CABAZITAXEL SANDOZ -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cabazitaxel Sandoz 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje monohydrát kabazitaxelu ekvivalentní 10 mg
kabazitaxelu.

Jedna injekční lahvička obsahující 4,5 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje monohydrát
kabazitaxelu ekvivalentní 45 mg kabazitaxelu.
Jedna injekční lahvička obsahující 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje monohydrát kabazitaxelu
ekvivalentní 60 mg kabazitaxelu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 198 mg ethanolu.
Jedna injekční lahvička obsahující 4,5 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 891 mg ethanolu (19,% w/v).
Jedna injekční lahvička obsahující 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 1188 mg ethanolu (19,8 %
w/v).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát)

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

pH: 3,1 – 3,

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cabazitaxel Sandoz v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě
dospělých pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených
režimem obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Cabazitaxel Sandoz má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání
cytotoxických látek a má probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním
protinádorové chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných
hypersenzitivních reakcí, jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).

Premedikace
Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku Cabazitaxel
Sandoz; ke zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující léčivé
přípravky:
• antihistaminikum (dexchlorfeniramin 5 mg nebo difenhydramin 25 mg nebo ekvivalent),


• kortikosteroid (dexamethason 8 mg nebo ekvivalent) a
• antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).

Doporučuje se profylaxe antiemetiky, které lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.

Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím, jako je
selhání ledvin.

Dávkování:
Doporučená dávka přípravku Cabazitaxel Sandoz je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové
intravenózní infuze každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně
po celou dobu léčby.

Úprava dávky
K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou
definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabulka 1 - Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených
kabazitaxelem

Nežádoucí účinky Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/mFebrilní neutropenie nebo neutropenická
infekce
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, a dokud nebude hladina
neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/mPrůjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu
z 25 mg/m2 na 20 mg/mPeriferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na
20 mg/m
Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být
zvážena redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku Cabazitaxel Sandoz. Údaje o
podávání přípravku v dávce pod 20 mg/m2 jsou omezené.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater
Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater
(celkový bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní limit normálních hodnot (ULN) nebo AST > 1,5 x ULN) má
být snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2. Kabazitaxel má být podáván pacientům s lehkou
poruchou funkce jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) byla
maximální tolerovaná dávka 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých se
předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k dispozici pouze
omezené údaje o účinnosti této dávky.
Kabazitaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin
> 3 x ULN) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří
nevyžadují hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v terminálním stadiu renálního


selhání (clearance kreatininu (CLCR< 15ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a omezeného
množství dostupných údajů zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během léčby je nutné
pečlivě kontrolovat jejich stav (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti
U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz také body 4.4, 4.8 a 5.2).

Současně užívané léčivé přípravky
Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo
silnými inhibitory CYP3A. U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je
třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Užití přípravku Cabazitaxel Sandoz není u pediatrické populace relevantní.
Bezpečnost a účinnost přípravku Cabazitaxel Sandoz u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena
(viz bod 5.1).

Způsob podání
Přípravek Cabazitaxel Sandoz je určen pro intravenózní podání.
Návod k ředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.
Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Cabazitaxel Sandoz nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s výjimkou
přípravků uvedených v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.
• Počet neutrofilů nižší než 1500/mm3.
• Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).
• Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce
Před zahájením infuze kabazitaxelu musí být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).
Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a druhé
infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze
kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici zařízení a vybavení k léčbě hypotenze a
bronchospasmu. Mohou se vyskytnout závažné reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém,
hypotenzi a bronchospasmus. Těžké hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze
kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem
Cabazitaxel Sandoz ukončena (viz bod 4.3).

Útlum kostní dřeně
Může se vyskytnout útlum kostní dřeně, projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie
nebo pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže)

Riziko neutropenie
Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení
rizika nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie nebo
neutropenická infekce). Primární profylaxi G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce rizikových
klinických skupin (věk > 65 let, špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá
dřívější radiace, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí
k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje
incidenci a závažnost neutropenie.
Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní monitorování


kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a dále před každým cyklem léčby, aby bylo
možno případně upravit dávku.
Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory
příslušné léčbě (viz bod 4.2).
Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1500/mm3 (viz bod
4.3).

