DULSEVIA -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dulsevia 30 mg enterosolventní tvrdé tobolky
Dulsevia 60 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje duloxetinum 30 mg (jako duloxetin-hydrochlorid).
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje duloxetinum 60 mg (jako duloxetin-hydrochlorid).

Pomocná látka se známým účinkem: sacharosa.
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka 30 mg obsahuje až 43 mg sacharosy.
Jedna enterosolventní tvrdá tobolka 60 mg obsahuje až 87 mg sacharosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka

30 mg: Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce velikosti 3 (průměrná délka: 15,9 mm).
Tělo tobolky je bílé a víčko tmavě modré. Na těle tobolky je černou barvou natištěno „30“.
60 mg: Bílé až téměř bílé pelety v tvrdé želatinové tobolce velikosti 1 (průměrná délka: 19,4 mm).
Tělo tobolky je žlutozelené a víčko tmavě modré. Na těle tobolky je černou barvou natištěno „60“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba depresivní poruchy.
Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti.
Léčba generalizované úzkostné poruchy.

Přípravek Dulsevia je indikován k léčbě dospělých.
Další informace viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba depresivní poruchy
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti hodnoceny dávky vyšší než 60 mg až do maximální dávky
120 mg/den. Neexistuje však žádný klinický důkaz, který by naznačoval, že pacientům nereagujícím
na počáteční doporučenou dávku prospěje její zvyšování.

Odpověď na léčbu lze obvykle pozorovat po 2-4 týdnech léčby.

Po stabilizaci antidepresivní odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby
se zabránilo relapsu. U pacientů odpovídajících na léčbu duloxetinem a s anamnézou opakovaných
depresivních epizod může být zvážena další dlouhodobá léčba v dávce od 60 do 120 mg/den.


Léčba generalizované úzkostné poruchy
Doporučená zahajovací dávka u pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou je 30 mg jednou
denně, nezávisle na jídle. U pacientů bez dostatečné odpovědi má být dávka zvýšena na 60 mg/den,
což je obvyklá udržovací dávka u většiny pacientů.

U pacientů s průvodní depresivní poruchou je zahajovací a udržovací dávka 60 mg jednou denně (viz
také výše uvedené doporučené dávkování).

Dávky do 120 mg denně byly prokázány jako účinné a byly hodnoceny z hlediska bezpečnosti
v klinických studiích. U pacientů může být v případě nedostatečné odpovědi na dávku 60 mg zváženo
zvýšení dávky až na 90 nebo 120 mg. Zvyšování dávky má být založeno na klinické odpovědi
a snášenlivosti.

Po stabilizaci terapeutické odpovědi se doporučuje pokračovat v léčbě po dobu několika měsíců, aby
se zabránilo relapsu.

Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti
Počáteční a doporučená udržovací dávka je 60 mg jednou denně nezávisle na jídle. V klinických
studiích byly z hlediska bezpečnosti vyhodnocovány dávky vyšší než 60 mg (do maximální dávky
120 mg/den) v rovnoměrně rozdělených dávkách. Plazmatické koncentrace duloxetinu vykazují
velkou interindividuální variabilitu (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostatečně nereagují na léčbu
dávkou 60 mg, může být prospěšné zvýšení dávky.

Odpověď na léčbu má být vyhodnocena po dvou měsících. U pacientů s nedostatečnou počáteční
odpovědí je po této době již další odpověď nepravděpodobná.

Přínos léčby má být pravidelně (nejméně každé tři měsíce) vyhodnocován (viz bod 5.1).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Pouze vyšší věk není u starších pacientů důvodem pro úpravu dávkování. Nicméně stejně jako
u jiných přípravků je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů, zejména při podávání
přípravku Dulsevia v dávce 120 mg denně při léčbě depresivní poruchy nebo generalizované úzkostné
poruchy, kde jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Dulsevia nesmí užívat pacienti s onemocněním jater, které způsobuje zhoršení jaterních
funkcí (viz body 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu je 30 až
80 ml/min) není třeba dávkování upravovat. Přípravek Dulsevia nesmí užívat pacienti s těžkou
poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min, viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Duloxetin se nemá užívat u dětí a dospívajících ve věku do 18 let k léčbě depresivní poruchy
vzhledem k nejistotě ohledně bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1).

Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě generalizované úzkostné poruchy u pediatrických pacientů
ve věku 7-17 let nebyla stanovena. Aktuální dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2.

Bezpečnost a účinnost duloxetinu při léčbě diabetické periferní neuropatické bolesti nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.

Ukončení léčby

Léčba nemá být ukončena náhle. Při ukončování léčby přípravkem Dulsevia má být dávka snižována
postupně v průběhu nejméně jednoho až dvou týdnů, aby se snížilo riziko možných příznaků
z vysazení (viz body 4.4 a 4.8). Jestliže se po snížení dávky nebo po ukončení léčby objeví příznaky
nesnášenlivosti, může být zvážen návrat k předchozí předepsané dávce. Následně může lékař
ve snižování dávky dále pokračovat, ale pomalejším tempem.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání přípravku Dulsevia a neselektivních ireverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy
(IMAO) je kontraindikováno (viz bod 4.5).

Onemocnění jater způsobující poškození jaterních funkcí (viz bod 5.2).

Přípravek Dulsevia se nesmí užívat v kombinaci s fluvoxaminem, ciprofloxacinem nebo enoxacinem
(tj. se silnými inhibitory CYP1A2), protože tato kombinace způsobuje zvýšení plazmatických
koncentrací duloxetinu (viz bod 4.5).

Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4).

Zahájení léčby přípravkem Dulsevia je kontraindikováno u pacientů s nekontrolovanou hypertenzí,
protože může vystavit tyto pacienty potenciálnímu riziku hypertenzní krize (viz body 4.4 a 4.8).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Mánie a záchvaty
Přípravek Dulsevia je třeba s opatrností podávat pacientům, v jejichž anamnéze je mánie nebo
diagnóza bipolární poruchy a/nebo záchvatů.

Mydriáza
V souvislosti s duloxetinem byla zaznamenána mydriáza. Proto je nutno dbát opatrnosti, má-li být
přípravek Dulsevia předepisován pacientům se zvýšeným nitroočním tlakem nebo při riziku akutního
glaukomu s úzkým úhlem.

Krevní tlak a srdeční frekvence
U některých pacientů bylo podávání duloxetinu spojeno se zvýšením krevního tlaku a klinicky
významnou hypertenzí. Může to být způsobeno noradrenergním účinkem duloxetinu. Při podávání
duloxetinu byly hlášeny případy hypertenzní krize, zvláště u pacientů s preexistující hypertenzí.
U pacientů s hypertenzí a/nebo jiným kardiálním onemocněním se proto doporučuje monitorovat
krevní tlak, obzvláště v průběhu prvního měsíce léčby. U pacientů, u kterých by jejich zdravotní stav
byl ohrožen zrychlenou srdeční frekvencí nebo zvýšeným krevním tlakem, má být duloxetin používán
se zvýšenou opatrností. Zvýšená opatrnost je také zapotřebí, pokud je duloxetin užíván společně
s léčivými přípravky, které mohou ovlivnit jeho metabolismus (viz bod 4.5). U pacientů, u kterých se
při užívání duloxetinu projevilo setrvalé zvýšení krevního tlaku, má být zvážena redukce dávky nebo
postupné vysazení duloxetinu (viz bod 4.8). U pacientů s nekontrolovanou hypertenzí léčba
duloxetinem nesmí být zahájena (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin na hemodialýze (clearance kreatininu < 30 ml/min)
dochází ke zvýšení plazmatické koncentrace duloxetinu. V případě pacientů s těžkou poruchou funkce
ledvin – viz bod 4.3. Informace o pacientech s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin – viz
bod 4.2.


