosaženo uspokojivého terapeutického účinku, musí být léčba přípravkem Equoral ukončena.

Dávkování je nutné individuálně upravit dle účinnosti (proteinurie) a bezpečnosti. Dávky však nemají
u dospělých překročit 5 mg/kg za den, u dětí 6 mg/kg za den.

Pro udržovací léčbu musí být dávka pozvolna snižována až na nejnižší účinnou dávku.

Revmatoidní artritida
Po dobu prvních 6 týdnů léčby se doporučuje dávka 3 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek.
Pokud není během této doby účinek léčby dostatečný, je možné denní dávku postupně zvyšovat podle
individuální tolerance pacienta nesmí však přesáhnout 5 mg/kg. K dosažení plné účinnosti může léčba
přípravkem Equoral vyžadovat až 12 týdnů.

Pro udržovací léčbu musí být dávka individuálně titrována podle snášenlivosti až na nejnižší účinnou
dávku.

Equoral lze podávat v kombinaci s nízkou dávkou kortikosteroidů a/nebo nesteroidních antiflogistik
(NSAID; viz bod 4.4). Equoral je možné podávat v kombinaci s nízkou týdenní dávkou methotrexátu
pacientům, jejichž terapeutická odpověď na samotný methotrexát není dostatečná. V takových
případech se podává počáteční dávka přípravku Equoral 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dávek. Toto
množství lze podle snášenlivosti zvýšit.

Psoriáza
Léčba přípravkem Equoral smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě
psoriázy. Léčba musí být individualizována tak, aby odpovídala variabilitě onemocnění.

K navození remise se doporučuje počáteční dávka 2,5 mg/kg/den rozdělená do dvou dílčích dávek.
Nedojde-li po jednom měsíci léčby ke zlepšení, je možné denní dávku postupně zvyšovat, ale neměla
by překročit 5 mg/kg/den. U pacientů, u nichž nebylo v průběhu 6 týdnů při dávce 5 mg/kg/den
dosaženo uspokojivého zlepšení psoriatických lézí, nebo u těch pacientů, u kterých není účinná dávka
v souladu s bezpečnostními doporučeními, má být léčba přípravkem Equoral přerušena (viz bod 4.4).

U nemocných, jejichž stav vyžaduje rychlé zlepšení, je možné podávat počáteční dávky 5 mg/kg/den.
Jakmile je dosaženo uspokojivého léčebného efektu, je možné léčbu přípravkem Equoral přerušit a v
případě následného relapsu je možné léčbu přípravkem Equoral znovu zahájit dříve účinnou dávkou.
U některých pacientů je však nezbytná kontinuální udržovací terapie.

Pro udržovací léčbu je nutné dávky individuálně titrovat na nejnižší účinnou dávku. Dávky nesmí
přesáhnout 5 mg/kg za den.

Atopická dermatitida
Léčba přípravkem Equoral smí být zahájena pouze lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě
atopické dermatitidy. Léčba musí být přísně individuální odpovídající variabilitě onemocnění.

Doporučované denní dávky se pohybují v rozmezí mezi 2,5-5,0 mg/kg/den a podávají se rozdělené do
dvou dílčích dávek. Pokud není počáteční dávkou 2,5 mg/kg/den dosaženo během dvou týdnů
uspokojivého léčebného efektu, je možné dávku rychle zvýšit na maximální dávku 5,0 mg/kg/den. U
zvlášť závažných případů je možné dosáhnout rychlého terapeutického účinku, pokud je terapie
zahájena hned dávkou 5,0 mg/kg/den. Po dosažení odpovídajícího terapeutického účinku má být dávka
postupně snižována, a pokud to stav onemocnění dovoluje, má být Equoral úplně vysazen. Případný
relaps je možné zvládnout další léčebnou kúrou přípravkem Equoral.

Pro dosažení uspokojivého terapeutického účinku stačí někdy léčba po dobu 8 týdnů, ale pro dosažení
léčebného výsledku byla dobře tolerována i léčba trvající jeden rok (za předpokladu dodržení
doporučení pro monitorování hladin cyklosporinu v průběhu podávání přípravku Equoral, viz. výše).

Přechod z původní formulace cyklosporinu na Equoral
Dostupná data ukazují, že po převedení pacienta z původní formulace cyklosporinu na Equoral v
poměru 1:1 jsou minimální koncentrace cyklosporinu v ustáleném stavu v plné krvi srovnatelné.
Přesto se mohou u mnoha pacientů vyskytnout vyšší vrcholové koncentrace (Cmax) i zvýšená expozice
léku (AUC). U malého procenta pacientů mohou být tyto rozdíly výraznější a mohou mít klinický
význam. Navíc ve srovnání s původní formulací cyklosporinu je absorpce cyklosporinu z přípravku
Equoral méně variabilní a korelace mezi lékovou hladinou v krvi a expozicí (vyjádřeno v AUC) je
mnohem větší.

Protože přechod z původní formulace cyklosporinu na Equoral může vyvolat zvýšenou expozici léku,
má být dodržována následující pravidla:

U pacientů po transplantaci má být počáteční dávka přípravku Equoral stejná, jako byla dávka původní
formulace cyklosporinu. Minimální hladiny koncentrací cyklosporinu v plné krvi mají být
monitorovány během 4-7 dnů od převedení na Equoral. Navíc by v prvních 2 měsících po převedení
na Equoral mají sledovány bezpečnostní parametry léčby (renální funkce a krevní tlak). Jestliže jsou
minimální koncentrace cyklosporinu v ustáleném stavu v krvi mimo terapeutické rozmezí a/nebo se
zhorší klinické bezpečnostní ukazatele léčby, je nutné odpovídajícím způsobem upravit dávku.