Gastrointestinální poruchy
Příznaky jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo bez ní
mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny a neodkladně
léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.

Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace
Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle
používanými přípravky proti průjmu. Měla by být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů.
Průjem se může vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K
dehydrataci dochází častěji u nemocných ve věku 65 nebo starších. Je zapotřebí zavést vhodná opatření
k rehydrataci pacientů a monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu draslíku. V
případě průjmu stupně ≥ 3 může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2). Vyskytne-li se
u pacientů nauzea nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků
U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus,
kolitida včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem
gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající
současně NSAID, antiagregační léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze
radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerace a GI krvácení.

Periferní neuropatie
U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní senzorické
neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené kabazitaxelem
je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich vyskytnou příznaky
neuropatie, jako je bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři mají posoudit přítomnost
neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit, dokud se příznaky nezlepší.
Při přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na mg/m2 (viz bod 4.2).

Anemie
Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a
hematokrit se mají zkontrolovat před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují známky
nebo příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu < 10 g/dl je zapotřebí
postupovat s opatrností a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.

Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, závažnou dehydratací způsobenou průjmem,
zvracením a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Je vhodné
zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty léčit, pokud tato situace nastane.
Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba zajistit patřičnou hydrataci pacienta. Pacient má být
upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli závažné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby má
být stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí změnu
ve vylučování moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání
≥ stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má být léčba kabazitaxelem ukončena.

Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
které mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).
Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni,
pečlivě sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby, než


je známá diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínosy obnovení léčby
kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnoceny.

Riziko srdečních arytmií
Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).

Starší pacienti
U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků
včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater
Léčba přípravkem Cabazitaxel Sandoz je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).
Dávka má být snížena u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až
≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání silných
inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení dávky
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke
snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Přípravek Cabazitaxel Sandoz obsahuje ethanol

Injekční lahvička 45 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 891 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce obsahující 4,5 ml
koncentrátu pro infuzní roztok, což odpovídá 19,8 obj. %. Množství alkoholu v jedné injekční lahvičce
tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 22 ml piva nebo 9 ml vína.

Injekční lahvička 60 mg:
Tento léčivý přípravek obsahuje 1188 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce obsahující 6 ml
koncentrátu pro infuzní roztok, což odpovídá 19,8 obj. %. Množství alkoholu v jedné injekční lahvičce
tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 30 ml piva nebo 12 ml vína.

Dávka 45 mg tohoto léku podaná dospělému o hmotnosti 70 kg bude mít za následek expozici etanolu mg/kg/dávku, což může způsobit zvýšení koncentrace alkoholu v krvi přibližně o 2,2 mg/100 ml.

Pro srovnání, u dospělého, který vypije sklenku vína nebo 500 ml piva, bude koncentrace alkoholu v krvi
pravděpodobně kolem 50 mg/100 ml.

Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nemá žádné znatelné účinky. Zvláštní pozornost
je však třeba věnovat vysoce rizikovým skupinám, jako jsou pacienti s onemocněním jater, epilepsií a
pacienti s alkoholismem v anamnéze.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz
bod 5.2).

Inhibitory CYP3A
Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitiorem CYP3A,
mělo za následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol,
klaritromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telitromycin, vorikonazol), neboť
může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).



Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance
kabazitaxelu.

Induktory CYP3A
Opakované podávání rifampinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo za
následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.

OATP1BBylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organických aniontových transportních
polypeptidů OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny, valsartan, repaglinid)
existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze. Před podáním
substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze a nejméně 3 hodiny po
ukončení infuze.

Očkování
Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik
sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů
léčených kabazitaxelem je třeba vyvarovat se očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo
inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3) a přechod kabazitaxelu
placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může i kabazitaxel
zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.
Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které
nepoužívají antikoncepci.

Kojení
Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě. Kabazitaxel nemá být užíván během
kojení.