Serotoninový syndrom
Stejně jako u ostatních serotonergních látek se může při léčbě duloxetinem vyskytnout serotoninový
syndrom, potenciálně život ohrožující stav, zvláště při souběžném užívání dalších serotonergních látek
(včetně SSRI, SNRI, tricyklických antidepresiv nebo triptanů), látek, které narušují serotoninový
metabolismus, jako jsou IMAO, antipsychotik nebo dalších antagonistů dopaminu nebo s
buprenorfinem, které mohou ovlivňovat serotonergní neurotransmiterové systémy (viz body 4.3 a 4.5).

Je-li souběžné užívání duloxetinu a dalších serotonergních látek, které mohou ovlivňovat serotonergní
a/nebo dopaminergní neurotransmiterové systémy, klinicky opodstatněné, doporučuje se pečlivé
sledování pacienta, zejména na začátku léčby a při zvyšování dávek.

Příznaky serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu (např. agitovanost,
halucinace, kóma), autonomní nestabilitu (např. tachykardii, nestabilní krevní tlak, hypertermii),
nervosvalové poruchy (např. hyperreflexii, poruchy koordinace) a/nebo gastrointestinální příznaky
(např. nauzeu, zvracení, průjem).

Třezalka tečkovaná
K nežádoucím účinkům může častěji docházet při souběžném užití přípravku Dulsevia a přípravků
z léčivých rostlin obsahujících třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Sebevražda
Léčba depresivní poruchy a generalizované úzkostné poruchy: Deprese je spojena se zvýšeným
rizikem suicidálních myšlenek, sebepoškození a sebevraždy (sebevražedné příhody). Toto riziko
přetrvává, dokud nenastane signifikantní remise. Protože zlepšení stavu nemusí nastat v několika
prvních i dalších týdnech léčby, pacienti mají být pečlivě monitorováni, dokud se toto zlepšení
nedostaví. Zvýšené riziko sebevraždy v časném stadiu zotavování je všeobecnou klinickou zkušeností.

Další psychiatrické stavy, k jejichž léčbě je přípravek Dulsevia předepisován, mohou být také spojeny
se zvýšeným rizikem sebevražedných příhod. Tyto stavy se kromě toho mohou vyskytovat také
společně s depresivní poruchou. Proto u pacientů s dalšími psychiatrickými poruchami mají být
dodržována stejná opatření jako při léčbě pacientů trpících depresivní poruchou.

U pacientů s anamnézou sebevražedného jednání a u pacientů vykazujících významný stupeň
suicidálních úvah před zahájením léčby je vyšší riziko suicidálních úvah nebo suicidálního chování.
Tito pacienti mají být v průběhu léčby pečlivě sledováni. Metaanalýza placebem kontrolovaných
klinických hodnocení použití antidepresiv u psychiatrických onemocnění prokázala mírné zvýšení
rizika suicidálního chování při léčbě antidepresivy ve srovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.

Během léčby duloxetinem nebo brzy po jejím ukončení byly zaznamenány případy suicidálních
myšlenek a suicidálního jednání (viz bod 4.8).

Součástí terapie má být bedlivé sledování pacientů a zejména vysoce rizikových pacientů na začátku
medikamentózní léčby nebo při změnách dávkování. Pacienti (a jejich opatrovníci) mají být
upozorněni na nutnost monitorování jakéhokoli klinického zhoršení, suicidálního chování nebo
myšlenek a nezvyklých změn v chování, a v případě jejich výskytu na nutnost okamžitě vyhledat
lékařskou pomoc.

Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti: Stejně jako u jiných přípravků s podobným
farmakologickým účinkem (antidepresiva) byly i při léčbě duloxetinem a krátce po jeho vysazení
popsány ojedinělé případy výskytu suicidálních myšlenek a chování. Rizikové faktory týkající se
sebevraždy při depresi viz výše. Lékaři mají pacienty vybízet, aby kdykoliv uvedli, mají-li jakékoliv
úzkostné myšlenky nebo obavy nahánějící pocity.

Použití u dětí a dospívajících mladších 18 let
Dulsevia se nesmí používat při léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Sebevražedné chování
(sebevražedné pokusy, sebevražedné myšlenky) a nepřátelství (především agresivita, opoziční chování
a hněv), byly častěji pozorovány v klinických studiích u dětí a dospívajících léčených antidepresivy,

v porovnání s těmi léčenými placebem. Jestliže je přece jen na základě klinické potřeby rozhodnuto
o léčbě, musí být pacient pečlivě monitorován s ohledem na výskyt příznaků suicidálního chování (viz
bod 5.1). Mimo to chybí údaje o bezpečnosti dlouhodobého podávání u dětí a dospívajících s ohledem
na růst, dospívání a kognitivní a behaviorální vývoj (viz bod 4.8).

Krvácení
Při podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a selektivních inhibitorů
zpětného vychytávání serotoninu/noradrenalinu (SNRI) včetně duloxetinu, byly zaznamenány
krvácivé projevy, jako je ekchymóza, purpura a gastrointestinální krvácení. Duloxetin může zvýšit
riziko poporodního krvácení (viz bod 4.6). Opatrnosti je třeba dbát u pacientů, kteří používají
antikoagulancia a/nebo léky, o nichž je známo, že ovlivňují funkci trombocytů (např. NSAID nebo
kyselinu acetylsalicylovou (ASA)), a také u pacientů náchylných ke krvácení.

Hyponatremie
Při podávání duloxetinu byla hlášena hyponatremie, včetně případů s nižší hladinou sodíku než
110 mmol/l. Hyponatremie může být způsobena syndromem nepřiměřené sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH). Většina případů hyponatremie byla hlášena u starších pacientů, obzvláště při
souběžném výskytu porušené rovnováhy tekutin anebo při predispozici k ní. Opatrnosti je zapotřebí
u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku hyponatremie, jako jsou starší pacienti, pacienti s cirhózou
nebo dehydratovaní pacienti nebo pacienti léčení diuretiky.

