CABAZITAXEL EVER PHARMA -

Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum monohydricum nebo anhydricum
odpovídající cabazitaxelum 10 mg.

Jedna injekční lahvička obsahující 4,5 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum
monohydricum nebo anhydricum odpovídající cabazitaxelum 45 mg.

Jedna injekční lahvička obsahující 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum
monohydricum nebo anhydricum odpovídající cabazitaxelum 50 mg.

Jedna injekční lahvička obsahující 6 ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje cabazitaxelum
monohydricum nebo anhydricum odpovídající cabazitaxelum 60 mg.

Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje nadbytečný objem. Díky tomuto
přeplnění je zajištěno, že extrahovaný objem 4,5 ml, 5 ml nebo 6 ml obsahuje 10 mg/ml kabazitaxelu.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 197,5 mg ethanolu.
Jedna injekční lahvička s 4,5 ml koncentrátu obsahuje 888,8 mg ethanolu (19,75 % w/v).
Jedna injekční lahvička s 5 ml koncentrátu obsahuje 987,5 mg ethanolu (19,75 % w/v).
Jedna injekční lahvička s 6 ml koncentrátu obsahuje 1,185 mg ethanolu (19,75 % w/v).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý, nažloutlý olejovitý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cabazitaxel EVER Pharma v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem je indikován k léčbě
dospělých pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených režimem
obsahujícím docetaxel (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití přípravku Cabazitaxel EVER Pharma má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání
cytotoxických látek a má probíhat pouze pod dozorem lékaře, který má zkušenost s používáním protinádorové
chemoterapie. Na pracovišti musí být k dispozici zařízení a vybavení k léčbě závažných hypersenzitivních
reakcí, jako je hypotenze a bronchospasmus (viz bod 4.4).

Premedikace

Doporučená premedikace má být podána alespoň 30 minut před každým podáním přípravku Cabazitaxel
EVER Pharma, ke zmírnění rizika a závažnosti hypersenzitivity mají být intravenózně podány následující
léčivé přípravky:
• antihistaminikum (5 mg dexchlorfeniraminu nebo 25 mg difenhydraminu nebo ekvivalent),
• kortikosteroid (8 mg dexamethasonu nebo ekvivalent) a
• antagonista H2 (ranitidin nebo ekvivalent) (viz bod 4.4).

Doporučuje se profylaxe antiemetiky, která lze podle potřeby podat perorálně nebo intravenózně.

Je třeba zajistit dostatečnou hydrataci pacienta po celou dobu léčby, aby se předešlo komplikacím, jako je
selhání ledvin.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Cabazitaxel EVER Pharma je 25 mg/m2 podávaná formou jednohodinové
intravenózní infuze každé 3 týdny v kombinaci s 10 mg prednisonu nebo prednisolonu perorálně denně po
celou dobu léčby.

Úprava dávky

K úpravě dávky je třeba přikročit, pokud pacient zaznamená následující nežádoucí účinky (stupně jsou
definovány podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE 4.0]):

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při výskytu nežádoucích účinků u pacientů léčených
kabazitaxelem

Nežádoucí účinky Úprava dávkování
Dlouhodobější (déle než 1 týden) neutropenie
stupně ≥ 3 navzdory odpovídající léčbě, která
zahrnuje G-CSF
Odložení léčby, dokud nebude počet neutrofilů
> 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Febrilní neutropenie nebo neutropenická
infekce
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, a dokud nebude hladina
neutrofilů > 1 500 buněk/mm3, poté snížení dávky
kabazitaxelu z 25 mg/m2 na 20 mg/m2.
Průjem stupně ≥ 3 nebo přetrvávající průjem
navzdory odpovídající léčbě, která zahrnuje
doplňování tekutin a elektrolytů
Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení nebo
odeznění účinku, poté snížení dávky kabazitaxelu
z 25 mg/m2 na 20 mg/m3
Periferní neuropatie stupně ≥ 2 Odložení léčby, dokud nedojde ke zlepšení, poté
snížení dávky kabazitaxelu z 25 mg/m2 na
20 mg/m

Pokud se u pacientů vyskytne kterýkoliv z těchto nežádoucích účinků i při dávce 20 mg/m2, má být
zvážena redukce dávky na 15 mg/m2 nebo přerušení podávání přípravku Cabazitaxel EVER Pharma.
Údaje o podávání přípravku v dávce pod 20 mg/m2 jsou omezené.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce jater

Kabazitaxel je ve velké míře metabolizován v játrech. Pacientům s lehkou poruchou funkce jater (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 1,5 x ULN) má
být snížena dávka kabazitaxelu na 20 mg/m2. Kabazitaxel má být podáván pacientům s lehkou poruchou
funkce jater se zvýšenou opatrností a za pečlivého sledování bezpečnosti.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1,5 až ≤ 3,0 x ULN) byla maximální
tolerovaná dávka (MTD) 15 mg/m2. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, u kterých se
předpokládá léčba kabazitaxelem, nemá dávka překročit 15 mg/m2. Nicméně jsou k dispozici pouze omezené
údaje o účinnosti této dávky.

Kabazitaxel se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz
body 4.3, 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně. U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří
nevyžadují hemodialýzu, není zapotřebí upravovat dávku. U pacientů v terminálním stadiu
renálního selhání (clearance kreatininu (ClCR< 15ml/min/1,73 m2) je z důvodu jejich stavu a
omezeného množství dostupných údajů zapotřebí postupovat se zvýšenou opatrností a během
léčby je nutné pečlivě kontrolovat jejich stav (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování (viz také body 4.4, 4.8 a 5.2).

Současně užívané léčivé přípravky

Je třeba vyvarovat se současného podávání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory nebo
silnými inhibitory CYP3A. U pacientů, jimž je zapotřebí současně podávat silný inhibitor CYP3A, je
třeba zvážit snížení dávky kabazitaxelu o 25 % (viz body 4.4 a 4.5).

Pediatrická populace

Užití přípravku Cabazitaxel EVER Pharma není u pediatrické populace relevantní.

Bezpečnost a účinnost přípravku Cabazitaxel EVER Pharma u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena
(viz bod 5.1).
Způsob podání

Návod k přípravě léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Nesmí se používat infuzní vaky z PVC a polyuretanové infuzní sety.

Přípravek Cabazitaxel EVER Pharma nesmí být mísen s žádnými jinými léčivými přípravky s
výjimkou přípravků uvedených v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na kabazitaxel, na jiné taxany, na polysorbát 80 nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.1.
• Počet neutrofilů nižší než 1500/mm3.
• Těžká porucha funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN).
• Souběžné očkování vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

Před zahájením infuze kabazitaxelu musí být všichni pacienti premedikováni (viz bod 4.2).

Pacienty je třeba pečlivě sledovat kvůli hypersenzitivním reakcím, a to především během první a
druhé infuze. Hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout během několika minut po zahájení infuze
kabazitaxelu, proto musí být na pracovišti k dispozici zařízení a vybavení k léčbě hypotenze a
bronchospasmu. Mohou se vyskytnout těžké reakce zahrnující generalizovanou vyrážku/erytém,
hypotenzi a bronchospasmus. Těžké hypersenzitivní reakce vyžadují okamžité přerušení infuze
kabazitaxelu a příslušnou léčbu. U pacientů s hypersenzitivní reakcí musí být léčba přípravkem
Cabazitaxel EVER Pharma ukončena (viz bod 4.3).

