BLITZIMA -

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Blitzima 100mg koncentrát pro infuzní roztok

Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje rituximabum 100 mg.

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.
Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje rituximabum 500 mg.

Rituximab je genetickým inženýrstvím získaná chimérická myší/lidská monoklonální protilátka. Jde o
glykosylovaný imunoglobulin s lidskou IgG1 konstantní částí, zatímco variabilní části lehkých a
těžkých řetězců jsou myšího původu. Protilátka je produkována suspenzí uměle kultivovaných savčích
buněk Případně přítomné viry jsou v průběhu výroby odstraněny a inaktivovány.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje 2,3 mmol Jedna injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje 11,5 mmol
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok s pH 6,3 – 6,8 a osmolalitou 329 – 387 mOsmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Blitzima se používá k léčbě dospělých pacientů v následujících indikacích:

Nehodgkinské lymfomy
Přípravek Blitzima je indikován k léčbě dosud neléčených dospělých pacientů s folikulárním
lymfomem III. a IV. klinického stádia v kombinaci s chemoterapií.

Udržovací léčba přípravkem Blitzima je indikována k léčbě dospělých pacientů s folikulárním
lymfomem, kteří odpovídají na indukční léčbu.

Přípravek Blitzima v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem
III.-IV. klinického stádia, kteří se nacházejí ve druhém či dalším relapsu po chemoterapii nebo jejichž
nádor je chemorezistentní.

Přípravek Blitzima je v kombinaci s chemoterapií CHOP prednisolonnehodgkinským maligním lymfomem z B buněk.

Přípravek Blitzima je v kombinaci s chemoterapií indikován k léčbě pediatrických pacientů od ≥ 6 měsíců do < 18 letB-lymfomem zralých B lymfocytů
Chronická lymfocytární leukemie
Přípravek Blitzima je indikován v kombinaci s chemoterapií k léčbě pacientů s dříve neléčenou a
relabující/refrakterní CLL. K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti u
pacientů dříve léčených monoklonálními protilátkami včetně přípravku Blitzima nebo u pacientů
nereagujících na předchozí léčbu přípravkem Blitzima a chemoterapií.

Viz bod 5.1 pro další informace.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida

Přípravek Blitzima je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k léčbě dospělých pacientů se
závažnou aktivní granulomatózou s polyangiitidou mikroskopickou polyangiitidou
Přípravek Blitzima je v kombinaci s glukokortikoidy indikován k indukci remise u pediatrických
pacientů
Pemphigus vulgaris

Přípravek Blitzima je indikován k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris.

4.2 Dávkování a způsob podání

Rituximab má být podáván pod pečlivým dohledem zkušeného zdravotnického pracovníka a
v prostředí, kde je okamžitě dostupné úplné vybavení pro resuscitaci
Premedikace a profylaktické medikace

Před každým podáním přípravku rituximabu je vždy třeba podat premedikaci, kterou tvoří
antipyretikum a antihistaminikum, např. paracetamol a difenhydramin.

U dospělých pacientů s nehodgkinským lymfomem a chronickou lymfocytární leukemií má být
zvážena premedikace glukokortikoidy, pokud není přípravek rituximab podáván v kombinaci
s chemoterapeutickým režimem obsahujícím glukokortikoidy.

Pediatrickým pacientům s nehodgkinským lymfomem má být 30 až 60 minut před zahájením infuze
přípravku rituximabu podána premedikace paracetamolem a H1 antihistaminikem nebo ekvivalent
K omezení rizika syndromu nádorového rozpadu je u pacientů s CLL doporučována profylaxe
dostatečnou hydratací a podáním urikostatik, zahájená 48 hodin před začátkem léčby. U pacientů
s CLL s počtem lymfocytů vyšším než 25 x 109/l je doporučováno intravenózní podání prednisonu /
prednisolonu v dávce 100 mg krátce před infuzí přípravku rituximabu, aby se snížil výskyt a závažnost
akutní reakce na infuzi a/nebo syndromu z uvolnění cytokinů.

U pacientů s GPA nebo MPA nebo pemphigus vulgaris je třeba ke snížení incidence a závažnosti
reakcí souvisejících s infuzí podat premedikaci 100 mg methylprednisolonu intravenózně 30 minut
před podáním každé infuze přípravku rituximabu.

U dospělých pacientů s GPA nebo MPA se doporučuje intravenózní podání methylprednisolonu po
dobu 1 až 3 dnů v dávce 1000 mg denně před podáním první infuze přípravku rituximabu dávku methylprednisolonu lze podat ve stejný den jako první infuzi přípravku rituximabuintravenózní léčbu má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce 1 mg/kg/den dávka nesmí přesáhnout 80 mg a snižuje se tak rychle, jak je to na základě klinického stavu možnéto v průběhu 4týdenní indukční léčby přípravkem rituximabem i po jejím ukončení.

U dospělých pacientů s GPA/MPA nebo pemphigus vulgaris se během léčby přípravkem
rituximabema po ní doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii místních klinických doporučení.

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se mají před první intravenózní infuzí přípravku
rituximabu intravenózně podat tří denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg/den k léčbě příznaků těžké vaskulitidy. Před první intravenózní infuzí přípravku rituximabu lze podat
intravenózně až tři další denní dávky methylprednisolonu 30 mg/kg.

Na intravenózní léčbu methylprednisolonem má navazovat perorální léčba prednisonem v dávce
mg/kg/den klinického stavu možné
U pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se během léčby přípravkem rituximabem a po ní, podle
potřeby, doporučuje profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii
Dávkování

Nehodgkinské lymfomy

Folikulární lymfom

Kombinovaná léčba
Doporučená dávka přípravku rituximabu v kombinaci s chemoterapií v rámci indukční léčby pacientů
s dosud neléčeným nebo relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem je: 375 mg/m2 tělesného
povrchu v každém cyklu, až do celkového počtu 8 cyklů.
Rituximab má být podáván v den 1 každého cyklu chemoterapie, po nitrožilním podání
glukokortikoidu, pokud je součástí chemoterapeutického režimu.

Udržovací léčba
• Dosud neléčený folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku rituximabu v udržovací léčbě pacientů s dosud neléčeným folikulárním
lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu jednou za
měsíce nejdéle po dobu dvou let
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku rituximabu v udržovací léčbě pacientů s relabujícím/refrakterním
folikulárním lymfomem, kteří odpověděli na indukční léčbu, je: 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu
jednou za 3 měsíce nemoci či nejdéle po dobu dvou let
Monoterapie
• Relabující/refrakterní folikulární lymfom
Doporučená dávka přípravku rituximabu v monoterapii při indukční léčbě dospělých pacientů
s folikulárním lymfomem stadia III-IV, jejichž nádor je chemorezistentní, či kteří se nacházejí
v druhém či dalším relapsu po předchozí chemoterapii, je: 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu,
podávaná jako intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů.

Pro opakovanou léčbu přípravkem rituximabem v monoterapii u pacientů, kteří odpověděli na
předchozí léčbu relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu monoterapií přípravkem
rituximabem, je doporučená dávka: 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu, podávaná jako nitrožilní
infuze jednou týdně po dobu čtyř týdnů
Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

Rituximab má být použit v kombinaci s chemoterapií CHOP. Doporučená dávka přípravku,
375 mg/m2 tělesného povrchu, se podává 1. den každého z 8 chemoterapeutických cyklů po
intravenózní aplikaci glukokortikoidu, který je součástí režimu CHOP. Bezpečnost a účinnost
Rituximab v kombinaci s jinými chemoterapeutickými režimy v léčbě difúzního B-velkobuněčného
lymfomu nebyly dosud stanoveny.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Redukce dávkování přípravku rituximabu není doporučena. Při kombinaci přípravku rituximabu
s chemoterapií CHOP mohou být chemoterapeutika redukována podle standardních pravidel.

Chronická lymfocytární leukemie

Doporučená dávka přípravku rituximabu v kombinaci s chemoterapií u dříve neléčených a
relabujících/refrakterních pacientů je 375 mg/m2 tělesného povrchu v den 0 prvního cyklu léčby
následovaná dávkou 500 mg/m2 tělesného povrchu podávanou v den 1 každého z následujících celkem
cyklů léčby. Chemoterapie by měla být podávána po infuzi přípravku rituximabu.

Granulomatóza s polyangiitidou
Pacientům léčeným přípravkem rituximabem musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta.

Indukce remise u dospělých
Doporučené dávkování přípravku rituximabu při indukci remise v léčbě u dospělých pacientů s GPA a
MPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě intravenózní infuze jednou týdně po
dobu 4 týdnů
Udržovací léčba dospělých
Po indukci remise přípravkem rituximabem má být udržovací léčba u dospělých pacientů s GPA a
MPA zahájena nejdříve 16 týdnů po poslední infuzi přípravku rituximabu.

Po indukci remise jinými standardními imunosupresivy má být udržovací léčba přípravkem
rituximabem zahájena během 4týdenního období, které následuje po remisi onemocnění.

Rituximabum má být podáván jako dvě intravenózní infuze 500 mg s odstupem dvou týdnů, a poté
jedna intravenózní infuze 500 mg každých 6 měsíců. Pacienti mají dostávat Rituximabum nejméně
24 měsíců po dosažení remise vyšší riziko relapsu, má být zvážena delší udržovací léčba přípravkem rituximabem, a to až po dobu
let.

Pemphigus vulgaris

Pacienti léčení přípravkem rituximabem musí při každé infuzi dostat Kartu pro pacienta.

Doporučené dávkování přípravku rituximabu v léčbě pemphigus vulgaris je 1000 mg podaných
intravenózní infuzí, následovaných s odstupem 2 týdnů druhou intravenózní infuzí v dávce 1000 mg
v kombinaci s postupným vysazováním glukokortikoidů.

Udržovací léčba
Udržovací intravenózní infuze 500 mg má být podána ve 12. a 18. měsíci, a pak v případě potřeby
každých 6 měsíců, na základě klinického zhodnocení.

Léčba relapsu
V případě relapsu mohou pacienti dostat intravenózně 1000 mg. Lékař má zároveň na základě
klinického zhodnocení zvážit opětovné nasazení nebo zvýšení dávky glukokortikoidu.

Další infuzi lze podat nejdříve 16 týdnů po předchozí infuzi.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů

Pediatrická populace

Nehodgkinský lymfom

U pediatrických pacientů ve věku od ≥ 6 měsíců do < 18 let s dosud neléčeným pokročilým CDpozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL má být přípravek rituximabum použit v kombinaci se systémovou
chemoterapií v režimu LMB rituximabum se podává intravenózní infuzí v doporučené dávce 375 mg/m2 plochy povrchu těla.
Kromě úprav dávkování podle plochy povrchu těla se nevyžadují žádné úpravy dávkování.

Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem rituximabem u pediatrických pacientů ve věku od ≥ 6 měsíců
do < 18 let v jiných indikacích než u dosud neléčeného pokročilého CD20 pozitivního
DLBCL/BL/BAL/BLL nebyla dosud stanovena. U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze
omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Rituximab nemá být používán u pediatrických pacientů od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním
difúzním velkobuněčným B-lymfomem
Tabulka 1 Dávkování přípravku rituximabu při podání pediatrickým pacientům
s nehodgkinským lymfomem

Cyklus Den léčby Pokyny k podání
Prefáze Indukční cyklus Den -1. infuze přípravku rituximabu
Během ㄮprednison podává jako součást
chemoterapeutického režimu a má
být podán před přípravkem
rituximabum.
Den 2. LQIX]H5LWX[LPDEXSUYQt,QGXNþQt&23'$0
Den -3. infuze přípravku rituximabu
Ve 2.přípravku rituximabu nepodává
prednison.
Den 4. LQIX]H5LWX[LPDEXPW
HWt.RQVROLGDþQtDen 5. LQIX]H3
LQHSRGiYi.RQVROLGDþQtDen  LQIX]H3
LQHSRGiYiCyklus Den léčby Pokyny k podání
Udržovací cyklus Den 25 až 28 konsolidačního
cyklu 2 Bez podání přípravku rituximabu
Začíná po normalizaci periferního
krevního obrazu po konsolidačním
cyklu 2 ANC > 1,0 x 109/l a počtu krevních
destiček > 100 x 10O
8GUåRYDFtDen 28 udržovacího cykluBez podání přípravku rituximabu 
ANCprednisolon, doxorubicin, methotrexát; CYM = cytarabin Ara-&
Tabulka 2 Plán léčby pediatrických pacientů s nehodgkinským lymfomem: Souběžná
chemoterapie s přípravkem rituximabem

Plán léčby Stadium onemocnění Pokyny k podání
Skupina B Stadium III s vysokou hladinou LDH
stadium IV s negativním nálezem v CNS
Prefáze plus 4s HDMTX 3 g/m2 a 2 konsolidační
cykly Skupina C Skupina C1:
%$/stadium IV a BAL s pozitivním nálezem
v CNS a s negativním nálezem
v PR]NRPtãQtP3UHIi]Hindukční cykly s HDMTX 8 g/m2, 2 konsolidační
cykly Skupina C3: 
BAL s pozitivním nálezem v mozkomíšním
moku, stadium IV s pozitivním nálezem
v PR]NRPtãQtP3RSDFLHQWD%$/ Y\VRNRGiYNRYê
Granulomatóza s polyangiitidou
Indukce remise

Doporučené dávkování přípravku rituximabu při indukci remise v léčbě u pediatrických pacientů
s těžkou, aktivní GPA nebo MPA je 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu podávané ve formě
intravenózní infuze jednou týdně po dobu 4 týdnů.

