EPREX -

sp.zn.sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EPREX 200 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
EPREX 400 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
EPREX 1 000 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
EPREX 40 000 IU/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

EPREX 200 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Epoetinum alfa produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO)
s použitím technologie rekombinantní DNA.

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,5 ml obsahuje epoetinum alfa 1 000 IU (8,mikrogramu).

EPREX 400 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Epoetinum alfa produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO)
s použitím technologie rekombinantní DNA.

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,5 ml obsahuje epoetinum alfa 2 000 IU (16,mikrogramu).

EPREX 1 000 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Epoetinum alfa produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO)
s použitím technologie rekombinantní DNA.

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,3 ml obsahuje epoetinum alfa 3 000 IU (25,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,4 ml obsahuje epoetinum alfa 4 000 IU (33,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,5 ml obsahuje epoetinum alfa 5 000 IU (42,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,6 ml obsahuje epoetinum alfa 6 000 IU (50,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,8 ml obsahuje epoetinum alfa 8 000 IU (67,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 1,0 ml obsahuje epoetinum alfa 10 000 IU (84,mikrogramu).

EPREX 40 000 IU/ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
Epoetinum alfa produkovaný v ovariálních buňkách křečíka čínského (Chinese Hamster Ovary, CHO)
s použitím technologie rekombinantní DNA.

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,5 ml obsahuje epoetinum alfa 20 000 IU (168,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 0,75 ml obsahuje epoetinum alfa 30 000 IU (252,mikrogramu).
Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 1,0 ml obsahuje epoetinum alfa 40 000 IU (336,mikrogramu).




Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce).

Čirý bezbarvý roztok bez viditelných mechanických částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EPREX je indikován k léčbě symptomatické anemie spojené s chronickým renálním selháním (CRF):
• u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 1 až 18 let na hemodialýze a u dospělých
pacientů na peritoneální dialýze.
• u dospělých pacientů s renální insuficiencí, kteří nejsou dosud dialyzováni, k léčbě těžké
anemie renálního původu s vyjádřenými klinickými příznaky.

EPREX je indikován u dospělých pacientů podstupujících chemoterapii solidních tumorů, maligního
lymfomu nebo mnohočetného myelomu, v případě rizika transfuze vyplývajícího z celkového stavu
pacienta (např. stav kardiovaskulárního systému, pre-existující anemie při zahájení chemoterapie), k
léčbě anemie nebo ke snížení potřeby transfuze.

EPREX je indikován u dospělých pacientů v programu předoperačního autologního odběru ke zvýšení
výtěžku autologní krve.
Léčba je vhodná pouze u pacientů se středně závažnou anemií (koncentrace hemoglobinu 10 až
13 g/dl [6,2 až 8,1 mmol/l], bez deficitu železa) v případě, že nelze využít postupů pro úsporu krve
nebo tyto postupy nepostačují při plánovaném velkém chirurgickém výkonu náročném na potřebu
velkého objemu krve (4 nebo více krevních jednotek u žen a 5 nebo více u mužů).

EPREX je indikován u dospělých pacientů bez deficitu železa ke snížení počtu alogenních krevních
transfuzí u plánovaných velkých ortopedických operací s vysokým rizikem komplikací spojených
s transfuzí. Použití má být omezeno na pacienty se středně závažnou anemií (koncentrace
hemoglobinu 10 až 13 g/dl), kteří nejsou zařazeni do programu předoperačního autologního odběru a
při očekávané krevní ztrátě středního rozsahu (900 -1800 ml).

EPREX je indikován u dospělých pacientů k léčbě symptomatické anemie (koncentrace hemoglobinu
≤ 10 g/dl) s primárním myelodysplastickým syndromem (MDS) s nízkým nebo středním I rizikem a
nízkým sérovým erytropoetinem (<200 mU/ml).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby epoetinem alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky mají být vyloučeny a
případně léčeny všechny ostatní příčiny anemie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12,
intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve, hemolýza a fibróza kostní dřeně jakéhokoli
původu). Pro zajištění optimální odezvy na léčbu epoetinem alfa má být před začátkem léčby
zajištěna adekvátní zásoba železa a v případě nutnosti podána suplementace železa (viz bod 4.4).

Léčba symptomatické anemie u dospělých s chronickým renálním selháním


Příznaky a následky anemie se mohou lišit v závislosti na věku a pohlaví pacienta a dalších současně
probíhajících onemocněních. Z tohoto důvodu je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta
zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění.

Doporučené požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu je 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).
EPREX se podává za účelem zvýšení koncentrace hemoglobinu nejvýše na 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Koncentrace hemoglobinu se nemá zvyšovat o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) během čtyř týdnů. Pokud
k tomu dojde, je nutné upravit dávku, jak je dále uvedeno.

Vzhledem k variabilitě mezi jednotlivými pacienty mohou koncentrace hemoglobinu u jednotlivých
pacientů být nižší nebo vyšší, než je požadovaný limit. Rozdíly v koncentraci hemoglobinu je nutné
korigovat pomocí úpravy dávky tak, aby cílové rozmezí koncentrace hemoglobinu činilo 10 g/dl
(6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je zapotřebí zabránit tomu, aby koncentrace hemoglobinu byla trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Pokud se koncentrace hemoglobinu zvyšuje více než o 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc nebo pokud je
koncentrace trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l), musí být dávka přípravku EPREX snížena o 25 %.
Pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), léčba přípravkem EPREX musí být
přerušena až do poklesu pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a znovu zahájena dávkou sníženou o 25 % oproti
původní dávce.

Pacienti musí být pečlivě monitorováni, aby bylo zaručeno, že dostávají nejnižší schválenou účinnou
dávku přípravku EPREX, která zajišťuje odpovídající kontrolu anemie a jejích příznaků při zachování
koncentrace hemoglobinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Je doporučena opatrnost při zvyšování dávek ESA u pacientů s chronickým selháním ledvin. U
pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na ESA je třeba zvážit alternativní vysvětlení pro tuto
slabou odpověď (viz body 4.4 a 5.1).

Léčba přípravkem EPREX se dělí do dvou fází – korekční fáze a udržovací fáze.

Dospělí hemodialyzovaní pacienti

U hemodialyzovaných pacientů se snadno dostupným intravenózním přístupem je přednostní intravenózní
podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně.

V případě nutnosti zvyšte nebo snižte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo
požadovaného rozmezí koncentrace hemoglobinu 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l) (je třeba
provádět v jednotlivých krocích s odstupem alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

Doporučená celková týdenní dávka se pohybuje v rozmezí 75 IU/kg až 300 IU/kg.

Je třeba provést náležitou úpravu dávky tak, aby se koncentrace hemoglobinu udržely v požadovaném
rozmezí 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Léčba pacientů s velmi nízkými počátečními koncentracemi hemoglobinu (< 6 g/dl nebo
< 3,75 mmol/l) může vyžadovat vyšší udržovací dávky, než u pacientů s méně závažnou počáteční
anemií (> 8 g/dl nebo > 5 mmol/l).


Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří nejsou dosud dialyzováni

V případě, že intravenózní přístup není snadno dostupný, může být přípravek EPREX podáván
subkutánně.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 3x týdně, v případě nutnosti se dávka zvyšuje o 25 IU/kg (3krát týdně) až
do dosažení léčebného cíle (je třeba provádět v jednotlivých krocích s odstupem alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

V udržovací fázi může být přípravek EPREX podáván buď 3krát týdně nebo v případě subkutánního
podání jednou týdně nebo jednou za 2 týdny.

Vhodná úprava dávkování a dávkovacího intervalu má směřovat k udržení koncentrace hemoglobinu
na požadované úrovni: hladina hemoglobinu v rozmezí 10 až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Prodloužený
dávkovací interval může vyžadovat zvýšení dávky.

Maximální dávka nemá překročit 150 IU/kg 3krát týdně, 240 IU/kg (až do maxima 20 000 IU) jednou
týdně, nebo 480 IU/kg (až do maxima 40 000 IU) jednou za 2 týdny.

Dospělí pacienti léčení peritoneální dialýzou

V případě, že intravenózní přístup není snadno dostupný, může být přípravek EPREX podáván
subkutánně.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg 2x týdně.

Udržovací fáze

Doporučená udržovací dávka je 25 IU/kg až 50 IU/kg 2x týdně ve dvou stejných injekcích.

Je třeba provést náležitou úpravu dávky tak, aby se hodnoty hemoglobinu udržely na požadované
hladině 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Léčba dospělých pacientů s anemií v důsledku chemoterapie

Příznaky a následky anemie se mohou lišit v závislosti na věku a pohlaví pacienta a jeho celkovém
zdravotním stavu. Z tohoto důvodu je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta zhodnotil
klinický stav a průběh onemocnění.

Přípravek EPREX se podává pacientům s anemií (koncentrace hemoglobinu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Počáteční dávka je 150 IU/kg subkutánně, 3x týdně.

Alternativně lze přípravek EPREX podat v počáteční dávce 450 IU/kg subkutánně jednou týdně.

Je třeba provést náležitou úpravu dávky tak, aby se koncentrace hemoglobinu udržely v požadovaném
rozmezí 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k variabilitě mezi jednotlivými pacienty mohou koncentrace hemoglobinu u jednotlivých
pacientů být nižší nebo vyšší, než je požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu. Rozdíly
v koncentraci hemoglobinu je nutné korigovat pomocí úpravy dávky tak, aby požadované rozmezí
koncentrace hemoglobinu činilo 10 g/dl (6,2 mmol/l) až 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je zapotřebí zabránit

tomu, aby koncentrace hemoglobinu byla trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l). Pokyny pro úpravu
dávky v případě, že koncentrace hemoglobinu překročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), jsou uvedeny níže.

Pokud se po čtyřech týdnech léčby zvýší koncentrace hemoglobinu nejméně o 1 g/dl (0,62 mmol/l)
nebo se zvýší počet retikulocytů o ≥ 40 000 buněk/μl nad výchozí úroveň, může být zachováno
dávkování 150 IU/kg 3x týdně nebo 450 IU/kg jednou týdně.

Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýší o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a počet retikulocytů vzroste o
< 40 000 buněk/μl nad výchozí úroveň, dávka se zvýší na 300 IU/kg 3x týdně. Jestliže se po dalších
čtyřech týdnech léčby při dávkování 300 IU/kg koncentrace hemoglobinu zvýší o ≥ 1 g/dl
(≥ 0,62 mmol/l) nebo se zvýší počet retikulocytů o ≥ 40 000 buněk/μl nad výchozí úroveň, může být
zachováno dávkování 300 IU/kg 3x týdně.

Pokud se koncentrace hemoglobinu zvýší o < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) a počet retikulocytů vzroste o
< 40 000 buněk/μl nad výchozí úroveň, je odpověď nepravděpodobná a léčba má být ukončena.

Úprava dávkování k udržení koncentrací hemoglobinu v rozmezí 10 g/dl až 12 g/dl

Pokud stoupá koncentrace hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc, nebo koncentrace
hemoglobinu přesáhne hodnotu 12 g/dl (7,5 mmol/l), je třeba redukovat dávku přípravku EPREX o až 50 %.

Pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 13 g/dl (8,1 mmol/l), léčba se přeruší, dokud koncentrace
neklesne pod 12 g/dl (7,5 mmol/l) a poté se obnoví léčba přípravkem EPREX dávkou sníženou o 25 %
oproti původní dávce.

Doporučované dávkovací schéma je uvedeno v diagramu:



Pacienti musí být pečlivě monitorováni, aby bylo zaručeno, že dostávají nejnižší možnou dávku
přípravku stimulujícího erytropoézu (ESA), která zajišťuje odpovídající kontrolu příznaků anemie.

Léčba přípravkem EPREX má pokračovat jeden měsíc po ukončení chemoterapie.

Léčba dospělých pacientů v programu předoperačního autologního odběru

Pacientům s mírnou anemií (hematokrit 33 až 39 %) a s potřebou odběru 4 jednotek krve má být
podáván přípravek EPREX v dávce 600 IU/kg intravenózně 2x týdně po tři týdny před chirurgickým
výkonem. EPREX se má podávat po dokončení odběru.
týdny
hemoglobin zvýšení
1 g/dl
nebo
retikulocyty zvýšení
40,000/μl
hemoglobin
zvýšení
 1 g/dl
a
retikulocyty
zvýšení
300 IU/kg
3x týdně
týdny
hemoglobin
zvýšení
1 g/dl
nebo
retikulocyty
zvýšení
40,000/μl
hemoglobin
zvýšení
1 g/dl
a
retikulocyty
zvýšení
40,000/μl
40,000/μl
150 IU/kg
3x týdně
nebo
450 IU/kg
1x týdně
ukončení
léčby
cílový
hemoglobin
12 g/dl
150 IU/kg 3x týdněnebo
450 IU/kg 1x týdně


Léčba dospělých pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací

Doporučovaná dávka přípravku EPREX je 600 IU/kg podávaná subkutánně 1x týdně, po dobu tří
týdnů před operačním výkonem (ve dnech -21, -14 a -7) a v den výkonu.

V případech, kdy je z lékařského hlediska nutné zkrátit čas před výkonem na méně než tři týdny, má
být přípravek EPREX podáván subkutánně v dávce 300 IU/kg jednou denně po dobu 10 po sobě
jdoucích dnů před výkonem, v den operace a po dobu čtyř dnů bezprostředně po operaci.

Pokud v předoperačním období dosáhne koncentrace hemoglobinu hodnoty 15 g/dl nebo vyšší,
podávání přípravku EPREX má být ukončeno a další dávka nemá být podána.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

EPREX má být podáván pacientům se symptomatickou anemií (např. koncentrace hemoglobinu
≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l)).

Doporučená počáteční dávka přípavku EPREX je 450 IU/kg (maximální celková dávka je 40 000 IU)
podávána subkutánně jednou týdně. Je nutné udržovat minimálně 5 dní odstup mezi dávkami.
Je třeba provést náležitou úpravu dávky tak, aby se koncentrace hemoglobinu udržely v požadovaném
rozmezí 10 g/dl až 12 g/dl (6,2 až 7,5 mmol/l). Je doporučeno vyhodnotit počáteční erytroidní
odpověď za 8 až 12 týdnů po zahájení léčby. Zvýšení a snížení dávky je třeba provádět naráz
v jednotlivých krocích (viz diagram níže). Je třeba zabránit tomu, aby koncentrace hemoglobinu byly
trvale vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Zvyšování dávky
Maximální dávka nemá překročit 1050 IU/kg (až do maxima 80 000 IU) jednou týdně. Pokud pacient
přestává odpovídat na léčbu nebo po snížení dávky klesne koncentrace hemoglobinu o ≥1g/dl, dávka
má být zvýšena o jeden dávkovací stupeň. Mezi zvýšením dávek musí být odstup alespoň 4 týdny.

Udržení a snížení dávky
Epoetin alfa nemá být podán, pokud koncentrace hemoglobinu přesáhne 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Dosáhne-li koncentrace hemoglobinu 11g/dl, dávka může být obnovena stejným dávkovacím stupněm
nebo o jeden stupeň zpět na základě uvážení lékaře. Snížení dávky o jeden dávkovací stupeň zpět má
být zváženo, pokud nastane rapidní zvýšení koncentrace hemoglobinu (≥2 g/dl po dobu 4 týdnů).




Příznaky a následky anemie se mohou lišit v závislosti na věku a pohlaví pacienta a dalších současně
probíhajících onemocněních. Z tohoto důvodu je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta
zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění.

Pediatrická populace

Léčba symptomatické anemie u pacientů s chronickým renálním selháním na hemodialýze

787.5 IU/kg
450 IU/kg
337.5 IU/kg
Postu
p zvyšování
dávky

1050 IU/kg
Postup
snižováni dávky


Příznaky a následky anemie se mohou lišit v závislosti na věku a pohlaví pacienta a dalších současně
probíhajících onemocnění. Z tohoto důvodu je zapotřebí, aby lékař individuálně u každého pacienta
zhodnotil klinický stav a průběh onemocnění.

Doporučené rozmezí koncentrace hemoglobinu u pediatrických pacientů je 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až
6,8 mmol/l). EPREX se podává za účelem zvýšení koncentrace hemoglobinu nejvýše na 11 g/dl
(6,8 mmol/l). Koncentrace hemoglobinu se nemá zvyšovat o více než 2 g/dl (1,25 mmol/l) během čtyř
týdnů. Pokud k tomu dojde, je nutné upravit dávku, jak je dále uvedeno.

Pacienti musí být pečlivě monitorováni, aby bylo zaručeno, že dostávají nejnižší možnou dávku
přípravku EPREX, která zajišťuje odpovídající kontrolu anemie a jejích příznaků.

Léčba přípravkem EPREX se dělí do dvou fází – korekční fáze a udržovací fáze.

U hemodialyzovaných pediatrických pacientů se snadno dostupným intravenózním přístupem je
přednostní intravenózní podání.

Korekční fáze

Počáteční dávka je 50 IU/kg intravenózně, 3x týdně.

V případě nutnosti zvyšte nebo snižte dávku o 25 IU/kg (3krát týdně), dokud nebude dosaženo
požadovaného rozmezí koncentrace hemoglobinu 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l) (je třeba
provádět v jednotlivých krocích s odstupem alespoň čtyř týdnů).

Udržovací fáze

Je třeba provést náležitou úpravu dávky tak, aby se koncentrace hemoglobinu udržely v požadovaném
rozmezí 9,5 g/dl až 11 g/dl (5,9 až 6,8 mmol/l).

Obecně lze říci, že dětem s tělesnou hmotností nižší než 30 kg je zapotřebí podávat vyšší udržovací
dávky než dětem s tělesnou hmotností nad 30 kg a dospělým.

Léčba pediatrických pacientů s velmi nízkými počátečními koncentracemi hemoglobinu (< 6,8 g/dl
nebo < 4,25 mmol/l) může vyžadovat vyšší udržovací dávky než u pacientů s vyšší počáteční
koncentrací hemoglobinu (Hb > 6,8 g/dl nebo > 4,25 mmol/l).

Léčba anemie u pacientů s chronickým selháním ledvin před zahájením dialýzy nebo na
peritoneální dialýze

Bezpečnost a účinnost přípravku EPREX u pacientů s chronickým renálním selháním s anemií před
zahájením dialýzy nebo na peritoneální dialýze nebyla stanovena. Aktuálně dostupné údaje pro
subkutánní podání přípravku EPREX u této populace jsou popsány v bodu 5.1, ale ohledně dávkování
nemohou být stanovena žádná doporučení.

Léčba pediatrických pacientů s anemií v důsledku chemoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku EPREX u pediatrických pacientů, kteří podstupují chemoterapii,
nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Léčba pediatrických pacientů v programu předoperačního autologního odběru

Bezpečnost a účinnost přípravku EPREX u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Léčba pediatrických pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací


Bezpečnost a účinnost přípravku EPREX u pediatrických pacientů nebyla stanovena.
Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání
Opatření, která je třeba provést před zacházením nebo podáním léčivého přípravku,

Před použitím nechte injekční stříkačku EPREX stát, dokud nedosáhne pokojové teploty. To obvykle
trvá 15 až 30 minut.

Léčba symptomatické anemie u dospělých pacientů s chronickým selháním ledvin

U pacientů s chronickým selháním ledvin, u nichž je běžně k dispozici intravenózní přístup
(hemodialyzovaní pacienti) je upřednostňováno podání přípravku EPREX intravenózní cestou.
V případě, že intravenózní přístup není snadno dostupný (pacienti dosud nepodstupující dialýzu a
pacienti léčení peritoneální dialýzou), může být přípravek EPREX podáván subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů s anemií v důsledku chemoterapie

Přípravek EPREX se má podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů v programu předoperačního autologního odběru

Přípravek EPREX se má podávat intravenózní cestou.

Léčba dospělých pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací

Přípravek EPREX se má podávat subkutánní injekcí.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

Přípravek EPREX se má podávat subkutánní injekcí.

Léčba symptomatické anemie u pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním na
hemodialýze

U pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin, u nichž je běžně k dispozici intravenózní
přístup (hemodialyzovaní pacienti) je upřednostňováno podání přípravku EPREX intravenózní cestou.