Útlum kostní dřeně

Může se vyskytnout útlum kostní dřeně projevující se jako neutropenie, anemie, trombocytopenie
nebo pancytopenie (viz „Riziko neutropenie“ a „Anemie“ v bodě 4.4 níže)

Riziko neutropenie

Pacientům léčeným kabazitaxelem může být podle doporučení ASCO (American Society of Clinical
Oncology) a/nebo současných lokálně platných doporučení profylakticky podáván G-CSF ke snížení
rizika nebo ke zvládnutí neutropenických komplikací (febrilní neutropenie, dlouhodobá neutropenie
nebo neutropenická infekce). Primární profylaxi G-CSF je třeba zvážit u pacientů z vysoce rizikových
klinických skupin (věk > 65 let, špatný celkový stav, prodělané epizody febrilní neutropenie, rozsáhlá
dřívější radiace, špatný stav výživy nebo jiné závažné komorbidity), které jsou predispozicí
k častějším komplikacím z dlouhodobé neutropenie. Bylo prokázáno, že použití G-CSF omezuje
incidenci a závažnost neutropenie.

Neutropenie je nejčastějším nežádoucím účinkem kabazitaxelu (viz bod 4.8). Každotýdenní
monitorování kompletního krevního obrazu je nezbytně nutné v cyklu 1 a dále před každým cyklem
léčby, aby bylo možno případně upravit dávku.

Dávku je třeba snížit v případě febrilní neutropenie nebo u neutropenie přetrvávající navzdory
příslušné léčbě (viz bod 4.2).

Léčba má být znovu zahájena, pouze pokud se počet neutrofilů vrátí na úroveň ≥ 1500/mm(viz bod 4.3).

Gastrointestinální poruchy

Příznaky, jako je bolest a citlivost břicha, horečka, přetrvávající zácpa, průjem s neutropenií nebo
bez neutropenie, mohou být časnými projevy závažné gastrointestinální toxicity a mají být vyšetřeny
a neodkladně léčeny. Může být nutné léčbu kabazitaxelem odložit nebo ukončit.

Riziko nauzey, zvracení, průjmu a dehydratace

Jestliže se u pacienta po podání kabazitaxelu vyskytne průjem, je možné zahájit léčbu obvykle
používanými přípravky proti průjmu. Mají být zavedena příslušná opatření pro rehydrataci pacientů.
Průjem se může vyskytovat častěji u pacientů, kteří předtím podstoupili ozařování břicha a pánve. K
dehydrataci dochází častěji u nemocných ve věku 65 nebo starších. Je zapotřebí zavést vhodná
opatření k rehydrataci pacientů a monitorovat a upravovat hladiny elektrolytů v séru, zejména hladinu
draslíku. V případě průjmu stupně ≥ 3 může být nutné léčbu odložit nebo snížit dávku (viz bod 4.2).
Vyskytne-li se u pacientů nauzea nebo zvracení, je možné podat obvyklá antiemetika.

Riziko závažných gastrointestinálních nežádoucích účinků

U pacientů léčených kabazitaxelem bylo hlášeno gastrointestinální (GI) krvácení a perforace, ileus,
kolitida včetně fatálních případů (viz bod 4.8). Opatrnost je nutná zejména při léčbě pacientů s rizikem
gastrointestinálních komplikací: jedná se o pacienty s neutropenií, starší pacienty, pacienty užívající
současně NSAID, antiagregační léčbu nebo antikoagulancia a pacienty, kteří mají v anamnéze
radioterapii pánve, gastrointestinální onemocnění, jako je ulcerace a GI krvácení.

Periferní neuropatie

U pacientů léčených kabazitaxelem byly zaznamenány případy periferní neuropatie, periferní
senzorické neuropatie (např. parestezie, dysestezie) a periferní motorické neuropatie. Pacienty léčené
kabazitaxelem je třeba poučit, aby před pokračováním léčby informovali lékaře, pokud se u nich
vyskytnou příznaky neuropatie, jako je bolest, pálení, brnění, pocit necitlivosti nebo slabosti. Lékaři
mají posoudit přítomnost neuropatie či její zhoršení před každou léčbou. Léčbu je zapotřebí odložit,
dokud se příznaky nezlepší. Při přetrvávající periferní neuropatii stupně ≥ 2 má být dávka
kabazitaxelu snížena z 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (viz bod 4.2).

Anemie

Byla pozorována anemie u pacientů, kteří jsou léčeni kabazitaxelem (viz bod 4.8). Hemoglobin a
hematokrit se mají zkontrolovat před zahájením léčby kabazitaxelem a pokud pacienti vykazují
známky nebo příznaky anemie či ztráty krve. U pacientů s hladinou hemoglobinu <10 g/dl je
zapotřebí postupovat opatrně a v případě klinické indikace zavést příslušná opatření.

Riziko selhání ledvin
Byly hlášeny renální poruchy ve spojitosti se sepsí, závažnou dehydratací způsobenou průjmem,
zvracením a obstrukční uropatií. Bylo pozorováno selhání ledvin včetně fatálních případů. Pokud
tato situace nastane, je vhodné zavést příslušná opatření ke zjištění příčiny a intenzivně pacienty
léčit.

Po celou dobu léčby kabazitaxelem je třeba zajistit adekvátní hydrataci pacienta. Pacient má být
upozorněn, aby okamžitě hlásil jakékoli významné změny v denním objemu moči. Na počátku léčby
má být stanovena hladina kreatininu v séru a vyšetřen krevní obraz, a totéž vždy, když pacient hlásí
změnu ve vylučování moči. V případě jakéhokoliv zhoršení renálních funkcí až renálního selhání
≥ stupeň 3 dle CTCAE 4.0 má být léčba kabazitaxelem ukončena.

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
které mohou být spojeny s fatálními následky (viz bod 4.8).

Pokud se rozvinou nové nebo se zhorší stávající plicní příznaky, pacienti musí být ihned vyšetřeni,
pečlivě sledováni a vhodným způsobem léčeni. Je doporučeno přerušit léčbu kabazitaxelem do doby,
než je známá diagnóza. Včasné užití podpůrných opatření může pomoci zlepšit stav. Přínos obnovení
léčby kabazitaxelem musí být pečlivě zhodnocen.

Riziko srdečních arytmií

Byly hlášeny srdeční arytmie, nejčastěji tachykardie a fibrilace síní (viz bod 4.8).

Starší pacienti

U starších pacientů (≥ 65 let) může být vyšší pravděpodobnost výskytu určitých nežádoucích účinků
včetně neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8).

Pacienti s poruchou funkce jater

Léčba přípravkem Cabazitaxel EVER Pharma je kontraindikována u pacientů s těžkou poruchou
funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) (viz body 4.3 a 5.2).
Dávka má být snížena u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 1 až
≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) (viz body 4.2 a 5.2).

Interakce

Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými inhibitory CYP3A, které mohou zvyšovat
plazmatickou koncentraci kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Pokud se současnému podávání
silných inhibitorů CYP3A nelze vyhnout, je třeba zvážit pečlivé monitorování toxicity a snížení
dávky kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).
Je třeba vyvarovat se současného podávání se silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke
snížení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 197,5 mg ethanolu v ml.
Injekční lahvička s 4,5 ml
Tento léčivý přípravek obsahuje 888,8 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce. Množství
alkoholu v jedné injekční lahvičce s 4,5 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá 22,5 ml piva nebo
9,4 ml vína.

Injekční lahvička s 5 ml
Tento léčivý přípravek obsahuje 987,5 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce. Množství
alkoholu v jedné injekční lahvičce s 5 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá 25 ml piva nebo 10,ml vína.

Injekční lahvička s 6 ml
Tento léčivý přípravek obsahuje 1185 mg alkoholu (ethanolu) v jedné injekční lahvičce. Množství
alkoholu v jedné injekční lahvičce s 6 ml tohoto léčivého přípravku odpovídá 30 ml piva nebo 12,ml vína.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro prokázaly, že kabazitaxel je metabolizován převážně CYP3A4 (80 % až 90 %) (viz
bod 5.2).