U pacientů léčených pro jiné indikace, než jsou transplantace, má být počáteční dávka přípravku
Equoral také stejná, jako byla dávka původní formulace cyklosporinu. Druhý, čtvrtý a osmý týden po
převedení na Equoral mají být sledovány renální funkce a měřen krevní tlak. Jestliže krevní tlak
výrazně překračuje hodnoty před konverzí nebo jestliže eGFR klesne o více než 25 % pod hodnotu
před zahájením léčby původní formulací cyklosporinu při opakovaném měření, má být dávka snížena
(viz bod 4.4). V případě neočekávané toxicity léčivého přípravku nebo neúčinné léčby musejí být
hladiny cyklosporinu v krvi také monitorovány.

Přechod mezi perorálními formami cyklosporinu
Přechod z jedné perorální formy cyklosporinu na druhou má být proveden za dohledu lékaře, včetně
monitorování hladiny cyklosporinu v krvi u transplantovaných pacientů.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin
Všechny indikace
Cyklosporin podléhá minimální renální eliminaci a jeho farmakokinetika není významně ovlivněna
poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k jeho nefrotoxickému potenciálu (viz
bod 4.8), se doporučuje pečlivé monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).

Jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu) nemají dostávat cyklosporin (viz
odstavec Upozornění pro jiné indikace než transplantace, bod 4.4). U pacientů s nefrotickým
syndromem a poruchou funkce ledvin by počáteční dávka nemá překročit 2,5 mg/kg/den.

Porucha funkce jater
Cyklosporin je extenzivně metabolizován v játrech. U pacientů s poruchou funkce jater může být
pozorováno přibližně 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu. U pacientů se těžkou poruchou
funkce jater může být nutné snížení dávky k udržení hladin cyklosporinu v krvi v doporučeném
cílovém rozmezí (viz body 4.4 a 5.2) a doporučuje se hladiny cyklosporinu v krvi sledovat až do
dosažení stabilních hodnot.

Pediatrická populace

Klinických studií se účastnily děti starší 1 roku. V několika studiích vyžadovala léčba dětí vyšší dávky
na kg tělesné hmotnosti, než se používají u dospělých. Toto množství bylo přesto dobře tolerováno.

Použití přípravku Equoral u dětí pro netransplantační indikace jiné, než je nefrotický syndrom, se
nedoporučuje (viz bod 4.4).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů jsou s léčbou přípravkem Equoral omezené zkušenosti.

V klinických studiích u revmatoidní artritidy s perorálním cyklosporinem byla u pacientů ve věku let a starších větší pravděpodobnost, že se během léčby objeví systolická hypertenze, a po 3 až měsících léčby bylo častěji pozorováno zvýšení sérového kreatininu o ≥ 50 % proti výchozí hodnotě.

Dávka pro starší pacienty má být stanovena opatrně, obvyklá počáteční dávka má být na spodní
hranici dávkového rozmezí, vzhledem k vyššímu výskytu snížení jaterních, renálních nebo srdečních
funkcí, souběžných onemocnění nebo podávání jiných léků a zvýšené náchylnosti k infekcím.

Způsob podání
Perorální podání
Tobolky musí být užívány vcelku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kombinace s přípravky obsahujícími Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Kombinace s látkami, jež jsou substráty efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků
nebo transportních proteinů organických aniontů (OATP) a u kterých zvýšené plazmatické
koncentrace mohou způsobit závažné a/nebo život ohrožující stavy, jako je bosentan, dabigatran-
etexilát a aliskiren (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lékařský dohled
Equoral mohou předepisovat pouze lékaři se zkušeností s imunosupresivní léčbou, kteří mohou
náležitě sledovat pacienta, včetně pravidelného celkového fyzikálního vyšetření, měření krevního
tlaku a kontroly laboratorních bezpečnostních parametrů. Pacient po transplantaci mají být léčeni
v zařízeních s náležitým laboratorním vybavením a dalším pomocným zdravotnickým vybavením.
Lékař odpovědný za udržovací léčbu musí dostat úplné informace potřebné pro sledování nemocného.

Lymfomy a jiné malignity
Podobně jako jiná imunosupresiva zvyšuje cyklosporin riziko vzniku lymfomů a jiných malignit
postihujících zejména kůži. Zdá se, že zvýšené riziko souvisí spíše s mírou a délkou imunosuprese než
s určitým použitým přípravkem.

Z tohoto důvodu je nutné opatrně používat léčebný režim s kombinací více imunosupresiv (včetně
cyklosporinu), protože může vést ke vzniku lymfoproliferativních onemocnění nebo nádorových
onemocnění solidních orgánů, z nichž některé, jak bylo zaznamenáno, skončily fatálně.

S ohledem na potenciální riziko malignit kůže by pacienti léčení přípravkem Equoral, zejména léčení
pro psoriázu nebo atopickou dermatitidu, mají upozorněni, že se nemají vystavovat přímému
slunečnímu záření, a nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Infekce
Podobně jako u jiných imunosupresiv predisponuje léčba cyklosporinem pacienty k rozvoji různých
bakteriálních, mykotických, parazitárních a virových infekcí, často oportunními patogeny.

U pacientů užívajících cyklosporin byla zjištěna aktivace latentních polyomavirových infekcí, které
mohou vést k polyomavirové nefropatii (PVAN), zejména BK virus nefropatii (BKVN) nebo JC
virové progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML). Tyto stavy jsou často spojené s vysokou
celkovou imunosupresivní zátěží a mají být brány v potaz při diferenciální diagnostice
imunosuprimovaných pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo neurologickými příznaky. Byly
hlášeny vážné a/nebo fatální následky. Proto musí být, zejména u pacientů dlouhodobě užívajících
kombinovanou imunosupresivní léčbu, učiněna efektivní preventivní a léčebná opatření.

