DANATROL -

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je
předmětem specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena
žadatelem o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním
ústavem pro kontrolu léčiv.

DANATROL
Souhrn údajů o přípravku
NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Danatrol 100 mg, tobolky

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Každá tobolka obsahuje 100 mg léčivé látky danazol.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA
Tobolka.
Tobolky s obsahem 100 mg jsou bílo/šedé s dvojitým potiskem „D100“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Léčebné indikace
- Symptomatická terapie endometriózy.
- Benigní fibrocystické onemocnění prsu, mnohočetné a opakované cysty
prsu (mastopathia chronica cystica) symptomatická úleva od silné bolesti
a citlivosti.
- Hereditární angioedém: profylaktická terapie příznaků hereditárního
angioedému při vrozeném deficitu inhibitoru C1-esterázy.

U prvních dvou indikací: Danazol lze použít pouze u pacientů jen v případě,
že nedojede k odpovědi při použití jiného léčebného postupu nebo tento
postup je nevhodný.

4.2 Dávkování, způsob podání

K udržovací terapii by měla být je použita nejnižší dávka, při které dochází
k příznivému léčebnému efektu.

Danatrol je určen pouze k perorálnímu podání.
U žen ve fertilním věku by terapie danazolem měla být zahájena během
menstruace. Je nutné vyloučit těhotenství a k jeho zabránění je třeba používat
účinnou nehormonální antikoncepci. (viz bod 4.6 „Těhotenství a laktace“)

Symptomatická terapie edometriózy
K dosažení amenorey činí dávka Danatrolu 600-800 mg/den po dobu
prvního měsíce a s terapií je započato první den menstruačního cyklu.
V případě příznivé odpovědi lze dávku snížit.
Obvykle tomu tak bude po 30-90 dnech; udržovací dávka 400-600 mg je
obvykle dostačující. Denní dávku lze rozložit do 2-3 podání.
Benigní fibrocystické onemocnění prsu
U velmi závažných příznaků je k léčbě používáno 400 mg/den po dobu 4-měsíců. U méně závažných příznaků se doporučuje 200-100 mg/ den a kratší
doba léčby. Doporučuje se pokračovat v léčbě po dobu nejméně 1-2 měsíce po
vymizení subjektivních příznaků. Léčba po dobu 3-6 měsíců je ve většině
případů dostačující. Maximální doba léčby je 6-9 měsíců.
Hereditární angioedém.
Obvyklá počáteční dávka během prvního měsíce je 400-600 mg denně.
Při příznivé odpovědi na léčbu Danatrolem je vhodné pro kontinuální
preventivní léčbu dosáhnout co nejnižší účinné udržovací dávky, které lze
dosáhnout postupným snižováním dávky v intervalu 1-3 měsíce. Obvyklá
udržovací dávka se pohybuje v intervalu 50-200 mg za den. Dávky 50 mg za
den lze dosáhnout tím, že se podává 1 kapsle Danatrolu 100 mg jednou za dny. Při dlouhodobé profylaktické léčbě dětí je vhodné se podání Danatrolu
vyhnout z důvodu nežádoucích hormonálních účinků.