Inhibitory CYP3A

Opakované podávání ketokonazolu (400 mg jednou denně), který je silným inhibitiorem CYP3A,
mělo za následek pokles clearance kabazitaxelu o 20 %, což odpovídá 25% zvýšení AUC.
Je třeba vyvarovat se současného podávání silných inhibitorů CYP3A (např. ketokonazol, itrakonazol,
klarithromycin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, telithromycin, vorikonazol),
neboť může dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5).

Současné podávání aprepitantu, středně silného inhibitoru CYP3A, nemělo žádný vliv na clearance
kabatzitaxelu.

Induktory CYP3A

Opakované podávání rifampicinu (600 mg jednou denně), který je silným induktorem CYP3A, mělo
za následek zvýšení clearance kabazitaxelu o 21 %, což odpovídá 17% snížení AUC.

Je třeba vyvarovat se současného podávání silných induktorů CYP3A (např. fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital), neboť může dojít ke snížení plazmatické koncentrace
kabazitaxelu (viz body 4.2 a 4.5). Kromě toho se pacienti mají vyhýbat užívání třezalky tečkované.

OATP1B
Bylo zjištěno, že kabazitaxel in vitro inhibuje transport proteinů organických aniontových
transportních polypeptidů OATP1B1. Riziko interakce se substráty OATP1B1 (např. statiny,
valsartan, repaglinid) existuje zejména během trvání infuze (1 hodina) a až 20 minut po ukončení
infuze. Před podáním substrátů OATP1B1 se doporučuje dodržet odstup 12 hodin před aplikací infuze
a nejméně 3 hodiny po ukončení infuze.

Očkování

Podávání živých nebo atenuovaných vakcín pacientům, kteří mají v důsledku užívání chemoterapeutik
sníženou funkci imunitního systému, může mít za následek závažné nebo fatální infekce. U pacientů
léčených kabazitaxelem je třeba se vyvarovat očkování živou atenuovanou vakcínou. Neživé nebo
inaktivované vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být menší.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání kabazitaxelu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu v dávkách toxických pro matku (viz bod 5.3) a přechod
kabazitaxelu placentární bariérou (viz bod 5.3). Stejně jako ostatní cytotoxické léčivé přípravky může
i kabazitaxel zapříčinit u těhotných žen poškození plodu.

Kabazitaxel se nedoporučuje podávat během těhotenství a ženám ve fertilním věku, které
nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování kabazitaxelu a jeho metabolitů do
mléka (viz bod 5.3). Nelze vyloučit riziko pro kojené dítě.

Kabazitaxel nemá být užíván během kojení.

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly, že kabazitaxel ovlivňuje reprodukční systém u samců potkanů a psů bez
jakéhokoli funkčního vlivu na fertilitu (viz bod 5.3). Nicméně vzhledem k farmakologickým účinkům
taxanů, jejich genotoxickému potenciálu a účinku několika sloučenin z této třídy na fertilitu ve
studiích na zvířatech, nelze vyloučit ovlivnění fertility u mužů.

Vzhledem k potenciálnímu vlivu na samčí gamety a k potenciální expozici semennou tekutinou mají
muži léčení kabazitaxelem používat účinnou antikoncepci po celou dobu léčby, přičemž se
doporučuje s antikoncepcí pokračovat ještě dalších až 6 měsíců po poslední dávce kabazitaxelu. Kvůli
možné expozici semennou tekutinou mají muži léčení kabazitaxelem v průběhu léčby zabránit
kontaktu jiné osoby s ejakulátem. Mužům, kteří podstoupí léčbu kabazitaxelem, se doporučuje, aby se
poradili před léčbou s lékařem o možnosti uchování spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kabazitaxel má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, protože může zapříčinit únavu a
závrať. Pacienty je třeba upozornit, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud během léčby
zaznamenají tyto nežádoucí účinky.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla hodnocena ve 9
randomizovaných, otevřených, kontrolovaných studiích (TROPIC, PROSELICA a CARD)
zahrnujících celkem 1 092 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
kteří byli léčeni kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny. Medián trvání léčby kabazitaxelem
byl 6 až 7 cyklů

Incidence vyplývající ze souhrnné analýzy těchto 3 studií jsou uvedeny níže a v tabulkovém seznamu.

Nejčastější nežádoucí účinky všech stupňů byly anemie (99,0 %), leukopenie (93,0 %), neutropenie
(87,9 %), trombocytopenie (41,1 %), průjem (42,1 %), únava (25,0 %) a astenie (15,4 %). Nejčastější
nežádoucí účinky ≥ 3. stupně, které se vyskytly u minimálně 5 % pacientů, byly neutropenie (73,1 %),
leukopenie (59,5 %), anemie (12,0 %), febrilní neutropenie (8,0 %) a průjem (4,7 %).

K ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u pacientů léčených kabazitaxelem ve všech studiích s podobnou frekvencí (18,3 % ve studii TROPIC, 19,5 % ve studii PROSELICA a 19,8 % ve
studii CARD). Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 1,0 %), které vedly k ukončení léčby
kabazitaxelem, byly hematurie, únava a neutropenie.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 2 jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze
MedDRA a podle frekvence. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti. Intenzita nežádoucích účinků je odstupňována podle CTCAE 4.0 (stupeň ≥ 3 = G ≥ 3).
Frekvence se týkají všech stupňů a jsou definovány jako: velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10);
méně časté (1/1 000 až <1/100); vzácné (1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není
známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a abnormální hematologické nálezy hlášené u kabazitaxelu v kombinaci
s prednisonem nebo prednisolonem ze souhrnné analýzy (n = 1 092)


Třídy
orgánových
systémů
Nežádoucí účinek Všechny stupně n (%) Stupeň ≥ 3 n
(%)
Velmi časté Časté Méně časté





Infekce a infestace
Infekce při
neutropenii/sepse při
neutropenii*
48 (4,4) 42 (3,8)
Septický šok 10 (0,9) 10 (0,9)
Sepse 13 (1,2) 13 (1,2)
Celulitida 8 (0,7) 3 (0,3)
Infekce močových cest 103 (9,4) 19 (1,7)
Chřipka 22 (2,0) Cystitida 22 (2,0) 2 (0,2)
Infekce horních cest
dýchacích
23 (2,1) Herpes zoster 14 (1,3) Kandidóza 11 (1,0) 1 (<0,1)

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropeniea* 950 (87,9) 790 (73,1)
Anemie a 1 073 (99,0) 130 (12,0)
Leukopeniea 1 008 (93,0) 645 (59,5)
Trombocytopeniea 478 (44,1) 44 (4,1)
Febrilní neutropenie 87 (8,0) 87 (8,0)
Poruchy
imunitního
Hypersenzitivita 7 (0,6) 10
systému

Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k jídlu 192 (17,6) 11 (1,0)
Dehydratace 27 (2,5) 11 (1,0)
Hyperglykemie 11 (1,0) 7 (0,6)
Hypokalemie 8 (0,7) 2 (0,2)
Psychiatrické
poruchy
Insomnie 45 (4,1) Úzkost 13 (1,2) Stav zmatenosti 12 (1,1) 2 (0,2)




Poruchy
nervového
systému
Dysgeuzie 64 (5,9) Porucha chuti 56 (5,1) Periferní neuropatie 40 (3,7) 2 (0,2)
Senzorická periferní
neuropatie
89 (8,2) 6 (0,5)
Polyneuropatie 9 (0,8) 2 (0,2)
Závrať 63 (5,8) Bolest hlavy 56 (5,1) 1 (<0,1)
Parestezie 46 (4,2) Letargie 15 (1,4) 1 (<0,1)
Hypestezie 18 (1,6) 1 (<0,1)
Ischias 9 (0,8) 1 (<0,1)
Poruchy oka Konjunktivitida 11 (1,0) Zvýšené slzení 22 (2,0) Poruchy
ucha a
labyrintu
Tinitus 7 (0,6) Vertigo 15 (1,4) 1 (<0,1)
Srdeční poruchy* Fibrilace síní 14 (1,3) 5 (0,5)
Tachykardie 11 (1,0) 1 (<0,1)
Cévní poruchy Hypotenze 38 (3,5) 5 (0,5)
Hluboká žilní trombóza 12 (1,1) 9 (0,8)
Hypertenze 29 (2,7) 12 (1,1)
Ortostatická
hypotenze
6 (0,5) 1(<0,1)
Návaly horka 23 (2,1) 1 (<0,1)
Zrudnutí 9 (0,8)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8)
Kašel 79 (7,2) Orofaryngeální bolest 26 (2,4) 1 (<0,1)
Pneumonie 26 (2,4) 16 (1,5)
Plicní embolie 30 (2,7) 23 (2,1)