Renální toxicita
Jako častá a potenciálně závažná komplikace se může během léčby přípravkem Equoral vyskytnout
zvýšení sérového kreatininu a močoviny. Tyto funkční změny jsou závislé na dávce a jsou zpočátku
reverzibilní, obvykle reagují na snížení dávky. Během dlouhodobé léčby mohou u některých
nemocných nastat strukturální změny ledvin (např. intersticiální fibróza), které musí být u nemocných
po transplantaci ledvin odlišeny od změn vzniklých v důsledku chronických rejekcí. Je proto nutné v
této souvislosti pravidelně kontrolovat renální funkce v souladu s místními předpisy (viz body 4.2 a
4.8).

Hepatotoxicita
Equoral může také v závislosti na dávce způsobit reverzibilní zvýšení sérového bilirubinu a jaterních
enzymů (viz bod 4.8). U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a
spontánním hlášením hepatotoxicity a poškození jater, která zahrnovala cholestázu, žloutenku,
hepatitidu a selhání jater. Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními
onemocněními a dalšími ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s
hepatotoxickým potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly
hlášeny fatální následky (viz bod 4.8). Je třeba pečlivě sledovat hodnoty vyšetření funkčních
hepatálních testů. Při abnormálních hodnotách může být nutné snížit dávkování (viz body 4.2 a 5.2).

Starší pacienti (65 let a více)
U starších pacientů je nutno zvláště pečlivě monitorovat funkci ledvin.

Monitorování hladin cyklosporinu (viz bod 4.2)
U pacientů po transplantaci, kteří užívají Equoral, je rutinní monitorování hladin cyklosporinu
důležitým bezpečnostním opatřením. K monitorování hladin cyklosporinu v plné krvi se dává přednost
metodám používajícím specifických monoklonálních protilátek (měření hladin původního léku). Ke
stejnému účelu (měření hladiny původního léku) lze použít i metody vysokoúčinné kapalinové
chromatografie (HPLC). Při použití plazmy nebo séra je nezbytné dodržovat standardní protokol
separace (čas a teplotu).

Počáteční monitorování pacientů po transplantaci jater je možné provádět buď specifickými
monoklonálními protilátkami, nebo současným hodnocením jak specifickými, tak i nespecifickými
monoklonálními protilátkami, aby bylo stanoveno dávkování zajišťující adekvátní imunosupresi.

U jiných indikací než transplantací se doporučuje občasné sledování hladin cyklosporinu v krvi, např.
pokud je Equoral podáván současně s látkami, které mohou ovlivnit farmakokinetiku cyklosporinu
nebo v případě neobvyklé klinické odpovědi (např. nízká účinnost nebo vyšší intolerance při renální
dysfunkci).

Koncentrace cyklosporinu v krvi, plazmě a séru je pouze jedním z mnoha faktorů určujících klinický
stav nemocného, a proto jsou tyto výsledky v souvislosti s jinými klinickými a laboratorními
parametry pouze vodítkem při úpravě dávkování.

Hypertenze
Při léčbě přípravkem Equoral je nutné pravidelné sledování krevního tlaku. Pokud se vyvine
hypertenze, musí být zahájena vhodná antihypertenzní léčba. Přednost mají mít antihypertenziva, která
nenarušují farmakokinetiku cyklosporinu, např. isradipin (viz bod 4.5)

Zvýšené krevní lipidy
Vzhledem k tomu, že v ojedinělých případech bylo popsáno, že Equoral působí nepatrné reverzibilní
zvýšení krevních lipidů, doporučuje se před léčbou a po prvním měsíci léčby stanovit hladinu lipidů v
krvi. Dojde-li k jejich zvýšení, je třeba zvážit možnost zahájení diety s omezením tuků, případně by
měla být zvážena redukce dávky cyklosporinu.

Hyperkalemie
Cyklosporin zvyšuje riziko hyperkalémie, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin. Zvýšená
opatrnost je nutná při současném podávání cyklosporinu a draslík šetřících léků (např. draslík šetřících
diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů receptorů angiotenzinu II),
léků obsahujících draslík, jakož i u pacientů, kteří jsou na dietě s vysokým obsahem draslíku. V těchto
případech se doporučuje kontrolovat kalémii.

Hypomagnesemie
Cyklosporin zvyšuje vylučování hořčíku. To může vést k symptomatické hypomagnesemii, zejména v
období kolem transplantace. Doporučuje se proto v peritransplantačním období kontrolovat sérové
hladiny hořčíku, zejména u nemocných s přítomností neurologických symptomů. Je-li to považováno
za nutné, má být podán hořčík jako doplňková léčba.

Hyperurikemie
Zvýšená opatrnost je vyžadována při léčbě pacientů s hyperurikemií.

Živé atenuované vakcíny
Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná; je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou (viz bod 4.5).

Interakce
Pozornost je třeba věnovat současnému podávání cyklosporinu s léky, které podstatně zvyšují nebo
snižují hladiny cyklosporinu v plazmě inhibicí nebo indukcí CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu (viz
bod 4.5).

Při zahájení souběžného užívání cyklosporinu s aktivními látkami, které zvyšují hladiny cyklosporinu
nebo s látkami se synergickým nefrotoxickým účinkem, je nutno monitorovat renální toxicitu (viz
bod 4.5). Je třeba pečlivě sledovat klinický stav pacienta. Může být nutné monitorovat hladinu
cyklosporinu v krvi a upravit jeho dávku.

Cyklosporin a takrolimus nemají být užívány současně (viz bod 4.5).

Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru. Při současném podávání
cyklosporinu s takovými léky je třeba opatrnosti nebo by současné užívání mělo být vyloučeno (viz
bod 4.5). Cyklosporin zvyšuje expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statiny). Pokud jsou statiny
souběžně podávány s cyklosporinem, má být jejich dávka snížena nebo se současnému užití s určitými
statiny má zabránit podle doporučení uvedených v jejich informacích o přípravku. U pacientů s
příznaky nebo projevy myopatie, nebo u těch se zvýšenými rizikovými faktory s predispozicí k
závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu
statiny dočasně vysadit nebo přerušit (viz bod 4.5).