Ukončení léčby
Při ukončení léčby jsou příznaky z vysazení časté, zvláště je-li léčba ukončena náhle (viz bod 4.8).
V klinických studiích se při náhlém ukončení léčby objevily nežádoucí účinky přibližně u 45 %
pacientů léčených duloxetinem a 23 % pacientů léčených placebem. Riziko příznaků z vysazení,
pozorované u SSRI a SNRI, může být závislé na různých faktorech zahrnujících délku léčby, dávku
a rychlost redukce dávky. Nejčastěji hlášené účinky jsou vyjmenovány v bodu 4.8. Obecně jsou tyto
příznaky mírné až střední intenzity, u některých pacientů však mohou být vážnější. Obvykle se
objevují v průběhu prvních několika dnů po ukončení léčby, velmi vzácně ovšem byly tyto účinky
popsány u i pacientů, kteří neúmyslně zapomněli užít dávku. Obecně tyto účinky samy mizí v průběhu
týdnů, ačkoliv u některých jednotlivců může být jejich trvání prodlouženo (2-3 měsíce nebo více).
Při ukončování léčby se proto doporučuje snižovat dávku duloxetinu postupně v průběhu nejméně
dvou týdnů podle potřeb pacienta (viz bod 4.2).

Starší pacienti
O použití duloxetinu v dávce 120 mg u starších pacientů s depresivní poruchou a s generalizovanou
úzkostnou poruchou jsou pouze omezené údaje. Proto je třeba při léčbě starších pacientů maximální
denní dávkou dbát zvýšené opatrnosti (viz body 4.2 a 5.2).

Akatizie/psychomotorický neklid
Použití duloxetinu bylo spojeno s vývojem akatizie, charakterizované subjektivně nepříjemným nebo
stresujícím neklidem a potřebou se často pohybovat spojenou s neschopností zůstat klidně sedět či stát.
Nejpravděpodobnější výskyt těchto účinků je v průběhu prvních několika týdnů léčby. U pacientů
s těmito příznaky může být další zvyšování dávky škodlivé.

Léčivé přípravky obsahující duloxetin
Duloxetin se používá pod různými obchodními názvy ve více indikacích (léčba diabetické
neuropatické bolesti, depresivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha a stresová močová
inkontinence). Je nutné se vyvarovat užívání více než jednoho z těchto přípravků souběžně.

Hepatitida/zvýšení hladiny jaterních enzymů
Při podávání duloxetinu byly hlášeny případy poškození jater, včetně závažného zvýšení hladiny
jaterních enzymů (> 10násobek horní hranice normy), hepatitidy a žloutenky (viz bod 4.8). Většina
z nich se objevila v průběhu prvních měsíců léčby. Charakter poškození jater byl převážně
hepatocelulární. Duloxetin má být podáván s opatrností u pacientů léčených dalšími léčivými
přípravky spojovanými s poškozením jater.


Sexuální dysfunkce
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)/inhibitory zpětného vychytávání
serotoninu a norepinefrinu (SNRI) mohou způsobit příznaky sexuální dysfunkce (viz bod 4.8). Byly
hlášeny případy dlouhodobé sexuální dysfunkce, kdy příznaky přetrvávaly i po přerušení léčby
SSRI/SNRI.

Sacharosa
Přípravek Dulsevia obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy, nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO): vzhledem k riziku vzniku serotoninového syndromu se
duloxetin nemá užívat v kombinaci s neselektivními ireverzibilními inhibitory monoaminooxidázy
(IMAO) nebo po dobu nejméně 14 dní po ukončení léčby IMAO. S ohledem na biologický poločas
duloxetinu lze léčbu IMAO zahájit nejdříve 5 dní po vysazení přípravku Dulsevia (viz bod 4.3).

Souběžné podávání přípravku Dulsevia se selektivními reverzibilními IMAO, jako je moklobemid, se
nedoporučuje (viz bod 4.4). Antibiotikum linezolid je reverzibilní neselektivní IMAO a pacientům
léčeným přípravkem Dulsevia se nemá podávat (viz bod 4.4).

Inhibitory CYP1A2: vzhledem k tomu, že CYP1A2 je zapojen do metabolismu duloxetinu, souběžné
podávání duloxetinu se silnými inhibitory CYP1A2 pravděpodobně zvyšuje koncentraci duloxetinu.
Fluvoxamin (100 mg jedenkrát denně), silný inhibitor CYP1A2, snížil zdánlivou plazmatickou
clearance duloxetinu asi o 77 % a hodnotu AUCo-t zvýšil 6násobně. Proto se přípravek Dulsevia nemá
podávat v kombinaci se silnými inhibitory CYP1A2, jakým je fluvoxamin (viz bod 4.3).

Léky ovlivňující CNS: riziko při podávání duloxetinu v kombinaci s ostatními léky působícími na CNS
nebylo systematicky hodnoceno s výjimkou případů popsaných v tomto bodě. Opatrnost se doporučuje
při podávání přípravku Dulsevia v kombinaci s jinými centrálně působícími léky nebo látkami, včetně
alkoholu a sedativních přípravků (např. benzodiazepiny, morfinomimetika, antipsychotika,
fenobarbital, sedativní antihistaminika).

Serotonergní látky: ve vzácných případech byl serotoninový syndrom zaznamenán u pacientů, kteří
užívali SSRI/SNRI souběžně se serotonergními látkami. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek
Dulsevia podáván souběžně se serotonergními látkami jako jsou SSRI, SNRI, tricyklickými
antidepresivy jako klomipramin nebo amitriptylin, IMAO jako moklobemid nebo linezolid, třezalkou
tečkovanou (Hypericum perforatum), nebo triptany, buprenorfinem, tramadolem, pethidinem a
tryptofanem (viz bod 4.4).

Účinek duloxetinu na jiné léčivé přípravky
Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP1A2: souběžné podávání duloxetinu (60 mg dvakrát
denně) neovlivnilo významně farmakokinetiku theofylinu, substrátu CYP1A2.

Léčiva metabolizovaná prostřednictvím CYP2D6: duloxetin je středně silný inhibitor CYP2D6.
Jestliže byl duloxetin podáván v dávce 60 mg dvakrát denně s jednorázovou dávkou desipraminu,
který je substrátem CYP2D6, hodnota AUC desipraminu vzrostla trojnásobně. Souběžné podávání
duloxetinu (40 mg dvakrát denně) zvyšuje hodnotu rovnovážné (steady-state) AUC tolterodinu (2 mg
dvakrát denně) o 71 %, ale neovlivňuje farmakokinetiku jeho aktivního 5-hydroxylovaného
metabolitu; úprava dávky není nutná. Je třeba dbát opatrnosti, je-li přípravek Dulsevia podáván
souběžně s léčivy, která jsou převážně metabolizována prostřednictvím CYP2D6 (risperidon,
tricyklická antidepresiva jako jsou nortriptylin, amitryptylin a imipramin), zejména pokud mají úzký
terapeutický index (např. flekainid, propafenon a metoprolol).

Perorální antikoncepční přípravky a ostatní steroidní látky: výsledky studií in vitro ukazují, že
duloxetin neindukuje katalytickou aktivitu CYP3A. Specifické studie lékové interakce in vivo nebyly

provedeny.