Gastrointestinální
poruchy
Průjem 460 (42,1) 51 (4,7)
Nauzea 347 (31,8) 14 (1,3)
Zvracení 207 (19,0) 14 (1,3)
Zácpa 202 (18,5) 8 (0,7)
Bolest břicha 105 (9,6) 15 (1,4)
Dyspepsie 53 (4,9) Bolest v nadbřišku 46 (4,2) 1 (<0,1)
Hemoroidy 22 (2,0) Refluxní choroba jícnu 26 (2,4) 1 (<0,1)
11
Rektální krvácení 14 (1,3) 4 (0,4)
Sucho v ústech 19 (1,7) 2 (0,2)
Břišní distenze 14 (1,3) 1 (<0,1)
Stomatitida 46 (4,2) 2 (0,2)
Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5)
Gastritida 10 (0,9) Kolitida* 10 (0,9) 5 (0,5)
Gastrointestinální
perforace
3 (0,3) 1 (< 0.1)
Gastrointestinální
krvácení
2 (0,2) 1 (< 0.1)
Poruchy
kůže a
podkožní
tkáně
Alopecie 80 (7,3) Suchá kůže 23 (2,1) Erytém 8 (0,7) Porucha nehtů 18 (1,6)

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad 166 (15,2) 24 (2,2)
Artralgie 88 (8,1) 9 (0,8)
Bolest v končetině 76 (7,0) 9 (0,8)
Svalové spasmy 51 (4,7) Myalgie 40 (3,7) 2 (0,2)
Muskuloskeletální
bolest hrudníku
34 (3,1) 3 (0,3)
Svalová slabost 31 (2,8) 1 (0,2)
Bolest v boku 17 (1,6) 5 (0,5)





Poruchy ledvin a
močových cest
Akutní selhání ledvin 21 (1,9) 14 (1,3)
Selhání ledvin 8 (0,7) 6 (0,5)
Dysurie 52 (4,8) Renální kolika 14 (1,3) 2 (0,2)
Hematurie 205 (18,8) 33 (3,0)
Polakisurie 26 (2,4) 2 (0,2)
Hydronefróza 25 (2,3) 13 (1,2)
Močová retence 36 (3,3) 4 (0,4)
Močová inkontinence 22 (2,0) Obstrukce močovodu 8 (0,7) 6 (0,5)
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu

Pánevní bolest 20 (1,8) 5 (0,5)
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace

Únava 333 (30,5) 42 (3,8)
Astenie 227 (20,8) 32 (2,9)
Pyrexie 90 (8,2) 5 (0,5)
Periferní edém 96 (8,8) 2 (0,2)
Zánět sliznice 23 (2,1) 1 (<0,1)
Bolest 36 (3,3) 7 (0,6)
Bolest na hrudi 11 (1,0) 2 (0,2)
Edém 8 (0,7) 1 (<0,1)
Třesavka 12 (1,1) Malátnost 21 (1,9) Snížení tělesné
hmotnosti
81 (7,4) 12

Vyšetření

Zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
13 (1,2) 1 (<0,1)
Zvýšené hladiny
aminotransferáz
7 (0,6) 1 (<0,1)
a na základě laboratorních hodnot
* viz podrobně v odstavci níže
Popis vybraných nežádoucích účinků
Neutropenie a přidružené klinické příhody

Incidenci a závažnost neutropenie je možné omezit podáváním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4).
Incidence neutropenie ≥ 3. stupně se na základě laboratorních údajů pohybovala mezi 44,7 % a 76,7 %, v
závislosti na použití G-CSF, přičemž nejnižší incidence byla hlášena při použití G-CSF profylaxe. Podobně se
incidence febrilní neutropenie ≥ 3. stupně pohybovala mezi 3,2 % a 8,6 %.
Neutropenické komplikace (včetně febrilní neutropenie, infekce při neutropenii/sepsi při neutropenii a
neutropenické kolitidy), které v některých případech vedly k fatálním následkům, byly hlášeny u 4,0 %
pacientů s primární G-CSF profylaxí a u 12,8 % ostatních pacientů.

Srdeční poruchy a arytmie

V souhrnné analýze byly hlášeny srdeční poruchy u 5,5 % pacientů, z nichž 1,1 % mělo srdeční
arytmie ≥ 3. stupně. Incidence tachykardie u kabazitaxelu byla 1,0 %, z čehož méně než 0,1 % bylo ≥
3. stupně. Incidence fibrilace síní byla 1,3 %. Srdeční selhání bylo hlášeno u 2 pacientů (0,2 %),
z nichž jeden zemřel. Fatální fibrilace komor byla hlášena u 1 pacienta (0,3 %) a srdeční zástava u pacientů (0,5 %). Ani jedna z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s léčbou.

Hematurie

Frekvence hematurie všech stupňů závažnosti byla v souhrnné analýze 18,8 % při dávce 25 mg/m2 (viz
bod 5.1). Zavádějící příčiny, jsou-li zdokumentované, jako je progrese onemocnění, instrumentární
vyšetření, infekce nebo léčba antikoagulancii/NSAID/kyselinou acetylsalicylovou, byly identifikovány
téměř u poloviny případů.

Jiné abnormální laboratorní nálezy

V souhrnné analýze byla na základě abnormálních laboratorních hodnot incidence anemie ≥ 3. stupně,
zvýšené hladiny AST, ALT a bilirubinu 12,0 %, 1,3 %, 1,0 % respektive 0,5 %.

Gastrointestinální poruchy

Byla pozorována kolitida, (včetně enterokolitidy a neutropenické enterokolitidy) a gastritida. Dále
bylo hlášeno gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace a ileus (střevní obstrukce) (viz
bod 4.4).

Respirační poruchy

Byly hlášeny případy intersticiální pneumonie/pneumonitidy a intersticiálního plicního onemocnění,
někdy fatální, s frekvencí „není známo“ (z dostupných údajů nelze určit) (viz bod 4.4).

Poruchy ledvin a močových cest

13
Byly hlášeny případy cystitidy v důsledku radiačního recall fenoménu, včetně hemoragické cystitidy, s
frekvencí „méně časté“.

Pediatrická populace

Viz bod 4.2.

Ostatní zvláštní populace

Starší pacienti

Ve skupině 1 092 pacientů léčených kabazitaxelem v dávce 25 mg/m2 ve studiích zaměřených na karcinom
prostaty, bylo 755 pacientů ve věku 65 a více let, včetně 238 pacientů starších 75 let. Následující
nehematologické nežádoucí účinky byly hlášeny s frekvencí výskytu o ≥ 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 a
více let v porovnání s mladšími pacienty: únava (33,5 % oproti 23,7 %), astenie (23,7 % oproti 14,2 %), zácpa
(20,4 % oproti 14,2 %) a dyspnoe (10,3 % oproti 5,6 %). Výskyt neutropenie (90,9 % oproti 81,2 %) a
trombocytopenie (48,8 % oproti 36,1 %) byl také o 5 % vyšší u pacientů ve věku 65 a více let ve srovnání s
mladšími pacienty. Největší rozdíl v četnosti u obou věkových skupin byl hlášen u neutropenie ≥ 3. stupně a
febrilní neutropenie (o 14 % respektive 4 % vyšší u pacientů ve věku ≥ 65 let ve srovnání s pacienty ve věku
<65 let) (viz body 4.2 a 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova
48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Žádné antidotum kabazitaxelu není známo. Při předávkování lze předpokládat komplikace plynoucí ze
zhoršení nežádoucích účinků, jako je útlum kostní dřeně a gastrointestinální poruchy.
V případě předávkování má být pacient umístěn na specializovanou jednotku a pečlivě monitorován.
Pacienti mají co možná nejdříve po zjištění předávkování dostat G-CSF. Má být zavedena další
vhodná symptomatická léčba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, taxany, ATC kód: L01CDMechanismus účinku
Kabazitaxel je cytostatikum, které navozuje přerušení sítě mikrotubulů v buňkách. Kabazitaxel se váže
na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad.
To vede ke stabilizaci mikrotubulů a následně k inhibici mitotických a interfázních buněčných funkcí.