Intravenózní podání

Aplikace má trvat nejméně 1-5 minut, v závislosti na celkové dávce. U hemodialyzovaných pacientů
může být podána bolusová injekce v průběhu dialýzy prostřednictvím vhodného žilního portu na
dialyzační lince. Injekce může být rovněž podána na konci dialýzy kanylou dialyzační soupravy, s
následnou aplikací 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného za účelem propláchnutí uzávěru a
zajištění bezpečného průniku léčivé látky do systémové cirkulace.

U pacientů reagujících na léčbu „chřipkovými příznaky“ je upřednostňována pomalejší rychlost
aplikace (viz bod 4.8).

Nepodávejte přípravek EPREX intravenózní infuzí nebo ve spojení s roztoky jiných léků.

Subkutánní podání

Maximální objem aplikovaný do jednoho místa nemá přesáhnout 1 ml. Při nutnosti podání většího
objemu je zapotřebí injekci aplikovat do více míst.

Injekce se aplikují pod kůži končetin nebo přední stěny břišní.


V případech, kdy lékař rozhodne, že je možné, aby pacient nebo jeho pečovatel aplikoval subkutánně
injekci přípravku EPREX samostatně, je nutné poskytnout pacientovi nebo pečovateli přesné instrukce
týkající se správné dávky a způsobu podání přípravku.

Stejně jako u ostatních injekčně aplikovaných přípravků zkontrolujte, zda nejsou v injekčním roztoku
přítomny částice nebo zda nedošlo ke změně jeho barvy.

Odměrná stupnice

Štítek injekční stříkačky obsahuje odměrnou stupnici umožňující podání částečné dávky (viz bod 6.6).
Přípravek je však určen pouze k jednorázovému použití. Z jedné injekční stříkačky lze použít pouze
jednu dávku přípravku EPREX.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti, u nichž došlo v důsledku léčby kterýmkoli erytropoetinem k rozvoji čisté aplazie červené
krevní řady, nemají být léčeni přípravkem EPREX ani jakýmkoli jiným erytropoetinem (viz bod 4.4 -
Čistá aplazie červené krevní řady).

Nezvládnutelná hypertenze.

U pacientů suplementovaných přípravkem EPREX musí být respektovány všechny kontraindikace
spojené s programem předoperačního autologního odběru.

Použití přípravku EPREX u pacientů připravovaných na plánovanou velkou ortopedickou operaci
a nezařazených do programu předoperačního autologního odběru je kontraindikováno u pacientů se
závažným onemocněním koronárních arterií, periferních arterií, karotid, nebo s cerebrovaskulárním
onemocněním, včetně pacientů, kteří nedávno prodělali infarkt myokardu nebo cévní mozkovou
příhodu.

Chirurgičtí pacienti, kteří se z jakéhokoli důvodu nemohou podrobit antitrombotické profylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat
název podaného přípravku a číslo šarže.

Všeobecná

U všech pacientů léčených epoetinem alfa má být pečlivě sledován, a v případě nutnosti korigován
krevní tlak. Epoetin alfa má být používán s opatrností v případě neléčené, neadekvátně léčené nebo
obtížně zvládnutelné hypertenze. Antihypertenzní léčbu může být zapotřebí doplnit nebo zvýšit. Není-
li kontrola krevního tlaku možná, má být léčba epoetinem alfa ukončena.

Hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní péči se
vyskytly při léčbě epoetinem alfa i u pacientů, kteří měli před zahájením léčby normální nebo nízký
krevní tlak. Zvláštní pozornost je nutno věnovat náhlým bodavým bolestem hlavy připomínajícím
migrénu, které mohou být varovným signálem (viz bod 4.8).

Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s epilepsií, s výskytem záchvatů v anamnéze,
nebo se zdravotními stavy spojenými s predispozicí k záchvatové aktivitě, jako jsou infekce CNS a
mozkové metastázy.


Epoetin alfa má být používán s opatrností u pacientů s chronickým selháním jater. Bezpečnost
epoetinu alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyla stanovena.

U pacientů užívajících ESA byl pozorován zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE) (viz
bod 4.8). Mezi TVE patří žilní a arteriální trombózy a embolie (včetně příhod s fatálními následky),
jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie, retinální trombóza a infarkt myokardu. Dále byly
hlášeny cerebrovaskulární příhody (včetně mozkového infarktu, mozkového krvácení a tranzitorní
ischemické ataky).

Výše zmíněné riziko TVE je třeba pečlivě zvážit proti výhodám, které mají vyplynout z léčby
epoetinem alfa, zejména u pacientů s preexistujícími rizikovými faktory pro TVE, včetně obezity a
předchozího výskytu TVE (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, a cévní mozková příhoda).

U všech pacientů je zapotřebí pečlivě sledovat koncentrace hemoglobinu z důvodu potenciálního
zvýšeného rizika tromboembolických příhod a fatálních důsledků, ke kterým může dojít u pacientů, u
nichž během léčby hladina hemoglobinu přesáhne horní hranici rozmezí koncentrace pro indikaci
epoetinu alfa.

V průběhu léčby epoetinem alfa lze někdy pozorovat mírný, na dávce závislý vzestup počtu
trombocytů v rámci normálních hodnot. Tento vzestup v průběhu další léčby odezní. Kromě toho byly
hlášeny i případy trombocytemie nad normální hodnoty. Během prvních 8 týdnů léčby se doporučuje
počet trombocytů pravidelně sledovat.

Před zahájením léčby epoetinem alfa a před rozhodnutím o zvýšení dávky mají být vyloučeny a
případně léčeny všechny ostatní příčiny anemie (deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12,
intoxikace hliníkem, infekce nebo zánět, ztráta krve, hemolýza a fibróza kostní dřeně jakéhokoli
původu). Ve většině případů klesá souběžně se vzestupem hematokritu sérový feritin. Pro zajištění
optimální odezvy na léčbu epoetinem alfa má být před začátkem léčby zajištěna adekvátní zásoba
železa a v případě nutnosti podána suplementace železa (viz bod 4.2).

• U pacientů s chronickým selháním ledvin se doporučuje suplementace železa (elementární železo
200 až 300 mg/den perorálně pro dospělé a 100 až 200 mg/den perorálně pro pediatrické
pacienty), pokud je sérová koncentrace feritinu nižší než 100 ng/ml.

• U onkologických pacientů se doporučuje suplementace železa (elementární železo 200 až mg/den perorálně), pokud je saturace transferinu nižší než 20 %.

• U pacientů v programu předoperačního autologního odběru by měla být podávána suplementace
železa (elementární železo 200 mg/den perorálně) během několika týdnů před autologním
odběrem k zajištění vysokých zásob železa před zahájením léčby epoetinem alfa, a během celého
průběhu léčby epoetinem alfa.

• U pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací má být podávána suplementace železa
(elementární železo 200 mg/den perorálně) během celého průběhu léčby epoetinem alfa. Je-li to
možné, suplementace železa má být zahájena před počátkem léčby epoetinem alfa k zajištění
dostatečných zásob železa.

U pacientů léčených epoetinem alfa byl velmi vzácně pozorován vývoj nebo exacerbace porfyrie.
Epoetin alfa má být podáván s opatrností pacientům s porfyrií.

V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být
život ohrožující nebo fatální. Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících
epoetinů.


V okamžiku předepsání léku musí být pacienti poučeni o známkách a příznacích kožních reakcí a
pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky svědčící pro tyto nežádoucí účinky, musí být
přípravek EPREX okamžitě vysazen a zvážena jiná možnost léčby.

Pokud se u pacienta rozvinula v souvislosti s používáním přípravku EPREX závažná kožní reakce
jako je SJS nebo TEN, nesmí být léčba přípravkem EPREX u tohoto pacienta již nikdy znovu
zahájena.

Kryt jehly na předplněné injekční stříkačce obsahuje suchý přírodní kaučuk (derivát latexu), který
může u osob citlivých na latex způsobit závažné alergické reakce.

Pacienti mají být převedeni z léčby jednou ESA na jinou pouze pod náležitým dohledem.

Čistá aplazie červené krevní řady

Po měsících až letech léčby epoetinem alfa byla hlášena čistá aplazie červené krevní řady
zprostředkovaná tvorbou protilátek (PRCA).

Případy výskytu byly hlášeny rovněž u pacientů s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinen,
kteří současně užívali ESA. Epoetin alfa není schválen k léčbě anemie asociované s hepatitidou C.

U pacientů s náhlou ztrátou účinnosti definovanou poklesem hemoglobinu (o 1 až 2 g/dl za měsíc) se
zvýšenou potřebou transfuzí má být stanoven počet retikulocytů a prověřeny typické příčiny ztráty
účinnosti (např. deficit železa, kyseliny listové nebo vitaminu B12, aluminiová intoxikace, infekce
nebo zánět, krevní ztráta, hemolýza a fibróza kostí dřeně jakéhokoli původu).

Paradoxní pokles hemoglobinu a rozvoj závažné anemie související s nízkým počtem retikulocytů
musí být podnětem k ukončení léčby epoetinem alfa a k provedení testu na anti-erythropoetinové
protilátky. Ke stanovení diagnózy PRCA je rovněž třeba zvážit vyšetření kostní dřeně.

Vzhledem k riziku zkřížené reakce nesmí být zahájena žádná léčba jinými ESA.

Léčba symptomatické anemie u dospělých a pediatrických pacientů s chronickým renálním selháním

U pacientů s chronickým selháním ledvin léčených epoetinem alfa má být pravidelně měřena hladina
hemoglobinu, až do dosažení stabilní úrovně, a poté v pravidelných intervalech.

K minimalizaci rizika zhoršení hypertenze u pacientů s chronickým renálním selháním má
koncentrace hemoglobinu narůstat přibližně o 1 g/dl (0,62 mmol/l) za měsíc a nepřesáhnout vzestup o
g/dl (1,25 mmol/l) za měsíc.

U pacientů s chronickým renálním selháním nemá udržovací koncentrace hemoglobinu přesáhnout
horní hranici rozmezí koncentrace hemoglobinu dle doporučení v bodu 4.2. V klinických studiích bylo
při podávání ESA za účelem dosažení koncentrace hemoglobinu vyšší než 12 g/dl (7,5 mmol/l)
pozorováno zvýšené riziko úmrtí a závažných kardiovaskulárních příhod.