Antikoagulancia a inhibitory agregace trombocytů: vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení, které je
přisuzováno farmakodynamické interakci, má být duloxetin podáván společně s perorálními
antikoagulanci nebo inhibitory agregace trombocytů se zvýšenou opatrností. Mimo to, při souběžném
podávání duloxetinu pacientům léčeným warfarinem byly hlášeny zvýšené hodnoty INR. Souběžné
podávání duloxetinu společně s warfarinem, za ustálených podmínek, zdravým dobrovolníkům
v rámci farmakologické klinické studie však nemělo za následek klinicky významné změny INR
oproti počátečním hodnotám nebo změny farmakokinetiky R- nebo S-warfarinu.

Účinky jiných léčivých přípravků na duloxetin
Antacida a antagonisté H2 receptorů: souběžné podání duloxetinu s antacidy s obsahem hliníku
a hořčíku nebo duloxetin v kombinaci s famotidinem neměly žádný výrazný vliv na rychlost či míru
absorpce duloxetinu po podání perorální dávky 40 mg.

Induktory CYP1A2: analýzy populačních farmakokinetických studií prokázaly, že u kuřáků jsou
plazmatické koncentrace duloxetinu ve srovnání s nekuřáky téměř o 50 % nižší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Ve studiích u zvířat neměl duloxetin žádný účinek na samčí plodnost a účinky u samic byly
pozorovatelné až u dávek, které byly pro matku toxické.

Těhotenství
Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu při systémových expozičních hladinách (AUC)
duloxetinu nižších než maximální klinická expozice (viz bod 5.3).

Dvě velké observační studie (jedna z USA zahrnující 2 500 pacientek vystavených duloxetinu během
prvního trimestru a jedna z EU zahrnující 1 500 pacientek vystavených duloxetinu během prvního
trimestru) nenaznačují celkové zvýšené riziko závažných vrozených vad. Analýza specifických
malformací, jako jsou srdeční malformace, poskytla neprůkazné výsledky.
Ve studii v EU byla expozice matek duloxetinu v pozdních stadiích těhotenství (kdykoliv od 20. týdne
gestačního věku do porodu) spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu (méně než 2násobně,
což odpovídá přibližně 6 předčasným porodům navíc na 100 žen léčených duloxetinem v pozdním
těhotenství). Většina se vyskytla mezi 35. a 36. týdnem těhotenství. Toto spojení nebylo pozorováno
ve studii v USA.
Observační údaje ze studie v USA prokázaly zvýšené riziko (méně než 2násobně) poporodního
krvácení po expozici duloxetinu během posledního měsíce před porodem.

Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, a především v pokročilém
těhotenství, může zvýšit riziko perzistující plicní hypertenze u novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
prováděny studie zkoumající souvislost mezi léčbou SNRI a rizikem vzniku PPHN, nelze vzhledem
k podobnému mechanismu účinku (inhibice zpětného vychytávání serotoninu) toto riziko vyloučit.

Podobně jako u ostatních serotonergních léčivých přípravků se symptomy z vysazení mohou
vyskytnout u novorozence v případě, že jeho matka před porodem užívala duloxetin. Symptomy
z vysazení vyskytující se u duloxetinu mohou zahrnovat hypotonii, třes, neklid, potíže s příjmem
potravy, dechovou tíseň a křeče. Většina případů se vyskytla při narození nebo během několika dní po
porodu.

Přípravek Dulsevia se má během těhotenství podávat pouze v případě, že možný přínos převyšuje
možné riziko pro plod. Pacientky mají být informovány, aby v případě, že během léčby otěhotní nebo
plánují otěhotnět, tuto skutečnost oznámily svému lékaři.

Kojení
Na základě studie 6 pacientek v laktaci, které nekojily své děti, bylo zjištěno, že duloxetin je velmi

slabě vylučován do mateřského mléka. Odhadovaná denní dávka pro dítě je v přepočtu na mg/kg je
přibližně 0,14 % matčiny dávky (viz bod 5.2). Jelikož bezpečnost podávání duloxetinu u kojenců není
známa, podávání přípravku Dulsevia během kojení se nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Užití přípravku
Dulsevia může být spojeno se sedací a závratí. Pacienti mají být poučeni, aby se v případě, pokud se
u nich vyskytnou sedace nebo závrať, vyvarovali potenciálně nebezpečných činností, jako je řízení
nebo obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky u pacientů léčených duloxetinem byly nauzea, bolest hlavy, sucho
v ústech, somnolence a závrať. Většina častých nežádoucích účinků však byla charakterizována jako
lehké až středně těžké nežádoucí účinky; objevovaly se obvykle na začátku léčby a většinou měly
tendenci ustoupit i během pokračující léčby.

b. Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Tabulka 1 znázorňuje nežádoucí účinky získané ze spontánních hlášení a pozorované v placebem
kontrolovaných klinických studiích.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky
Klasifikace četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Infekce a infestace 
  䰀愀爀礀渀最楴楤愀   
Poruchy imunitního systému 
   Anafylaktická reakce 
䠀礀瀀攀爀猀攀渀稀楴楶楴愀 
 
Endokrinní poruchy 
   䠀祰潴祲攀愀  
Poruchy metabolismu a výživy 
 Snížená chuť
欀 櫭搀汵 
Hyperglykemie (hlášená
zvláště u pacientů s
搀椀愀戀攀琀攀洀⤀ 
䐀攀栀礀搀爀愀琀愀挀攀 
䠀祰潮愀琀爀攀洀椀攀 
SIADH㘀 
 
Psychiatrické poruchy 
 Nespavost 
Agitovanost
Snížení libida
Úzkost
Abnormální
orgasmus
Abnormální sny 
Suicidální myšlenky5,倀潲畣栀礠猀烡渀歵 
䈀爀畸椀猀洀畳 
䐀攀稀漀爀椀攀渀琀愀挀攀 
Apatie
Suicidální chování5,䴀渀椀攀 
䠀愀氀甀挀椀渀愀挀攀 
Agresivita a hněv

Poruchy nervového systému 
䈀漀氀攀獴⁨氀愀瘀礀 
匀潭湯氀攀湣攀 
Závrať 
䰀攀琀愀爀最椀攀 
Třes
Parestezie
Myoklonus
AkatizieNervozita
Poruchy pozornosti
Dysgeuzie
Dyskineze
Syndrom neklidných nohou
Špatná kvalita spánku
Serotoninový
syndromKřečePsychomotorický
neklidExtrapyramidové
symptomy
Poruchy oka 
 Rozmazané vidění 䴀礀搀爀椀稀愀 
Zhoršení zraku 
䜀氀愀畫潭  
Poruchy ucha a labyrintu 
 吀楮楴甀猀㄀ Vertigo 
䈀漀氀攀獴 甀挀栀愀 
  
Srdeční poruchy 
 倀愀汰楴愀挀攀 吀愀挀桹歡爀摩攀 
Supraventikulární arytmie,
převážně fibrilace síní 
  