Farmakodynamické účinky

Kabazitaxel vykazuje široké spektrum protinádorové aktivity proti pokročilým lidským nádorům
xenogenně transplantovaným myším. Kabazitaxel je účinný u nádorů citlivých na docetaxel. Kromě
14
toho má kabazitaxel prokazatelný účinek u nádorových modelů nereagujících na chemoterapii včetně
docetaxelu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost kabazitaxelu v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem byla
hodnocena v randomizované otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III (studie
EFC6193) u pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty dříve léčených
režimem obsahujícím docetaxel.

Primárním cílovým parametrem účinnosti ve studii bylo celkové přežití (overall survival, OS).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu přežití bez progrese [progression free survival, PFS
(definovaná jako doba od randomizace do progrese nádoru), progrese prostatického specifického
antigenu (PSA), progrese bolesti, nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co se objevilo nejdříve],
výskyt odpovědi nádoru (Tumour Response Rate) na základě kriterií hodnocení odpovědi u solidních
tumorů (RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), progresi PSA (definovanou jako
≥ 25% zvýšení u pacientů neodpovídajících na léčbu resp. > 50% u pacientů odpovídajících na léčbu),
odpověď PSA (pokles sérových hladin PSA o nejméně 50 %), progresi bolesti při použití stupnice
intenzity současné bolesti (PPI, present pain intensity) pomocí McGill-Melzackova dotazníku a
analgetickým skóre (AS)], a odpovědi z hlediska bolesti (definovaná jako vyšší než 2bodové snížení
od mediánu PPI ve výchozím stavu bez současného zvýšení AS, nebo jako snížení používání
analgetik o ≥ 50 % od průměrného AS ve výchozím stavu bez jakéhokoli současného zvýšení bolesti).

Do studie bylo randomizováno celkem 775 pacientů, kteří dostávali buď kabazitaxel v dávce 25 mg/mintravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu 10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg
perorálně denně (n = 378), nebo mitoxantron v dávce 12 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny nejvýše po dobu
10 cyklů spolu s prednisonem či prednisolonem v dávce 10 mg perorálně denně (n = 377).

Studie zahrnovala pacienty starší 18 let s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty,
měřitelným buď dle kritérií RECIST nebo neměřitelným, s rostoucími hladinami PSA nebo s nově se
objevujícími lézemi a výkonnostním stavem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 až 2.
Pacienti museli mít následující hodnoty: neutrofily >1 500/mm3, trombocyty > 100 000/mm3,
hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x ULN, celkový bilirubin < 1 x ULN, AST a ALT < 1,5 x ULN.

Do studie nebyli zařazeni pacienti s městnavým srdečním selháním v anamnéze nebo s infarktem
myokardu prodělaným v průběhu uplynulých 6 měsíců nebo pacienti s nekontrolovanými
srdečními arytmiemi, anginou pectoris a/nebo hypertenzí.

Demografické údaje, včetně věku, rasy a výkonnostního statusu ECOG (0 až 2), byly v obou
léčebných ramenech vyrovnané. Ve skupině léčené kabazitaxelem byl průměrný věk 68 let, rozpětí
(46–92), a rasová distribuce následující: 83,9 % bělošská, 6,9 asijská/orientální, 5,3 % černošská a % jiná populace.

Medián cyklů byl 6 ve skupině s kabazitaxelem a 4 ve skupině s mitoxantronem. Počet pacientů,
kteří dokončili léčbu v rámci studie (10 cyklů), byl 29,4 % ve skupině s kabazitaxelem a 13,5 % ve
srovnávací skupině.

V porovnání s mitoxantronem byla doba celkového přežití signifikantně delší ve skupině s kabazitaxelem
(15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce), přičemž riziko úmrtí bylo o 30 % nižší než u mitoxantronu (viz
15
tabulka 3 a obrázek 1).

Podskupina 59 pacientů dostala v minulosti kumulativní dávku docetaxelu < 225 mg/m2 (29 pacientů v
ramenu léčené kabazitaxelem, 30 pacientů v ramenu s mitoxantronem). Nebyl zjištěn žádný
signifikantní rozdíl v celkovém přežití (HR (95% CI) 0,96 (0,49–1,86)).

Tabulka 3 – Účinnost karbitaxelu ve studii EFC6193 při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně
rezistentním karcinomem prostaty


kabazitaxel + prednison
n=mitoxantron + prednison
n=Celkové přežití

Počet úmrtí (%) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
Medián doby přežití (měsíce) (95% CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR)(95% CI)
0,70 (0,59-0,83)
hodnota p <0,
odhad HR na základě Coxova modelu; poměr rizika menší než jedna svědčí ve prospěch kabazitaxelu

Obrázek 1: Kaplan Meierovy křivky celkového přežití (EFC6193)


16
V ramenu s kabazitaxelem bylo zjištěno zlepšení PFS při srovnání s mitoxantronem, a to 2,8 (2,3,0) měsíce oproti 1,4 (1,4–1,7), HR (95% CI) 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.

U pacientů léčených kabazitaxelem byl signifikantně vyšší výskyt ve výskytu odpovědi nádoru, a
to 14,4 % (95% CI: 9,6-19,3) u pacientů v ramenu s kabazitaxelem ve srovnání s 4,4 % (95% CI:
1,6-7,2) u pacientů v ramenu s mitoxantronem, p=0,0005.

Sekundární cílové parametry zahrnující PSA byly v ramenu s kabazitaxelem pozitivní. Medián doby
do progrese PSA u pacientů léčených kabazitaxelem byl 6,4 měsíce (95% CI: 5,1–7,3) v porovnání
s 3,1 měsíce (95% CI: 2,2–4,4) v ramenu s mitoxantronem, HR 0,75 měsíce
(95% CI: 0,63–0,90), p=0,0010. Odpověď PSA byla dosažena u 39,2 % (95% CI: 33,9–44,5) pacientů
v ramenu s kabazitaxelem oproti 17,8 % pacientů léčených mitoxantronem (95% CI: 13,7-22,0),
p=0,0002.

Mezi oběma rameny studie nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl z hlediska progrese bolesti
a odpovědi bolesti na léčbu.

V mezinárodní multicentrické randomizované otevřené klinické studii noninferiority fáze III (studie
EFC11785) bylo 1200 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty, dříve
léčených režimem obsahující docetaxel, randomizováno do skupiny dostávající kabazitaxel v dávce mg/m2 (n=602) nebo 20 mg/m2 (n=598). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové
přežití (OS).