Při současném užívání cyklosporinu a lerkandipinu došlo k 3násobnému zvýšení AUC lerkandipinu a
AUC cyklosporinu se zvýšila o 21 %. Proto by se cyklosporin nemá užívat ve stejnou dobu s
lerkandipinem. Podání cyklosporinu 3 hodiny po lerkandipinu nezpůsobilo změnu AUC lerkandipinu,
ale AUC cyklosporinu vzrostla o 27 %. Tuto kombinaci je proto třeba podávat opatrně a s intervalem
mezi podáním lerkandipinu a cyklosporinu minimálně 3 hodiny.

Pomocné látky se známým účinkem: glyceromakrogol-hydroxystearát
Equoral, měkké tobolky obsahují glyceromakrogol-hydroxystearát, který může způsobit podrážděné
žaludku a průjem.

Pomocné látky se známým účinkem: ethanol
Equoral, měkké tobolky obsahují asi 18,8 obj. % ethanolu. Dávka 500 mg přípravku Equoral, měkké
tobolky obsahuje 798 mg ethanolu, což odpovídá téměř 20 ml piva (5%) nebo 8,3 ml vína (12%).
Je škodlivý pro alkoholiky.
Toto je třeba vzít v úvahu u těhotných a kojících žen, dětí a vysoce rizikových skupin, jako jsou
pacienti s jaterním onemocněním nebo epilepsií.

Pomocné látky se známým účinkem: sorbitol a fruktóza
Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo
fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF)
nemají užívat tento léčivý přípravek.

Upozornění pro jiné indikace než transplantace
Pacienti s poruchou funkce ledvin (vyjma nefrotického syndromu s přijatelným stupněm poškození
ledvin), nekontrolovanou hypertenzí, nekontrolovanými infekcemi nebo zhoubnými nádory nesmí
dostávat cyklosporin.

Před zahájením léčby je nutné stanovit výchozí hodnotu renálních funkcí, a to pomocí minimálně dvou
měření eGFR. Renální funkce musí být kontrolovány opakovaně během léčby, aby bylo možné
upravovat dávku (viz bod 4.2).

Upozornění při léčbě endogenní uveitidy
Equoral má být podáván s opatrností u pacientů s neurologickou manifestací Behçetova syndromu.
Neurologický stav těchto pacientů musí být pečlivě sledován.

S použitím přípravku Equoral u dětí s endogenní uveitidou jsou pouze omezené zkušenosti.

Upozornění při léčbě nefrotického syndromu
U pacientů s abnormálními hodnotami renálních funkcí již před zahájením léčby má být léčba
zahájena dávkou 2,5 mg/kg/den. Tito pacienti musejí být velmi pečlivě monitorováni.

U některých pacientů může být obtížné odlišit renální dysfunkci vyvolanou Equoralem od změn
souvisejících se samotným nefrotickým syndromem. To vysvětluje, proč byly ve vzácných případech
popsány při léčbě přípravkem Equoral strukturální změny v ledvinách, při nichž nedošlo ke zvýšení
sérového kreatininu. U pacientů se steroid-dependentní nefropatií s minimálními změnami, kteří
užívají Equoral déle než jeden rok, je nutné zvážit biopsii ledvin.

U pacientů s nefrotickým syndromem léčených imunosupresivy (včetně cyklosporinu) byl ojediněle
popsán výskyt malignit (včetně Hodgkinova lymfomu).

Upozornění při léčbě revmatoidní artritidy
Po 6 měsících léčby je třeba kontrolovat renální funkce v intervalu 4-8 týdnů v závislosti na stabilitě
onemocnění, dalších souběžných onemocněních a souběžně užívaných lécích. Častější kontroly jsou
nezbytné, pokud se zvýší dávka přípravku Equoral nebo při zahájení souběžného podávání
nesteroidních antiflogistik či zvýšení jejich dávky.

Přerušení léčby je nezbytné i tehdy, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Stejně jako při dlouhodobé léčbě jinými imunosupresivy je nutno mít na paměti zvýšené riziko
výskytu lymfoproliferativních onemocnění. Zvýšenou opatrnost je třeba dodržovat při kombinované
léčbě přípravkem Equoral a methotrexátem, a to z důvodu synergického nefrotoxického účinku.

Upozornění při léčbě psoriázy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou léčbou.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující psoriáze a renální funkce u nich mají být
kontrolovány zvlášť pečlivě.

S použitím přípravku Equoral u dětí s psoriázou jsou pouze omezené zkušenosti.

Při léčbě cyklosporinem, stejně jako při konvenční léčbě imunosupresivy, byl u pacientů s psoriázou
popsán výskyt malignit (zejména kožních). Při kožních lézích netypických pro psoriázu nebo při
podezření na malignitu nebo premalignitu je nezbytné před zahájením léčby přípravkem Equoral
provést jejich bioptické vyšetření. Pacientl s maligními nebo premaligními změnami kůže mohou být
léčeni přípravkem Equoral pouze po odpovídající léčbě těchto lézí a pokud pro úspěšnou léčbu
psoriázy neexistuje jiná možnost.

U několika pacientů s psoriázou léčených přípravkem Equoral se vyskytly lymfoproliferativní
poruchy. Reagovaly však příznivě na okamžité přerušení léčby.

Pacienti užívající Equoral nesmí být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Upozornění při léčbě atopické dermatitidy
Přerušení léčby je nezbytné, pokud nelze hypertenzi vzniklou během léčby přípravkem Equoral
upravit vhodnou antihypertenzní léčbou.

Zkušenosti s použitím přípravku Equoral u dětí s atopickou dermatitidou jsou omezené.