Cévní poruchy 
 Zvýšení krevního
瑬愀欀甀㌀ 
Návaly horka
SynkopaHypertenze3,Ortostatická hypotenzePocit chladu na periferii 
䠀祰攀爀琀攀湺滭爀椀稀攀3,6  
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy 
 Zívání Stažení hrdla 
䔀瀀椀獴愀砀攀 
䤀渀瑥爀猀瑩挀椀汮 
plicní onemocněníEozinofilní
pneumonie
Gastrointestinální poruchy 
Nauzea 
匀畣桯 
瘀 切獴攀挀栀 
Zácpa 
Průjem
Bolest břicha
Zvracení
Dyspepsie
Flatulence
Gastrointestinální krvácení䜀愀猀瑲漀攀渀瑥爀楴楤愀 
Říhání
Gastritida
Dysfagie
Stomatitida
Krev ve stolici
Zápach z úst
Mikroskopická
kolitida
Poruchy jater a žlučových cest 
  䠀攀瀀愀瑩瑩搀愀㌀ 
Zvýšené hladiny jaterních
enzymů (ALT, AST,
alkalická fosfatáza)
Akutní poškození jater 
䩡琀攀爀渀 獥氀栀渀㘀 
Žloutenka
Poruchy kůže a podkožní tkáně 
 Zvýšené pocení 
Vyrážka
Noční pocení 
Kopřivka
Kontaktní dermatitida
StevensůvⴀJohnsonův
猀祮摲潭㘀 
Angioneurotický
Kožní
瘀愀猀欀甀汩瑩搀愀 

Studený pot
Fotosenzitivní reakce
Zvýšený sklon k tvorbě
modřin 
攀搀洀㘀 
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 
 䴀畳歵氀潳步氀攀琀氀滭 
戀漀氀攀獴 
Svalová křeč 
Napětí svalů 
Záškuby svalů
Trismus
Poruchy ledvin a močových cest 
 䐀祳畲椀攀 
Časté močení
Retence moči 
Retardace startu močení
Nykturie
Polyurie
Snížení průtoku moči 
Abnormální pach moči  
Poruchy reprodukčního systému a prsu 
 Erektilní dysfunkce 
倀漀爀甀挀栀礀 攀樀愀欀甀氀愀挀攀 
Zpožděná
ejakulace
Gynekologické krvácení
Poruchy menstruace
Sexuální dysfunkce
Testikulární bolest
Menopauzální
symptomy
Galaktorea
Hyperprolaktinemie
Poporodní krvácení
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace 
 倀搀礀�湡癡 
䈀潬攀猀琀愀⁨爀畤椀䐀楶渀 瀀漀挀楴礀 
倀漀挀椀琀 挀栀氀愀搀甀 
Žízeň
Zimnice
Malátnost
Pocit horka
Poruchy chůze 
  
Vyšetření 
 Pokles tělesné
桭潴渀潳琀椀 
Vzestup tělesné hmotnosti 
Zvýšení hladiny
kreatinfosfokinázy v krvi
Zvýšení hladiny draslíku
瘀 歲癩 
Zvýšení hladiny
挀桯氀攀猀琀攀爀潬甠瘠歲癩 
 
 
㄀ Případy křečí a tinitu byly hlášeny také po ukončení léčby.
Případy ortostatické hypotenze a synkopy byly hlášeny hlavně na začátku léčby.
Viz bod 4.4.
Byly hlášeny případy výskytu agrese a hněvu zejména krátce po zahájení nebo po ukončení této
léčby.
V průběhu léčby duloxetinem nebo krátce po ukončení této léčby byly hlášeny případy výskytu
suicidálních myšlenek a suicidálního chování (viz bod 4.4).
Odhadovaná frekvence výskytu z postmarketingového sledování hlášených nežádoucích účinků;
nebylo pozorováno v placebem kontrolovaných klinických hodnoceních.
Není statisticky významný rozdíl oproti placebu.
Pády byly častější u starších osob (≥ 65 let).
Frekvence výskytu odhadovaná na základě údajů ze všech klinických studií.
10 Odhadovaná četnost je založena na klinických studiích kontrolovaných placebem.


c. Popis vybraných nežádoucích účinků
Ukončení podávání duloxetinu (zvláště je-li náhlé) často vede k příznakům z vysazení. Nejčastěji
hlášené příznaky jsou závrať, smyslové poruchy (včetně parestezie nebo pocitů podobných
elektrickému šoku, zvláště v hlavě), poruchy spánku (včetně nespavosti a intenzivních snů), únava,
somnolence, agitace nebo úzkost, nauzea a/nebo zvracení, třes, bolest hlavy, myalgie, podrážděnost,
průjem, zvýšené pocení a závrať.

Obecně u SSRI a SNRI platí, že tyto účinky bývají mírné a až středně závažné a samy mizí, nicméně
u některých pacientů mohou být závažné a/nebo déletrvající. Při ukončování léčby duloxetinem se
proto doporučuje snižovat dávku postupně (viz body 4.2 a 4.4).

Ve dvanáctém týdnu akutní fáze tří klinických hodnocení duloxetinu u pacientů s diabetickou
neuropatickou bolestí bylo pozorováno malé, ale statisticky významné zvýšení hladiny glukosy v krvi
nalačno. Hodnoty HbA1c byly stabilní v obou skupinách pacientů léčených duloxetinem i placebem.
V pokračovací fázi těchto hodnocení, trvající až 52 týdnů, došlo ve skupině duloxetinu i skupině běžné
péče ke zvýšení hodnot HbA1c, ale průměrné zvýšení ve skupině pacientů léčených duloxetinem bylo
o 0,3 % větší. Ve skupině pacientů léčených duloxetinem došlo také k malému zvýšení hladiny
glukosy v krvi nalačno a hladiny celkového cholesterolu, zatímco u skupiny s běžnou péčí laboratorní
testy vykázaly mírný pokles těchto hodnot.

Interval QT s korekcí na srdeční frekvenci u pacientů léčených duloxetinem se nelišil od intervalu,
který byl stanoven u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Žádné klinicky signifikantní rozdíly
nebyly pozorovány u intervalů QT, PR, QRS a QTcB mezi skupinami pacientů léčených duloxetinem
a placebem.

d.

Pediatrická populace

V klinických studiích bylo duloxetinem léčeno celkem 509 pediatrických pacientů s depresivní
poruchou ve věku od 7 do 17 let a 241 pediatrických pacientů s generalizovanou úzkostnou poruchou
ve věku od 7 do 17 let. Obecně byl profil nežádoucích účinků duloxetinu u dětí a dospívajících
podobný profilu pozorovanému u dospělých.

Celkem u 467 pediatrických pacientů zpočátku randomizovaných na duloxetin v klinických studiích
došlo po 10 týdnech ke snížení hmotnosti v průměru o 0,1 kg ve srovnání se zvýšením v průměru
o 0,9 kg u 353 pacientů léčených placebem. Následně během čtyř až šestiměsíčního prodloužení studie
měli pacienti v průměru tendenci ke znovunabytí původního percentilu hmotnosti očekávaného na
základě populačních dat od vrstevníků stejného věku a pohlaví.

Ve studiích trvajících až 9 měsíců bylo u pediatrických pacientů léčených duloxetinem pozorováno
průměrné snížení o 1 % v percentilovém růstovém grafu tělesné výšky (snížení o 2 % u dětí (7-11 let)
a zvýšení o 0,3 % u dospívajících (12-17 let) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování samotným duloxetinem nebo v kombinaci s dalšími léčivými
přípravky, dávkami 5 400 mg. Došlo k několika fatálním případům, převážně při kombinovaném
předávkování, ale také při předávkování samotným duloxetinem v dávce přibližně 1 000 mg. Známky
a příznaky předávkování (při podávání duloxetinu samotného nebo v kombinaci s jinými léčivými
přípravky) zahrnovaly somnolenci, kóma, serotoninový syndrom, křeče, zvracení a tachykardii.