Bezpečnost a účinnost přípravku rituximabu u pediatrických pacientů v jiných indikacích než těžké, aktivní GPA nebo MPA nebyla dosud stanovena.

Rituximab nemá být používán u pediatrických pacientů do 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA
kvůli možné neadekvátní imunitní odpovědi na dětská očkování vůči běžným očkovatelným dětským
chorobám
Způsob podání

Přípravek Blitzima je určen k intravenóznímu podání.

Připravený roztok přípravku Blitzimamusí být podáván ve formě intravenózní infuze samostatnou
infuzní hadičkou. Neaplikujte připravený infuzní roztok jako intravenózní injekci nebo bolus.

Pacienti mají být pečlivě monitorováni s ohledem na možnost rozvoje syndromu z uvolnění cytokinů
bronchospasmu nebo hypoxie, musí být infuze okamžitě zastavena. U pacientů s nehodgkinským
lymfomem má být posouzena možnost vzniku syndromu nádorového rozpadu, mají být provedeny
příslušné laboratorní testy a rentgenové vyšetření plic k průkazu možné plicní infiltrace. Podání
infuzní terapie by u žádného pacienta nemělo být obnoveno dříve, než dojde k úplnému vymizení
symptomů a k normalizaci laboratorních hodnot a RTG nálezu. Rychlost podání infuze přitom musí
být poloviční nebo nižší než původní rychlost infuze. Pokud se znovu objeví stejné těžké nežádoucí
účinky, musí být individuálně zváženo ukončení léčby.

Lehké až středně těžké reakce související s podáním infuze snížení rychlosti infuze. Rychlost infuze může být po úpravě symptomů opět zvýšena.

První infuze

Doporučená úvodní rychlost infuze je 50 mg/hod; po prvních 30 minutách může být postupně
zvyšována o 50 mg/hod, a takto lze postupně pokračovat vždy po 30 minutách až do maximální
rychlosti 400 mg/hod.

Následné infuze

Všechny indikace

Následné dávky přípravku rituximabu mohou být podávány úvodní rychlostí 100 mg/hod, a
v 30minutových intervalech zvyšovány o 100 mg/hod až k nejvyšší rychlosti 400 mg/hod.

Pediatričtí pacienti s nehodgkinským lymfomem

První infuze

Doporučovaná počáteční rychlost infuze je 0,5 mg/kg/h k hypersenzitivním reakcím ani k reakcím souvisejících s infuzí, lze rychlost každých 30 minut zvýšit
o 0,5 mg/kg/h až na maximální rychlost 400 mg/h.

Následující infuze

Následující infuze přípravku rituximabu lze podávat s počáteční rychlostí 1 mg/kg/h 50 mg/h

4.3 Kontraindikace

Kontraindikace použití u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.
Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Kontraindikace použití u revmatoidní artritidy, granulomatózy s polyangiitidou, mikroskopické
polyangiitidy a pemphigus vulgaris

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na myší bílkoviny nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.
Aktivní, závažné infekce
Pacienti se závažným útlumem imunitního systému.

Těžké selhání srdce onemocnění srdce

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie

Všem pacientům léčeným přípravkem rituximab z důvodu revmatoidní artritidy, GPA, MPA nebo
pemphigus vulgaris musí být při každé infuzi předána Karta pro pacienta. Karta pro pacienta obsahuje
důležité bezpečnostní informace pro pacienty týkající se možného zvýšení rizika infekcí, včetně
progresivní multifokální leukoencefalopatie
Ve velmi vzácných případech byla po užití rituximabu hlášena PML končící úmrtím. Pacienti musí být
v pravidelných intervalech sledováni pro jakékoli nové nebo zhoršující se neurologické symptomy
nebo známky, které by mohly naznačovat PML. V případě podezření na PML musí být další podávání
přípravku pozastaveno, dokud není diagnóza PML vyloučena. Lékař by měl vyhodnotit stav pacienta,
aby bylo možno určit, zda příznaky ukazují na neurologickou dysfunkci, a v kladném případě, zda
příznaky ukazují na PML. Dle klinické indikace by má být zvážena konzultace s neurologem.

Při jakýchkoli pochybnostech mají být zvážena další vyšetření včetně magnetické rezonance,
přednostně s kontrastem, vyšetření mozkomíšního moku na JC virovou DNA a opakované
neurologické vyšetření.

Lékař má věnovat zvláštní pozornost symptomům, které naznačují PML, ale kterých si pacient nemusí
všimnout doporučeno, aby o léčbě informoval svého partnera nebo osobu, která o něho pečuje, protože ti si
mohou všimnout příznaků, které sám nemocný nezaznamená.

Pokud dojde ke vzniku PML, podávání rituximabu musí být trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního sytému u imunosuprimovaných pacientů s PML bylo možno pozorovat
stabilizaci nebo zlepšení. Nadále není známo, zda časná detekce PML a ukončení léčby rituximabem
může vést k podobné stabilizaci či zlepšení.

Nehodgkinské lymfomy a chronická lymfocytární leukemie

Reakce související s infuzí
Podání rituximabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí, které mohou souviset s uvolněním
cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů. Syndrom z uvolnění cytokinů může být klinicky
nerozeznatelný od akutních hypersenzitivních reakcí.

Tento soubor reakcí, které zahrnují syndrom z uvolnění cytokinů, syndrom nádorového rozpadu a
anafylaktické či hypersenzitivní reakce, je popsán níže.

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné reakce související s infuzí, které byly fatální, při
použití rituximabu pro intravenózní podání s nástupem během 30 minut až 2 hodin po zahájení první
intravenózní infuze rituximabu. Ty byly charakterizovány plicními příhodami a v některých případech
zahrnovaly rychlý rozpad nádoru s rysy syndromu nádorového rozpadu, navíc horečku, zimnici,
ztuhlost, hypotenzi, kopřivku, angioedém a další symptomy
Těžký syndrom z uvolnění cytokinů je charakterizován těžkou dušností, často doprovázenou
bronchospazmem a hypoxií, dále horečkou, zimnicí, ztuhlostí, kopřivkou a angioedémem. Tento
syndrom může být spojen s některými příznaky syndromu nádorového rozpadu, jako jsou
hyperurikemie, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperfosfatemie, akutní renální selhání, zvýšení
laktátdehydrogenázy Akutní respirační selhání může být provázeno plicní intersticiální infiltrací nebo edémem plic,
viditelným na rentgenovém vyšetření hrudníku. Tento syndrom se často objevuje v průběhu jedné až
dvou hodin po zahájení první infuze. U pacientů s anamnézou plicní insuficience nebo u pacientů
s nádorovou infiltrací plic je větší nebezpečí nepříznivého průběhu, a proto by tito pacienti měli být
léčeni se zvýšenou opatrností.

U pacientů, u kterých dojde k rozvoji těžkého syndromu z uvolnění cytokinů, musí být infuze
okamžitě zastavena Vzhledem k tomu, že počáteční zlepšení klinických příznaků může být následováno opětovným
zhoršením celkového stavu, mají být pacienti pečlivě monitorováni až do doby, kdy projevy syndromu
nádorového rozpadu a plicní infiltrace vymizí nebo tento syndrom je vyloučen. Další pokračování
léčby po úplném vymizení příznaků vedlo vzácně k opakování těžkého syndromu z uvolnění cytokinů.

Pacienti s velkou nádorovou zátěží nebo s vysokým počtem buněk, jako jsou pacienti s CLL, u kterých může být zvýšené riziko zejména těžkého syndromu
z uvolnění cytokinů, mají být léčeni s nejvyšší opatrností. Tito pacienti mají být velmi pečlivě
monitorováni v průběhu první infuze. U těchto pacientů je třeba zvážit snížení rychlosti při podávání
první infuze nebo rozdělení dávky v prvním a jakémkoli následujícím cyklu léčby do dvou dnů, pokud
je počet lymfocytů stále > 25 x 109 /l.

Nežádoucí reakce všech typů vznikající v souvislosti s podáním infuze byly pozorovány u 77 %
pacientů léčených rituximabem bronchospasmem u 10 % pacientůpřerušení infuze přípravku a po podání antipyretik, antihistaminik, a podle potřeby po podání kyslíku,
infuze roztok chloridu sodného 9 mg/ml reakce při syndromu z uvolnění cytokinů - viz výše.

Po intravenózním podání bílkovin pacientům byly hlášeny anafylaktické nebo jiné hypersenzitivní
reakce. Na rozdíl od syndromu z uvolnění cytokinů se skutečná hypersenzitivní reakce objevuje
typicky během několika minut po zahájení infuze. Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu
podávání rituximabu, musí být léčiva užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
reakce mohou být podobné klinickým příznakům syndromu z uvolnění cytokinů z přecitlivělosti byly hlášeny méně často než reakce vznikající v souvislosti s uvolněním cytokinů.

Dalšími reakcemi hlášenými v některých případech byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a
akutní reverzibilní trombocytopenie.

Vzhledem k tomu, že se v průběhu podání rituximabu může objevit hypotenze, mělo by být zváženo
přechodné vysazení antihypertenziv 12 hodin před infuzí rituximabu.

Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění a/nebo
kardiotoxickou chemoterapií mají proto být pečlivě monitorováni.

Hematologická toxicita
Přestože rituximab v monoterapii nepůsobí myelosupresivně, je u nemocných s počtem
neutrofilů < ,5 x 109 /l a/nebo trombocytů < 75 x 109 /l potřeba opatrnosti vzhledem k tomu, že u této
skupiny pacientů jsou jen malé zkušenosti. Rituximab byl podán 21 nemocným, kteří podstoupili
autologní transplantaci kostní dřeně nebo jinak rizikovým nemocným s předpokládanou redukovanou
funkcí kostní dřeně, aniž by byla vyvolána myelotoxicita.

Během léčby rituximabem je třeba pravidelně kontrolovat kompletní krevní obraz, včetně počtu
neutrofilů a trombocytů.

Infekce
Během léčby rituximabem se mohou objevit závažná infekční onemocnění, včetně onemocnění
vedoucích k úmrtí infekčním onemocněním Lékaři mají pečlivě zvážit použití rituximab u pacientů s anamnézou opakovaných či chronických
infekčních onemocnění či u pacientů s průvodními chorobami, které by mohly u pacientů dále přispět
k náchylnosti k závažným infekčním chorobám
U pacientů léčených rituximabem byly popsány případy reaktivace hepatitidy B, včetně hlášení
fulminantní hepatitidy s následným úmrtím. Většina těchto pacientů byla rovněž léčena cytotoxickou
chemoterapií. Omezené množství informací z jedné studie s pacienty trpícími relabující/refrakterní
CLL naznačuje, že léčba rituximabem by mohla také zhoršit primární infekci hepatitidou B. U všech
pacientů má být před zahájením léčby rituximabem proveden screening na virus hepatitidy B Screening má minimálně zahrnovat vyšetření stavu HBsAg a HBcAb. Tato vyšetření mohou být
doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy. Pacienti s aktivním
onemocněním hepatitidy B nemají být léčeni rituximabem. Pacienti se sérologicky pozitivní
hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění, v průběhu léčby mají být tito pacienti pečlivě
sledováni a léčeni v souladu s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

U pacientů s NHL a CLL byly po uvedení rituximabu na trh velmi vzácně hlášeny případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Očkování
Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla u pacientů s NHL a
CLL studována a očkování živými virovými vakcínami se nedoporučuje. Pacienti léčení rituximabem
mohou podstoupit očkování neživými vakcínami. Účinnost očkování neživými vakcínami však může
být nižší. V nerandomizované studii měli dospělí pacienti s relapsem nízce maligního NHL léčení
monoterapií rituximabem ve srovnání se zdravými kontrolami nižší odpověď na přeočkování tetanem
více než dvojnásobného vzestupu titru protilátekobou chorob očekávat podobné výsledky, ale nebylo to dosud ověřeno v klinických studiích.