Kontrolované klinické studie neprokázaly významný přínos podávání erytropoetinů, pokud se
koncentrace hemoglobinu zvýší nad úroveň potřebnou ke kontrole příznaků anemie a zamezení
potřeby krevní transfuze.

Opatrnost je doporučena při zvyšování dávek přípravku EPREX u pacientů s chronickým renálním
selháním, protože vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou souviset se zvýšeným rizikem
mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou
dopovědí hemoglobinu na epoetiny, je třeba zvážit alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď
(viz body 4.4 a 5.1).


Pacienti s chronickým renálním selháním léčení epoetinem alfa subkutánní cestou mají být pravidelně
monitorováni z hlediska ztráty účinnosti, definované absencí nebo sníženou odpovědí na léčbu
epoetinem alfa u pacientů, kteří dříve na tuto léčbu reagovali. Tento stav je charakterizován trvalým
poklesem hemoglobinu navzdory zvýšenému dávkování epoetinu alfa.

Někteří pacienti s prodlouženými dávkovacími intervaly (interval mezi dávkami delší než 1 týden)
epoetinu alfa nemusí být schopni udržet adekvátní hladiny hemoglobinu (viz bod 5.1), a mohou
potřebovat zvýšení dávky epoetinu alfa. Hodnoty hemoglobinu mají být pravidelně sledovány.

U pacientů podstupujících hemodialýzu může dojít k trombotizaci arteriovenózní spojky, zejména u
pacientů s tendencí k hypotenzi nebo tam, kde již dříve nastaly komplikace v této oblasti (např.
stenózy, aneuryzmata atd.). U těchto pacientů se doporučuje včasná revize spojky a antitrombotická
profylaxe např. podáním kyseliny acetylsalicylové.

V ojedinělých případech byla pozorována hyperkalemie, ačkoli příčina nebyla zjištěna. U pacientů
s chronickým renálním selháním je nutno pečlivě monitorovat koncentrace sérových elektrolytů. Při
zvýšené nebo stoupající sérové koncentraci draslíku je zapotřebí posoudit přerušení aplikace epoetinu
alfa až do korekce sérových hodnot draslíku, a kromě toho zvolit příslušnou léčbu hyperkalemie.

V důsledku vzestupu hematokritu je během dialýzy u pacientů léčených epoetinem alfa často nutné
zvýšení dávek heparinu. Při nedostatečné heparinizaci může nastat okluze dialyzačního systému.

Na základě dosud dostupných údajů nezvyšuje epoetin alfa u pacientů v predialýze rychlost progrese
renální insuficience.

Léčba pacientů s anemií v důsledku chemoterapie

U pacientů s nádorovým onemocněním léčených epoetinem alfa má být pravidelně měřena hladina
hemoglobinu, až do dosažení stabilní úrovně a poté v pravidelných intervalech.

Epoetiny jsou růstovými faktory primárně stimulujícími tvorbu erytrocytů. Erytropoetinové receptory
mohou být exprimovány na povrchu některých maligních buněčných linií. Existuje možnost, jako u
všech růstových faktorů, že epoetiny mohou stimulovat růst některých nádorů.

Nelze vyloučit úlohu ESA na progresi nádoru nebo snížení celkového přežití. V kontrolovaných
studiích s epoetinem alfa a dalšími ESA bylo používání spojováno se snížením lokoregionální
kontroly nádoru nebo snížením celkového přežití:
• snížení lokoregionální kontroly u pacientů s nádorem v pokročilém stádiu v oblasti hlavy
nebo krku léčených radioterapií s cílovou koncentrací hemoglobinu vyšší než 14 g/dl
(8,7 mmol/l);
• zkrácení celkového přežití a zvýšení počtu úmrtí v souvislosti s progresí choroby po
měsících u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu léčených chemoterapií s cílovou
koncentrací hemoglobinu 12 až 14 g/dl (7,5 až 8,7 mmol/l);
• zvýšení rizika úmrtí při cílové koncentraci hemoglobinu 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientů
s aktivním maligním onemocněním, kteří nedostávali ani chemoterapii ani radioterapii.
ESA nejsou indikovány pro použití u této skupiny pacientů;
• dle primární analýzy bylo ve skupině s epoetinem alfa a se standardní péčí
(SOC = standard of care) pozorované 9% zvýšené riziko PD nebo úmrtí a 15% zvýšené
riziko, které nelze statisticky vyloučit při podávání pacientům s metastatickým
karcinomem prsu léčených chemoterapií s cílovou koncentrací hemoglobinu 10 až 12 g/dl
(6,2 až 7,5 mmol/l).

Vzhledem k výše uvedenému má být v některých klinických situacích u anemických pacientů
s nádorovým onemocněním upřednostňována krevní transfuze. Rozhodnutí podat rekombinantní
erytropoetin má být založeno na posouzení poměru mezi rizikem a prospěchem léčby s přihlédnutím
na jednotlivého pacienta a jeho specifickému klinickému kontextu. Hodnotící faktory, které je třeba

vzít v úvahu, jsou typ a stádium nádoru, stupeň anemie, předpokládaná doba přežití, prostředí,
ve kterém je pacient léčen a pacientovo právo volby (viz bod 5.1).

U pacientů s nádorovým onemocněním léčených chemoterapií je zapotřebí při rozhodování
o vhodnosti léčby epoetinem alfa počítat se zpožděním přibližně 2 až 3 týdny mezi podáním látky
stimulující erytropoézu a výskytem erytropoetinem indukovaných erytrocytů (pacient je vystaven
riziku, že dostane transfuzi).

Chirurgičtí pacienti v programu předoperačního autologního odběru

U pacientů léčených epoetinem alfa je nutné respektovat všechna varování a zvláštní opatření spojená
s předoperačním autologním převodem se zvláštním důrazem na rutinní doplnění objemu.

Pacienti s plánovanou velkou ortopedickou operací

V perioperačním období je třeba vždy uplatňovat správnou praxi pro zacházení s krví.

Pacienti zařazení do programu plánovaných velkých ortopedických operací musí být vzhledem
k možnosti rozvoje trombotických a vaskulárních příhod u operovaných pacientů, zvláště při výskytu
kardiovaskulárního onemocnění, zajištěni adekvátní antitrombotickou profylaxí. Dále je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost pacientům s predispozicí k rozvoji hluboké žilní trombózy. U pacientů
s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl nelze vyloučit zvýšené riziko pooperačních
trombotických a vaskulárních příhod ve spojitosti s léčbou epoetinem alfa. Z těchto důvodů epoetin
alfa nemá být aplikován u pacientů s výchozí koncentrací hemoglobinu > 13 g/dl.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje svědčící pro alteraci metabolismu jiných léků při podávání epoetinu alfa nebyly zjištěny. Léky
snižující tvorbu erytrocytů mohou snížit odpověď na epoetin alfa.

Není vyloučena potenciální interakce s cyklosporinem vzhledem k jeho vazbě na erytrocyty. Podává-li
se epoetin alfa současně s cyklosporinem, je zapotřebí monitorovat koncentrace cyklosporinu v krvi a
v případě nutnosti upravit dávkování cyklosporinu úměrně vzestupu hematokritu.

Neexistují údaje svědčící o interakci mezi epoetinem alfa a G-CSF nebo GM-CSF v návaznosti na
hematologickou diferenciaci nebo proliferaci nádorových buněk bioptických vzorků in vitro.

U dospělých pacientek s metastazujícím karcinomem prsu nemělo subkutánní podání 40 000 IU/ml
epoetinu alfa s trastuzumabem v dávce 6 mg/kg žádný účinek na farmakokinetiku trastuzumabu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní kontrolované studie u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Epoetin alfa má proto být podáván v těhotenství pouze tehdy,
pokud potenciální přínos léčby převýší možné riziko pro plod. Použití epoetinu alfa u těhotných
pacientek zařazených do programu předoperačního autologního odběru se nedoporučuje.

Kojení


Není známo, zda exogenní epoetin alfa prostupuje do mateřského mléka. Epoetin alfa má být u
kojících žen používán s opatrností. Rozhodnutí o tom, zda pokračovat či ukončit kojení, nebo zda
pokračovat či ukončit léčbu epoetinem alfa, má být učiněno na základě posouzení přínosu kojení pro
dítě a přínosu léčby epoetinem alfa pro ženu.

Použití epoetinu alfa u kojících pacientek zařazených do programu předoperačního autologního
odběru se nedoporučuje.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící potenciální účinek epoetinu alfa na fertilitu u mužů či žen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem během léčby epoetinem alfa je na dávce závislé zvýšení krevního
tlaku nebo zhoršení již existující hypertenze. Je nutné provádět monitorování krevního tlaku, zejména
na začátku léčby (viz bod 4.4).

Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky, pozorovanými v klinických hodnoceních s epoetinem
alfa, jsou průjem, nauzea, zvracení, pyrexie a bolest hlavy. Dále se může vyskytnout onemocnění
podobné chřipce, zejména na počátku léčby.

Ve studiích s prodlouženým intervalem dávkování u dospělých pacientů s renální nedostatečností,
kteří dosud nepodstoupili dialýzu, byly hlášeny případy kongesce dýchacích cest, včetně kongesce
horních cest dýchacích, nosní kongesce a nazofaryngitidy.

U pacientů používajících ESA byl hlášen zvýšený výskyt trombotických cévních příhod (TVE) (viz
bod 4.4).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Z celkového počtu 3 417 subjektů ve 25 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem nebo
standardní léčbou kontrolovaných studiích, byl vyhodnocen celkový bezpečnostní profil přípravku
EPREX u 2 094 anemických pacientů. Celkem bylo do analýzy zahrnuto 228 subjektů s CRF
(chronickým selháním ledvin) léčených epoetinem alfa ve 4 studiích zahrnujících pacienty s
chronickým selháním ledvin (2 studie zahrnující pacienty před dialýzou [N = 131 léčených subjektů s
CRF] a 2 studie zahrnující dialyzované pacienty [N = 97 léčených subjektů s CRF]; 1 404 léčených
subjektů s onkologickým onemocněním v 16 studiích hodnotících anemii indukovanou chemoterapií,
147 léčených subjektů ve 2 studiích hodnotících pacienty v programu autologního dárcovství krve; a
213 léčených subjektů v 1 studii hodnotící pacienty v perioperačním období; a 102 léčených subjektů
ve 2 studiích MDS. Nežádoucí účinky hlášené u  1 % subjektů léčených epoetinem alfa v těchto
studiích jsou uvedeny v následující tabulce.