Specifické antidotum duloxetinu není známo, ale jestliže dojde k serotoninovému syndromu, má být
zvážena specifická léčba (podání cyproheptadinu a/nebo kontrola tělesné teploty). Je třeba zajistit
průchodnost dýchacích cest. Doporučuje se monitorovat srdeční parametry a životní funkce a učinit
odpovídající symptomatická a podpůrná opatření. Krátce po požití nebo u symptomatických pacientů
může být indikován výplach žaludku. Aktivní uhlí může být prospěšné pro omezení absorpce.
Duloxetin má velký distribuční objem a je velmi málo pravděpodobné, že by forsírovaná diuréza,
hemoperfúze a výměnná perfúze mohly být přínosné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX21.

Mechanismus účinku
Duloxetin je kombinovaný inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (5-HT) a noradrenalinu (NA).
Slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu bez významné afinity k histaminergním, dopaminergním,
cholinergním a adrenergním receptorům. V závislosti na dávce zvyšuje duloxetin extracelulární
hladiny serotoninu a noradrenalinu v různých oblastech zvířecího mozku.

Farmakodynamické účinky
Duloxetin normalizoval práh bolesti v různých preklinických modelech neuropatické a zánětlivé
bolesti a oslaboval bolestivé reakce v modelu perzistující bolesti. Má se za to, že inhibiční účinek
duloxetinu na bolest je výsledkem potenciace sestupných bolest inhibujících drah v centrálním
nervovém systému.

Klinická účinnost a bezpečnost
Léčba depresivní poruchy: Duloxetin byl studován v klinickém programu, kterého se zúčastnilo
158 pacientů (1 285 pacientoroků expozice) splňujících kritéria DSM-IV pro depresi. Účinnost
duloxetinu při doporučené dávce 60 mg jednou denně byla prokázána ve všech třech
randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou
dávkou u dospělých ambulantních pacientů s depresivní poruchou. Celkově byla účinnost duloxetinu
prokázána při denních dávkách mezi 60 a 120 mg v pěti ze sedmi randomizovaných dvojitě
zaslepených placebem kontrolovaných akutních studiích s pevně stanovenou dávkou u dospělých
ambulantních pacientů s depresivní poruchou.

Duloxetin prokázal statistickou převahu nad placebem při měření zlepšení celkového skóre
17položkové Hamiltonovy stupnice na posuzování deprese (Hamilton Depression Rating Scale HAM-
D) (včetně emočních a somatických symptomů deprese). Míra odpovědi na léčbu a remise byly také
statisticky významně vyšší v případě duloxetinu ve srovnání s placebem. Pouze malá část pacientů
zahrnutých do pivotních klinických studií měla těžkou depresi (vstupní skóre HAM-D > 25).

Ve studii zaměřené na prevenci relapsu byli pacienti reagující na 12týdenní akutní otevřenou léčbu
duloxetinem 60 mg užívaným jednou denně randomizováni buď do skupiny užívající duloxetin 60 mg
jednou denně, nebo do skupiny s placebem na dobu dalších 6 měsíců. Duloxetin 60 mg jednou denně
prokázala statisticky významnou převahu ve srovnání s placebem (p = 0,004) v hodnocení hlavního
cíle studie – v prevenci relapsu deprese, hodnoceného dobou do relapsu. Incidence relapsu během
následujícího 6měsíčního, dvojitě zaslepeného období byla 17 % v případě duloxetinu a 29 %
v případě placeba.

V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby měli pacienti s rekurentní
depresivní poruchou léčení duloxetinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo významně delší
(p < 0,001) období bez příznaků. Všichni pacienti odpověděli na duloxetin v průběhu předchozí
otevřené (open-label) terapie duloxetinem v dávce od 60 do 120 mg/den po dobu 28 až 34 týdnů.
V průběhu 52týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované léčby došlo k návratu příznaků deprese

u 14,4 % pacientů léčených duloxetinem a u 33,1 % pacientů léčených placebem (p < 0,001).

Klinická studie, která specificky hodnotila účinek duloxetinu 60 mg jednou denně u starších pacientů
s depresí (≥ 65 let), ukázala statisticky významný rozdíl v redukci skóre škály HAM-D17 u pacientů
léčených duloxetinem ve srovnání s placebem. Snášenlivost duloxetinu 60 mg jednou denně byla
u starších pacientů obdobná snášenlivosti pozorované u mladších dospělých. Nicméně data týkající se
podání maximální dávky 120 mg starším pacientům jsou omezená, a proto je při léčbě této populace
nutná zvýšená opatrnost.

Léčba generalizované úzkostné poruchy: Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad
placebem ve všech pěti klinických studiích, které zahrnovaly čtyři randomizované, dvojitě zaslepené
placebem kontrolované akutní studie a studii prevence relapsu u dospělých pacientů s generalizovanou
úzkostnou poruchou.
Duloxetin prokázal statisticky významnou převahu nad placebem měřeno zlepšením celkového skóre
na škále HAM-A (Hamilton Anxiety Scale) a zlepšením skóre celkového funkčního narušení škály
SDS (Sheehan Disability Scale). Poměry odpovědi na léčbu a remise byly také vyšší u duloxetinu
ve srovnání s placebem. Pokud jde o zlepšení celkového skóre na škále HAM-A, duloxetin prokázal
srovnatelné výsledky účinnosti s venlafaxinem.

Ve studii prevence relapsu byli pacienti odpovídající na 6měsíční nezaslepenou akutní léčbu
duloxetinem randomizováni k následující léčbě buď duloxetinem nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Duloxetin 60 mg až 120 mg podávaný jednou denně prokázal statisticky významnou
převahu nad placebem (p < 0,001) v prevenci relapsu, měřenou dobou do relapsu. Incidence relapsu
v následujícím 6měsíčním dvojitě zaslepeném období byla 14 % u duloxetinu a 42 % při placebu.

Účinnost 30-120 mg (flexibilní dávkování) duloxetinu jednou denně u starších pacientů (> 65 let)
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla hodnocena ve studii, která prokázala statisticky významné
zlepšení celkového skóre HAM-A pacientů léčených duloxetinem ve srovnání s pacienty léčenými
placebem. Účinnost a bezpečnost 30-120 mg duloxetinu jednou denně u starších pacientů
s generalizovanou úzkostnou poruchou byla podobná té zaznamenané ve studiích s mladšími
dospělými pacienty. Nicméně údaje o starších pacientech užívajících maximální dávku (120 mg
denně) jsou omezené a z tohoto důvodu je u starší populace při užívání této dávky doporučována
opatrnost.