4.3. Kontraindikace

- Těhotenství a kojení (viz bod 4.6 „Těhotenství a kojení“).
- Výrazné zhoršení funkce jater, ledvin nebo srdeční funkce.
- Porfyrie
- Aktivní trombóza nebo tromboembolická nemoc, nebo anamnestické
údaje o těchto stavech.
- Androgen-dependentní tumor.
- Nediagnostikované abnormální krvácení z genitálií.
- Přecitlivělost na léčivou nebo na kteroukoliv pomocnou látku.
- Hepatocelulární adenom
- Současné podání simvastatinu (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Danatrol by měl být předepsán pouze specialistou se zkušenostmi v této oblasti
a po pečlivém stanovení diagnózy.
Před zahájením léčby je třeba vyloučit těhotenství. V případě pochybností je
třeba provést těhotenský test.
Perorální antikoncepce a jiná antikoncepce na hormonální bázi by měla být
před zahájením léčby vysazena. Danatrol neinhibuje ovulaci ve všech
případech, z tohoto důvodu musí být použita doplňující nehormonální
antikoncepce.
Symptomatická endometrióza a benigní fibrocystické onemocnění prsu
Doporučuje se omezit dobu léčby na minimálně 6-9 měsíců (viz také bod 4.4.„Zvláštní upozornění“). Částečně pro nedostatek informací o bezpečnosti
dlouhodobé léčby Danatrolem se doporučuje zahájit léčbu pouze po klinickém
a případně laparoskopickém vyšetření, které potvrdí nezbytnost léčby.
Hereditární angioedém
Pokud je Danatrol užíván déle než 6 měsíců nebo je podáván opakovaně,
doporučuje se každý půlrok provést ultrazvukové vyšetření jater. Doporučuje
se laboratorní monitorování včetně vyšetření moči a hematologické analýzy
(včetně lipidů a jaterních funkcí).
Před podáním Danatrolu musí být vyloučeny (hormon dependentní) malignity.
4.4.1 Zvláštní upozornění
Užívání danazolu by mělo být ukončeno, pokud se objeví jakékoliv klinicky
významné nežádoucí účinky, a to zejména pokud existují důkazy:
- virilizace, tj. akné, vzestup hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, seborea,
hirsutismus, ztráta vlasů, změna hlasu, která může mít charakter chrapotu,
bolesti v krku nebo prohloubení hlasu, hypertrofie klitorisu. Pokud není
terapie danazolem ukončena, zvyšuje se riziko nevratných androgenních
účinků,
- edém papily, bolesti hlavy, poruchy vidění, jiné příznaky nebo symptomy
zvýšeného nitrolebního tlaku,
- žloutenka nebo jiné významné jaterní poruchy,
- trombóza nebo tromboembolie.
Zvláštní opatrnost je nutná v případě nezbytného opakování léčby, protože
nejsou k dispozici údaje o bezpečnosti opakovaného podávání či prodloužení
terapie. Při používání danazolu, který je chemicky příbuzný 17-alkylovaným
steroidům, je třeba vzít v úvahu toxicitu přípravku (vznik cholestatického
ikteru, peliosis hepatis, hepatocelulární fokální nodulární hyperplazie a
adenomu jater). Riziko vzniku podobných problémů lze tedy očekávat i u
Danatrolu.
Data dvou epidemiologických studií shrnují vztah mezi endometriózou, léčbou
endometriózy a rakovinou vaječníků. Tyto předběžné výsledky naznačují, že
užívání danazolu při léčbě endometriózy může zvýšit riziko vzniku rakoviny
vaječníků.
4.4.2 Opatření při použití
Danatrol může způsobit retenci tekutin. Je třeba věnovat zvláštní pozornost při
použití danazolu u pacientů s:
- mírnou až střední poruchou funkce jater a ledvin,
- mírnou až středně závažnou srdeční nedostatečností,
- hypertenzí,
- epilepsií,
- migrénou,
- u stavů spojených s retencí tekutin,
- diabetes mellitus,
- polycytemií,
- dědičným nebo získaným onemocněním lipoproteinů,
- perzistující androgenní reakcí na předchozí terapii androgeny.
Před zahájením terapie by měla být vyloučena přítomnost hormonálně
dependentních karcinomů. U benigního postižení prsních žláz je třeba při terapii
danazolem kontrolovat přítomnost nebo zvětšení prsních uzlin.
Danatrol obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými
poruchami, jako je intolerance galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo
s malabsorbcí glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčebnými přípravky a jiné formy intolerance

- Antikonvulziva: danazol může zvýšit plazmatickou hladinu
karbamazepinu a případně ovlivnit odpověď pacienta na tuto látku
a fenytoin. Je pravděpodobné, že k podobné interakci dojde
i u fenobarbitalu.
- Antidiabetika: danazol může způsobit rezistenci na inzulin.
- Perorální antikoagulancia: danazol může potencovat účinek warfarinu.
- Antihypertenziva: danazol může snižovat účinnost antihypertenziv.
- Cyklosporin a takrolimus: danazol může zvýšit plazmatickou hladinu
cyklosporinu a takrolimu, což může vést ke zvýšení nefrotoxicity těchto
léčivých přípravků.
- Souběžné podávaní steroidů: je pravděpodobné, že se vyskytují interakce
mezi danazolem a gonadální steroidní terapií.
- Ostatní lékové interakce: danazol může zvyšovat kalcemickou odpověď na
alfakalcidol u primární hyperparatyreózy.
- Interakce s laboratorními funkčními testy: léčba danazolem může
ovlivňovat laboratorní stanovení testosteronu nebo plazmatických proteinů
(viz bod 4.8 „Nežádoucí účinky“). Během terapie danazolem dochází
k poklesu sérové hladiny thyroxinu a thyroxin vážících proteinů, což může
vést k falešně pozitivní diagnóze hypotyreózy.
- Statiny: riziko myopatie a rhabdomyolýzy se zvyšuje při současném
podání danazolu se statiny, které metabolizuje CYP3A4. Současné podání
danazolu se simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3).