Starší pacienti mají být léčeni pouze při invalidizující atopické dermatitidě a renální funkce u nich
mají být kontrolovány zvlášť pečlivě.

Exacerbace atopické dermatitidy jsou doprovázeny benigními lymfadenopatiemi, které vždy vymizí
spontánně nebo při celkovém zlepšení onemocnění.

Lymfadenopatie zjištěná při léčbě cyklosporinem by měla být pravidelně kontrolována.

Lymfadenopatie perzistující i při ústupu aktivity onemocnění by měla být preventivně biopticky
vyšetřena, aby bylo možné vyloučit lymfom.

Aktivní infekci Herpes simplex je vhodné nechat před zahájením léčby přípravkem Equoral odeznít.
Objeví-li se během podávání přípravku Equoral, a pokud nejde o infekci se závažným průběhem, není
to nezbytný důvod k přerušení léčby.

Kožní infekce kmenem Staphylococcus aureus není absolutní kontraindikací pro léčbu přípravkem
Equoral, ale má být upravena vhodným antibiotikem. Perorální podávání erythromycinu není vhodné,
protože může vyvolat zvýšení koncentrace cyklosporinu v krvi (viz bod 4.5). Pokud není jiná
alternativa léčby, doporučuje se pečlivě monitorovat hladinu cyklosporinu v krvi, renální funkce a
nežádoucí účinky cyklosporinu.

Pacienti užívající Equoral nemají být současně léčeni UVB ozařováním nebo PUVA fotochemoterapií.

Pediatrické užití při jiných indikacích než transplantace
Odpovídající zkušenosti s použitím přípravku Equoral nejsou s výjimkou léčby nefrotického
syndromu dostupné, proto jeho použití u dětí mladších 16 let pro netransplantační indikace s výjimkou
nefrotického syndromu nelze doporučit.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lékové interakce

Z množství léčivých přípravků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu
uvedeny ty léčivé přípravky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi,
obvykle inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.
Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků
a transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léčivé přípravky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu: u
transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných
případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného
léčivého přípravku. U netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a
klinickým účinkem jasně stanoven. U léčivých přípravků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou
podávány současně, je vhodnější pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky
cyklosporinu, než monitorovat hladiny cyklosporinu v krvi.

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA)
Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v
souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé
sledování a případná úprava dávky cyklosporinu.

Léčivé přípravky snižující hladinu cyklosporinu
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-glykoproteinu snižují hladiny cyklosporinu.
Příkladem léčivých přípravků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:
Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat,
Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně
s přípravkem Equoral kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím sníženému
účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).

Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může
být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení
dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léčivé přípravky zvyšující hladinu cyklosporinu
Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P- glykoproteinu mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu.
Příkladem jsou:
Nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách),
alopurinol, kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib, kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erythromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k
nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klarithromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu.
Azithromycin zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antibiotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než zdvojnásobit
expozici cyklosporinu.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny
jiného inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního
P- glykoproteinu, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin
společně s kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí
účinky. U příjemců transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi
a v případě potřeby upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba
zvážit monitorování hladin cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a
4.4).

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice
cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového
kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno
jeho velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a Cmax o přibližně 20 %.

Potravinové interakce
Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti
cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity
Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají
synergický nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu),
amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimethoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát,
fenofibrát); nesteroidní antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté
H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

Během současného podávání léků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí být
prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné
snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.

Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci via CYP3A4 a/nebo P-gp
nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).

Účinek cyklosporinu na jiné léčivé přípravky
Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-glykoproteinu mnoha léků (P-
gp) a transportních proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léků, které jsou
substráty CYP3A4, P-gp a OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin
současně podávaných léků, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Některé příklady jsou uvedeny níže:
Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a
etoposidu. Pokud je některý z těchto léků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se pečlivé
sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky
nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, má být jejich dávka
snížena a současnému užití s určitými statiny se má zabránit podle doporučení uvedených v jejich
informacích o přípravku (tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených
rizikových faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání
způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání
s cyklosporinem

Statin Dávkovací
rozmezí
Násobek změny
v expozici při
současném
užívání s
cyklosporinem
Atorvastatin 10-80 mg 8-10
Simvastatin 10-80 mg 6-8
Fluvastatin 20-80 mg 2-4
Lovastatin 20-40 mg 5-8
Pravastatin 20-80 mg 5-10
Rosuvastatin 5-40 mg 5-10
Pitavastatin 1-4 mg 4-6

Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se Cmax aliskirenu zvýšila přibližně
2,5krát a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn.
Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku
cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).

Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní v
porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti
diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické
dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém
průchodu játry („first-pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními
antiflogistiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina
acetylsalicylová lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo
sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu
je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na
farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny
everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika,
ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože
po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo k
několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %. Současné
podávání cyklosporinu a bosentanu se nedoporučuje (viz část Léčivé přípravky snižující hladinu
cyklosporinu a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně
2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně
(přibližně o 10 %).

Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu u
onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik (např.
doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu u potkanů a králíků.

Zkušenosti s přípravkem Equoral u těhotných žen jsou omezené. U těhotných transplantovaných
pacientek léčených imunosupresivy po transplantaci, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s
cyklosporinem, existuje zvýšené riziko předčasného porodu (< 37 týdnů).

O dětech vystavených cyklosporinu in utero a až do věku cca 7 let je omezený počet údajů. Renální
funkce a krevní tlak u těchto dětí byly normální.

Nicméně neexistují adekvátní kontrolované klinické studie u těhotných žen, proto se Equoral nesmí
užívat v těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku neodůvodní potenciální riziko pro plod. Také
obsah ethanolu v přípravku Equoral musí být u těhotných vzat v potaz (viz bod 4.4).