Přibližná četnost: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (nelze stanovit z dostupných
údajů).

Třídy orgánových systému dle MedDRA
(SOC)
Třídy orgánových systémů Frekvence
Poruchy krve a lymfatického systému Čistá aplazie červené krevní řady3
Trombocytemie
Vzácné

Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalemie1 Méně časté
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita3 Méně časté
Anafylaktické reakce3 Vzácné
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Časté
Konvulze Méně časté
Cévní poruchy Hypertenze
Žilní a arteriální trombózaČasté
Hypertenzní krize3 Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Kašel Časté
Kongesce respiračního traktu Méně časté
Gastrointestinální poruchy Průjem
Nauzea
Zvracení
Velmi časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Časté
Kopřivka3 Méně časté
Angioneurotický edém3 Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové
tkáně
Artralgie
Bolest kostí
Myalgie
Bolest končetin
Časté
Vrozené, familiární a genetické vady Akutní porfyrie3 Vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Pyrexie Velmi časté
Zimnice
Onemocnění podobné chřipce
Reakce v místě vpichu
Periferní edém
Časté
Neúčinnost léku3 Není známo
Vyšetření Anti-erytropoetin pozitivní
protilátky
Vzácné
Časté u dialýzy
Zahrnuje arteriální a venózní, fatální a nefatální příhody, jako hluboká žilní trombóza, plicní embolie, trombóza sítnice,
arteriální trombóza (včetně infarktu myokardu), cévní mozková příhoda (včetně trombotické cévní mozkové příhody a
krvácení do mozku), tranzitorní ischemická ataka, trombóza shuntu (včetně dialyzačních zařízení) a trombóza v rámci
arteriovenózního shuntu při aneurysmatu
Viz podčást níže a/nebo bod 4.4.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně případů vyrážky (včetně kopřivky), anafylaktické reakce
a angioedému.

V souvislosti s léčbou epoetiny byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCARs), včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být
život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.4).

Hypertenzní krize s encefalopatií a záchvaty vyžadující okamžitý zásah lékaře a intenzivní péči se
vyskytly při léčbě epoetinem alfa i u pacientů, kteří měli před zahájením léčby normální nebo nízký
krevní tlak. Zvláštní pozornost je nutno věnovat náhlým bodavým bolestem hlavy připomínajícím
migrénu, které mohou být varovným signálem (viz bod 4.4).

Po několika měsících až letech léčby přípravkem EPREX byla velmi vzácně hlášena u <1/10 případů na pacientorok protilátkami zprostředkovaná čistá aplazie červené krevní řady (viz bod 4.4).
Více případů bylo hlášeno po subkutánním podání ve srovnání s intravenózním podáním.

Léčba dospělých pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem

V randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované multicentrické studii byly 4 subjekty
(4,7 %) s trombotickou cévní příhodou - TVE (náhlá smrt, mozková příhoda, embolie a flebitida).
TVE se objevila u pacientů ve skupině s epoetinem alfa během prvních 24 týdnů studie. Ve třech
případech byla TVE potvrzena. V posledním případě (náhlá smrt) nebyla tromboembolická příhoda

potvrzena. Dva subjekty měly signifikantní rizikový faktor (arteriální fibrilaci, srdeční selhání a
tromboflebitidu).

Pediatrická populace s chronickým selháním ledvin na hemodialýze

Expozice pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin na hemodialýze v klinických studiích a
po uvedení přípravku na trh je omezená. U této populace nebyly hlášeny žádné specifické nežádoucí
účinky, které nejsou uvedeny v tabulce výše, ani žádné nežádoucí účinky, které by neodpovídaly
základnímu onemocnění.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Terapeutická šíře epoetinu alfa je značná. Předávkování epoetinem alfa se může projevit příznaky,
které odpovídají vystupňovaným farmakologickým účinkům hormonu. Excesivní vzestup koncentrace
hemoglobinu může vyústit v nutnost provedení flebotomie a v případě potřeby i dalších podpůrných
opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antianemika, jiná antianemika, erytropoetin
ATC kód: B03XA
Mechanismus účinku

Erytropoetin (EPO) je glykoproteinový hormon produkovaný primárně v ledvinách v reakci na
hypoxii, který působí jako klíčový regulátor tvorby erytrocytů (RBC). EPO je zapojen do všech fází
vývoje buněk erytroidní řady, a působí zejména na úrovni erytroidních prekurzorů. Po navázání EPO
na příslušný receptor buněčného povrchu se aktivují signální dráhy, které interferují s apoptózou a
stimulují proliferaci erytroidních buněk. Rekombinantní lidský EPO (epoetin alfa) exprimovaný v
ovariálních buňkách křečíka čínského má shodnou sekvenci 165 aminokyselin s EPO z lidské moči;
obě formy jsou nerozlišitelné pomocí funkčních testů. Zdánlivá molekulová hmotnost erytropoetinu je
32 000 až 40 000 daltonů.

Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje produkci erytrocytů. Receptory pro
erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk.

Farmakodynamické účinky

Zdraví dobrovolníci

Po jednorázových dávkách epoetinu alfa (20 000 až 160 000 IU subkutánně) byla pozorována na
dávce závislá odpověď u vyšetřovaných farmakodynamických markerů, včetně: retikulocytů,
erytrocytů a hemoglobinu. U změn v procentuálním zastoupení retikulocytů byl pozorován definovaný
profil závislosti koncentrace na čase s maximem a návratem k výchozímu stavu. Méně definovaný

profil byl pozorován u erytrocytů a hemoglobinu. Obecně se všechny farmakodynamické markery
zvyšovaly lineárně s dávkou a dosáhly maximální odpovědi při nejvyšších hladinách dávek.

Další farmakodynamické studie hodnotily dávku 40 000 IU jednou týdně oproti dávce 150 IU / kg
3krát týdně. I přes rozdíly v profilech závislosti koncentrace na čase byla farmakodynamická odezva
(měřená změnami v procentuálním podílu retikulocytů, hemoglobinu a celkového počtu erytrocytů)
podobná mezi oběma uvedenými režimy. Další studie srovnávala režim 40 000 IU epoetinu alfa
jednou týdně s dávkami jednou za 2 týdny v rozmezí od 80 000 do 120 000 IU subkutánně. Na základě
výsledků těchto farmakodynamických studií na zdravých dobrovolnících se celkově zdá, že dávkovací
schéma 40 000 IU jednou týdně je účinnější z hlediska tvorby erytrocytů než režimy jednou za týdny, i přes pozorovanou podobnost v tvorbě retikulocytů mezi režimem jednou týdně a jednou za týdny.

Chronické selhání ledvin

Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje tvorbu erytrocytů u anemických pacientů s chronickým
selháním ledvin, včetně dialyzovaných pacientů a pacientů s predialýzou. Prvním důkazem o léčebné
odpovědi na epoetin alfa je zvýšení počtu retikulocytů během 10 dnů, následované zvýšením počtu
erytrocytů, hemoglobinu a hematokritu, obvykle v rozmezí 2 až 6 týdnů. Odpověď hemoglobinu se liší
mezi pacienty a může být ovlivněna zásobami železa a přítomností souběžně se vyskytujících
zdravotních problémů.

Anemie v důsledku chemoterapie

Bylo prokázáno, že epoetin alfa podávaný 3krát týdně nebo jednou týdně zvyšuje hladinu
hemoglobinu a snižuje potřebu transfuze po prvním měsíci léčby u anemických pacientů s nádorovým
onemocněním, kteří podstupují chemoterapii.

Ve studii srovnávající dávkovací režimy 150 IU/kg, 3krát týdně a 40 000 IU jednou týdně u zdravých
subjektů a u anemických pacientů s nádorovým onemocněním byly zjištěny podobné časové profily
změn procentuálního zastoupení retikulocytů, hemoglobinu a celkového počtu erytrocytů mezi oběma
dávkovacími režimy jak u zdravých subjektů, tak i u anemických pacientů s nádorovým
onemocněním. AUC příslušných farmakodynamických parametrů byly podobné mezi dávkovacími
režimy 150 IU/kg 3krát týdně resp. 40 000 IU jednou týdně u zdravých subjektů i u anemických
pacientů s nádorovým onemocněním.

Dospělí chirurgičtí pacienti v programu předoperačního autologního odběru

Bylo prokázáno, že epoetin alfa stimuluje tvorbu erytrocytů za účelem zvýšení odběru autologní krve
a omezení poklesu hemoglobinu u dospělých pacientů s plánovanou velkou operací, u kterých se
nepředpokládá odběr v rozsahu kompletní perioperační potřeby krve. Nejvýraznější účinky byly
pozorovány u pacientů s nízkou hladinou hemoglobinu (≤ 13 g/dl).

Léčba dospělých pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací

U pacientů s plánovanou velkou ortopedickou operací a s hladinou hemoglobinu před léčbou >10 až ≤
13 g/dl bylo prokázáno, že epoetin alfa snižuje riziko alogenní transfuze a urychluje regenerace
erytroidních buněk (zvýšená hladina hemoglobinu, hematokritu a zvýšený počet retikulocytů).

Klinická účinnost a bezpečnost

Chronické selhání ledvin

Epoetin alfa byl zkoumán v klinických studiích u dospělých anemických pacientů s CRF, včetně
hemodialyzovaných pacientů a pacientů, kteří dosud nepodstoupili hemodialýzu, z hlediska léčby
anemie a udržení hematokritu v cílovém rozmezí koncentrace 30 až 36 %.