Fertilita
Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez
jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně vzhledem k farmakologickým účinkům
taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve studiích na
zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou muži
léčení kabazitaxelem mají používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se doporučuje s
antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli možné expozici
semennou tekutinou mají muži léčení kabazitaxelem v průběhu léčby zabránit kontaktu jiné osoby s
ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje, aby se poradili před léčbou s
lékařem o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a
závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby zaznamenají
tyto nežádoucí účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD),
zahrnujících celkem 1092 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří
byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelem byl 6 až
cyklů.

Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.

Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie (87,%), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější nežádoucí
účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie (73,1 %), leukopenie
(59,5 %), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).

K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech studiích s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 % ve studii
CARD). Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1,0 %), které vedly k ukončení léčby kabazitaxelem, byly
hematurie, únava a neutropenie.


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA a
podle frekvenčních kategorií. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3).
Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10);
méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo
(z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n = 1092)

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Všechny stupně
n (%)
Stupeň > n (%)
Velmi časté Časté Méně
časté

Infekce při
neutropenii/sepse při
neutropenii*
48 (4,4) 42 (3,8)





Infekce a infestace
Septický šok 10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse 13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida 8 (0,7) 3 (0,3)
Infekce močových
cest
103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka 22 (2,0) Cystitida 22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních cest
dýchacích
23 (2,1) Herpes zoster 14 (1,3) Kandidóza 11 (1,0) 1 (<0,1)

Poruchy krve a
lymfatického systému
Neutropeniea* 950 (87,9) 790 (73,1)
Anemie a 1073 (99,0) 130 (12,0)
Leukopeniea 1008 (93,0) 645 (59,5)
Trombocytopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)
Febrilní neutropenie 87 (8,0) 87 (8,0)


Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita 7 (0,6)
Poruchy metabolismu
a výživy
Snížená chuť k jídlu 192 (17,6) 11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykemie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)

Psychiatrické poruchy
Insomnie 45 (4,1) Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)


Poruchy nervového
systému
Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5,1) Periferní neuropatie 40 (3,7) 2 (0,2)
Senzorická periferní
neuropatie
89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)
Parestezie 46 (4.2)

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Všechny stupně
n (%)
Stupeň > n (%)
Velmi časté Časté Méně
časté

Hypestezie 18 (1,6) 1 (<0,1)
Závrať 63 (5,8) Bolest hlavy 56 (5,1) 1 (<0.1)
Letargie 15 (1,4) 1 (<0,1)
Ischias 9 (0,8) 1 (<0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) 0 Zvýšené slzení 22 (2,0) Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1)
Srdeční poruchy* Fibrilace síní 14 (1,3) 5 (0,5) Tachykardie 11 (1,0) 1 (<0,1)



Cévní poruchy
Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní
trombóza
12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická
hypotenze
6 (0,5) 1 (<0,1)
Návaly horka 23 (2,1) 1 (<0,1)
Zrudnutí 9 (0,8)

Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel 79 (7,2) Orofaryngeální
bolest
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie 30 (2,7) 23 (2,1)






Gastrointestinální
poruchy
Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nausea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest v horní
polovině břicha
46 (4,2) 1 (< 0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Gastroesofageální
refluxní choroba
26 (2,4) 1 (< 0,1)
Rektální krvácení 14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech 19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze 14 (1,3) 1 (< 0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)
Gastritida 10 (0,9) Kolitida* 10 (0,9) 5 (0,5)
Gastrointestinální
perforace
3 (0,3) 1 (< 0,1)
Gastrointestinální
krvácení
2 (0,2) 1 (< 0,1)

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 18 (1,6)



Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest v končetině 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové křeče 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)
Muskuloskeletální
bolest hrudníku
34 (3,1) 3 (0,3)


Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Všechny stupně
n (%)
Stupeň > n (%)
Velmi časté Časté Méně
časté

Svalová slabost 31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku 17 (1,6) 5 (0,5)





Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní selhání
ledvin
21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin 8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Močová retence 36 (3,3) 4 (0,4)
Močová
inkontinence
22 (2,0) Obstrukce
močovodu
8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest 20 (1,8) 5 (0,5)



Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Únava 333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém 96 (8,8) 2 (0,2)
Zánět sliznice 23 (2,1) 1 (<0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (<0,1)
Třesavka 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9)

Vyšetření
Snížená hmotnost 81 (7,4) Zvýšená aspartát-
aminotransferáza
13 (1,2) 1 (<0,1)
Zvýšené
aminotransferázy
7 (0,6) 1 (<0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže


Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie a přidružené klinické příhody
Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a 76,%, v závislosti na použití G-CSF. Nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe.
Podobně se incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce při neutropenii/sepsi při neutropenii a
neutropenické kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u 4,% pacientů s primární G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.

Srdeční poruchy a arytmie
V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční
arytmie ≥ 3. stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo
≥ 3. stupně. Incidence fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %),
z nichž jeden zemřel. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u


pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.

Hematurie
Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz
bod 5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako je progrese onemocnění,
instrumentální vyšetření, infekce nebo léčba antikoagulancií/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly
identifikovány téměř u poloviny případů.


Jiné abnormální laboratorní nálezy
V souhrnné analýze na základě abnormálních laboratorních hodnot byla incidence anemie ≥ 3. stupně
12,0 %, AST 1,3 %, ALT 1,0 % a bilirubinu 0,5 %.

Gastrointestinální poruchy
Byla pozorována kolitida (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále bylo
hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz bod
4.4).

Respirační poruchy
Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
někdy fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy, s
frekvencí „méně časté“.

Pediatrická populace Viz

bod 4.2.

Ostatní zvláštní populace

Starší pacienti
Ve skupině 1092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na
karcinom prostaty, bylo 755 nemocných ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let.
Následující nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s vyšší frekvencí výskytu ≥ 5 % u pacientů
ve věku 65 a více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %), astenie (23,7 %
oproti 14,2 %), zácpa (20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %). Výskyt neutropenie (90,% oproti 81,2 %) a trombocytopenie (48,8 % oproti 36,1 %) byl také o 5 % vyšší u pacientů ve věku a více let ve srovnání s mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u obou věkových skupin byl hlášen
u neutropenie ≥ 3. stupně a febrilní neutropenie (o 14 % respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ let ve srovnání s pacienty ve věku <65 let) (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky:
www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze
zhoršení nežádoucích účinků, jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.
V případě předávkování má být pacient umístěn na specializovanou jednotku a pečlivě monitorován.
Pacienti mají co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Má být zavedena další vhodná
symptomatická léčba.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CDMechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže
na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad. To
vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky
Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě toho
má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena v
randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie EFC6193) u
pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem
obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS). Sekundární
cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [Progression Free Survival, PFS (definovaná jako
doba od randomizace do progrese nádoru), progrese PSA (Prostatic Specific Antigen), progrese bolesti nebo
úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve)], výskyt odpovědi nádoru (Tumour Response
Rate) na základě RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou
jako ≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp.
> 50% u pacientů odpovídajících na léčbu), odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně %), progresi bolesti [hodnocení škálou PPI (Present Pain Intensity) pomocí McGill-Melzackova
dotazníku a analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové
snížení od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS nebo jako snížení používání
analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či
prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně
každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně
denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2. Pacienti
museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl,
kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými srdečními
arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2) byly v obou léčebných
ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí (46–92) a rasová
distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a 4 % jiná populace.