Kojení
Cyklosporin přechází do mateřského mléka. U žen, které kojí, je taktéž třeba vzít v úvahu obsah
ethanolu v přípravku Equoral (viz bod 4.4). Matky užívající Equoral nemají kojit, protože Equoral
může způsobit závažné nežádoucí účinky u kojeného novorozence/kojence. Na základě posouzení
prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení
nebo ukončit/přerušit podávání léčivého přípravku.

Fertilita
Existují pouze omezená data o vlivu přípravku Equoral na lidskou fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

O vlivu přípravku Equoral na schopnost řídit a obsluhovat stroje neexistují žádná data.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Hlavní nežádoucí účinky související s podáváním cyklosporinu v klinických studiích zahrnují renální
dysfunkci, třes, hirsutismus, hypertenzi, průjem, nechutenství, nauzeu a zvracení.

Mnoho nežádoucích účinků spojených s podáváním cyklosporinu je závislých na dávce a reagují
příznivě na její snížení. V různých indikacích je celkové spektrum nežádoucích účinků v podstatě
stejné. Jsou zde však rozdíly v jejich incidenci a závažnosti. Důsledkem vyšších počátečních dávek a
delší udržovací léčby u pacientů po transplantaci jsou nežádoucí účinky častější a obvykle závažnější
než u pacientů léčených pro jiné indikace.

Po i.v. podání byly pozorovány anafylaktoidní reakce (viz bod 4.4).

Infekční a parazitární onemocnění
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají
zvýšené riziko infekcí (virových, bakteriálních, mykotických, parazitárních) (viz bod 4.4). Vyskytují
se infekce celkové i lokální. Mohou se zhoršit i již probíhající infekce a reaktivace polyomavirových
infekcí může vést k polyomavirové nefropatii (PVAN) nebo k JC virové progresivní multifokální
leukoencefalopatii (PML). Byly hlášeny i vážné a/nebo fatální případy.

Nádory benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)
Pacienti s imunosupresivní léčbou, včetně cyklosporinu a léčebných režimů s cyklosporinem, mají
zvýšené riziko rozvoje lymfomů nebo lymfoproliferativních onemocnění a dalších zhoubných nádorů,
zvláště kožních. Četnost malignit se zvyšuje s intenzitou a trváním léčby (viz bod 4.4). Některé
malignity mohou být fatální.

Přehledný souhrn nežádoucích účinků v klinických hodnoceních
Nežádoucí účinky v klinických studiích (tabulka 2) jsou řazeny podle MedDRA. Nežádoucí účinky v
každém orgánovém systému jsou řazeny podle četnosti, s nejčastějšími účinky jako prvními.
Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti. Pro frekvenci výskytu nežádoucích účinků
bylo použito následující hodnocení (CIOMS III): velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně
časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z
dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky z klinických studií

Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: leukopenie
Méně časté: trombocytopenie, anemie
Vzácné: mikroangiopatická hemolytická anemie, hemolyticko-uremický syndrom
Není známo*: trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: hyperlipidemie
Časté: hyperglykemie, anorexie, hyperurikémie, hyperkalemie, hypomagnesemie

Poruchy nervového systému
Velmi časté: třes, bolest hlavy
Časté: křeče, parestezie
Méně časté: encefalopatie včetně posteriorního reverzibilního encefalopatického syndromu (PRES),
známky a symptomy jako jsou křeče, zmatenost, dezorientace, snížená schopnost reakcí, agitovanost,
nespavost, poruchy vidění, kortikální slepota, kóma, paréza, cerebelární ataxie
Vzácné: motorická polyneuropatie
Velmi vzácné: edém oční čočky včetně papily zrakového nervu se zhoršením zraku, sekundární k
benigní intrakraniální hypertenzi
Není známo*: migréna

Cévní poruchy
Velmi časté: hypertenze
Časté: návaly horka

Gastrointestinální poruchy
Časté: nauzea, zvracení, bolesti břicha, průjem, hyperplazie dásní, žaludeční vřed
Vzácné: pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: abnormální funkce jater (viz bod 4.4)
Není známo*: hepatotoxicita a poškození jater včetně cholestázy, žloutenky, hepatitidy a jaterního
selhání s fatálním koncem (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: hirsutismus
Časté: akné, hypertrichóza
Méně časté: alergická vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: svalové křeče, myalgie
Vzácné: svalová slabost, myopatie
Není známo*: Bolesti dolních končetin

Poruchy ledvin a močových cest
Velmi časté: renální dysfunkce (viz bod 4.4)

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Vzácné: poruchy menstruace, gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: horečka, únava
Méně časté: edém, zvýšení tělesné hmotnosti

* Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh, kde frekvence nežádoucích účinků není známa z
důvodů nedostatku skutečného jmenovatele.

Další nežádoucí lékové účinky hlášené po uvedení přípravku na trh
U pacientů léčených cyklosporinem došlo v období po registraci k vyžádaným a spontánním hlášením
hepatotoxicity a poškození jater, které zahrnovaly cholestázu, žloutenku, hepatitidu a selhání jater.
Nejvíce případů bylo u pacientů s významnými komorbiditami, základními onemocněními a dalšími
ovlivňujícími faktory včetně komplikací infekcemi a současné léčby léky s hepatotoxickým
potenciálem. V některých případech, především u transplantovaných pacientů, byly hlášeny fatální
následky (viz bod 4.4).

Akutní a chronická nefrotoxicita
Pacienti užívající inhibitory kalcineurinu (CNI), včetně cyklosporinu a léčebných režimů s
cyklosporinem, jsou vystaveni zvýšenému riziku akutní nebo chronické nefrotoxicity. Z klinických
studií a po uvedení na trh se vyskytla hlášení související s užíváním cyklosporinu. Případy hlášení
akutní nefrotoxicity zahrnovaly poruchy iontové homeostázy, jako je hyperkalemie a
hypomagnesemie a hyperurikemie. Případy hlášení chronických morfologických změn zahrnovaly
arteriolární hyalinózu, tubulární atrofii a intersticiální fibrózu (viz bod 4.4).