V klinických hodnoceních s počátečními dávkami 50 až 150 IU/kg 3krát týdně přibližně 95 % všech
pacientů odpovědělo klinicky významným zvýšením hematokritu. Po cca dvou měsících léčby byli
prakticky všichni pacienti nezávislí na transfuzi. Po dosažení cílové hodnoty hematokritu byla
udržovací dávka individuálně přizpůsobena u každého pacienta.

Ve třech nejrozsáhlejších klinických studiích provedených u dospělých pacientů na dialýze činil
medián udržovací dávky nutné k udržení hematokritu v rozmezí 30 až 36 % přibližně 75 IU/kg 3krát
týdně.

Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii hodnotící kvalitu života u pacientů
s CRF na hemodialýze bylo prokázáno klinicky a statisticky významné zlepšení u pacientů léčených
epoetinem alfa ve srovnání s placebovou skupinou z hlediska parametrů únavy, fyzických příznaků,
vztahů a deprese (dotazník pro onemocnění ledvin Kidney Disease Questionnaire) po šesti měsících
léčby. Pacienti ze skupiny léčené epoetinem alfa byli dále zařazeni do otevřené prodloužené studie, v
níž bylo prokázáno zlepšení kvality života, které se udrželo po dobu dalších 12 měsíců.

Dospělí pacienti s renální insuficiencí, kteří nejsou dosud dialyzováni

V klinických hodnoceních prováděných u pacientů s CRF, kteří nebyli léčeni dialýzou, ale byli léčeni
epoetinem alfa, byla průměrná doba trvání léčby téměř pět měsíců. Tito pacienti reagovali na terapii
epoetinem alfa podobným způsobem, jaký byl pozorován u pacientů na dialýze. U pacientů s CRF
neléčených dialýzou bylo prokázáno na dávce závislé a trvalé zvýšení hematokritu po podání epoetinu
alfa buď intravenózní, nebo subkutánní cestou. Nezávisle na způsobu podání epoetinu alfa byly
zaznamenány podobné míry nárůstu hematokritu. U dávek epoetinu alfa 75 až 150 IU/kg týdně bylo
prokázáno udržení hematokritu v rozmezí 36 až 38 % po dobu až šesti měsíců.

Ve dvou studiích s prodlouženým dávkovacím intervalem přípravku EPREX (aplikace 3krát týdně,
jednou týdně, jednou za 2 týdny a jednou za 4 týdny) se při prodloužení intervalů mezi jednotlivými
dávkami u některých pacientů neudržely adekvátní hladiny hemoglobinu a pacienti dosáhli
protokolem definovaná kritéria pro vystoupení ze studie (0% u skupiny s aplikací jednou týdně, 3,7%
u skupiny s aplikací jednou za 2 týdny a 3,3% u skupiny s aplikací jednou za 4 týdny).

V randomizované prospektivní studii (CHOIR) bylo hodnoceno 1 432 anemických pacientů s
chronickým selháním ledvin, kteří nepodstupovali dialýzu. Pacienti byli přiřazeni k léčbě epoetinem
alfa s cílem udržet hladinu hemoglobinu 13,5 g /dl (vyšší než doporučená koncentrace hemoglobinu)
nebo 11,3 g/dl. Závažné kardiovaskulární příhody (úmrtí, infarkt myokardu, cévní mozková příhoda
nebo hospitalizace z důvodu srdečního selhání) se vyskytly u 125 (18 %) ze 715 pacientů ve skupině s
vyšší cílovou hladinou hemoglobinu oproti 97 (14 %) ze 717 pacientů ve skupině s nižší hladinou
hemoglobinu (poměr rizik [HR] 1,3; 95% CI: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií u epoetinů byly provedeny u pacientů s chronickým
selháním ledvin (na dialýze, bez dialýzy, u pacientů s diabetem nebo bez diabetu). Byla pozorována
tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli příčin, kardiovaskulárních a
cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu
diabetu nebo dialýzy (viz body 4.2 a 4.4).

Léčba pacientů s anemií v důsledku chemoterapie

Epoetin alfa byl studován v klinických hodnoceních u anemických dospělých onkologických pacientů
s lymfoidními a solidními nádory, a u pacientů na různých chemoterapeutických režimech, včetně
režimů obsahujících platinu a režimů bez platiny. V těchto studiích bylo prokázáno, že epoetin alfa
podávaný 3krát týdně a jednou týdně zvyšuje koncentrace hemoglobinu a snižuje potřebu transfuze po
prvním měsíci léčby u anemických pacientů s nádorovým onemocněním. V některých studiích byla po
dvojitě zaslepené fázi realizována otevřená fáze, během níž všichni pacienti dostávali epoetin alfa a
byla pozorována doba udržení účinku.


Dostupné důkazy naznačují, že pacienti s hematologickými malignitami resp. solidními nádory reagují
na léčbu epoetinem alfa ekvivalentně, stejně jako pacienti s nádorovou infiltrací resp. bez infiltrace
kostní dřeně. V chemoterapeutických studiích byla prokázána srovnatelná intenzita chemoterapie ve
skupině s epoetinem alfa a v placebové skupině na základě obdobné plochy pod časovou křivkou
neutrofilů u pacientů léčených epoetinem alfa a pacientů léčených placebem, stejně jako na základě
podobného poměru pacientů ve skupině léčené epoetinem alfa a skupině užívající placebo, kde
absolutní počet neutrofilů klesl pod 1000 resp. 500 buněk/μl.

V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii se zařazenými anemickými pacienty s různými nemyeloidními malignitami, léčenými chemoterapií bez použití
derivátů platiny, bylo prokázáno signifikantní snížení průvodních příznaků anemie (např. únavy,
snížené energie a snížené aktivity). Údaje byly hodnoceny dle těchto klasifikací: Functional
Assessment of Cancer Therapy-Aneamia (FACT-An) obecná klasifikace, FACT-An klasifikace
hodnotící únavu a Cancer Linar Analogue Scale (CLAS). Výsledky dvou dalších, méně rozsáhlých,
randomizovaných, placebem kontrolovaných studií neprokázaly signifikantní zvýšení parametrů
kvality života dle klasifikace EORTC-QLQ-C30 nebo CLAS.

Přežití a progrese nádoru byly sledovány v pěti velkých kontrolovaných studiích celkově zahrnujících
833 pacientů, z nichž čtyři studie byly dvojitě zaslepené, placebem kontrolované a jedna studie byla
otevřená. Do studií byli zařazeni jak pacienti s nádorovým onemocněním léčení chemoterapií (dvě
studie), tak i pacienti, u kterých není léčba látkami stimulujícími erytropoézu (ESA) indikována:
anemie u pacientů s nádorovým onemocněním, kteří nejsou léčeni chemoterapií, a pacienti s nádory
hlavy a krku léčení radioterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla > 13 g/dl, ve zbývajících třech
studiích byla 12 – 14 g/dl. V otevřené studii nebyl zjištěn rozdíl v celkovém přežití mezi pacienty
léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolní skupinou. Ve čtyřech placebem
kontrolovaných studiích se poměr rizika pro celkové přežití pohyboval v rozmezí 1,25 a 2,47 ve
prospěch kontrolní skupiny. V těchto studiích došlo, v porovnání s kontrolní skupinou, ke
konzistentnímu neobjasněnému statisticky významnému zvýšení mortality u pacientů s anemií
spojenou s různými běžnými nádory, kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledné
celkové přežití v těchto studiích nemůže být uspokojivě vysvětleno rozdíly ve výskytu trombózy a
souvisejících komplikací mezi skupinou s rekombinantním lidským erytropoetinem a kontrolní
skupinou.

Byla rovněž provedena analýza údajů z 53 kontrolovaných klinických hodnocení s několika epoetiny u
více než 13 900 onkologických pacientů (chemoterapie, radioterapie, chemoradioterapie nebo
neléčení). Meta-analýza údajů celkového přežití vygenerovala odhad míry rizika přežití na 1,06 ve
prospěch kontrolních skupin (95 % CI: 1,00, 1,12; celkem 53 studií a 13 933 pacientů) a u
onkologických pacientů léčených chemoterapií byla míra celkového rizika1,04 (95 % CI: 0,97, 1,11;
celkem 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy rovněž ukázaly konzistentní a významné zvýšení
relativního rizika tromboembolických příhod u onkologických pacientů léčených rekombinantním
lidským erythropoetinem (viz bod 4.4).

Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická klinická studie u 2098 anemických žen
s metastatickou rakovinou prsu, které byly léčeny první nebo druhou linií chemoterapie. Tato studie
noninferiority byla navržena tak, aby vyloučila 15% nárůst rizika progrese nádoru nebo úmrtí u
pacientek, které byly léčené epoetinem alfa v kombinaci se standardní léčbou (SOC = standard of
care) ve srovnání se skupinou pacientek léčených standardní léčbou samotnou. Po ukončení klinické
fáze studie byl medián přežití bez progrese onemocnění (PFS = progression free survival) na základě
vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícím byl 7,4 měsíce v každém rameni (HR 1,09; 95 % CI:
0,99; 1,20). Z dosaženého výsledku vyplývá, že cíl studie nebyl splněn. Transfuze erytrocytů byla
podána u signifikantně nižšího počtu pacientek v rameni s epoetinem alfa spolu se standardní léčbou a
to u 5,8 % oproti 11,4 % u pacientek léčených samotnou standardní léčbou. Výskyt trombotické
vaskulární příhody byl zaznamenán u podstatně vyššího počtu pacientek v rameni epoetin alfa plus
standardní léčba oproti rameni se samotnou standardní léčbou, a to 2,8 % oproti 1,4 %. V době finální
analýzy bylo hlášeno 1653 úmrtí. Medián celkového přežití ve skupině s epoetinem alfa spolu se
standardní léčbou byl 17,8 měsíců oproti 18 měsícům u skupiny pacientek léčených standardní léčbou
samotnou (HR 1,07, 95% CI: 0,97, 1,18). Medián doby progrese onemocnění (TTP) na základě

vyhodnocení progrese onemocnění zkoušejícím (PD) byl 7,5 měsíce ve skupině s epoetinem alfa spolu
se standardní léčbou a 7,5 měsíce ve skupině se standardní léčbou samotnou (HR 1,099; 95 % CI:
0,998; 1,210). Medián doby progrese onemocnění stanovený na základě hodnocení nezávislé hodnotící
komise (IRC) byl 8,0 měsíců ve skupině s epoetinem alfa spolu se standardní léčbou a 8,3 měsíců ve
skupině se standardní léčbou samotnou (HR 1,033; 95 % CI: 0,924; 1,156).