Průměrné předterapeutické hodnoty titrů protilátek proti panelu antigenů chřipka A, příušnice, zarděnky, plané neštovicerituximabem.

Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.

Pediatrická populace

U pacientů mladších než 3 roky jsou dostupné pouze omezené údaje. Další informace viz bod 5.1.

Revmatoidní artritida, granulomatóza s polyangiitidou, mikroskopická polyangiitida a pemphigus
vulgaris

Populace pacientů s revmatoidní artritidou, která dosud nebyla léčena metotrexátem Užití rituximabu není doporučeno u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni MTX, protože u nich nebylo
potvrzeno, zda prospěch z léčby převáží její rizika.

Reakce související s infuzí
Podání rituximabu je spojeno s reakcemi souvisejícími s infuzí mohou souviset s uvolněním cytokinů a/nebo dalších chemických mediátorů.

U pacientů s revmatoidní artritidou byly po uvedení přípravku na trh hlášeny závažné reakce
související s infuzí, které končily fatálně. Většina příhod souvisejících s infuzí u pacientů
s revmatoidní artritidou, které byly hlášeny v klinických studiích, byla mírné až středně těžké
závažnosti. Nejčastějšími příznaky byly alergické reakce jako bolest hlavy, svědění, podráždění
v krku, návaly horka, vyrážka, kopřivka, hypertenze a pyrexie. Obecně byl podíl pacientů, u kterých se
objevila jakákoli infuzní reakce, vyšší po první infuzi než po druhé infuzi jakéhokoli cyklu léčby.
Incidence IRR klesala s následujícími cykly léčby reverzibilní po snížení rychlosti infuze nebo po přerušení infuze rituximabu a po podání antipyretik a
antihistaminik, podle potřeby po podání kyslíku, infuze roztok chloridu sodného nebo
bronchodilatancií a glukokortikoidů. Pacienty s preexistujícím kardiálním onemocněním a pacienty
s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků, je nutné pečlivě sledovat. V závislosti na
závažnosti reakce související s infuzí a požadovaném zásahu, je nutné dočasně nebo trvale ukončit
léčbu rituximabem. V mnoha případech mohla být infuze obnovena při 50% snížení rychlosti 100 mg/h na 50 mg/h
Pro případ rozvoje alergické reakce v průběhu podávání rituximabu musí být ihned k dispozici léčiva
užívaná k léčbě hypersenzitivní reakce, např. epinefrin
O bezpečnosti rituximabu u pacientů se středně těžkým srdečním selháním s těžkým nekontrolovaným onemocněním srdce nejsou k dispozici žádné údaje. U pacientů léčených
rituximabem, u nichž se současně vyskytovalo preexistující ischemické onemocnění srdce jako angina
pectoris, fibrilace či flutter síní, došlo k symptomatickému výskytu tohoto onemocnění. U pacientů
s anamnézou srdečního onemocnění a pacientů s anamnézou kardiopulmonálních nežádoucích účinků
má proto být před podáním rituximabu zváženo riziko kardiovaskulárních komplikací způsobených
infuzní reakcí a pacienti mají být během podávání infuze pečlivě monitorováni. Vzhledem k tomu, že
se v průběhu podání infuze rituximabu může objevit hypotenze, má být zváženo přechodné vysazení
antihypertenziv 12 hodin před infuzí rituximabu.

Reakce související s infuzí byly u pacientů s GPA, MPA a pemphigus vulgaris konzistentní s reakcemi
pozorovanými v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh u pacientů s revmatoidní artritidou

Srdeční poruchy
U pacientů léčených rituximabem se objevily angina pectoris, srdeční arytmie typu fibrilace či flutter
síní, srdeční selhání a/nebo infarkt myokardu. Pacienti s anamnézou srdečního onemocnění mají proto
být pečlivě monitorováni
Infekce
Na základě mechanismu účinku rituximabu a znalosti, že B-buňky hrají důležitou roli v udržování
normální imunitní odpovědi, může u pacientů po léčbě rituximabem dojít ke zvýšení rizika infekce
případů tuberkulóza, sepse a oportunní infekce, viz bod 4.3systému pacientů s anamnézou chronických infekcí nebo s průvodními chorobami, které mohou dále zvýšit
náchylnost pacientů k vážným infekcím, např. hypogamaglobulinemie léčby rituximabem se doporučuje stanovit hladiny imunoglobulinů.

Pacienti vykazující známky a symptomy infekce po léčbě rituximabu mají být okamžitě vyšetřeni a
vhodně léčeni. Před podáním dalšího cyklu léčby rituximabem má být u pacientů mělo být znovu
posouzeno potenciální riziko infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě revmatoidní artritidy a autoimunitních onemocnění, včetně
systémového lupus erytematodes progresivní multifokální leukoencefalopatie
Infekce hepatitidy B
U pacientů s revmatoidní artritidou, GPA a MPA léčených rituximabem byly hlášeny případy
reaktivace hepatitidy B, včetně těch, které končily fatálně.

U všech pacientů má být před zahájením léčby rituximabem proveden screening na virus hepatitidy B
být doplněna dalšími vhodnými vyšetřeními v souladu s lokálními postupy.
Pacienti s aktivním onemocněním hepatitidy B nemají být rituximabem léčeni. Pacienti se sérologicky
pozitivní hepatitidou B vyšetření ke specialistovi na jaterní onemocnění a musí být pečlivě sledováni a léčeni v souladu
s lokálními medicínskými postupy k prevenci reaktivace hepatitidy B.

Pozdní neutropenie
Je třeba posoudit počet neutrofilů v krvi před každým cyklem léčby rituximabem dále pravidelně až po
dobu 6 měsíců po ukončení léčby a při známkách nebo příznacích infekce
Kožní reakce
Byly popsány závažné kožní reakce, jako je například toxická epidermální nekrolýza syndromtakovéto příhody, s podezřením na souvislost s podáním rituximabu, má být léčba trvale přerušena.

Očkování
Lékaři mají před zahájením léčby rituximabem posoudit stav očkování pacienta, a je-li to možné,
pacienti by si měli doplnit všechna chybějící očkování podle stávajících očkovacích doporučení.
Očkování má být dokončeno nejméně 4 týdny před prvním podáním rituximabu.

Bezpečnost očkování živými virovými vakcínami po léčbě rituximabem nebyla studována. Proto není
doporučeno očkování živými virovými vakcínami během léčby rituximabem a po dobu deplece
B-lymfocytů v periferní krvi.

Pacienti léčení rituximabem mohou podstoupit očkování inaktivovanými vakcínami; účinnost
očkování inaktivovanými vakcínami však může být nižší. V randomizované studii měli pacienti
s revmatoidní artritidou léčení rituximabem a methotrexátem ve srovnání s pacienty léčenými pouze
methotrexátem srovnatelnou odpověď na přeočkování tetanem na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu pneumokokových protilátekměsíců po léčbě rituximabem. Pokud je potřeba během léčby rituximabem provést očkování
inaktivovanou vakcínou, toto očkování by mábýt dokončeno alespoň 4 týdny před dalším cyklem
léčby rituximabem.

Celkově byl u revmatoidní artritidy po opakované léčbě rituximabem po dobu delší než 1 rok podíl
pacientů s pozitivními titry protilátek proti S. pneumoniae, chřipce, spalničkám, zarděnkám, planým
neštovicím a tetanovému anatoxinu v zásadě podobný podílům při zahájení léčby.

Současné/následné užívání jiných DMARD u pacientů s revmatoidní artritidou
Současné užívání rituximabu a protirevmatických terapií jiných, než jsou ty uvedené pod indikací
revmatoidní artritida a dávkováním při revmatoidní artritidě, se nedoporučuje.

Jsou pouze omezené údaje z klinických studií, které by umožnily plně zhodnotit bezpečnost
následného použití DMARDs rituximabem léčbě u pacientů dříve léčených rituximabem nemění, pokud jsou však pacienti po léčbě rituximabem
léčeni biologickými léky a/nebo DMARDs, mají být pečlivě sledováni kvůli příznakům infekce.

Maligní onemocnění
Imunomodulační léčivé přípravky mohou zvyšovat riziko vzniku malignit. Dostupné údaje ale
nenasvědčují zvýšení rizika vzniku malignit u rituximabu používaného v autoimunitních indikacích
kromě rizika vzniku malignit, které již souvisí se základním autoimunitním stavem.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,3 mmol a 11,5 mmol maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o možných interakcích léčivých přípravků
s rituximabem.

U pacientů s CLL, kterým byl spolu s rituximabem podáván fludarabin nebo cyklofosfamid, nebyl
pozorován žádný účinek na jejich farmakokinetiku. Kromě toho nebyl pozorován žádný zjevný účinek
fludarabinu a cyklofosfamidu na farmakokinetiku rituximabu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nemělo současné podávání methotrexátu žádný vliv na
farmakokinetiku rituximabu.

Nemocní s protilátkami proti myším bílkovinám mohou mít hypersenzitivní nebo alergické reakce při podání jiných diagnostických nebo léčebných
monoklonálních protilátek.

283 pacientů s revmatoidní artritidou dostávalo po léčbě ritixumabem následnou léčbu biologickým
DMARD. U těchto pacientů byl výskyt klinicky významných infekcí během léčby rituximabem 6,na 100 pacientoroků ve srovnání s 4,97 na 100 paciento-roků během léčby biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/ Antikoncepce

Vzhledem k tomu, že rituximab zůstává v těle pacientů s deplecí B buněk po delší dobu, musí ženy ve
fertilním věku během léčby rituximabem a 12 měsíců po jejím ukončení používat efektivní
antikoncepční metody.

Těhotenství

Je známo, že imunoglobuliny IgG přecházejí přes placentární bariéru.
Počet B lymfocytů u lidských novorozenců po podání rituximabem matce nebyl v klinických
hodnoceních studován. Neexistují žádné dostatečné a dobře kontrolované údaje ze studií u těhotných
žen, avšak u některých dětí narozených matkám vystaveným v průběhu těhotenství rituximabu byly
hlášeny přechodná deplece B buněk a lymfocytopenie. Podobné účinky byly pozorovány ve studiích
na zvířatech situace, kdy možný prospěch převáží potenciální riziko.

Kojení

Omezené údaje o vylučování rituximabu do mateřského mléka nasvědčují velmi nízkým hladinám
koncentracím rituximabuv mléce následného sledování kojených dětí popisují normální růst a vývoj až do 2 let. Protože ale tyto údaje
jsou omezené a dlouhodobé výsledky kojených dětí zůstávají neznámé, kojení se během léčby
rituximabem a optimálně po dobu 6 měsíců po léčbě rituximabem nedoporučuje.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky rituximabuna reprodukční orgány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rituximab nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Zkušenosti u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie u dospělých pacientů

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečností profil rituximabu je u nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární
leukemie založen na údajích pacientů z klinických studií a poregistračního sledování. Tito pacienti
byli léčeni buď rituximabem v monoterapii léčbě
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rituximab, byly reakce
související s podáním infuze, které se u většiny pacientů objevily v průběhu první infuze. Incidence
příznaků souvisejících s podáním infuze se významně snižuje u následujících infuzí a po osmi dávkách
rituximabu je nižší než 1 %.

K infekčním příhodám v průběhu klinických studií u pacientů s nehodgkinskými lymfomy a u 30-50 % pacientů v klinických
studiích u pacientů s CLL.

Nejčastěji hlášenými nebo pozorovanými závažnými nežádoucími účinky byly:
• Reakce související s podáním infuze nádorového rozpadu• Infekce, viz bod 4.4.
• Kardiovaskulární příhody, viz bod 4.4.

Dalšími závažnými hlášenými nežádoucími účinky byly reaktivace hepatitidy B a PML
Souhrn nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s podáním samotného rituximabu nebo v
kombinaci s chemoterapií, jsou shrnuty v tabulce 3. Četnosti jsou definovány jako velmi časté
velmi vzácné jsou NÚ prezentovány v pořadí podle klesající závažnosti.

Nežádoucí účinky, které byly zjištěny pouze v poregistračních sledováních a u nichž nelze určit
četnost, jsou uvedeny jako „není známo“.