Studie splnila primární cíl a prokázala, že kabazitaxel v dávce 20 mg/m2 dosáhl noninferiority pro
celkové přežití ve srovnání s dávkou 25 mg/m2 (viz tabulka 4). Statisticky signifikantně vyšší procento
(p<0,001) pacientů vykázalo odpověď PSA ve skupině léčené dávkou 25 mg/m2 (42,9 %) ve srovnání
se skupinou léčenou dávkou 20 mg/m2 (29,5 %). Statisticky signifikantně vyšší riziko progrese PSA
bylo pozorováno u pacientů ze skupiny s dávkou 20 mg/m2 ve srovnání se skupinou s dávkou mg/m2 (HR 1,195; 95%CI: 1,025 až 1,393). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl s ohledem na
další sekundární cílové parametry studie (přežití bez progrese, odpověď nádoru a bolesti, progrese
nádoru a bolesti a čtyři podkategorie dotazníku FACT-P).

Tabulka 4 - Celkové přežití ve studii EFC11785, rameno kabazitaxelu 25 mg/m2 oproti kabazitaxelu
20 mg/m2 (analýza Intent-to-treat) – primární cílový parametr účinnosti

CBZ20+PRED
n=598
CBZ25+PRED
n=602
Celkové přežití

Počet úmrtí, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
Medián přežití (95% CI) (měsíců) 13,4 (12,19 až 14,88) 14,5 (13,47 až 15,28)
Poměr rizik (Hazard Ratio)a

oproti CBZ25+PRED 1,024 -
1stranný 98,89% UCI 1,184 -
1stranný 95% LCI 0,922 -

CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2,
17
PRED=prednison/prednisolon

CI=interval spolehlivosti, LCI=dolní limit intervalu spolehlivosti, UCI=horní limit intervalu
spolehlivosti

a Poměr rizik je odhadován za použití Coxova regresního modelu relativního rizika. Poměr rizik < indikuje nižší riziko kabazitaxelu 20 mg/m2 ve srovnání s 25 mg/m2.

Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pozorovaný ve studii EFC11785 byl kvalitativně i
kvantitativně podobný profilu pozorovanému ve studii EFC6193. Studie EFC11785 demonstrovala
lepší bezpečnostní profil pro kabazitaxel v dávce 20 mg/m2.

Tabulka 5 - Souhrn dat o bezpečnosti pro kabazitaxel v ramenu 25 mg/m2 oproti ramenu 20 mg/mve studii EFC
CBZ20+PRED
n=CBZ25+PRED
n=Medián počtu cyklů/ medián
trvání léčby
6/ 18 týdnů 7/ 21 týdnů
Počet pacientů s redukcí
dávky
n (%)

Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)
Nežádoucí účinky všech stupňůa (%)
Průjem 30,7 39,Nauzea 24,5 32,Únava 24,7 27,Hematurie 14,1 20,Astenie 15,3 19,Snížená chuť k jídlu 13,1 18,Zvracení 14,5 18,Zácpa 17,6 18,Bolest zad 11,0 13,Klinická neutropenie 3,1 10,Infekce močových cest 6,9 10,Periferní senzorická
neuropatie
6,6 10,Dysgeuzie 7,1 10,Nežádoucí účinky stupně ≥ 3b (%)
Klinická neutropenie 2,4 9,
Febrilní neutropenie 2,1 9,Hematologické abnormalityc (%)
Neutropenie stupně ≥ 3 41,8 73,Anemie stupně ≥ 3 9,9 13,Trombocytopenie stupně ≥
4,2,6
CBZ20=kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25=kabazitaxel 25 mg/m2, PRED=prednison/prednisolon
a Nežádoucí účinky všech stupňů s incidencí vyšší než 10 %
b Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 s incidencí vyšší než 5 %
18
c Založeno na laboratorních hodnotách

V prospektivní, nadnárodní, randomizované, aktivně kontrolované a otevřené studii fáze IV (LPS14201/studie
CARD) bylo 255 pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty (mCRPC), dříve
léčených v libovolném pořadí režimem obsahujícím docetaxel a léčivou látkou cílenou na androgenní receptor
(abirateron nebo enzalutamid, s progresí onemocnění během 12 měsíců od zahájení léčby) randomizováno do
skupiny dostávající buď kabazitaxel v dávce 25 mg/m2 každé 3 týdny spolu s prednisonem/prednisolonem v
dávce 10 mg denně (n=129) nebo léčivou látku cílenou na androgenní receptor (abirateron 1 000 mg jednou
denně spolu s prednisonem/prednisolonem v dávce 5 mg dvakrát denně nebo enzalutamid v dávce 160 mg
jednou denně) (n=126). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez radiografické progrese (radiographic
progression free-survival rPFS), jak je definováno Pracovní skupinou pro rakovinu prostaty-2 (PCWG2).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkové přežití, přežití bez progrese, odpověď PSA a odpověď
nádoru.
Demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi léčebnými rameny vyvážené. Na počátku byl
celkový věkový medián 70 let, 95 % pacientů mělo ECOG PS 0 až 1 a medián Gleasonova skóre byl 8.
Šedesát jedno procento (61 %) pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí léčivé látky cílené na
androgenní receptor po předchozí léčbě docetaxelem.

Studie dosáhla primárního cílového parametru: rPFS bylo významně delší s kabazitaxelem ve srovnání s
léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (8,0 měsíce oproti 3,7 měsíce v uvedeném pořadí), se 46%
snížením rizika radiografické progrese ve srovnání s léčivou látkou cílenou na androgenní receptor (viz
tabulka 6 a obrázek 2).

Tabulka 6 - Účinnost kabazitaxelu ve studii CARD při léčbě pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním
karcinomem prostaty (analýza Intent-to-treat) - Přežití bez radiografické progrese (rPFS)

kabazitaxel
+ prednison/prednisolon
+ G-CSF



n=léčivá látka cílená na
androgenní receptor:
abirateron +
prednison/prednisolon
nebo
enzalutamid
n=Počet událostí k datu uzávěrky (%) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
Medián rPFS (měsíce) (95% CI) 8,0 (5,7 až 9,2) 3,7 (2,8 až 5,1)
Poměr rizik (Hazard Ratio, HR) (95% CI) 0,54 (0,40 až 0,73)
Hodnota p1 <0,1 stratifikovaný log-rank test, práh významnosti = 0,
Obrázek 2: Primární cílový parametr: Kaplan-Meierova křivka radiografického PFS (ITT populace)

19

Značky označují cenzurovaná data

Plánované podskupinové analýzy pro rPFS založené na stratifikačních faktorech v randomizaci prokázaly u
pacientů, kteří dostávali léčivou látku cílenou na androgenní receptor před léčbou docetaxelem poměr rizika
0,61 (95% CI: 0,39 až 0,96) a poměr rizika 0,48 (95% CI: 0,32 až 0,70) u pacientů, kteří dostali léčivou látku
cílenou na androgenní receptor až po léčbě docetaxelem.
Kabazitaxel byl statisticky lepší ve srovnání s látkami cílenými na androgenní receptor pro každý z α-
chráněných klíčových sekundárních parametrů, včetně celkového přežití (13,6 měsíce v rameni s
kabazitaxelem oproti 11,0 měsíce v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, HR 0,64, 95% CI: 0,46 až
0,89; p=0,008), přežití bez progrese (4,4 měsíce v rameni s kabazitaxelem oproti 2,7 měsíce v rameni s látkou
cílenou na androgenní receptor, poměr rizik 0,52; 95% CI: 0,40 až 0,68), potvrzené PSA odpovědi (36,3 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 14,3 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor, p=0,0003) a nejlepší
odpovědi tumoru (36,5 % v rameni s kabazitaxelem oproti 11,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní
receptor, p=0,004).
Bezpečnostní profil kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 získaný ve studii CARD byl celkově konzistentní s profily
získanými ve studiích TROPIC a PROSELICA (viz bod 4.8). Incidence nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla
53,2 % v rameni s kabazitaxelem oproti 46,0 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence
závažných nežádoucích účinků ≥ 3. stupně byla 31,7 % v rameni s kabazitaxelem oproti 37,1 % v rameni s
látkou cílenou na androgenní receptor. Incidence pacientů, kteří trvale ukončili léčbu ve studii z důvodu
nežádoucích účinků byla 19,8 % v rameni s kabazitaxelem oproti 8,1 % v rameni s látkou cílenou na
androgenní receptor. Incidence pacientů, u kterých výskyt nežádoucích účinků vedl ke smrti byla 5,6 % v
rameni s kabazitaxelem oproti 10,5 % v rameni s látkou cílenou na androgenní receptor.