Program autologního odběru

Účinek epoetinu alfa z hlediska usnadnění odběru autologní krve u pacientů s nízkým hematokritem
(≤ 39% a bez anemie v důsledku nedostatku železa) s naplánovanou velkou ortopedickou operací byl
hodnocen v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii zahrnující 204 pacientů, a v jednoduše
zaslepené placebem kontrolované studii zahrnující 55 pacientů.

Ve dvojitě zaslepené studii byli pacienti léčeni epoetinem alfa 600 IU/kg nebo placebem intravenózně
jednou denně každé 3-4 dny po dobu 3 týdnů (celkem 6 dávek). V průměru se u pacientů léčených
epoetinem alfa podařilo získat signifikantně více jednotek krve (4,5 jednotek) než u pacientů
užívajících placebo (3,0 jednotky).

V jednoduše zaslepené studii byli pacienti léčeni epoetinem alfa 300 IU/kg nebo 600 IU/kg nebo
placebem intravenózně jednou denně každé 3-4 dny po dobu 3 týdnů (celkem 6 dávek). U pacientů
léčených epoetinem alfa se rovněž podařilo získat signifikantně více jednotek krve (epoetin alfa IU / kg = 4,4 jednotek; epoetin alfa 600 IU / kg = 4,7 jednotek) než u pacientů léčených placebem (2,jednotek).

Léčba epoetinem alfa snížila riziko expozice alogenní krvi o 50 % ve srovnání s pacienty, kteří
nedostávali epoetin alfa.

Plánovaná velká ortopedická operace

Účinek epoetinu alfa (300 IU/kg nebo 100 IU/kg) na expozici alogenní krevní transfuzi byl hodnocen
v placebem kontrolovaném, dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení u dospělých pacientů bez
deficitu železa s plánovanou velkou ortopedickou operací kyčle nebo kolenního kloubu. Epoetin alfa
byl podáván subkutánně po dobu 10 dnů před operací, v den operace a po dobu čtyř dnů po operaci.
Pacienti byli stratifikováni podle výchozí hodnoty hemoglobinu (≤ 10 g/dl, > 10 až ≤ 13 g/dl a
> 13 g/dl).

Epoetin alfa 300 IU/kg významně snížil riziko alogenní transfuze u pacientů s hladinou hemoglobinu
před léčbou > 10 až ≤ 13 g/dl . Transfuze byla zapotřebí u 16 % pacientů léčených epoetinem alfa IU/kg, u 23 % pacientů léčených epoetinem alfa 100 IU/kg a u 45 % pacientů léčených placebem.

Otevřená studie s paralelními skupinami zahrnující dospělé pacienty bez deficitu železa s hladinou
hemoglobinu před léčbou ≥ 10 až ≤ 13 g/dl, u nichž byla naplánována velká ortopedická operace
kyčelního nebo kolenního kloubu, srovnávala režim epoetinu alfa 300 IU/kg subkutánně jednou denně
po dobu 10 dní před operací, v den operace a po dobu čtyř dnů po operaci s režimem epoetinu alfa IU/kg podkožně jednou týdně po dobu 3 týdnů před operací a v den operace.
Ve skupině užívající epoetin alfa v dávce 600 IU/kg jednou týdně bylo pozorováno dvojnásobné
zvýšení hladiny hemoglobinu (1,44 g/dl) za dobu od začátku předléčení do doby operace než ve
skupině užívající 300 IU/kg denně (0,73 g/dl). Po celé pooperační období byly průměrné hladiny
hemoglobinu v obou léčebných skupinách obdobné.

Erytropoetická odpověď na léčbu pozorovaná v obou léčebných ramenech vedla k obdobné četnosti
transfuzí (16 % ve skupině 600 IU/kg jednou týdně a 20 % ve skupině 300 IU/kg jednou denně).

Léčba dospělých pacientů s MDS v nízkém nebo středním I riziku

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie hodnotící účinnost a
bezpečnost epoetinu alfa u dospělých anemických pacientů s MDS s nízkým nebo středním I rizikem.


Subjekty byly stratifikovány při úvodním vyšetření podle hodnoty sérového erytropoetinu (sEPO) a
stavu před transfuzí. Klíčová výchozí charakteristika pacientů ve stratu s hodnotou sEPO <200 mU/ml
je uvedena v tabulce níže.

Výchozí charakteristika subjektů s sEPO < 200 mU/ml při úvodním vyšetření

Randomizováno
Epoetin alfa Placebo
Celkem (N)b 85a Počet pacientů sEPO < 200 mU/ml při
úvodním vyšetření (N)
71
Hemoglobin (g/l)
N 71 Průměr 92,1 (8,57) 92,1 (8,51)
Medián 94,0 96, Rozsah (71; 109) (69; 105)
95% CI pro průměr (90,1; 94,1) (89,3; 94,9)

Předchozí transfuze
N 71 Ano 31 (43,7 %) 17 (43,6 %)
≤ 2 RBC jednotek 16 (51,6 %) 9 (52,9 %)
>2 a ≤ 4 RBC jednotek 14 (45,2 %) 8 (47,1 %)
>4 RBC jednotek 1 (3,2 %) Ne 40 (56,3 %) 22 (56,4 %)

a jeden subjekt neměl hodnoty EPO
b ve stratu s ≥ 200 mU/ml bylo 13 subjektů ve skupině s epoetinem alfa a 6 subjektů ve skupině s
placebem

Erytroidní odpověď na léčbu byla definována v souladu s IWG 2006 kritérii jako zvýšení hladiny
hemoglobinu o ≥ 1,5 g/dl od výchozího stavu nebo snížení počtu transfuzí erytrocytů v absolutním
čísle alespoň o 4 každých 8 týdnů v porovnání s 8 týdny před výchozím stavem a přetrvávání
odpovědi po dobu alespoň 8 týdnů.
Erytroidní odpověď na léčbu během prvních 24 týdnů studie byla demonstrována na 27/85 (31,8 %)
subjektech ve skupině léčené epoetinem alfa v porovnání s 2/45 (4,4 %) subjekty ve skupině s
placebem (p< 0,001). Všichni respondéři byli ve stratu sEPO < 200 mU/ml stanoveném při úvodním
vyšetření. V tomto stratu, 20 subjektů ze 40 (50 %) bez předchozí transfuze demonstrovalo erytroidní
odpověď na léčbu během prvních 24 týdnů v porovnání se skupinou po předchozí transfuzi (22,6 %) (dva subjekty po předchozí transfuzi dosáhly primárního endpointu založeném na redukci
počtu transfundovaných RBC, s absolutním počtem alespoň 4 jednotky každých 8 týdnů ve srovnání s
týdny před výchozím stavem).

Medián doby od výchozí hodnoty do první transfuze byl statisticky významně delší v léčebné skupině
s epoetinem alfa oproti skupině s placebem (49 vs. 37 dnů; p=0,046). Po čtyřech týdnech léčby byl čas
u skupiny s epoetinem alfa do první transfuze dále zvýšen (142 vs. 50 dní, p = 0,007).
Procento subjektů, kteří v léčebné skupině dostali transfuzi se snížilo z 51,8 % v 8 týdnech před
výchozí hodnotou na 24,7 % mezi 16. a 24. týdnem, v porovnání se skupinou s placebem, kde se ve
stejné době zvýšilo procento z 48,9 % na 54,1%.

Pediatrická populace

Chronické selhání ledvin

Epoetin alfa byl hodnocen v otevřené, nerandomizované, 52týdenní klinické studii s otevřeným
dávkovým rozmezím u dětských pacientů s CRF léčených hemodialýzou. Medián věku pacientů
zařazených do studie činil 11,6 roků (rozmezí 0,5 - 20,1 roků).


Epoetin alfa byl podáván v dávce 75 IU/kg/týden intravenózně ve 2 nebo 3 dílčích dávkách po dialýze,
titrován po 75 IU/kg/týden v intervalu 4 týdnů (až do maxima 300 IU/kg/týden) s cílem dosáhnout
zvýšení hladiny hemoglobinu o 1 g/dl/měsíc. Požadované rozmezí koncentrace hemoglobinu činilo 9,až 11,2 g/dl. Hladiny koncentrací hemoglobinu dosáhlo 81 % pacientů. Medián doby potřebné k
dosažení cílové hladiny byl 11 týdnů a medián dávky při dosažení cíle činil 150 IU/kg/týden. Ze všech
pacientů, kteří dosáhli tohoto cíle, užívalo 90 % dávkovací režim 3krát týdně.

Po 52 týdnech zůstalo ve studii 57 % pacientů, kteří užívali dávku o mediánu 200 IU/kg/týden.

Klinické údaje pro subkutánní podání u dětí jsou omezené. V 5 malých, otevřených, nekontrolovaných
klinických studiích (počet pacientů v rozmezí od 9 - 22, celkem N =72) byl epoetin alfa podáván
subkutánně dětem v počáteční dávce 100 IU/kg/týden až 150 IU/kg/týden s možností zvýšení dávky na
300 IU/kg/týden. V těchto studiích byla většina pacientů predialyzovaných (N = 44), 27 pacientů bylo
na peritoneální dialýze a 2 byli na hemodialýze ve věkovém rozmezí 4 měsíce až 17 let. Všeobecně
tyto studie mají metodologická omezení, ale léčba byla spojena s pozitivními trendy k vyšší hladině
hemoglobinu. Nebyly hlášeny neočekávané nežádoucí účinky (viz bod 4.2).

Anemie vyvolaná chemoterapií

Epoetin alfa 600 IU/kg (podávaný jednou týdně intravenózně nebo subkutánně) byl hodnocen
v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 16týdenní klinické studii a
v radomizované, kontrolované, otevřené, 20týdenní klinické studii u pediatrických pacientů s anemií,
podstupujících myelosupresivní chemoterapii k léčbě různých nemyeloidních malignit v dětském
věku.