4.6 Těhotenství a kojení
Používání během těhotenství:
Danatrol je kontraindikován během těhotenství. Při podávání danazolu během
těhotenství byla pozorována virilizace ženských plodů, např. hypertrofie
klitorisu, labiální hypertrofie až pseudohermafroditismus. Rozsah závisí na
dávce a trvání léčby.
Před zahájením léčby by mělo být vyloučeno těhotenství. U žen ve fertilním
věku je třeba při užívání Danatrolu použít efektivní, nehormonální metodu
antikoncepce (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).
Použití během kojení:
Nejsou dostupná data o použití danazolu během kojení. Teoreticky má danazol
potenciál androgenního působení na kojené dítě, a proto by neměl být podáván
kojícím pacientkám.
4.7 Vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Údaje nejsou známy. Vzhledem k možnému výskytu závratí je třeba brát tyto
nežádoucí účinky v úvahu při vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Četnost níže uvedených nežádoucích účinků je definována podle následující
klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, 1/10), méně časté (≥ 000, <1/100), vzácné (≥ 1/10 000, <1/1 000), velmi vzácné <1/10 000), nejsou
známé (nejsou dostupné patřičné údaje).
Incidence nežádoucích účinků se zvyšuje při dlouhodobém podávání Danatrolu.
Poruchy cévního a lymfatického systému
Vzácné:
• zvýšení počtu erytrocytů a trombocytů
• polycytemie
• leukopenie
• trombocytopenie
Velmi vzácné:
• reverzibilní erytrocytóza
• eozinofilie
• pelióza sleziny



Endokrinologické poruchy
Časté:
• androgenní účinky: akné, mastná pleť, hirsutismus, ztráta vlasů, změna
hlasu, která může mít charakter chrapotu, bolesti v krku nebo nestability,
prohloubení hlasu
• další endokrinologické projevy: nepravidelná menstruace, špinění, posun
periody, amenorea, návaly horka
Vzácné:
• androgenní účinky: hypertrofie klitorisu, retence tekutin
Metabolické poruchy a poruchy výživy
Časté:
• přírůstek hmotnosti
• zvýšená chuť k jídlu
U pacientů s diabetes mellitus se může zvýšit rezistence na inzulin, ale byla i
hlášena symptomatická hypoglykemie, též zvýšení hladiny plazmatického
glukagonu a abnormální glukózová tolerance.
Změny v lipoproteinech ve formě zvýšení LDL cholesterolu a snížení HDL
(přítomného ve všech subfrakcích) a snížení apolipoproteinu A-I a A-II lze též
očekávat.
Danazol může indukovat aktivitu ALA syntázy a tím metabolismus porfyrinu.
Snížení thyreoid vážícího globulinu a T4 se zvýšenou spotřebou T3 beze změn
TSH nebo indexu volného thyroxinu lze též očekávat.
Nervový systém
Časté:
• emocionální labilita
• anxieta
• depresivní nálada
• nervozita
• bolesti hlavy