Pediatrická populace

20

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s kabazitaxelem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prostaty (viz bod 4.pro informace o užití v pediatrické populaci).

Kabazitaxel byl hodnocen v otevřené, multicentrické studii fáze 1/2 u 39 pediatrických pacientů (ve
věku mezi 4 a 18 lety ve fázi 1 a mezi 3 a 16 lety ve fázi 2 studie). Fáze 2 této studie neprokázala
účinnost kabazitaxelu v monoterapii u pediatrické populace s recidivujícím nebo refrakterním
difuzním intrinsickým pontinním gliomem (diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG) a gliomem
vysokého stupně malignity (high grade glioma, HGG) léčených dávkou 30 mg/m2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Analýza populační farmakokinetiky byla provedena u 170 pacientů včetně pacientů s pokročilými
solidními nádory (n = 69), metastazujícími nádory prsu (n = 34) a metastazujícími karcinomy prostaty
(n = 67). Těmto nemocným byl podáván kabazitaxel v dávkách 10 až 30 mg/m2 jednou týdně nebo
jednou za 3 týdny.

Absorpce

Po jednohodinové intravenózní aplikaci kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 pacientům s metastazujícím
karcinomem prostaty (n = 67) byla Cmax 226 ng/ml (variační koeficient (CV): 107 %), a tato hodnota
byla dosažena na konci 1hodinové infuze (Tmax). Průměrná hodnota AUC byla 991 ng.h/ml
(CV: 34 %).

Při podávání dávky 10 až 30 mg/m2 nebyly u pacientů se solidními nádory (n = 126) pozorovány
žádné významné odchylky v proporcionalitě k dávce.

Distribuce

Distribuční objem (Vss) v rovnovážném stavu byl 4870 l (2640 l/m2 u pacienta s mediánem BSA
1,84 m2).

In vitro byla vazba kabazitaxelu na proteiny v lidském séru 89–92 % a nebyla saturovatelná až do
50 000 ng/ml, což pokrývá maximální koncentrace pozorované v klinických studiích. Kabazitaxel se
v lidském séru váže především na albumin (82 %) a lipoproteiny (87,9 % na HDL, 69,8 % na LDL a
55,8 % na VLDL). Poměry koncentrací krev/plazma v lidské krvi se in vitro pohybovaly od 0,90 do
0,99, což značí, že kabazitaxel byl rovnoměrně distribuován mezi krev a plazmu.

Biotransformace

Kabazitaxel je extenzivně metabolizován v játrech (> 95 %) a to hlavně isoenzymem CYP3A
(80 až 90 %). Hlavní složkou, která cirkuluje v lidské plazmě, je kabazitaxel. Kromě toho bylo v
plazmě zjištěno sedm metabolitů (včetně 3 aktivních metabolitů vznikajících O-demetylací) s jedním
převažujícím metabolitem, který tvoří 5 % výchozí expozice. U člověka je močí a stolicí vylučováno
kolem 20 metabolitů kabazitaxelu.

Na základě studií in vitro by se potenciální riziko inhibice kabazitaxelem v klinicky významných
21
koncentracích mohlo týkat léčivých přípravků, které jsou hlavními substráty CYP3A4.

V klinické studii bylo prokázáno, že kabazitaxel (25 mg/m2 podávaný jednorázově v 1hodinové infuzi)
neměnil plazmatické hladiny midazolamu, který je substrátem CYP3A. Při současném podávání
substrátů CYP3A a kabazitaxelu v terapeutických dávkách se proto neočekává žádný klinický dopad
na pacienta.

U léčivých přípravků, které jsou substráty jiných CYP enzymů (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 a
2D6), není žádné potenciální riziko inhibice, stejně jako není žádné potenciální riziko indukce
kabazitaxelem u léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A, CYP2C9 a CYP3A. In vitro
kabazitaxel nezpůsoboval inhibici hlavní biotransformační dráhy warfarinu na 7-hydroxywarfarin,
která probíhá přes CYP2C9. Proto se in vivo neočekává žádná farmakokinetická interakce
kabazitaxelu s warfarinem.

In vitro kabazitaxel nevykazoval inhibici proteinů mnohočetné lékové rezistence (MRP, multidrug
resistant proteins): MRP1 a MRP2 ani transportéru organických kationtů 1 (OCT1, organic cation
transporter 1). Klinicky bylo pozorováno, že kabazitaxel inhibuje transport P-glykoproteinu (PgP)
(digoxin, vinblastin), BCRP (breast–cancer-resistant-protein) (metotrexát) a OATP1B3 (organic
anion transporting polypeptide) (CCK8) v koncentracích nejméně 15násobných, zatímco transport
OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronid) je inhibován v koncentracích pouze 5násobných. Proto není
in vivo v dávce 25 mg/m2 riziko interakcí se substráty MRP, OCT1, PgP, BCRP a OATP1Bpravděpodobné. Riziko interakce s OATP1B1 transportérem existuje zejména během trvání infuze
(1 hodina) a až 20 minut po ukončení infuze (viz bod 4.5).

Eliminace

Po 1hodinové intravenózní infuzi [14C]-kabazitaxelu v dávce 25 mg/m2 bylo zhruba 80 % podané
dávky vyloučeno během 2 týdnů. Kabazitaxel je vylučován převážně stolicí ve formě několika
metabolitů (76 % podané dávky), zatímco podíl ledvin na vylučování kabazitaxelu a metabolitů je
menší než 4 % dávky (2,3 % léčivého přípravku se vyloučí močí v nezměněné formě).

Kabazitaxel měl vysokou plazmatickou clearance 48,5 l/h (26,4 l/h/m2, medián BSA 1,84 m2),
a dlouhý terminální poločas 95 hodin.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetické populační analýzy zahrnovaly 70 pacientů ve věku 65 let a starších (57 pacientů ve
věku 65 až 75 let a 13 pacientů nad 75 let), přičemž nebyl zjištěn žádný vliv věku na farmakokinetiku
kabazitaxelu.

Pediatričtí pacienti

Bezpečnost a účinnost přípravku Cabazitaxel EVER Pharma u dětí a dospívajících do 18 let dosud nebyla
stanovena.

Porucha funkce jater

22
Kabazitaxel je eliminován především metabolickou cestou játry.

Studie se 43 onkologickými pacienty s poruchou funkce jater prokázala, že lehká porucha (celkový
bilirubin > 1 až ≤ 1,5 x ULN nebo AST > 1,5 x ULN) nebo středně těžká porucha funkce jater
(celkový bilirubin > 1,5 a ≤ 3,0 x ULN) nemají vliv na farmakokinetiku kabazitaxelu. Maximální
tolerovaná dávka (MTD) kabazitaxelu je 20 mg/m2 u lehké poruchy funkce jater a 15 mg/m2 u středně
těžké poruchy funkce jater.

U 3 pacientů s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > 3 x ULN) bylo pozorováno snížení
clearance o 39 % v porovnání s pacienty s lehkou poruchou funkce jater, což naznačuje určitý vliv
těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku kabazitaxelu. MTD kabazitaxelu u pacientů
s těžkou poruchou funkce jater nebyla stanovena.