V 16týdenní studii (n = 222) nebyl hlášen pacienty nebo rodiči žádný statisticky významný účinek dle
PedsQL (Paediatric Quality of Life Inventory) nebo Cancer Module scores u pacientů léčených
epoetinem alfa v porovnání s placebem (primární cíl hodnocení účinnosti). Navíc, nebyl pozorován
statistický rozdíl mezi pacienty ve skupině dostávající epoetin alfa a placebo v potřebě pRBC
transfuze.

Ve 20týdenní studii (n = 225) nebyl pozorován žádný významný rozdíl v primárním cíli hodnocení
účinnosti, tj. v poměru pacientů vyžadujících transfuzi erytrocytů po 28 dnech (62 % pacientů
léčených epoetinem alfa v porovnání s 69 % pacientů léčenými standardní terapií).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po subkutánní injekci dosahují sérové hladiny epoetinu alfa svého maxima v době 12 až 18 hodin po
podání dávky. Po opakovaném podávání dávky 600 IU/kg subkutánně jednou týdně nedocházelo k
akumulaci.

Absolutní biologická dostupnost po subkutánní injekcí epoetinu alfa u zdravých dobrovolníků je
přibližně 20 %.

Distribuce


Průměrný distribuční objem u zdravých subjektů činil 49,3 ml/kg po intravenózních dávkách 50 a IU/kg. Po intravenózním podání epoetinu alfa u pacientů s chronickým selháním ledvin se distribuční
objem pohyboval v rozmezí 57 až 107 ml/kg po podání jedné dávky (12 IU/kg) resp. 42 až 64 ml/kg
po opakovaném podávání (48 až 192 IU/kg). To znamená, že distribuční objem je nepatrně vyšší než
plasmatický objem.

Eliminace

Biologický poločas epoetinu alfa po opakovaném intravenózním podání činí u zdravých osob přibližně
hodiny. V případě podkožního podání u zdravých subjektů činí poločas přibližně 24 hodin.

Průměrná hodnota CL/F pro dávky 150 IU/kg 3krát týdně a 40 000 IU jednou týdně u zdravých
subjektů činila 31,2 resp. 12,6 ml/h/kg. Průměrná hodnota CL/F pro režimy 150 IU/kg, 3krát týdně a
40 000 IU jednou týdně u anemických pacientů s nádorovým onemocněním činila 45,8 resp. 11,ml/h/kg. U většiny anemických pacientů s nádorovým onemocněním léčených cyklicky chemoterapií
byla hodnota CL/F nižší po subkutánní dávce 40 000 IU jednou týdně a 150 IU/kg 3krát týdně v
porovnání s hodnotami u zdravých subjektů.

Linearita/Nelinearita

Po intravenózním podání 150 a 300 IU/kg 3krát týdně bylo u zdravých jedinců pozorováno zvýšení
sérové koncentrace epoetinu alfa úměrné velikosti dávky. Subkutánní podání jednorázové dávky až 2 400 IU/kg epoetinu alfa vedlo k lineárnímu vztahu mezi průměrnou hodnotou Cmax a dávkou a
mezi průměrnou hodnotou AUC a dávkou. U zdravých jedinců byl zaznamenán inverzní vztah mezi
zdánlivou clearance a dávkou.

Ve studiích hodnotících prodloužení dávkovacího intervalu (40 000 IU jednou týdně a 80 000,
100 000 a 120 000 IU jednou za 2 týdny) byl pozorován lineární vztah mezi průměrnou hodnotou Cmax
a dávkou, který však nebyl úměrný dávce, a mezi průměrem AUC a dávkou v rovnovážném stavu.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Epoetin alfa vykazuje na dávce závislý účinek na hematologické parametry, který je nezávislý na cestě
podání.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s chronickým selháním ledvin byl po opakovaném intravenózním podání
epoetinu alfa hlášen biologický poločas přibližně 6,2 až 8,7 hodin. Farmakokinetický profil epoetinu
alfa u dětí a dospívajících se zdá být podobný jako u dospělých.

Farmakokinetické údaje u novorozenců jsou omezené.

Ve studii se 7 předčasně narozenými novorozenci s velmi nízkou porodní váhou a 10 zdravými
dospělými, byl po intravenózním podání erytropoetinu zaznamenán přibližně 1,5 až 2krát vyšší
distribuční objem a přibližně 3krát vyšší clearance u předčasně narozených novorozenců v porovnání
se zdravými dospělými.

Poškození ledvin

U pacientů s chronickým selháním ledvin je biologický poločas po intravenózním podání epoetinu alfa
mírně prodloužen, přibližně na 5 hodin, ve srovnání se zdravými jedinci.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V toxikologických studiích s opakovaným podáním dávky u psů a laboratorních potkanů, avšak nikoli
u opic, bylo podání epoetinu alfa spojeno se subklinickou fibrózou kostní dřeně. Fibróza kostní dřeně

je známá komplikace chronického renálního selhání u lidí a může být spojována se sekundárním
hyperparathyreoidismem nebo dosud neznámými faktory. Ve studii s hemodialyzovanými pacienty
léčenými epoetinem alfa po dobu tři roky nedošlo ke zvýšení incidence fibrózy kostní dřeně v
porovnání se srovnatelnou kontrolní skupinou dialyzovaných pacientů, kteří nebyli léčeni epoetinem
alfa.

Epoetin alfa neindukoval genové mutace u bakterií (Amesův test), chromozomové aberace v savčích
buňkách, žádná poškození v mikronukleu myší ani genové mutace na lokus HGPRT.

Dlouhodobé studie karcinogenity nebyly prováděny. V literatuře existují nejednoznačné zprávy
založené na sledování lidských nádorových buněk in vitro, které naznačují, že erytropoetiny mohou
hrát roli v proliferaci tumorů. Tyto zprávy však mají nejistý klinický význam.

V buněčných kulturách odvozených z buněk lidské kostní dřeně epoetin alfa stimuluje specificky
erytropoézu a neovlivňuje tvorbu bílých krvinek. Cytotoxické účinky epoetinu alfa na buňky kostní
dřeně nebyly zaznamenány.

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že epoetin alfa snižuje fetální hmotnost, prodlužuje osifikaci
a zvyšuje fetální mortalitu při podání v týdenních dávkách, které dvacetinásobně převyšují
doporučenou týdenní dávku určenou pacientovi. Tyto změny jsou interpretovány jako sekundárně
vzniklé v důsledku sníženého nárůstu maternální tělesné hmotnosti a jejich význam pro člověka není
znám, vzhledem k hladině terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

polysorbát glycin
voda pro injekci
dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného
chlorid sodný

6.2 Inkompatibility

Vzhledem k absenci studií kompatibility nelze tento přípravek podávat společně s jinými léčivými
přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Toto teplotní rozmezí musí být přísně dodržováno až do
podání pacientovi. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte
před mrazem. Před použitím neprotřepávejte!

Pokud je přípravek používán v rámci ambulantní péče, může být vyjmut z chladničky a uchováván bez
možnosti navrácení do chladničky, při teplotě do 25 °C nejdéle 3 dny. Pokud léčivý přípravek nebude
použit do konce tohoto období, musí být zlikvidován.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Druh obalu
Předplněná jednorázová skleněná stříkačka s plastovým pístem (opatřeným teflonovým uzávěrem) a
s ocelovou jehlou chráněnou pevným krytem (kaučuk pokrytý polypropylenovou vrstvou) a
bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát) připojeným ke stříkačce.

Velikost balení
EPREX 200 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,5 ml (1 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

EPREX 400 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,5 ml (2 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

EPREX 1 000 IU/0,1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,3 ml (3 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

0,4 ml (4 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

0,5 ml (5 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

0,6 ml (6 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

0,8 ml (8 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

1,0 ml (10 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 6 kusech.

EPREX 40 000 IU/ml, injekční roztok v předplněné injekční stříkačce
0,5 ml (20 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

0,75 ml (30 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem
(teflonem potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní

kaučuk [derivát latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS
(polykarbonát) připojeným ke stříkačce, velikost balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

1,0 ml (40 000 IU) injekčního roztoku v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístem (teflonem
potažený kaučuk) a jehlou chráněnou pevným krytem (vrstva obsahuje suchý přírodní kaučuk [derivát
latexu] s polypropylenovou zátkou) a bezpečnostním nástavcem PROTECS (polykarbonát)
připojeným ke stříkačce, velikost balení po 1, 4 nebo 6 kusech.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nepodávejte intravenózní infuzí nebo spolu s roztoky jiných léků.

Před použitím ponechte předplněné injekční stříkačky stát do dosažení pokojové teploty. To obvykle
trvá 15 až 30 minut.

Přípravek nemá být použit, a má být zlikvidován
• pokud je porušen uzávěr,
• pokud je roztok zabarven nebo obsahuje viditelné částice,
• pokud víte, že roztok byl, nebo se domníváte, že mohl být nedopatřením zmražen,
• při poruše chladničky.

Přípravek je určen k jednorázovému použití. Z každé injekční stříkačky použijte vždy pouze jednu
dávku přípravku EPREX. Pokud je potřebná pouze částečná dávka přípravku, je nutné před stlačením
pístu k požadované značce sejmout kryt stříkačky a před použitím přípravku odstranit přebytečný
roztok. Viz bod 3 Jak se EPREX používá (Pokyny, jak si podávat injekci přípravku EPREX
samostatně) příbalové informace.

Předplněné injekční stříkačky jsou opatřeny bezpečnostním nástavcem PROTECS, který pomáhá
předejít poranění způsobenému použitou jehlou. Příbalová informace obsahuje podrobný návod
k zacházení s předplněnými injekčními stříkačkami opatřenými bezpečnostním nástavcem PROTECS.

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag s.r.o.
Walterovo náměstí 158 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EPREX 200 IU/0,1 ml: 12/161/89-A/C
EPREX 400 IU/0,1 ml: 12/161/89-B/C
EPREX 1 000 IU/0,1 ml: 12/161/89-C/C
EPREX 40 000 IU/ml: 12/326/00-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

EPREX 200 IU; EPREX 400 IU; EPREX 1 000 IU
Datum první registrace: 19.6.Datum posledního prodloužení registrace: 23.2.

EPREX 40 000 IU
Datum první registrace: 7. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 9.3.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 10.