Tabulka 3 Nežádoucí reakce na léky zaznamenané v klinických studiích nebo
v postmarketingovém pozorování u pacientů s nehodgkinským lymfomem
léčených rituximabem monoterapií/udržovací léčbou nebo v kombinaci
s chemoterapií
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Infekce a
infestace
bakteriální
infekce, virové
infekce,
+ bronchitida
sepse,
⬀pneumonie,
+febrilní
infekce,
+herpes zoster,
+infekce
dýchacích cest,
mykotické
infekce,
infekce
neznámého
původu
+akutní
bronchitida,
+sinusitida,
hepatitida B závažné
virové
infekcePneumocys
tis jirovecii
PMLPoruchy krve
a lymfatického
systému
neutropenie,
leukopenie
+febrilní
neutropenie
+trombocytope
nie
anémie, 
⬀pancytopenie
+granulocytope
nie
poruchy
srážlivosti,
aplastická
anémie,
hemolytická
anémie,
lymfadenopatie
S
HFKRGQê
Y]HVWXS
VpURYêFK
KODGLQpozdní
neutropeniePoruchy
imunitního
systému
reakce na
infuziangioedém
hypersenzitivit
nádorového
rozpadu,
syndrom z
uvolnění
cytokinů4,
sérová nemoc
akutní
UHYHU]LELOQt
WURPERF\WRSH
nie
související s
podáním
infuzePoruchy
metabolismu a
výživy
hyperglykemie
, pokles tělesné
hmotnosti,
periferní
otoky, otok
obličeje,
vzestup LDH,
hypokalcémie

Psychiatrické
poruchy
GHSUHVH
QHUYR]LWD

Poruchy
nervového
systému
paresteézie,
hypesteézie,
agitovanost,
insomnie,
vasodilatace,
závrať, úzkost
G\VJHXVLH periferní
QHXURSDWLH
SDUp]Dfacialiskraniální
neuropatie,
jiné smyslové
poruchyPoruchy oka konjunktivitida
]iYDåQi
porucha
zraku
Poruchy ucha
a labyrintu
uší 
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Srdeční
poruchy
+infarkt
myokardu4 a 6,
arytmie,
+fibrilace síní,
tachykardie,
+srdeční
porucha
+levostranné
srdeční selhání,
+supraventrikul
ární
tachykardie,
+komorová
tachykardie,
+angina
pectoris,
+ischemie
myokardu,
bradykardie
]iYDåQp
kardiální
poruchy4 a srdeční
Cévní poruchy hypotenze,
hypotenze
vaskulitida
kožnícytoklastická
vaskulitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
bronchospasm
us4, respirační
choroby,
bolest na
hrudi, dušnost,
zhoršení kašle,
rýma
DVWPD
obliterující
bronchiolitida,
plicní poruchy,
hypoxie
intersticiál
ní plicní
onemocněn
írespirační
瀀汩楮Gastrointestin
ální poruchy
nauzea zvracení,
průjem, bolesti
břicha,
dysfagie,
stomatitida,
zácpa,
dyspepsie,
anorexie,
podráždění
hrdla
]Y
WãHQtální
perforace
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
svědění,
vyrážka,
+alopecie
kopřivka,
pocení, noční
pocení, +kožní
onemocnění
závažné
bulózní kožní
reakce,
Stevensův-
Johnsonův
syndrom,
toxická
epidermální
nekrolýza
syndromPoruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
hypertonie,
myalgie,
artralgie,
bolest zad,
bolest krku,
bolest

Poruchy ledvin
a močových
cest
renální
selhání
Třídy
orgánových
systémů
databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
horečka,
zimnice,
slabost, bolest
hlavy
nádorová
bolest,
zrudnutí,
malátnost,
příznaky
nachlazení,
+únava,
+třesavka,
+multiorgánov
é selháníbolest v místě
Vyšetření 䥧䜀 
Pro každý příznak byla četnost stanovena na základě výskytu reakcí všech stupňů zahrnuje reaktivaci a primární infekce; frekvence je založena na R-FC režimu u relabující/refrakterní CLL
viz též níže uvedený bod infekce
viz též níže uvedený bod hematologické nežádoucí účinky
viz též níže uvedený bod účinky spojené s podáním infuze. Vzácně byly hlášeny fatální případy
známky a příznaky kraniální neuropatie. Objevily se v různou dobu až několik měsíců po ukončení léčby
rituximabem
pozorováno zejména u pacientů s předchozím kardiálním onemocněním a/nebo kardiotoxickou chemoterapií
a byly většinou spojeny s reakcemi souvisejícími s podáním infuze
YþHWQ

Následující pojmy byly v klinických studiích uváděny jako nežádoucí účinky, jejich četnost však byla
ve skupinách pacientů s rituximabem podobná nebo nižší než v kontrolních skupinách: hematotoxicita,
neutropenická infekce, infekce močových cest, poruchy čití, horečka.

U více než 50 % pacientů v klinických studiích byly hlášeny známky a příznaky, které byly suspektní
jako reakce související s podáním infuze a byly zejména pozorovány v průběhu první infuze, většinou
v první nebo v prvých dvou hodinách. Tyto příznaky byly většinou horečka, zimnice a ztuhlost. Mezi
další příznaky patří zrudnutí, angioedém, bronchospasmus, zvracení, nauzea, kopřivka/vyrážka, únava,
bolest hlavy, podráždění hrdla, rýma, svědění, bolest, tachykardie, hypertenze, hypotenze, dušnost,
dyspepsie, slabost a známky syndromu nádorového rozpadu. Závažné reakce související s podáním
infuze v několika případech hlášeny, byly infarkt myokardu, fibrilace síní, plicní edém a akutní reverzibilní
trombocytopenie. S nižší nebo neznámou četností byly hlášeny exacerbace již existujících kardiálních
onemocnění, jako jsou angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání nebo závažné kardiální poruchy
nádorového rozpadu, syndrom uvolnění cytokinů, renální selhání a respirační selhání. Incidence
účinků spojených s podáním infuze se významně snížila u následujících infuzí a je < 1 % pacientů při
osmém cyklu léčby obsahující rituximab.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce
I když rituximab způsobuje depleci B-lymfocytů u 70 % až 80 % pacientů, snížení sérových
koncentrací imunoglobulinů se vyskytuje jen u malého počtu pacientů.

V randomizovaných studiích byly v ramenech obsahujících rituximab s vyšší četností hlášeny
lokalizované infekce kandidou a herpes zoster. Závažné infekce byly hlášeny u asi 4 % pacientů
léčených rituximabem v monoterapii. V průběhu udržovací léčby rituximabem až po dobu dvou let
byly pozorovány vyšší četnosti infekcí celkově, včetně infekcí stupně 3 a 4 ve srovnání s obdobím
observace. Po dobu dvouletého léčebného období nebyla hlášena žádná kumulativní toxicita z hlediska
infekce. Dále byly hlášeny při léčbě rituximabem jiné závažné virové infekce buď nové, reaktivované
nebo exacerbované, z nichž některé byly fatální.
Většina pacientů dostávala rituximab v kombinaci s chemoterapií nebo jako součást transplantace
hematopoetických kmenových buněk. Příklady těchto závažných virových infekcí jsou infekce
způsobené herpetickými viry virem V klinických studiích byly rovněž zaznamenány případy fatální PML, které se objevily po progresi
onemocnění a jeho opakované léčbě. Byly hlášeny případy reaktivace hepatitidy B, z nichž většina
byla u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií.
U pacientů s relabující/refrakterní CLL byla incidence infekce 3./4. stupně hepatitidy B primární infekcepacientů vystavených rituximabu, kteří již dříve trpěli Kaposiho sarkomem. Tyto případy se vyskytly u
neschválených indikací a většina pacientů byla HIV pozitivní.

Hematologické nežádoucí účinky
V klinických studiích s monoterapií rituximabem podávaným po dobu 4 týdnů se u malého počtu
pacientů vyskytly hematologické abnormality a byly většinou lehké a reverzibilní. Závažné 3/4V průběhu udržovací léčby rituximabem po dobu až dvou let byly hlášeny leukopenie stupně 3/4Incidence trombocytopenie byla nízká rameny. V průběhu léčebného cyklu ve studiích s rituximabem v kombinaci s chemoterapií byly
hlášeny leukopenie stupně 3/4 neutropenie FC 19 % u doposud neléčené CLLs obvykle vyšší četností v porovnání se samotnou chemoterapií. Vyšší incidence neutropenie u
pacientů léčených rituximabem a chemoterapií však nebyla spojena s vyšší incidencí infekcí a infestací
v porovnání s pacienty léčenými samotnou chemoterapií. Studie u dosud neléčené a
relabující/refrakterní CLL ukázaly, že až u 25 % pacientů léčených s R-FC byla neutropenie po léčbě
rituximabem plus FC prolongovaná 1x109 /l mezi dnem 24 a 42 po poslední dávceneutrofilů pod hodnotou 1x109 /l později než 42 dnů po poslední dávce u pacientů, u kterých se dříve
prolongovaná neutropenie neprojevila nebo u těch, u kterých došlo ke znovuobjevení před dnem 42Nebyly hlášeny žádné rozdíly v incidenci anemie. Některé případy pozdní neutropenie se objevily více
než 4 týdny po poslední infuzi rituximabu. Ve studii u pacientů s CLL ve stadiu C podle Bineta,
kterým byl přípravek podáván jako lék první linie léčby, bylo zaznamenáno více nežádoucích příhod
ve skupině R-FC v porovnání se skupinou FC s relabující/refrakterní CLL byla trombocytopenie stupně 3/4 zaznamenána u 11 % pacientů v R-FC
skupině v porovnání s 9 % pacientů v FC skupině.

Ve studiích s rituximabem u pacientů s Waldenstromovou makroglobulinemií byly pozorovány
přechodné vzestupy hladin sérových IgM po zahájení léčby, které mohou být spojeny
s hyperviskozitou a souvisejícími příznaky. Přechodný vzestup IgM se většinou vrátil minimálně
k hladině při zahájení v rozmezí 4 měsíců.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
V průběhu klinických studií s monoterapií rituximabem byly hlášeny kardiovaskulární příhody u
18,8 % pacientů, přičemž nejčastěji hlášenými příhodami byly hypotenze a hypertenze.
V průběhu infuze byly hlášeny případy arytmie stupně 3 nebo 4 supraventrikulární tachykardiekardiálních onemocnění stupně 3/4 srovnatelná u pacientů léčených rituximabem a u pacientů pouze
sledovaných. Jako závažné nežádoucí příhody komorového selhání a myokardiální ischemierituximabem ve srovnání s < 1 % u sledování. Ve studiích hodnotících rituximab v kombinaci
s chemoterapií byla incidence kardiálních arytmií stupně 3 a 4, především supraventrikulárních
arytmií, jako je tachykardie a síňový flutter/fibrilace, vyšší ve skupině R-CHOP ve srovnání se skupinou CHOP v souvislosti s infuzí rituximabu nebo souvisely s predisponujícími podmínkami, jako byly horečka,
infekce, akutní infarkt myokardu nebo již existujících respiračních a kardiovaskulárních onemocnění.
Nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi skupinami R-CHOP a CHOP v incidenci jiných kardiálních
událostí stupně 3 a 4 včetně srdečního selhání, infarktu myokardu a manifestace onemocnění
koronárních tepen. U CLL byl celkový výskyt srdečních chorob stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii
s první linií léčby
Respirační systém
Byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění, některé s fatálním zakončením.

Neurologické poruchy
V průběhu léčebného období pacienti během prvního léčebného cyklu tromboembolickou cerebrovaskulární příhodu. Ve výskytu dalších
tromboembolických příhod nebyl mezi skupinami žádný rozdíl. Naopak tři pacienti CHOP měli cerebrovaskulární příhodu, u všech se objevila v období následného pozorování. U CLL
byl celkový výskyt poruch nervového systému stupně 3 nebo 4 nízký jak ve studii s první linií léčby

Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie posteriorní leukoencefalopatie záchvaty křečí a psychické poruchy, s nebo bez průvodní hypertenze. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje
potvrzení zobrazovacím vyšetřením mozku. U hlášených případů byly zaznamenány rizikové faktory
PRES/RPLS, které zahrnují průvodní onemocnění pacienta, hypertenzi, imunosupresivní léčbu a/nebo
chemoterapii.

Gastrointestinální onemocnění
Gastrointestinální perforace v některých případech vedoucí k úmrtí byly pozorovány u pacientů, kteří
dostávali rituximab v léčbě nehodgkinského lymfomu. Ve většině těchto případů byl rituximab
podáván s chemoterapií.

Hladiny IgG
V klinických studiích hodnotících udržovací léčbu rituximabem u relabujícího/refrakterního
folikulárního lymfomu byl po indukční léčbě medián hladin IgG pod dolní hranicí normy následně k vzestupu mediánu hladiny IgG nad LLN, ale v rameni s rituximabem zůstal nezměněný.
Podíl pacientů s hladinami IgG pod LNN byl v rameni s rituximabem přibližně 60 % po celou dobu
2letého léčebného období, zatímco v rameni se sledováním tento podíl poklesl
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končily fatálně.