Na základě údajů o bezpečnosti a snášenlivosti má být u pacientů s lehkou poruchou funkce jater
dávka snížena (viz body 4.2, 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek
Cabazitaxel EVER Pharma kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce ledvin

Ledvinami je kabazitaxel vylučován minimálně (2,3 % dávky). Farmakokinetická populační analýza,
která byla provedena ve skupině 170 pacientů a zahrnovala 14 pacientů se středně těžkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 30 až 50 ml/min) a 59 pacientů s lehkou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu v rozsahu 50 až 80 ml/min), prokázala, že lehká až středně těžká
porucha funkce ledvin nemá na farmakokinetiku kabazitaxelu významný účinek. Toto bylo potvrzeno
speciální srovnávací farmakokinetickou studií pacientů se solidními nádory s normální funkcí ledvin
(8 pacientů), se středně těžkou poruchou funkce ledvin (8 pacientů) a s těžkou poruchou funkce
ledvin (9 pacientů), kteří byli léčeni několika cykly kabazitaxelu v jednorázové intravenózní infuzi až
do 25 mg/m2.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se u psů po
jednorázovém podání, při podávání 5 dní a při podávání jednou týdně po expozicích nižších než
klinických, a pravděpodobně jsou důležité pro klinické použití, byly následující:
arteriolární/periarteriolární nekróza jater, hyperplazie žlučovodů a/nebo hepatocelulární nekróza (viz
bod 4.2).

Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích
toxicity po opakovaném podávání u potkanů při expozicích vyšších než klinických, a pravděpodobně
jsou důležité pro klinické použití, byly poruchy oka charakterizované otokem/degenerací
subkapsulárních vláken v čočce. Tyto účinky byly po 8 týdnech částečně reverzibilní.

Studie kancerogenicity kabazitaxelu nebyly zatím provedeny.

V testu bakteriální reverzní mutace (Amesův test) kabazitaxel nenavozoval mutace. V in vitro testu
v lymfocytech člověka nebyl klastogenní (nedošlo k indukci strukturálních chromozomálních aberací,
byl však zvýšen počet polyploidních buněk) a navodil zvýšení počtu mikronukleů v testech u potkanů
in vivo. Tato genotoxická zjištění jsou však dána farmakologickým účinkem léčivé látky (inhibice
23
depolymerizace tubulinu) a u léčivých přípravků se stejnou farmakologickou aktivitou již byla
pozorována.

U samců potkanů nemělo podávání kabazitaxelu vliv na schopnost páření ani na fertilitu. Nicméně ve
studiích toxicity opakovaného podávání byla u potkanů pozorována degenerace semenných váčků a
atrofie semenotvorných kanálků varlat, a u psů testikulární degenerace (minimální nekróza
jednotlivých epiteliálních buněk v nadvarleti). Expozice u zvířat byly podobné nebo nižší než expozice
pozorované u osob, jimž byly podávány odpovídající klinické dávky kabazitaxelu.

Při intravenózním podávání samicím potkanů jednou denně od 6. do 17. dne gestace vyvolal
kabazitaxel embryofetální toxicitu vázanou na toxicitu matky, která znamenala úmrtí plodů a sníženou
průměrnou fetální hmotnost spojenou s opožděnou osifikací skeletu. Expozice u zvířat byly nižší než
expozice pozorované u člověka při podávání odpovídajících klinických dávek kabazitaxelu. U
potkanů kabazitaxel prochází placentární bariérou.

Kabazitaxel a jeho metabolity se u potkanů vylučují do mateřského mléka v množství odpovídajícím
až 1,5 % z podané dávky během 24 hodin.

Posouzení rizika pro životní prostředí
Dle výsledků studií hodnotících riziko pro životní prostředí nevzniká při používání kabazitaxelu
žádné signifikantní riziko pro vodní prostředí (viz bod 6.6, likvidace nepoužitého přípravku).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Polysorbát 80
Bezvodý ethanol
Makrogol
Kyselina citronová


6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Během přípravy a podávání infuzního roztoku se nesmí používat infuzní vaky z PVC nebo
polyuretanové infuzní sety.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička
roky.

Po prvním otevření

Injekční lahvička pro více použití: Chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita po prvním otevření byla
prokázána na dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. Cabazitaxel EVER Pharma je možné použít pro více dávek.

24
Po naředění v infuzním vaku/láhvi
Chemická a fyzikální stabilita infuzního roztoku byla prokázána na dobu 48 hodin při teplotě do 25 °C, a na
dobu 14 dní při uchovávání v chladničce.

Z mikrobiologického hlediska má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě do 25 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po otevření a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení obsahuje jednu injekční lahvičku s koncentrátem pro infuzní roztok:

Čirá, skleněná injekční lahvička uzavřená šedou brombutylovou pryžovou zátkou uzavřenou
hliníkovým víčkem a plastovým odtrhovacím víčkem.

Velikost balení: 1 x 4,5 ml (45 mg)
1 x 5 ml (50 mg)
1 x 6 ml (60 mg)

Injekční lahvička může nebo nemusí být opařena ochranným pouzdrem.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Cabazitaxel EVER Pharma mohou připravovat a podávat pouze pracovníci vyškolení pro práci
s cytotoxickými látkami. S léčivým přípravkem nesmí manipulovat těhotné ženy. Stejně jako při práci
s jinými cytostatiky je zapotřebí zachovávat zvýšenou opatrnost i při zacházení s přípravkem
Cabazitaxel EVER Pharma a při přípravě roztoku, což znamená používat ochranné prostředky, osobní
ochranné pomůcky (např. rukavice) a bezpečné postupy přípravy. Dojde-li v kterékoli fázi přípravy
roztoku přípravku Cabazitaxel EVER Pharma ke kontaktu přípravku s kůží, ihned důkladně omyjte
postižené místo mýdlem a vodou. Pokud by došlo ke kontaktu se sliznicemi, okamžitě důkladně
omyjte postižené místo vodou.

Pečlivě si přečtěte CELÝ tento odstavec. Před podáním je potřeba Cabazitaxel EVER Pharma JEDNOU
naředit. Dodržujte níže uvedené pokyny k přípravě.

Následující ředění při přípravě infuzního roztoku se musí provádět v aseptických podmínkách.

K podání předepsané dávky může být nezbytné použít více než jednu injekční lahvičku.
Ředění pro infuzi

25
Krok 1: Pomocí kalibrované stříkačky s jehlou asepticky odeberte požadované množství koncentrátu (mg/ml kabazitaxelu). Příklad, pro dávku 45 mg přípravku Cabazitaxel EVER Pharma bude zapotřebí 4,5 ml
koncentrátu.

Cabazitaxel EVER Pharma 10 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje nadbytečný objem.
Vzhledem k tomuto přeplnění je zajištěno, že extrahovaný objem 4,5 ml, 5 ml nebo 6 ml obsahuje 10 mg/ml
kabazitaxelu.

Krok 2: Do sterilního infuzního vaku bez obsahu PVC obsahujícího buď 5% roztok glukózy nebo roztok
chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) vstříkněte odebraný objem. Koncentrace infuzního roztoku se
má pohybovat mezi 0,10 mg/ml a 0,26 mg/ml.

Krok 3: Vyjměte stříkačku a manuálně, rotačním pohybem, promíchejte obsah infuzního vaku nebo lahve.

Krok 4: Stejně jako ostatní parenterální přípravky je nutné připravený roztok před použitím vizuálně
zkontrolovat. Protože je infuzní roztok supersaturovaný, může po delší době krystalizovat. V tomto případě
se tento roztok nesmí použít a je zapotřebí jej zlikvidovat.

Infuzní roztok se má použít okamžitě. Nicméně doba použitelnosti po naředění před použitím však
může být při dodržení specifických podmínek delší, viz bod 6.3.

Pro přípravu a podávání přípravku Cabazitaxel EVER Pharma nepoužívejte infuzní vaky z PVC ani
polyuretanové infuzní sety.

Přípravek Cabazitaxel EVER Pharma se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou výše
uvedených.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EVER Valinject GmbH
Oberburgau 4866 Unterach am Attersee
Rakousko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/505/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 29. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU


29. 6.