Medián cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů, kteří
dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve srovnávací


skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než
u mitoxantronu (viz tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů v
ramenu léčené kabazitaxelem, 30 pacientů v ramenu s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný signifikantní
rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost kabazitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty










Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)(95% CI)
0,70 (0,59-0,83)
hodnota p <0,
odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší, než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)


kabazitaxel + prednison mitoxantron + prednison
n=378 n=Celkové přežití
Počet úmrtí (%)

234 (61,9 %)

279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
(95% CI)





V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi nádoru, a
to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3), ve srovnání s 4,4 % (95% CI: 1,6-7,2) u pacientů léčených
mitoxantronem, p=0,0005.
Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání s
3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce (95% CI: 0,63–0,90),
p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů léčených
kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0), p=0,

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statistický rozdíl z hlediska progrese bolesti a
odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785), bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).
Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento
(p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání
se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko PSA progrese
bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na
další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese (PFS), odpověď nádoru a bolesti,
progrese nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED CBZ25+PRED
n=598 n=Celkové přežití
Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a
13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98.89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti
a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.
Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel ramene 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/m2 ve
studii EFC
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/ medián
trvání léčby
Počet pacientů s redukcí
6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů

Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
dávky
n (%)
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)



Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,




















CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV
(LPS14201/studie CARD) bylo 255 pacientů s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem
prostaty (mCRPC), dříve léčených režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na
androgenní receptor (abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od
zahájení léčby) randomizováno do skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou
na androgenní receptor (abirateron 1000 mg jednou denně spolu s prednisonem/ prednisolonem v
dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamidem v dávce 160 mg jednou denně) (n= 126). Primárním
cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic progression free-survival,
rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a
odpověď nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené.
Na počátku byl celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián
Gleasonova skóre byl 8. 61 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na
androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie splnila svůj hlavní cíl: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s léčivou látkou
cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíců oproti 3,7), se 46% snížením rizika radiografické progrese ve
srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz tabulka 6 a graf 2).

Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastatickým kastračně
rezistentním karcinomem prostaty (analýza Intent to–treat) – Přežití bez radiografické progrese (rPFS)

Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická 6,6 10,neuropatie
Dysgeusie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥ 4,3 2,6



kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF


n=léčivá látka cílená na androgenní
receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 < 0,1stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2 – Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografické PFS (ITT populace)
Značky označují cenzurovaná data.

Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci
prokázaly u pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou
docetaxelem poměr rizika 0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 to 0,70) u
pacientů, kteří dostali léčivou látku cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.

Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíců v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsícům v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95%CI:
0,46 až 0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsícům v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95%CI: 0,40 až 0,68), potvrzená PSA
odpověď (36,3 % v rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor, p=0,0003) a nejlepší odpověď tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,004).

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s
profily získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3.


stupně byla 53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor. Incidence nežádoucích účinků ≥ stupeň 3 byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni
s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, u
kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v
rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.pro informace o užití v pediatrické populaci).

Kabazitaxel byl hodnocen v otevřené, multicentrické studii fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve
věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala
účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem
vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými
solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty
(n = 67).
Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo jednou za týdny.

Absorpce
Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím
karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %) a tato hodnota
byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml
(CV: 34 %).
Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány
žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce
Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem plochy
tělesného povrchu 1,84 m2).


In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se v
lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a
55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do
0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace
Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %), a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v lidské plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v
plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno
kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.
Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.
V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi)
neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání
substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad
na pacienta.
U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a
2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce
kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro
kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin,
která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce
kabazitaxelu s warfarinem. In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové
rezistence (MRP, Multidrug Resistant Proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických
kationtů 1 (OCT1, Organic Cation Transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel
inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP) (digoxin, vinblastin), BCRP (Breast –Cancer-Resistant-
Proteins) (methotrexát) a OATP1B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide) (CCK8) v
koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je
inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto je in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí
se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1B3 nepravděpodobné. Riziko interakce s
OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po
ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace
Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané
dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je
menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/h (26,4 l/h/m2, medián povrchu těla
1,84 m2) a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace
Starší pacienti
Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a více (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti
Bezpečnost a účinnost kabazitaxelu u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena.

Porucha funkce jater
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou játry.
Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální


tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.
U 3 pacientů se závažnou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno
snížení clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý
vliv závažné poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.
Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je kabazitaxel
kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza,
která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že lehká až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. To bylo potvrzeno
speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin
(8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce
ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až
do 25 mg/m2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po
jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než
klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující:
arteriolární/periarteriolární nekróza jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz
bod 4.2).