Vybrané skupiny pacientů - Monoterapie rituximabem
Starší pacienti Incidence nežádoucích účinků všech stupňů a stupně 3/4 byla obdobná ve skupině starších v porovnání
s mladšími pacienty
Pacienti s masivním U pacientů s masivním onemocněním byla zjištěna vyšší incidence nežádoucích účinků stupně 3/4 ve
srovnání s pacienty bez rozsáhlého nádorového postižení jakéhokoli stupně nežádoucích účinků byla mezi oběma skupinami obdobná.

Opakovaná léčba
Procento pacientů hlásících nežádoucí účinek po opětovném zahájení léčby dalšími cykly rituximabu
bylo podobné jako procento pacientů uvádějící nežádoucí účinek po prvním podání přípravku

Vybrané skupiny pacientů – kombinovaná terapie rituximabem
Starší pacienti Incidence 3./4. stupně nežádoucích příhod týkajících se krve a lymfatického systému byla u starších
pacientů vyšší v porovnání s mladšími pacienty CLL.

Zkušenosti u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Shrnutí bezpečnostního profilu

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
od ≥ 6 měsíců do < 18 let
Celkem 309 pediatrických pacientů dostávalo přípravek Blitzima a bylo zařazeno do populace pro
bezpečnostní analýzu. Pediatričtí pacienti randomizovaní do ramene s chemoterapií LMB a
přípravkem Blitzima nebo zařazení do jednoramenné části studie dostali přípravek Blitzima v dávce
375 mg/m2 plochy povrchu těla formou celkem šesti intravenózních infuzí indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie v režimu LMB
Bezpečnostní profil přípravku Blitzima u pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL obecně odpovídal z hlediska
typu, povahy a závažnosti známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů s NHL a CLL.
Přidání přípravku Blitzima k chemoterapii vyústilo ve zvýšené riziko některých příhod včetně infekcí

Zkušenosti u revmatoidní artritidy

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil rituximabu u revmatoidní artritidy je založen na údajích od pacientů
zařazených do klinických studií a na údajích ze sledování přípravku po uvedení na trh.

Bezpečnostní profil rituximabu u pacientů se středně těžkou až těžkou revmatoidní artritidou shrnutý v bodech níže. V klinických studiích podstoupilo více než 3100 pacientů nejméně jeden
léčebný cyklus a bylo sledováno po dobu v rozsahu 6 měsíců až více než 5 let; přibližně 2400 pacientů
podstoupilo dva nebo více cyklů léčby, z nichž přes 1000 pacientů podstoupilo více než 5 cyklů léčby.
Informace o bezpečnosti shromážděné z údajů po uvedení přípravku na trh odrážejí očekávaný profil
nežádoucích účinků, jak byl pozorován v klinických studiích s rituximabem
Pacientům bylo podáno 2 x 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů a dále metotrexát
metylprednisolonu; pacientům byl prednison podáván také perorálně po dobu 15 dní.

Souhrn nežádoucích účinků tabulce

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v tabulce 4. etnosti jsou uvedeny jako velmi časté účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl považován za příhodu související s podáním rituximabu,
byla reakce související s infuzí. Celková incidence IRR v klinických studiích byla 23 % po první
infuzi a klesala s dalšími infuzemi. Závažné IRR byly méně časté převážně v průběhu úvodního cyklu léčby. Kromě nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických
studiích s rituximabem při RA, byly v průběhu poregistračního sledování hlášeny případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie
Tabulka 4 Souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny u pacientů s revmatoidní
artritidou léčených rituximabem v klinických studiích a po uvedení přípravku na
trh
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Není známo
Infekce a
infestace
infekce
horních cest
dýchacích,
močové
infekce
EURQFKLWLGD
VLQXVLWLGD
JDVWURHQWHULWLGDpedis
PML,
reaktivace viru
hepatitidy B
závažná virová
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie2 pozdní
neutropeniereakce podobná
sérové nemoci

Poruchy
imunitního
systému
4reakce
související s
podáním
infuze
nauzea,
vyrážka,
pyrexie,
pruritus,
kopřivka,
podráždění
hrdla, návaly
horka,
hypotenze,
rýma,
ztuhlost,
tachykardie,
únava,
orofaryngeální
bolest,
periferní otok,
erytém 4UHDNFHs podáním infuze
otok,
bronchospazmus,
sípání, otok
laryngu,
angioneurotický
edém,
generalizovaný
pruritus,
anafylaxe,
anafylaktoidní
reakce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypercholesterolémie
3V\FKLDWULFNp
SRUXFK\
deprese, úzkost
3RUXFK\
QHUYRYpKR
V\VWpPX
bolest hlavy parestezie migréna,
závrať, ischias

Srdeční poruchy pectoris,
fibrilace síní,
srdeční
selhání,
infarkt
myokardu 
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Není známo
Gastrointestinální
poruchy
dyspepsie, průjem,
gastroezofageální
reflux, ulcerace v
ústech, bolest v
epigastriu

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
alopecie toxická
epidermální
nekrolýza
syndromStevensův-
Johnsonův
syndrom
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest kloubů /
muskuloskeletální
bolest, artróza,
bursitida

Vyšetření snížení hladin
IgM snížení hladin IgG 㐀㄀v klinických studiích.
Kategorie četnosti odvozeny z údajů po uvedení přípravku na trh.
Reakce, které se objeví do 24 hodin po infuzi. Viz též reakce související s podáním infuzí uvedené níže.
Reakce související s infuzí mohou být následkem hypersenzitivity a/nebo mechanismu účinku.
Včetně pozorování shromážděných z běžných laboratorních měření.
Včetně fatálních případů


Opakované léčebné cykly
Aplikace opakovaných léčebných cyklů je spojena s podobným profilem nežádoucích účinků, jaké
byly pozorovány po první expozici. Četnost všech nežádoucích účinků, které následovaly po první
expozici rituximabu, byla vyšší v průběhu prvních 6 měsíců a poté klesala. Toto je z větší části
přičítáno reakcím souvisejícím s infuzí RA a infekcím. Všechny tyto reakce byly nejčastější právě v průběhu prvních 6 měsíců léčby.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Nejčastějšími nežádoucími účinky, které následovaly po podání rituximabu v klinickch zkouškách,
byly reakce související s infuzí prodělalo 1135 po první infuzi při první expozici rituximabu. Incidence IRR klesala u všech následujících infuzí. V
klinických studiích prodělalo těžkou IRR méně než 1 % pacientů nebyly v klinických studiích zaznamenány žádné CTC criterialéčby, klesalo v průběhu následujících cyklů a od 3. cyklu byly tyto příhody vzácné.
Premedikace intravenózními glukokortikoidy významně snížila incidenci a závažnost IRR body 4.2 a 4.4končily fatálně.

Ve studii zaměřené na vyhodnocení bezpečnosti zrychlené infuze rituximabu u pacientů s revmatoidní
artritidou bylo pacientům se středně těžkou až těžkou aktivní RA, u kterých se nevyskytly závažné
reakce související s infuzí v průběhu nebo do 24 hodin od jejich první infuze, umožněno přijímat
2hodinovou infuzi rituximabu intravenózně. Pacienti s anamnézou závažné reakce na infuzi
biologickou léčbou RA nesměli být zařazeni. Počet případů, typy a závažnost reakcí souvisejících s
infuzí jsou v souladu s dříve pozorovanými údaji. Nebyly pozorovány žádné závažné reakce
související s infuzí.

Infekce
U pacientů léčených rituximabem byla celková četnost výskytu infekcí hlášených z klinických studií
přibližně 94 na 100 pacientoroků. Většinou se jednalo o lehké a středně těžké infekce horních
dýchacích cest a infekce močových cest. Incidence těžkých infekcí, nebo infekcí, které vyžadovaly i.v.
podání antibiotik, byla přibližně 4 na 100 pacientoroků. Během opakovaných cyklů léčby rituximabem
nedocházelo k žádnému významnému zvýšení četností těžkých infekcí. V průběhu klinických studií
byly zaznamenány infekce dolních cest dýchacích v rameni s léčbou rituximabem ve srovnání s ramenem kontrolním.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s RA léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Po podávání rituximabu k léčbě autoimunitních onemocnění byly zaznamenány případy progresivní
multifokální leukoencefalopatie s fatálním zakončením. Autoimunitní onemocnění zahrnovala
revmatoidní artritidu a autoimunitní onemocnění mimo schválené indikace, včetně systémového lupus
erytematodes
U pacientů s nehodgkinskými lymfomy, kteří jsou léčeni rituximabem v kombinaci s cytotoxickou
chemoterapií, byly hlášeny případy reaktivace viru hepatitidy B Případ reaktivace infekce virem hepatitidy B byl také velmi vzácně hlášen u pacientů s RA léčených
rituximabem
Kardiovaskulární nežádoucí účinky
U pacientů léčených rituximabem byly těžké kardiální účinky zaznamenány s četností 1,3 na pacientoroků ve srovnání s 1,3 na 100 pacientoroků ve skupině pacientů dostávajících placebo.
Procento pacientů, kteří prodělali srdeční nežádoucí účinky opakovaných cyklů léčby nezvyšovalo.

Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty křečí a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza
PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů
byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta,
hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Neutropenie
Výskyt příhod neutropenie byl pozorován při léčbě rituximabem, z nichž většina byla přechodná a
lehká nebo středně těžká. Neutropenie se může objevit několik měsíců po podání rituximabu bod 4.4
V placebem kontrolovaných obdobích klinických studií se u 0,94 % rituximabem a u 0,27 %
Neutropenické příhody, včetně závažné pozdní neutropenie a přetrvávající neutropenie, byly vzácně
hlášeny po uvedení přípravku na trh, některé z nich byly spojeny s infekcemi končícími fatálně.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící fatálně.

Laboratorní odchylky

Hypogamaglobulinemie léčených rituximabem. Po rozvoji nízkých IgG nebo IgM nebyla míra celkových infekcí nebo
závažných infekcí zvýšena
Nízký počet spontánních a v literatuře popsaných případů hypogamaglobulinemie byl pozorován u
pediatrických pacientů léčených rituximabem, v některých případech závažných a vyžadujících
dlouhodobou substituční terapii imunoglobuliny. Následky dlouhodobé deplece B buněk u
pediatrických pacientů nejsou známy.

Zkušenosti s granulomatózou s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých
Ve studii 1 GPA/MPA bylo 99 dospělých pacientů léčeno za účelem indukce remise GPA a MPA
rituximabem
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 5 byly všechny nežádoucí účinky, které se objevily
s incidencí ≥ 5 % ve skupině léčené rituximabem a s vyšší četností než ve srovnávací skupině.

Tabulka 5 Nežádoucí účinky, které se v 6 měsících vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů
léčených rituximabem ve studii 1 GPA/MPA četností než u druhé srovnávací skupinyna trh
Tělesný orgánových systémů databáze MedDRA
Nežádoucí účinek
Četnost
Infekce a infestace
Infekce močových cest 7 %
Bronchitida 5 %
Herpes zoster 5 %
Nazofaryngitida 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
3RUXFK\Trombocytopenie 7 %
3RUXFK\Syndrom uvolňování cytokinů 5 %
3RUXFK\Hyperkalemie 5 %
3V\FKLDWULFNpInsomnie 14 %
3RUXFK\Závrať 10 %
Tremor 10 %
&pYQtHypertenze 12 %
Návaly horka 5 %
5HVSLUDþQtKašel 12 %
Dušnost 11 %
Epistaxe 11 %
Nazální překrvení 6 %
*DVWURLQWHVWLQiOQt Průjem 18 %
Dyspepsie 6 %
Zácpa 5 %
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Akné 7 %
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Svalové spasmy 18 %
Artralgie 15 %
Bolest zad 10 %
Svalová slabost 5 %
Muskuloskeletální bolest 5 %
Bolest končetin 5 %
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Periferní edém 16 %
Vyšetření
Pokles hemoglobinu 6 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.

Udržovací léčba dospělých
V další klinické studii bylo celkem 57 dospělých pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA léčeno
rituximabem k udržení remise
Tabulka 6 Nežádoucí účinky, které se vyskytly u ≥ 5 % dospělých pacientů léčených
rituximabem ve studii 2 GPA/MPA srovnávací skupiny nebo se vyskytly po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových systémů databáze
MedDRA
Nežádoucí účinek1
Četnost
Infekce a infestace
Bronchitida 14 %
Rýma 5 %
Závažná virová infekce1 není známo
&HONRYpHorečka 9 %
Chřipkovité onemocnění 5 %
Periferní edém 5 %
*DVWURLQWHVWLQiOQtPrůjem 7 %
5HVSLUDþQtDyspnoe 9 %
3RUDQ
QtReakce související s infuzí2 12 %
Pozorovaná po uvedení přípravku na trh. Viz také bod infekce níže.
Údaje o reakcích souvisejících s infuzí jsou uvedeny v části popisující vybrané nežádoucí účinky.  
 
Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v
registrovaných autoimunitních indikacích včetně GPA/MPA. Nežádoucí příhody vedoucí k ukončení
léčby se vyskytly celkem u 4 % pacientů v ramenu s rituximabem. Nežádoucí příhody v ramenu s
rituximabem byly většinou mírně nebo středně závažné. U žádného pacienta v ramenu s rituximabem
nedošlo ke smrtelné nežádoucí příhodě.

Nejčastějšími hlášenými příhodami považovanými za nežádoucí účinky byly reakce související
s infuzí a infekce.

Dlouhodobé sledování V dlouhodobé observační studii bezpečnosti bylo 97 pacientů s GPA/MPA léčeno rituximabem průměru 8 infuzí [rozmezí od 1 do 28]Celkový bezpečnostní profil odpovídal dobře zavedenému bezpečnostnímu profilu rituximabu v
indikacích RA a GPA/MPA a nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená studie s jedním ramenem s 25 pediatrickými pacienty s těžkou, aktivní GPA
nebo MPA. Celkové studijní období zahrnovalo 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním
následným sledováním až do celkem 4,5 let. Během fáze následného sledování byl rituximab podáván
podle úsudku zkoušejícího lékaře povolena souběžná léčba jiným imunosupresivním přípravkem
Za nežádoucí účinky byly považovány nežádoucí příhody s incidencí ≥ 10 %. Patřily k nim: infekce
na infuzi obdobíobdobí
Bezpečnostní profil rituximabu byl během celkového studijního období konzistentní s profilem
hlášeným během fáze indukce remise.

Bezpečnostní profil rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA odpovídal typem, povahou
a závažností známému bezpečnostnímu profilu u dospělých pacientů ve schválených autoimunitních
indikacích včetně GPA nebo MPA u dospělých.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Ve studii 1 GPA/MPA definovány jako jakýkoli nežádoucí účinek, který se objevila v průběhu 24 hodin po podání infuze a
která byla zkoušejícím považována za nežádoucí příhodu související s infuzí u populace hodnocené z
důvodu bezpečnosti. Rituximabem bylo léčeno 99 pacientů a 12 jeden nežádoucí účinek související s infuzí. Všechny nežádoucí účinky související s infuzí byly stupně
nebo 2 podle CTC. Nejčastější nežádoucí účinky související s infuzí zahrnovaly syndrom uvolňování
cytokinů, návaly horka, podráždění v hrdle a tremor. Rituximab byl podáván v kombinaci s
intravenózními glukokortikoidy, které mohou incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků
snižovat.

Ve studii 2 GPA/MPA ramenu s rituximabem vyskytla nejméně jedna reakce související s infuzí. Incidence příznaků reakce
související s infuzí byla nejvyšší během první infuze nebo po ní tříd systémových orgánů „Respirační, hrudní a mediastinální poruchy“ a „Poruchy kůže a podkožní
tkáně“.

V klinickém hodnocení pediatrických pacientů s GPA nebo MPA se hlášené reakce na infuzi vyskytly
převážně při první infuzi snižovala reakce na infuzi hlášenými během fáze indukce remise byly: bolest hlavy, vyrážka, rýma a horečka
dospělých pacientů s GPA nebo MPA léčených rituximabem. Většina reakcí na infuzi byla stupně 1 a
stupně 2, dvě reakce na infuze byly nezávažné reakce stupně 3 a nebyly hlášeny žádné reakce na infuzi
stupně 4 ani 5. U jednoho pacienta byla hlášena jedna závažná reakce na infuzi stupně
Infekce
Ve studii 1 GPA/MPA, byl celkový výskyt infekce přibližně 237 na 100 pacientoroků spolehlivosti 197-285až středně těžké a byly zastoupeny většinou infekcemi horních cest dýchacích, herpes zoster a
infekcemi močových cest. Výskyt závažných infekcí byl přibližně 25 na 100 pacientoroků. Nejčastěji
hlášenou závažnou infekcí ve skupině léčené rituximabem byla pneumonie s četností 4 %.

Ve studii 2 GPA/MPA se u 30 z 57 Incidence infekcí všech stupňů byla u obou ramen podobná. Infekce byly většinou mírné až středně
závažné. Nejčastějšími infekcemi v ramenu s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích,
gastroenteritida, infekce močových cest a herpes zoster. Incidence závažných infekcí byla u obou
ramen podobná nebo středně těžká bronchitida.

V klinickém hodnocení u pediatrických pacientů s těžkou, aktivní GPA a MPA bylo 91 % hlášených
infekcí nezávažných a 90 % bylo mírných až středně těžkých.

Nejčastějšími infekcemi v celkové studijní fázi byly: infekce horních cest dýchacích sinusitida infekce, ke kterým patřily: chřipka
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s GPA/MPA léčených rituximabem hlášeny závažné
virové infekce.

Malignity
Ve studii 1 GPA/MPA byla incidence malignit u pacientů léčených rituximabem v klinických
zkouškách s GPA a MPA 2,00 na 100 pacientoroků při běžném uzavření dat ze studie pacient dokončil období následného sledováníincidence maligních onemocnění podobná incidenci, která byla dříve zaznamenaná u pacientů s
vaskulitidou spojenou s ANCA.

V pediatrickém klinickém hodnocení s následným obdobím až 54 měsíců nebyly hlášeny žádné
malignity.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve studii 1 GPA/MPA se kardiální příhody vyskytovaly s četností přibližně 273 na 100 pacientoroků
závažných kardiálních příhod byl 2,1 na 100 pacientoroků Nejčastěji hlášenými příhodami byly tachykardie
Neurologické příhody
Byly hlášeny případy syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie encephalopathy syndromeposterior leukoencephalopathyzáchvaty křečí a poruchy vědomí, s přítomností nebo bez přítomnosti hypertenze. Diagnóza
PRES/RPLS vyžaduje potvrzení zobrazovací vyšetřovací metodou mozku. U nahlášených případů
byly zjištěny rizikové faktory PRES/RPLS, mezi které patří základní onemocnění pacienta,
hypertenze, imunosupresivní léčba a/nebo chemoterapie.

Reaktivace hepatitidy B
Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů s granulomatózou s polyangiitidou a mikroskopickou
polyangiitidou léčených rituximabem hlášen malý počet případů reaktivace hepatitidy B, z nichž
některé končily fatálně.

Hypogamaglobulinemie
U dospělých i pediatrických pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni rituximabem, byla pozorována
hypogamaglobulinemie
Ve studii 1 GPA/MPA mělo ve skupině léčené rituximabem v 6. měsíci 27 %, 58 % resp. 51 %
pacientů s původně normálními hladinami imunoglobulinů nízké hladiny IgA, IgG resp. IgM ve
srovnání s 25 %, 50 % resp. 46 % pacientů ve skupině s cyklofosfamidem. Celkový výskyt infekcí
nebo závažných infekcí u pacientů s nízkou hladinou IgA, IgG nebo IgM nebyl zvýšen.

Ve studii 2 GPA/MPA nebyly během klinického hodnocení zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi oběma léčebnými rameny ani pokles hladin celkového imunoglobulinu, IgG, IgM nebo IgA.

Během celkového studijního období pediatrického klinického hodnocení byla u 3/25 hlášena hypogamaglobulinemie, 18 nižší než dolní hranice normálních hodnot po dobu alespoň 4 měsíců15 pacientů mělo zároveň delší dobu nízké hladiny IgMimunoglobuliny závěry, zda u těchto pacientů dlouhodobě nízké hladiny IgG a IgM vedly ke zvýšenému riziku závažné
infekce. Následky dlouhodobé deplece B buněk u pediatrických pacientů nejsou známy.

Neutropenie
Ve studii 1 GPA/MPA se u 24 % pacientů ve skupině léčené rituximabem pacientů ve skupině s cyklofosfamidem objevila neutropenie stupně 3 nebo vyšší dle CTC.
Neutropenie nebyla spojena s pozorovaným zvýšením závažných infekcí u pacientů léčených
rituximabem.

Ve studii 2 GPA/MPA byla incidence neutropenie všech stupňů 0 % u pacientů léčených rituximabem
vs. 5 % u pacientů léčených azathioprinem.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácně byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza syndrom, některé končící fatálně.

Zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris
Shrnutí bezpečnostního profilu ve studii 1 PV
Bezpečnostní profil rituximabu v kombinaci s krátkodobými, nízkodávkovanými glukokortikoidy v
léčbě pacientů s pemphigus vulgaris hodnotila randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická, otevřená
studie fáze 3 u pacientů s pemphigem, která zahrnovala 38 pacientů s pemphigus vulgaris randomizovaných do skupiny s rituximabem. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem
dostali úvodní intravenózní infuzi 1 000 mg v den 1 a druhou intravenózní infuzi 1 000 mg v den 15.
Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze 500 mg. Při relapsu mohli pacienti
dostat intravenózní infuzi 1 000 mg
Ve studii 2 PV, randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním
komparátorem hodnotící účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem
67 pacientů s PV rituximab 000 mg podaná intravenózně v den 15 s opakováním v týdnu 24 a 26bod 5.1Bezpečnostní profil rituximabu v indikaci PV byl konzistentní se zavedeným bezpečnostním profilem
v jiných schválených autoimunitních indikacích.

Souhrn nežádoucích účinků v tabulce pro studie 1 a 2 PV

Nežádoucí účinky ze studií 1 a 2 PV jsou uvedené v tabulce 7. Ve studii 1 PV byly nežádoucí účinky
definovány jako nežádoucí příhody, které se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV léčených
rituximabem, s absolutním rozdílem ≥ 2 % v incidenci mezi skupinou s rituximabem a skupinou se
standardní dávkou prednisonu do 24. měsíce. Ve studii 1 žádní pacienti neukončili léčbu kvůli
nežádoucím účinkům. Ve studii 2 PV byly nežádoucí účinky definovány jako nežádoucí příhody, které
se vyskytly s četností ≥ 5 % u pacientů s PV v ramenu s rituximabem a byly vyhodnoceny jako
související.

Tabulka 7 Nežádoucí účinky u pacientů s pemphigus vulgaris léčených rituximabem ve
studii 1 PV po uvedení přípravku na trh
Třídy orgánových
systémů databáze
MedDRA
9HOPL,QIHNFHdýchacích
Herpetická infekce
Herpes zoster
Orální herpes
Konjunktivitida
Nazofaringitida
Orální kandidóza
Infekce močových
cest
=iYDåQiinfekceNovotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
polypy Kožní papilom
3V\FKLDWULFNpdepresivní porucha
Deprese
Podrážděnost

3RUXFK\V\VWpPX
Bolest hlavy

Závrať
6UGHþQt*DVWURLQWHVWLQiOQt
SRUXFK\
Bolest v epigastriu
3RUXFK\WNiQ

Alopecie Svědění
Kopřivka
Porucha kůže 
 
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskoloskeletální
扯Bolest kloubů
Bolest zad

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava 
Astenie
Horečka 
 
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Reakce související
další plánované návštěvě po každé infuzi a nežádoucí příhody, které se vyskytly
v den infuze nebo do jednoho dne od infuze. Nejčastější příznaky reakce
související s infuzí/preferované termíny ve studii 1 PV zahrnovaly bolest hlavy,
zimnici, vysoký krevní tlak, nauzeu, astenii a bolest.

Nejčastějšími příznaky reakce související s infuzí/preferovanými termíny ve
studii 2 PV byly dyspnoe, erytém, hyperhidróza, návaly horka, hypotenze/nízký
krevní tlak a vyrážka/pruritická vyrážka.


Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce související s infuzí
Reakce související s infuzí byly ve studii 1 PV časté byly mírné až středně závažné. Zastoupení pacientů s reakcí související s infuzí bylo 29 % pacientů po první infuzi, 40 % Druhy a závažnost příznaků reakcí související s infuzí byly podobné druhům a závažnosti příznaků
zjištěných u pacientů s RA a GPA/MPA.