Poruchy ucha a labyrintu
Není známo: porucha sluchu
U pacientů s vysokými plazmatickými hladinami cyklosporinu byla ve fázi po uvedení přípravku na
trh hlášena porucha sluchu.

Bolest dolních končetin
V souvislosti s cyklosporinem byly hlášeny ojedinělé případy bolesti dolních končetin. Bolest dolních
končetin byla také pozorována jako součást syndromu bolesti způsobené inhibitory kalcineurinu
(CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome).

Pediatrická populace

Klinické studie zahrnovaly děti od jednoho roku věku s použitím standardního dávkování
cyklosporinu se srovnatelným bezpečnostním profilem jako u dospělých osob.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Perorální LD50 cyklosporinu je 2 329 mg/kg u myší, 1 480 mg/kg u potkanů a > 1 000 mg/kg u
králíků. Po i.v. podání je LD50 cyklosporinu 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanů a 46 mg/kg u
králíků.

Příznaky
S akutním předávkováním cyklosporinem je jen málo zkušeností. Po perorálním podávání byly dávky
až do 10 g (přibližně 150 mg/kg) poměrně dobře snášeny, s relativně minimálními klinickými projevy,
jako je zvracení, ospalost, bolesti hlavy, tachykardie a u několika pacientů se objevila středně závažná,
reverzibilní porucha renálních funkcí. Avšak závažné případy intoxikace byly popsány u nezralých
novorozenců po náhodném parenterálním předávkování cyklosporinem.

Léčba
U všech případů předávkování má být aplikována celková podpůrná a symptomatická léčba. Do
několika hodin po perorálním požití může být účinný výplach žaludku a vyvolání zvracení.
Cyklosporin není významnou měrou dialyzovatelný ani odstranitelný z těla hemoperfuzí s použitím
aktivního uhlí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu;
ATC kód: L04AD
Cyklosporin (známý také jako cyklosporin A) je cyklický polypeptid složený z 11 aminokyselin. Je to
silné imunosupresivum prodlužující u zvířat přežívání alogenních transplantátů kůže, srdce, ledvin,
pankreatu, kostní dřeně, tenkého střeva a plic. Studie ukazují, že cyklosporin tlumí reakce
zprostředkované buňkami, včetně imunity vůči alotransplantátu, dále opožděnou kožní
hypersenzitivitu, experimentální alergickou encefalomyelitidu, Freundovu adjuvantní artritidu, reakce
mezi transplantátem a příjemcem (GVHD) a také tvorbu protilátek T lymfocyty. Na buněčné úrovni
tlumí tvorbu a uvolňování lymfokinů včetně interleukinu-2 (růstového faktoru T lymfocytů – TCGF).
Zdá se, že cyklosporin blokuje klidové lymfocyty ve fázi G0 nebo G1 buněčného cyklu a tlumí
antigenem vyvolané uvolňování lymfokinů z aktivovaných T lymfocytů.

Všechny dostupné důkazy naznačují, že cyklosporin působí na lymfocyty specificky a reverzibilně. Na
rozdíl od cytostatik nesnižuje cyklosporin hemopoézu a neovlivňuje funkci fagocytů.

U člověka byly provedeny úspěšné transplantace parenchymatózních orgánů a kostní dřeně s použitím
cyklosporinu k prevenci a k léčbě rejekce a GVHD. Cyklosporin byl úspěšně použit u hepatitidy C
(HCV) pozitivních a HCV negativních příjemců transplantátů jater. Léčebné účinky cyklosporinu byly
prokázány také u různých stavů, o nichž se ví nebo předpokládá, že jsou autoimunního původu.

Pediatrická populace:

Byla prokázána účinnost cyklosporinu u steroid-dependentního nefrotického syndromu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku Equoral je vrcholových koncentrací cyklosporinu dosaženo během 2 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost cyklosporinu po perorálním podání přípravku
Equoral je 20-50 %. Jestliže byl Equoral podán spolu s jídlem s vysokým obsahem tuku, byl
pozorován pokles AUC asi o 13 % a pokles Cmax asi o 33 %. Vztah mezi podanou dávkou a expozicí
cyklosporinu (AUC) je v terapeutickém rozmezí lineární. Interindividuální a intraindividuální
variabilita v AUC a Cmax je přibližně 10-20 %. Equoral, perorální roztok a Equoral, měkké tobolky
jsou bioekvivalentní.

Equoral vykazuje o 59 % vyšší Cmax a přibližně o 29 % vyšší biologickou dostupnost než původní
formulace cyklosporinu. Dostupná data ukazují, že po konverzi z originálních měkkých tobolek
cyklosporinu na Equoral, měkké tobolky v poměru 1:1 jsou minimální koncentrace v plné krvi
srovnatelné a zůstávají v požadovaném terapeutickém rozmezí. Po aplikaci přípravku Equoral dojde ke
zlepšení linearity vztahu dávky a expozice cyklosporinu (AUCB) a je více konzistentní profil absorpce,
který je méně ovlivněn současným příjmem potravy nebo denním rytmem než u původní formulace
cyklosporinu.

Distribuce
Cyklosporin se distribuuje hlavně mimo krevní objem, s průměrným zdánlivým distribučním objemem
3,5 l/kg. V krvi je 33-47 % cyklosporinu obsaženo v plazmě, 4-9 % v lymfocytech, 5-12 % v
granulocytech a 41-58 % v erytrocytech. Přibližně 90 % cyklosporinu se v plazmě váže na proteiny,
především na lipoproteiny.