Vzácné:
• závratě
• vertigo
• únava
• benigní intrakraniální hypertenze
Velmi vzácné:
• zhoršení epilepsie (nebo projev nemoci u disponovaných jedinců)
• vyvolání migrény
Oční poruchy
Vzácné:
• poruchy zraku, rozmazané vidění, potíže se zaostřením
• obtíže při nošení kontaktních čoček
• změny refrakce s nutností korekce
Srdeční poruchy
Velmi vzácné:
• hypertenze
• palpitace
• tachykardie
• infarkt myokardu
Vaskulární poruchy
Velmi vzácné:
• trombóza včetně sagitálního sinu, cerebrovaskulární trombóza a arteriální
trombóza
Poruchy respiračního systému, hrudníku a mediastina
Velmi vzácné:
• bolest na hrudi
• intersticiální pneumonie
Gastrointestinální poruchy
Velmi vzácné:
• nauzea
• bolest v epigastriu
Hepatobiliární poruchy
Méně časté:
• mírné zvýšení sérové hladiny transamináz
Vzácné:
• cholestatická žloutenka
• benigní adenomatózní hepatitida
• pankreatitida
Velmi vzácné:
• peliosis hepatis, maligní karcinomy jater při dlouhodobém užívání
Neznámé:
• poškození jaterních buněk, selhání jater, žloutenka, hepatocelulární
fokální nodulární hyperplazie
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté:
• vyrážka, která může mít charakter makulopapulární, petechiální nebo
purpurová a mohou být provázeny horečkou, otokem obličeje,
hypersensitivita na světlo.
Méně časté:
• kopřivka
Velmi vzácné:
• zánětlivé erytematózní noduly
• změny v pigmentaci kůže
• exfoliativní dermatitida
• erythema multiforme
Poruchy pohybového aparátu a pojivové tkáně
Časté:
• bolesti zad
• svalové křeče (mohou být závažné, občas se zvýšenou hladinou CPK)
• svalový třes
• fascikulace
• bolesti kloubů
• otoky kloubů
Velmi vzácné:
• syndrom karpálního tunelu
Poruchy ledvin a močových cest
Časté:
• hematurie při dlouhodobém užívání u hereditárního angioedému.
Porucha reprodukčního systému:
Časté:
• vaginální suchost a podráždění
• změny libida
Méně časté:
• zmenšení prsou z důvodu nízké hladiny estrogenů
Velmi vzácné:
• snížená spermatogeneze
Hlášení podezření na nežádoucí účinky:
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je
důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého
přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí
účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 10041 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci.ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou popsány závažné intoxikace Danatrolem. V případě předávkování
Danatrolem je doporučeno podání aktivního uhlí a síranu sodného. Další léčba je
symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiné pohlavní hormony, antigonadotropiny, ATC
kód: G03XAÚčinek danazolu je založen na přímém inhibičním účinku na sekreci
gonadotropinu a/nebo na sekreci gonadotropin uvolňujícího hormonu.
Vzhledem k tomu, že plazmatické hladiny hypofyzárních gonadotropinů LH
a FSH jsou sníženy ve smyslu částečného snížení vrcholových hodnot a tendencí
basálních hodnot k poklesu k dolní hranici normálních hodnot, objevují se u žen
následující příznaky: potlačení menstruace, inhibice ovulace, regresivní změny ve
vaginálním stěru a atrofické změny v endometriu. Danazol nemá gestagenní
a estrogenní účinky, ale má některé slabé androgenní a anabolické vlastnosti. Není
prokázán vliv na hypofýza-endokrinní osu. Účinek na cirkulující gonadotropiny
je zjevně reverzibilní, protože tyto hormony po ukončení léčby se vracejí na
předchozí úroveň. Zpravidla se menstruační cyklus obnoví během 1-2 měsíců po
ukončení léčby. Obě humánní farmakologické a klinické studie s danazolem
potvrdily antigonadotropní působení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce:
Danazol je vstřebáván z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatické
koncentrace 50-80 ng/ml bylo dosaženo přibližně 2-3 hodiny po podání.
Ve srovnání se stavem nalačno se biologická dostupnost zvyšuje, je-li lék
rezorbován s jídlem s vysokým obsahem tuku. Po opakovaném podávání
danazolu (3dd. 200 mg), je maximální hladina v průměru 238 ±122 (s.d.) ng/ml
(rozmezí 106-519). Při opakovaném podání v dávce 100-400 mg je absorbční
kinetika téměř lineární.
Distribuce:
U opic a potkanů je vyšších koncentracích, než v plazmě dosaženo pouze
ve vylučovacích orgánech (játrech a ledvinách) a v kůře nadledvinek.


Biotransformace:
Danazol je rychle a téměř zcela metabolizován v játrech. Dva nejdůležitější
metabolity jsou 2-hydroxy-metylethisteron a ethisteron. Tyto metabolity nejsou
aktivní. Před vylučováním probíhá konjugace.
Eliminace:
U člověka nejsou známy žádné údaje. Studie provedené na opicích ukazují, že se
po 96 hodinách téměř žádný danazol nevylučuje v nezměněné podobě.
Z metabolitů se 36 % vylučuje močí a 48 % formou stolice (biliární exkrecí).
Plazmatický poločas:
Po jedné jednotlivé dávce se plazmatický poločas pohybuje mezi 3-6 hodinami.
Doba účinku:
Po ukončení terapie danazolem trvá asi 1-2 měsíce, než se hladiny hormonů
normalizují.

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti

Nelze použít.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek
Obsah tobolky: kukuřičný škrob, monohydrát laktózy, mastek(E553b) a stearát
hořečnatý (E470b).
Tělo tobolky 100 mg: oxid titaničitý (E171), černý oxid železitý (E172), a želatina
(E441).
Inkoust: šelak, černý oxid železitý (E172), propylenglykol a hydroxid amonný.
6.2 Inkompatibilita
Nelze použít.
6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchování
Skladuje se do 30C.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Velikost balení: 100 tobolek v průhledných nebo neprůhledných PVC/Al
blistrech.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genzyme Europe B.V.
Paasheuvelweg 1105 BP Amsterdam
The Netherlands
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A)
Danatrol 100 mg tobolky jsou registrovány jako RVG 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
12. května 10. DATUM REVIZE TEXTU
Poslední revize bodu 6.4: 25. dubna