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně
jsou důležité pro klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací
subkapsulárních vláken v čočce. Tyto účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.

Studie kancerogenity kabazitaxelu nebyly provedeny.
V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu
v lidských lymfocytech nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací,
byl však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech u potkanů
in vivo. Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice
depolymerizace tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již byla
pozorována.

U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně ve
studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a
atrofie semenotvorných kanálků varlat a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza
jednotlivých epiteliálních buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice
pozorované u člověka, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.

Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal
kabazitaxel embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu maternální, která znamenala úmrtí plodů a
sníženou průměrnou fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly
nižší než expozice pozorované u člověka, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky
kabazitaxelu. U potkanů kabazitaxel prochází placentární bariérou.

Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím
až 1,5 % z podané dávky během 24 hodin.


Zhodnocení rizika pro životní prostředí
Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání
kabazitaxelu žádné signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého
přípravku).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80
Kyselina citronová (pro úpravu pH)
Bezvodý ethanol
Makrogol
6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo
polyuretanové infuzní sety.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky
roky.

Po prvním otevření
Injekční lahvička pro více použití.
Přípravek je stabilní po prvním otevření až 28 dní, pokud jsou injekční lahvičky uchovávané při
pokojové teplotě (20 – 25 °C) s nebo bez ochrany před světlem, nebo uchovávané v chladničce (2 – °C) chráněné před světlem.

Po naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku po naředění před použitím byla prokázána v 5%
roztoku glukózy a 0,9% roztoku chloridu sodného o koncentracích 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml po dobu
až 3 dnů uchovávaného při pokojové teplotě (20 – 25 °C) s nebo bez ochrany před světlem, a po dobu
dní uchovávaného v chladničce (2 – 8 °C) s ochranou před světlem.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

Během podávání je povinný in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (označovaný také jako
0,2 mikrometru).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření a po naředění jsou uvedeny v
bodě 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balení



4,5 ml nebo 6 ml koncentrátu v čirých, bezbarvých, skleněných injekčních lahvičkách třídy I, s
chlorobutylovými pryžovými zátkami s šedým fluoropolymerovým potahem. Injekční lahvičky jsou
uzavřeny hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička nebo 5 injekčních lahviček se 4,5 ml nebo 6 ml koncentrátu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Cabazitaxel Sandoz mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci
s cytotoxickými látkami. S přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci
s ostatními cytostatiky je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem
Cabazitaxel Sandoz a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní
ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi
přípravy roztoku přípravku Cabazitaxel Sandoz ke kontaktu přípravku s kůží, ihned důkladně
omyjte postižené místo mýdlem a vodou. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě
důkladně omyjte postižené místo vodou.

Pečlivě si přečtěte CELÝ tento odstavec. Před podáním je potřeba přípravek Cabazitaxel Sandoz
JEDNOU naředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.
Následující ředění pro přípravu infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.

Pro podání předepsané dávky může být nezbytné použít více než jednu injekční lahvičku.

Ředění pro infuzi

Krok Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství koncentrátu (10 mg/ml
kabazitaxelu). Příklad, pro dávku 45 mg přípravku Cabazitaxel Sandoz bude zapotřebí 4,5 ml
koncentrátu.

Krok Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo 9 mg/ml
(0,9%) roztok chloridu sodného vstříkněte odebraný objem. Koncentrace infuzního roztoku má být
mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.

Krok Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo láhve.

Krok Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně
zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto
případě se tento roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.

Infuzní roztok má být použit okamžitě. Nicméně doba použitelnosti může být při dodržení specifických
podmínek delší, viz bod 6.3.
Během podávání je nutné použít in-line filtr o velikosti pórů 0,22 mikrometru (označovaný také jako
0,2 mikrometru).

Pro přípravu a podávání přípravku Cabazitaxel Sandoz nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani
polyuretanové infuzní sety.
Přípravek Cabazitaxel Sandoz nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše
uvedených.


Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 - Nusle, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/105/19-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 11.
10. DATUM REVIZE TEXTU

12. 2.