Biotransformace
Cyklosporin je extenzivně metabolizován na přibližně 15 metabolitů. Metabolismus probíhá převážně
v játrech prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a hlavní cestou metabolismu je mono- a
dihydroxylace a N-demethylace na různých místech molekuly. Doposud všechny známé metabolity
obsahují intaktní peptidovou strukturu mateřské látky. Některé mají slabou imunosupresivní aktivitu
(až 1/10 aktivity nezměněné mateřské látky).

Eliminace
Cyklosporin je vylučován především žlučí, pouze 6 % podané perorální dávky je vylučováno močí a
pouze 0,1 % je vylučováno močí v nezměněné formě.

Údaje o konečném poločase cyklosporinu se velmi liší, záleží na použité metodě stanovení a vzorku
populace. Terminální poločas se pohybuje v rozmezí mezi 6,3 hodin u zdravých pacientů až 20,hodin u pacientů s těžkou poruchou funkcejater (viz body 4.2 a 4.4). Eliminační poločas u pacientů po
transplantaci ledvin byl přibližně 11 hodin s rozmezím mezi 4-25 hodinami.

Zvláštní skupiny pacientů
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ve studii u pacientů s terminálním renálním selháním byla systémová clearance přibližně dvě třetiny
průměrné systémové clearance u pacientů s normální funkcí ledvin. Méně než 1 % dávky je
odstraněno dialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být pozorováno 2-3násobné zvýšení expozice cyklosporinu.
Ve studii prováděné u pacientů s těžkým onemocněním jater s biopticky prokázanou jaterní cirhózou
byl terminální poločas 20,4 hodin (rozmezí mezi 10,8-48,0 hodinami) ve srovnání se 7,4-11,hodinami u zdravých jedinců.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů, kterým byl podáván cyklosporin, jsou velmi
omezené. U 15 pacientů po transplantaci ledvin ve věku 3-16 let byla po intravenózní aplikaci
cyklosporinu clearance cyklosporinu z plné krve 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (metoda: Cyclo-trac specific
RIA). Ve studii se 7 pacienty po transplantaci ledvin ve věku 2-16 let byla clearance cyklosporinu v
rozmezí 9,8-15,5 ml/min/kg. U 9 pacientů po transplantaci jater ve věku 0,65-6 let byla clearance
cyklosporinu 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (metoda: HPLC). V porovnání s dospělými pacienty po
transplantaci, jsou u dětí rozdíly v biologické dostupnosti mezi perorálními formulacemi cyklosporinu
srovnatelné s rozdíly pozorovanými u dospělých.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenní nebo teratogenní účinky cyklosporinu nebyly potvrzeny v žádném ze standardních
testovacích systémů při perorálním podání (potkani do 17 mg/kg/den a králíci do 30 mg/kg/den p.o.).
Při toxických perorálních dávkách (30 mg/kg/den u potkanů a 100 mg/kg/den u králíků p.o.) byl
cyklosporin embryo- a fetotoxický, pro což svědčí zvýšená prenatální a postnatální mortalita, jakož i
snížená hmotnost plodu spolu s opožděným vývojem kostry.

Ve dvou publikovaných výzkumných studiích se u králíků vystavených cyklosporinu in utero
(10 mg/kg/den subkutánně) vyskytoval snížený počet nefronů, renální hypertrofie, systémová
hypertenze a progresivní renální insuficience až do 35 týdnů věku. Březí samice potkanů, které
dostávaly 12 mg/kg/den cyklosporinu intravenózně (dvojnásobek doporučené lidské intravenózní
dávky), měly plody se zvýšenou incidencí defektů komorové přepážky. Tyto nálezy se neprojevily u
jiných druhů a jejich význam pro člověka není znám. Ve studiích u samců ani samic potkanů nebyly
zjištěny poruchy fertility.

Cyklosporin byl testován v mnoha in vitro a in vivo testech na genotoxicitu a klinicky relevantní
mutagenní potenciál nebyl prokázán.

Studie kancerogenity byly prováděny u samců i samic potkanů i myší. V 78týdenní studii na myších
byl při dávkách 1, 4 a 16 mg/kg/den zaznamenán statisticky významný trend k lymfocytárním
lymfomům u samic a incidence hepatocelulárního karcinomu při středních dávkách byla, v porovnání
s kontrolami, významně zvýšená u samců. Ve 24měsíční studii na potkanech byl, v porovnání s
kontrolami, při dávkách 0,5, 2 a 8 mg/kg/den zaznamenán významně zvýšený výskyt pankreatického
adenomu při nízkých dávkách. Incidence hepatocelulárního karcinomu a pankreatického adenomu
nebyla závislá na dávkách cyklosporinu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Bezvodý ethanol
Polyglycerol(3)-monooleát (E475)
Polyglycerol(10)-monooleát
Glyceromakrogol-hydroxystearát
Tokoferol-alfa

Obal tobolky
Želatina
Glycerol 85%
Nekrystalizující sorbitol 70%
Žlutý oxid železitý (Equoral 25 mg a Equoral 50 mg)
Hnědý oxid železitý (Equoral 100 mg)
Oxid titaničitý
Glycin

6.2 Inkompatibility

Při teplotě nad 40 ºC může dojít k měknutí, popř. deformaci tobolky.
Relativní vlhkost nad 75 % může způsobit měknutí, popř. deformaci tobolky a jiné negativní jevy,
zejména mikrobiální kontaminaci želatiny.

6.3. Doba použitelnosti

roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Chraňte před chladem a mrazem.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Al/Al blistr perforovaný, jednodávkový
Velikost balení: 30, 50, 60 tobolek
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č.p. 305, 747 70 Opava-Komárov, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Equoral 25 mg: 59/081/02-C
Equoral 50 mg: 59/082/02-C
Equoral 100 mg: 59/083/02-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 30. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 1.