Léčba diabetické periferní neuropatické bolesti: Účinek duloxetinu v léčbě diabetické neuropatické
bolesti byl stanoven ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených klinických placebem
kontrolovaných studiích, které trvaly 12 týdnů s fixní dávkou u dospělých (22 až 88 let) s diabetickou
neuropatickou bolestí trvající minimálně 6 měsíců. Pacienti splňující diagnostické kritéria depresivní
epizody byli ze studie vyloučeni. Primární parametr byla týdenní střední hodnota 24hodinové
průměrné bolesti, která byla hodnocena a zapisována pacientem v denním diáři na 11bodové Likertově
stupnici.

Ve srovnání s placebem v obou studiích duloxetin 60 mg jednou denně a 60 mg dvakrát denně
signifikantně redukoval bolest. U některých pacientů byl účinek patrný v prvním týdnu léčby. Rozdíl
ve střední hodnotě v obou aktivních ramenech léčby nebyl signifikantní. Snížení bolesti o aspoň 30 %
bylo zaznamenáno u přibližně 65 % pacientů léčených duloxetinem ve srovnání se 40 % pacientů
s placebem. Odpovídající počty pro snížení bolesti minimálně o 50 % byly 50 %, resp. 26 %. Hodnoty
klinické odpovědi (zmírnění bolesti o 50 % a více) byly analyzovány s ohledem na to, zda se
u pacienta v průběhu léčby vyskytla ospalost. U pacientů, u kterých se ospalost nevyskytla, byla
klinická odpověď pozorována u 47 % pacientů léčených duloxetinem a 27 % pacientů, kteří obdrželi
placebo. Podíl klinické odpovědi u pacientů s ospalostí byl 60 % pacientů léčených duloxetinem
a 30% u pacientů léčených placebem. U pacientů, u kterých se nedosáhlo snížení bolesti o 30 %
v průběhu 60 dnů, bylo nepravděpodobné dosažení této hladiny v průběhu další léčby.

V dlouhodobé nekontrolované otevřené studii bylo snížení bolesti u pacientů, kteří odpověděli na
8týdenní akutní léčbu duloxetinem 60 mg jednou denně, udrženo po následujících 6 měsíců, měřeno
položkou průměrná 24hodinová bolest na škále Brief Pain Inventory (BPI).

Pediatrická populace

Duloxetin nebyl studován u pacientů mladších 7 let. Byly provedeny dvě randomizované dvojitě
zaslepené paralelní studie s 800 pediatrickými pacienty s depresivní poruchou ve věku od 7 do 17 let
(viz bod 4.2). Tyto dvě studie zahrnovaly akutní fázi v délce 10 týdnů s placebem a s aktivní látkou
(fluoxetin) následovanou šestiměsíční pokračující léčbou s aktivní kontrolou. Ani u duloxetinu (120 mg) a ani u kontrolní větve s aktivní látkou (fluoxetin 20-40 mg) nedošlo od počátku léčby do
závěrečného vyhodnocení k statisticky významnému odlišení od placeba ve změně celkového skóre na
stupnici Children ́s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R). Přerušení léčby pro nežádoucí
příhody bylo vyšší u pacientů užívajících duloxetin ve srovnání s těmi užívajícími fluoxetin, většinou
z důvodů nauzey. V průběhu 10týdenní akutní léčby bylo hlášeno suicidální chování (duloxetin [0 %], fluoxetin 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Během celého 36týdenního trvání studie
z 333 pacientů randomizovaných na začátku na duloxetin a 3 z 225 pacientů randomizovaných na
fluoxetin projevilo suicidální chování (incidence upravená na expozici 0,039 případu na pacienta a rok
pro duloxetin a 0,026 pro fluoxetin). Navíc jeden pacient, který byl převeden z placeba na duloxetin,
projevil suicidální chování při užívání duloxetinu.

Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie
u 272 pacientů ve věku 7-17 let s generalizovanou úzkostnou poruchou. Studie zahrnovala
10týdenní akutní placebem kontrolovanou fázi následovanou 18týdenním pokračovacím léčebným
obdobím. Ve studii bylo použito flexibilní dávkování tak, aby bylo umožněno pomalé zvyšování
dávky z 30 mg jednou denně na vyšší dávky (maximum 120 mg jednou denně). Při léčbě duloxetinem
bylo prokázáno statisticky významné zlepšení příznaků generalizované úzkostné poruchy, měřeno
pomocí skóre závažnosti pro generalizovanou úzkostnou poruchu škály PARS (průměrný rozdíl mezi
duloxetinem a placebem byl 2,7 bodu [95% CI 1,3-4,0], po 10 týdnech léčby. Udržení účinku nebylo
hodnoceno. V průběhu akutní 10týdenní fáze nebyly mezi skupinami duloxetinu a placeba pozorovány
statisticky významné rozdíly v nutnosti ukončení léčby z důvodu výskytu nežádoucích účinků. U dvou
pacientů, kteří byli po akutní fázi převedeni z léčby placebem na duloxetin, došlo při užívání
duloxetinu během pokračovací léčby k výskytu suicidálního chování. Závěry vzhledem k celkovému
poměru přínosů a rizik pro tuto věkovou skupinu nebyly stanoveny (viz též body 4.2 a 4.8).

Byla provedena jedna studie s pediatrickými pacienty s primárním juvenilním fibromyalgickým
syndromem (juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS) ve které nedošlo k odlišení primární
účinnosti skupiny léčené duloxetinem od skupiny s placebem. Tudíž není prokázána účinnost v této
populaci pediatrických pacientů. Randomizovaná dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná paralelní
studie s duloxetinem byla provedena u 184 dospívajících ve věku od 13 do 18 let (průměrný věk 15,roku) s JPFS. Studie zahrnovala 13týdenní dvojitě zaslepené období, při kterém byli pacienti
randomizováni do skupiny s duloxetinem v dávce 30 mg/60 mg denně, nebo do skupiny s placebem.
Nebyla prokázána účinnost duloxetinu na snížení bolesti, hodnocená jako primární výsledek měření
cílového parametru průměrného skóre bolesti pomocí dotazníků Brief Pain Inventory (BPI): střední
změna z výchozí hodnoty průměrného skóre bolesti BPI metodou nejmenších čtverců (LS) po týdnech byla -0,97 ve skupině s placebem, v porovnání s -1,62 ve skupině s duloxetinem v dávce
30 mg/60 mg (p = 0,052). Bezpečnostní výsledky z této studie jsou konzistentní se známým
bezpečnostním profilem duloxetinu.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s duloxetinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě depresivní poruchy, diabetické
neuropatické bolesti a generalizované úzkostné poruchy. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Duloxetin se podává jako samostatný enantiomer. Duloxetin je ve velké míře metabolizován
oxidačními enzymy (CYP1A2 a polymorfním CYP2D6) s následnou konjugací. Farmakokinetika
duloxetinu vykazuje velkou interindividuální variabilitu (obecně 50-60 %), částečně kvůli pohlaví,
věku, kuřáckým návykům a typu metabolizátora CYP2D6.

Absorpce: Duloxetin se po perorálním podání dobře absorbuje s Cmax za 6 hodin po podání dávky.