Ve studii 2 PV se reakce související s infuzí vyskytovaly především při první infuzi a s následujícími
infuzemi četnost reakcí souvisejících s infuzí klesala: při první infuzi se reakce související s infuzí
vyskytly u 17,9 % pacientů, při druhé u 4,5 %, při třetí u 3 % a při čtvrté u 3 %. Reakce související
s infuzí stupně 1 nebo 2 se vyskytly u 11/15 pacientů s nejméně jednou reakcí. Reakce související
s infuzí stupně ≥ 3 byly hlášeny u 4/15 pacientů a vedly k ukončení léčby rituximabem; u tří z těchto
čtyř pacientů se jednalo o závažné vyskytly při první
Infekce
Ve studii 1 PV se infekce v souvislosti s léčbou se vyskytly u 14 pacientů rituximabem ve srovnání s 15 pacienty Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce způsobené herpes simplex a zoster,
bronchitida, infekce močových cest, mykóza a konjunktivitida. U 3 pacientů rituximabem se vyskytlo celkem 5 závažných infekcí trombóza vyvolaná infekcí, zánět meziobratlové ploténky, plicní infekce, stafylokoková sepse
Ve studii 2 PV se infekce vyskytly u 42 pacientů Nejčastějšími infekcemi ve skupině s rituximabem byly infekce horních cest dýchacích, zánět
nosohltanu, orální kandidóza a infekce močových cest. Závažné infekce se vyskytly u 6 pacientů v ramenu s přípravkem rituximab.

Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s PV léčených rituximabem hlášeny závažné virové
infekce.

Laboratorní odchylky
Ve studii 2 PV docházelo v ramenu s rituximabem po infuzi velmi často k přechodnému poklesu počtu
lymfocytů vyvolanému úbytkem populací periferních T lymfocytů a k přechodnému poklesu hladiny
fosforu. Mělo se za to, že se jednalo o reakci na premedikaci intravenózní infuzí methylprednisolonu.

Ve studii 2 PV byly často zjištěny nízké hladiny IgG a velmi často nízké hladiny IgM; nebylo ale
prokázáno zvýšené riziko závažných infekcí po snížení hladin IgG nebo IgM.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Z klinických studií u lidí jsou dostupné omezené zkušenosti s podáním dávek vyšších než je schválená
dávka intravenózního rituximabu. Dosud nejvyšší intravenózní dávka rituximabu testovaná u člověka
je 5000 mg lymfocytární leukemií. Nebyly zjištěny žádné další bezpečnostní signály.

U pacientů, u kterých se vyskytne předávkování, musí být okamžitě přerušena infuze a musí být
pečlivě sledováni.

Po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno pět případů předávkování rituximabem. Ve třech případech
nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Dva nežádoucí účinky, které byly hlášeny, byly chřipkovité

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FA
Přípravek Blitzima je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky
http://www.ema.europa.eu.

Rituximab se specificky váže na transmembránový antigen CD20, což je neglykosylovaný
fosfoprotein vyskytující se na pre-B a zralých B-lymfocytech. Tento antigen je exprimován na > 95 %
všech B buněk nehodgkinských lymfomů.

CD20 se nachází na normálních i maligních B-lymfocytech, ale není přítomen na hematopoetických
kmenových buňkách, pro-B-buňkách, normálních plazmatických buňkách ani na jiných normálních
tkáních. Antigen se po navázání protilátky neinternalizuje a není také uvolňován z povrchu buňky.
CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen a tedy nevzniká kompetice o navázání protilátek.

Rituximab se svým Fab fragmentem naváže na CD20 antigen na povrchu B-lymfocytů a
prostřednictvím Fc domény může být zahájena efektorová imunitní reakce, která vede k lýze
B-lymfocytů. Možné mechanizmy, kterými je lýza B-lymfocytů zprostředkována, zahrnují jednak
cytotoxickou reakci vyvolanou účinkem komplementu jejímž prvním krokem je vazba C1q, a jednak protilátkami zprostředkovanou buněčnou cytotoxicitu
receptorů na povrchu granulocytů, makrofágů a NK buněk. Rovněž bylo prokázáno, že vazba
rituximabu na antigen CD20 přítomný na B lymfocytech vyvolává buněčnou smrt navozením
apoptózy.

Počet B-lymfocytů v periferní krvi se snižuje pod normu po podání první dávky rituximabu. U
pacientů léčených z důvodu hematologických malignit se objevila nová populace B buněk během
měsíců po léčbě a obvykle byl jejich normální počet obnoven během 12 měsíců po ukončení terapie,
ačkoli u některých pacientů to může trvat déle indukční léčběodstupu 14 dní pozorována bezprostřední deplece B lymfocytů v periferní krvi. Počet B lymfocytů v
periferní krvi začal stoupat od 24. týdne a u většiny pacientů bylo pozorováno obnovení populace do
40. týdne, ať byl rituximab podáván jako monoterapie nebo v kombinaci s methotrexátem. U malého
procenta pacientů došlo po poslední dávce rituximabu k prolongované depleci periferních B-buněk
trvající 2 roky nebo déle. U pacientů s GPA nebo MPA se počet periferních B-buněk snížil
na < 10 buněk/μl po dvou týdenních infuzích rituximabu 375 mg/m2 a na této úrovni zůstal u většiny
pacientů po dobu dalších 6 měsíců. U většiny pacientů návratu B-buněk s počtem > 10 buněk/μl, po 18 měsících se počet zvýšil u 87 % pacientů.

Klinické zkušenosti v léčbě nehodgkinských lymfomů a chronické lymfocytární leukemie

Folikulární lymfom

Monoterapie

Úvodní terapie 4 dávky, jedna týdně
V pivotní studii bylo léčeno 166 pacientů s relabujícím nebo chemorezistentním nízce maligním nebo
folikulárním B nehodgkinským lymfomem. Pacienti dostávali dávku 375 mg/m2 rituximabu
podávaného ve formě intravenózní infuze jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Celkový
výskyt odpovědí na léčbu zaznamenán ve 48 % úplnou míra přežití vyšší u pacientů, jejichž onemocnění bylo řazeno dle IWF Formulation12 %měřila < 5 cm v porovnání s těmi, u kterých byl průměr tumoru > 7 cm pacientů s chemosenzitivním relapsem v porovnání s pacienty s chemorezistentním relapsem
kteří prodělali autologní transplantaci kostní dřeně pacientů bez ABMT. Věk, pohlaví, typ lymfomu, iniciální diagnóza, přítomnost nebo absence
objemného onemocnění, normální nebo vyšší hodnota LDH či extranodální onemocnění neměly na
odpověď na rituximab statisticky významný vliv korelace s postižením kostní dřeně byla zaznamenána ve 40 %, u nemocných bez infiltrace v 59 %. Tato
korelace ale nebyla potvrzena v krokové regresní analýze, ze které jako prognosticky významné
vycházejí tyto faktory: histologický typ, bcl-2 pozitivita při zahájení léčby, rezistence na poslední
chemoterapii a objemné onemocnění.

Úvodní terapie 8 dávek, jedna týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo celkem 37 pacientů s relabujícím nebo chemoresistentním
lymfomem nízkého stupně malignity nebo s folikulárním B buněčným NHL léčeno rituximabem v
dávce 375 mg/m2, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu osmi po sobě jdoucích týdnů.
ORR byla 57 % střední doba do progrese u pacientů odpovídajících na léčbu byla 19,4 měsíce
Úvodní terapie, objemné onemocnění, 4 dávky, jedna týdně
Byla hodnocena souhrnná data ze tří různých studií, kde bylo léčeno 39 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním objemným onemocněním nízkomaligními lymfomy nebo s folikulárními B-NHL. Pacienti byli léčeni rituximabem v dávce
375 mg/m2, podávané v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. ORR
byla 36 % odpovídajících na léčbu byl 9,6 měsíce
Opakovaná léčba 4 dávky, jedna týdně
V multicentrické jednoramenné studii bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím nebo
chemorezistentním nízkomaligním lymfomem nebo folikulárním B-buněčným NHL s prokazatelnou
odpovědí na předchozí terapii rituximabem, kteří byli opakovaně léčeni rituximabem v dávce
375 mg/m2, podávaným v intravenózní infuzi jednou týdně po dobu čtyř po sobě jdoucích týdnů. Tři z
těchto pacientů dostali před zařazením dva cykly rituximabu, byli tedy ve třetím cyklu. Dva pacienti
byli ve studii opakovaně léčeni dvakrát. Celkem tedy bylo hodnoceno 60 opakovaných léčebných
cyklů, ORR byla 38 % pacienty s léčebnou odpovědí 17,8 měsíce rituximabem poprvé
Iniciální léčba v kombinaci s chemoterapií

V otevřené randomizované studii bylo randomizováno celkem 322 pacientů s dříve neléčeným
folikulárním lymfomem do skupiny léčené buď chemoterapií CVP vinkristin 1,4 mg/m2 do celkové dávky maximálně 2 mg v den 1, prednisolon 40 mg/m2/den ve dnech
1-5cyklu. Celkem bylo léčeno a z pohledu účinnosti analyzováno 321 pacientů Medián sledování byl 53 měsíce. Léčba R-CVP vedla proti CVP k signifikantnímu zlepšení
primárního cílového parametru studie - doby do selhání léčby p< 0,0001, log-rank testtestkombinací R-CVP ve srovnání s CVP významně prodloužila dobu do progrese choroby či úmrtí, 33,měsíce oproti 14,7 měsíce 37,7 měsíce, ve skupině CVP byl 13,5 měsíce
Srovnání celkového přežití mezi léčebnými skupinami ukázalo významný klinický rozdíl: log-rank test stratifikovaný dle center80,9 %, zatímco u pacientů v rameni CVP to bylo 71,1 %.

Výsledky tří dalších randomizovaných studií, které použily rituximab v kombinací s jiným
chemoterapeutickým režimem než CVP zlepšení míry odpovědí, na čase závislých parametrů, i celkového přežití. Klíčové výsledky všech studií jsou shrnuty v tabulce 8.

Tabulka 8 Shrnutí klíčových výsledků 4 randomizovaných studií fáze III hodnotících přínos
rituximabu s různými chemoterapeutickými režimy u folikulárního lymfomu.
Studie Léčba, počet pacientů
Střední
doba
sledování,
měsíce
ORR
%
CR
%
Medián doby
TTF/PFS/ EFS
měsíce
Míra OS
%
M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 Medián TTP: 
14,33,P<71,80,p =2,6 roků
Nedosažen
p

p

IFN, 㐲nedosažen
p

PFS – Přežití bez progrese
TTF – Doba do selhání léčby
Míra OS – Míra přežití v době analýz

Udržovací terapie

Dosud neléčený folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické studii fáze III podstoupilo 1193 pacientů s
dosud neléčeným pokročilým folikulárním lymfomem indukční léčbu R-CHOP indukční léčbu, 1018 z nich bylo randomizováno k udržovací léčbě rituximabem sledování charakteristikám a rozsahu onemocnění. Udržovací léčba rituximabem spočívala v jedné infuzi
rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy tělesného povrchu, která byla podávána každé 2 měsíce do
progrese onemocnění či nejdéle po dobu 2 let.

Byla provedena předem specifikovaná primární analýza se střední dobou sledování 25 měsíců od
randomizace vedla udržovací léčba rituximabem ve srovnání se samotným sledováním u dosud
neléčených pacientů s folikulárním lymfomem ke klinicky důležitému a statisticky významnému
zlepšení v primárním cílovém parametru účinnosti, kterým bylo přežití bez progrese zkoušejícím
Významný přínos udržovací léčby rituximabem byl zaznamenán také u sekundárních cílových
parametrů studie, kterými byly přežití bez příhody
Data z prodloužené doby sledování pacientů ve studii přínos udržovací léčby rituximabem z hlediska PFS, EFS, TNLT a TNCT
Tabulka 9 Přehled účinnosti rituximabu vs. sledování v době primární analýzy dle
protokolu a po uplynutí mediánu sledování 9 let Primární analýza
=iY
UHþQiPHGLiQSledování Rituximab
n=513 n=Sledování Rituximab
n=513 n=Primární parametr účinnosti乒†††††††††† 
4,06汯sníženíSekundární parameter účinnosti乒†††††††††† 
乒††††††††††汯sníženíPřežití汯sníženíTNLT汯sníženíTNCT汯poměrsníženíCelkový瀀Četnost瀀*Na konci udržovací léčby/sledování; výsledky konečné analýzy s mediánem doby sledování 73 měsíců
NR: nebylo možno dosáhnout v době klinické uzávěrky; TNCT: doba do další chemoterapie; TNLT: doba do další
protilymfomové léčby.