Absolutní perorální biologická dostupnost duloxetinu je v rozmezí od 32 % do 80 % (v průměru
50 %). Jídlo prodlužuje dobu nutnou pro dosažení maximální koncentrace ze 6 na 10 hodin a nepatrně
snižuje míru absorpce (asi 11 %). Tyto změny nemají žádný klinický význam.

Distribuce: Duloxetin se přibližně z 96 % váže na proteiny lidské plazmy. Duloxetin se váže jak na
albumin, tak i na α- l- kyselý glykoprotein. Vazba na proteiny není ovlivněna zhoršenou funkcí ledvin
nebo jater.

Biotransformace: Duloxetin je ve velké míře metabolizován a metabolity se vylučují především močí.
Oba cytochromy P450 - 2D6 a 1A2 katalyzují tvorbu dvou hlavních metabolitů glukuronidového
konjugátu 4-hydroxy duloxetinu a sulfátového konjugátu 5-hydroxy, 6-methoxyduloxetinu. Na
základě studií in vitro jsou cirkulující metabolity duloxetinu považovány za farmakologicky neaktivní.
Farmakokinetika duloxetinu u pacientů, kteří jsou slabými metabolizátory CYP2D6, nebyla speciálně
zkoumána. Omezené údaje naznačují, že plazmatické hladiny duloxetinu jsou u těchto pacientů vyšší.

Eliminace: Poločas eliminace duloxetinu je v rozmezí od 8 do 17 hodin (v průměru 12 hodin). Po
intravenózním podání je plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí od 22 l/hod do 46 l/hod
(v průměru 36 l/hod). Po perorálním podání je zdánlivá plazmatická clearance duloxetinu v rozmezí
od 33 do 261 l/hod (v průměru 101 l/hod).

Zvláštní skupiny pacientů
Pohlaví: Mezi muži a ženami byly zjištěny farmakokinetické rozdíly (zdánlivá clearance v plazmě je
u žen přibližně o 50 % nižší). Z důvodu překrývání rozsahu clearance nejsou farmakokinetické rozdíly
mezi pohlavími dostatečným důvodem k tomu, aby bylo ženám doporučeno užívat nižší dávky.

Věk: Mezi mladšími a staršími pacientkami (≥ 65 let) byly identifikovány farmakokinetické rozdíly
(AUC se zvyšuje asi o 25 % a poločas je asi o 25 % delší u starších pacientek), i když magnituda
těchto změn není dostatečná na to, aby opravňovala úpravu dávkování. Všeobecně se při léčbě starší
populace doporučuje zvýšená opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin: Pacienti s ledvinovým onemocněním v konečné fázi (ESRD), kteří jsou na
dialýze, měli 2krát vyšší hodnoty Cmax a AUC duloxetinu ve srovnání se zdravými jedinci.
Farmakokinetické údaje o duloxetinu jsou u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin omezené.

Porucha funkce jater: Farmakokinetické parametry duloxetinu ovlivnila středně těžká jaterní choroba
(třída B Child Pughovy klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci byla zdánlivá plazmatická
clearance duloxetinu o 79 % nižší, zdánlivý konečný poločas byl 2,3krát delší a hodnota AUC byla
3,7krát vyšší u pacientů se středně těžkým jaterním onemocněním. Farmakokinetika duloxetinu a jeho
metabolitů nebyla u pacientů s lehkou nebo těžkou nedostatečností jater studována.

Kojící matky: Dispozice duloxetinu byla studována u 6 žen v laktaci, v období nejdříve 12 týdnů po
porodu. Duloxetin je detekovatelný v mateřském mléce, a ustálené koncentrace v mateřském mléce
dosahují přibližně jedné čtvrtiny plazmatických koncentrací. Při dávce 40 mg dvakrát denně je
množství duloxetinu v mateřském mléce přibližně 7 μg/den. Laktace neovlivňuje farmakokinetiku
duloxetinu.

Pediatrická populace: Farmakokinetika duloxetinu u pediatrických pacientů ve věku od 7 do 17 let

s depresivní poruchou po perorálním podání 20 až 120 mg v dávkování jednou denně byla
charakterizována pomocí populačních modelových analýz na základě údajů ze 3 studií. Modelové
předpovědi ustálených koncentrací duloxetinu v plazmě u pediatrických pacientů byly většinou
v rozmezí koncentrací pozorovaných u dospělých pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve standardní sérii testů duloxetin nevykazoval genotoxicitu a u potkanů nebyl kancerogenní.
Ve studii kancerogenity u potkanů byly v játrech pozorovány mnohojaderné buňky za nepřítomnosti

jiných histopatologických změn. Mechanismus, který to způsobuje, ani klinický význam nejsou
známy. Samice myší, které dostávaly duloxetin po dobu 2 let, měly zvýšený výskyt hepatocelulárních
adenomů a karcinomů pouze při vyšších dávkách (144 mg/kg/den), tyto nálezy byly ale považovány
za sekundární následkem indukce jaterních mikrozomálních enzymů. Relevance těchto nálezů u myší
pro člověka není známa. Samice potkanů, kterým byl podáván duloxetin (45 mg/kg/den) před a během
páření a na začátku březosti, měly nižší spotřebu mateřské potravy a nižší tělesnou váhu, poruchy
estrálního cyklu, snížení indexů živě narozených mláďat a jejich přežití a zpomalení růstu mláďat při
hladinách systémové expozice, které dle odhadu dosahovaly většinou maximální klinické expozice
(AUC). Ve studii zabývající se embryotoxicitou u králíka byl pozorován vyšší výskyt
kardiovaskulárních a skeletálních malformací při hladinách systémové expozice nižších, než
maximální klinická expozice (AUC). V další studii, ve které se testovala vyšší dávka jiné soli
duloxetinu, žádné malformace pozorovány nebyly. Ve studiích prenatální/postnatální toxicity
u potkanů měl duloxetin nežádoucí účinky na chování mláďat při expozici nižší než maximální
klinická expozice (AUC).

Studie s nedospělými krysami zjistily přechodný neurobehaviorální účinek a významně sníženou
tělesnou hmotnost a spotřebu jídla, indukci jaterních enzymů a hepatocelulární vakuolizaci při dávce
45 mg/kg/den. Celkový toxikologický profil duloxetinu byl u nedospělých krys podobný profilu
u dospělých krys. Dávka, při které nebyl pozorován žádný nežádoucí účinek, byla stanovena na
20 mg/kg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Zrněný cukr (sacharosa, kukuřičný škrob)
Hypromelosa 6 cP
Sacharosa
Ftalát hypromelosy
Mastek
Triethyl-citrát

Obal tobolky
Želatina
Oxid titaničitý (E 171)
Indigokarmín (E 132)
Žlutý oxid železitý (E 172) - pouze v tobolkách 60 mg
Inkoust (šelak, černý oxid železitý (E 172))

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (OPA/Al/[HDPE/PE + DES z CaO/HDPE] fólie – Al/PE fólie): 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60,
a 100 enterosolventních tvrdých tobolek, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Dulsevia 30 mg: 30/242/15-C
Dulsevia 60 mg: 30/243/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 5. Datum posledního prodloužení registrace: 20. 1.

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 12.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv www.sukl.cz.