Udržovací léčba rituximabem poskytla konzistentní přínos pro všechny předdefinované hodnocené
podskupiny: pohlaví indukční léčba léčbu účinek u starších pacientů
Relabující/refrakterní folikulární lymfom

V prospektivní, otevřené, mezinárodní, multicentrické klinické studii fáze III bylo v prvním kroku
indukční terapie randomizováno 465 pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem do
skupiny podstupující CHOP skupiny léčené rituximabem plus CHOP hlediska vstupních charakteristik a stavu onemocnění. Celkem 334 pacientů, kteří po indukční terapii
dosáhli kompletní nebo částečné remise, bylo randomizováno v druhém kroku do skupiny s udržovací
terapií rituximabem léčba rituximabem spočívala v aplikaci jedné infuze rituximabu v dávce 375 mg/m2 plochy povrchu
těla, která byla podávána jedenkrát za 3 měsíce až do doby progrese choroby nebo nejvýše po dobu
dvou let.

Závěrečná analýza účinnosti zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni v obou částech
studie. Po mediánu doby sledování, která byla u pacientů randomizovaných do indukční fáze průměrně
31 měsíců, se výsledky pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří podstoupili
terapii R-CHOP v porovnání s CHOP, signifikantně zlepšily
Tabulka 10 Indukční fáze: přehled výsledků účinnosti CHOP vs. R-CHOP sledování 31 měsíců &+233ULPiUQtORR2CR2PR212trend testu CR versus PR versus nulová odpověď Vysvětlivky: NA: nedostupná data; ORR: celkový výskyt odpovědi; CR: kompletní odpověď; PR: částečná odpověď

U pacientů randomizovaných do udržovací fáze klinické studie byl medián doby observace 28 měsíců
od randomizace. Udržovací léčba rituximabem vedla ke klinicky relevantnímu a statisticky
významnému zlepšení z hlediska primárního cílového parametru, PFS udržovací fáze do relapsu, progrese choroby nebo úmrtíléčbyléčbou rituximabem v porovnání s 14,3 měsíce ve skupině bez léčby. Použití regresní analýzy model61 % ve srovnání se skupinou bez léčby vycházející z Kaplan-Meierových křivek po 12 měsících léčby byl 78 % ve skupině s udržovací léčbou
rituximabem oproti 57 % ve skupině bez léčby. Analýza celkového přežití potvrdila signifikantní
výhodnost udržovací léčby rituximabem oproti observační skupině důsledku udržovací léčby rituximabem bylo riziko úmrtí sníženo o 56 %
Tabulka 11 Udržovací fáze: přehled výsledků účinnosti ve skupině léčené rituximabem oproti
observační skupině Parametr účinnosti Určení mediánu doby stanoveného parametru metodou
Kaplan-0HLHU
6QtåHQt6OHGRYiQt
Q5LWX[LPDE
Q/RJ-5DQN
KRGQRWDDoba přežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0039 56 %
Doba do nové léčby lymfomu 20,1 38,8 < 0,0001 50 %
Doba přežití bez známek
onemocněnía
16,5Analýza podskupin 
PFS 
 
 
11, 
 
37, 
 
< 
71刀䍒PR体CHOP刀NR: nedosaženo; a: relevantní pouze u pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi

Výhodnost udržovací léčby rituximabem byla potvrzena ve všech analyzovaných podskupinách bez
ohledu na indukční režim nebo PRPFS u pacientů odpovídajících na indukční terapii CHOP p< 0,0001léčba rituximabem signifikantně výhodnou i z hlediska celkového přežití, a to jak u pacientů
odpovídajících na CHOP, tak u pacientů odpovídajících na R-CHOP, ačkoli pro potvrzení tohoto
zjištění je zapotřebí delší doba sledování po léčbě.

Difúzní velkobuněčný nehodgkinský lymfom z B buněk u dospělých pacientů

399 dosud neléčených starších pacientů velkobuněčným B-nehodgkinským lymfomem bylo v rámci randomizované, otevřené studie léčeno
osmi cykly standardní chemoterapie CHOP dnech 1-5
Závěrečná analýza účinnosti byla provedena u všech randomizovaných pacientů s ohledem na charakteristiku a pokročilost onemocnění na počátku léčby. Závěrečná analýza potvrdila,
že léčebný režim R-CHOP byl spojen s klinicky relevantním a statisticky významným prodloužením
přežití bez výskytu nežádoucích příhod relaps nebo progrese lymfomu, nebo zahájení nové léčby lymfomubezpříznakového období stanovený metodou Kaplan-Meier byl 35 měsíců ve skupině léčené režimem
R-CHOP, ve srovnání s 13 měsíci ve skupině léčené režimem CHOP, což představuje snížení rizika o
41 %. Celkové přežití ve 24. měsíci bylo 68,2 % ve skupině léčené R-CHOP ve srovnání s 57,4 % ve
skupině léčené režimem CHOP. Následná analýza trvání celkového přežití, provedená s mediánem
doby následného sledování 60 měsíců, potvrdila větší prospěšnost R-CHOP než CHOP což představuje snížení rizika o 32 %.

Analýza všech sekundárních parametrů známek nemoci, trvání odpovědiodpovědi na léčbu po 8 cyklech byla 76,2 % ve skupině léčené R-CHOP a 62,4 % ve skupině léčené
CHOP podskupinách pacientů ß2 mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomy, objemná choroba, mimouzlinová manifestace,
postižení kostní dřeněoproti CHOPvysoce rizikových a nízkorizikových pacientů podle IPI korigovaného na věk.

Klinické laboratorní nálezy

U 67 pacientů vyšetřovaných pro přítomnost HAMA zaznamenána žádná odpověď. Z 356 nemocných vyšetřovaných pro přítomnost protilátek pro léku

Chronická lymfocytární leukemie

Ve dvou otevřených, randomizovaných studiích bylo celkem 817 dosud neléčených pacientů a
552 pacientů s relabující/refrakterní CLL randomizováno k léčbě buď chemoterapií FC 25 mg/m2, cyklofosfamid 250 mg/m2, dny 1-3rituximabem v kombinaci s chemoterapií FC léčebných cyklů. Ze studie s relabující/refrakterní CLL byli vyloučeni pacienti, kteří byli dříve léčeni
monoklonálními protilátkami nebo kteří nereagovali dobu nejméně 6 měsícůúčinnosti byla provedena u 810 pacientů a tabulka 12btabulka 13
Ve studii s první linií léčby při mediánu doby sledování 48,1 měsíce byl medián přežití bez progrese
ve skupině R-FC 55 měsíců a ve skupině FC 33 měsíce přežití nadále prokazuje významný přínos léčby R-FC oproti samotné chemoterapii FC log-rank testpodskupin pacientů analyzovaných na základě vstupního rizika choroby Bineta A-C
Tabulka 12a Léčba chronické lymfocytární leukemie v první linii
přehled výsledků účinnosti pro rituximab plus FC vs. samotné FC - medián doby
sledování 48,1 měsíce

Parametr účinnosti Odhad střední doby do příhody dle Kaplan-
0HLHUD6QtåHQt
UL]LND
Q5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití NR NR 0,0319 27 %
Přežití bez příhody 31,3 51,8 < 0,0001 44 %
Léčebná odpověď PRČetnost CR

Trvání odpovědi*
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
72,6 
16,9 %

36,48,
47,85,8 
36,0 %

57,60,
69,<< 0,
< 0,0,
< 
渮 
㐴.. 
31 %

42 %
Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo; n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR

Tabulka 12b První linie léčby chronické lymfocytární leukemie
poměry rizik pro přežití bez progrese podle stadia dle bineta doby sledování 48,1 měsíce

Přežití bez progrese p-KRGQRWD
:DOGQHDGMXVWRYDQê
Stadium A dle Bineta 22 18 0,39
Ve studii s relabující/refrakterní CLL bylo přežití bez progrese ve skupině R-FC a 20,6 měsíců ve skupině FC pozorován u téměř všech pacientů analyzovaných subskupin podle rizika onemocnění na začátku
studie. Mírné, ale ne významné zlepšení v celkovém přežití bylo zaznamenáno v rameni R-FC v
porovnání s FC.

Tabulka 13 Léčba relabující/refrakterní chronické lymfocytární leukemie – shrnutí výsledků
účinnosti rituximabu s FC v porovnání s FC samotným 25,3 měsícůParametr účinnosti Odhad mediánu doby do příhody dle
Kaplan-0HLHUD6QtåHQtQ5-Q/RJ-5DQN
SPřežití bez progrese Celkové přežití 51,9 NR 0,2874 17 %
Přežití bez příhody 19,3 28,7 0,0002 36 %
Léčebná odpověď PRMíry CR

Trvání odpovědi *
Přežití bez známek choroby
Doba do další léčby 
58,0 
13,0 %

27,42,
34,69,9 
24,3 %

39,39,
NR
0, 
0,
0,0,
0,渮 
渮 
31 %
−6 %

35Analýza léčebné odpovědi a míry CR pomocí Chí-kvadrátového testu. NR: nedosaženo n.a.: není použitelné
*: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR, nPR, PR;
**: týká se pouze pacientů, kteří dosáhli CR;

Výsledky z dalších podpůrných studií, které využívaly v léčbě CLL rituximab v kombinaci s jinými
chemoterapeutickými režimy u dříve neléčených a/nebo relabujících/refrakterních pacientů s CLL
odpovědí s přínosem ohledně PFS, i když s mírně vyšší toxicitou podporují užití rituximabu s jakoukoli chemoterapií.

Údaje od přibližně 180 pacientů předléčených rituximabem prokázaly klinický prospěch podporují opakovanou léčbu rituximabem.

Pediatrická populace

Byla provedena multicentrická otevřená randomizovaná studie chemoterapie v režimu LMB
methotrexát, cytarabin, doxorubicin, etoposid a intrathekální trojkombinace
[methotrexát/cytarabin/kortikosteroid]pediatrických pacientů s dosud neléčeným pokročilým CD20 pozitivním DLBCL/BL/BAL/BLL.
Pokročilý je definován jako stadium III se zvýšenou hladinou LDH BAL. Pacienti byli randomizováni do skupiny s chemoterapií LMB nebo šesti intravenózními
infuzemi rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla v kombinaci s chemoterapií LMB v každém ze dvou indukčních cyklů a po jedné v každém ze dvou konsolidačních cyklů chemoterapie
v režimu LMBjeden pacient mladší 3 let dostal přípravek rituximab v kombinaci s chemoterapií v režimu LMB.

Výchozí charakteristiky v obou léčebných ramenech - LMB LMB a 8 let v ramenu R-LMB. Přibližně polovina pacientů byla ve skupině B a 49,4 % v ramenu R-LMBpacientů z ramene LMB a 11,0 % z ramene R-LMB. Většina pacientů měla na základě Murphyho
klasifikace BL stadia III nálezem v CNS 73,2 % v ramenu R-LMBpřežití bez příhod malignity, úmrtí z jakékoliv příčiny nebo absence odpovědi s průkazem životaschopných buněk
v reziduu po druhém cyklu CYVE podle toho, co nastane dříve. Sekundárními cílovými parametry
účinnosti bylo celkové přežití
Při předem specifikované interim analýze s mediánem následného sledování přibližně 1 rok bylo
zjištěno klinicky relevantní zlepšení primárního cílového parametru EFS s odhadovaným ročním
výskytem 94,2 % LMB a s HR 0,33 výsledku byla randomizace na doporučení nezávislé komise pro kontrolu studijních dat zastavena a pacienti v ramenu LMB mohli být převedeni do ramene s rituximabem.

Primární analýzy účinnosti byly provedeny s 328 randomizovanými pacienty s mediánem následného
sledování 3,1 roku. Přehled výsledků je uveden v tabulce 14.

Tabulka 14 Přehled výsledků primární analýzy účinnosti
Analýza LMB 28 příhod 10 příhod
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,32 Výskyt EFS po
letech
82,393,9OS
20 úmrtí 8 úmrtí
Jednostranný log-rank test s hodnotou p 0,HR upravený na základě Coxova modelu 0,36 Výskyt OS po 3 letech 87,3 % 9êVN\W
Primární analýza účinnosti prokázala přínos rituximabu v kombinaci s chemoterapií LMB z hlediska
EFS ve srovnání se samotnou chemoterapií LMB; EFS HR 0,32 Coxovy regresní analýzy pro národní skupinu, histologii a léčebnou skupinu. Zatímco nebyly
pozorovány mezi oběma léčebnými skupinami žádné významné rozdíly v počtech pacientů, kteří
dosáhli CR, přínos přidání rituximabu k chemoterapii LMB byl prokázán i pro sekundární cílový
parametr OS; OS HR 0,36
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s folikulárním lymfomem a chronickou
lymfocytární leukemií a v pediatrické populaci od narození do < 6 měsíců s CD20 pozitivním
difúzním velkobuněčným B-lymfomem. Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti v léčbě revmatoidní artritidy

Bezpečnost a účinnost rituximabu z hlediska zmírnění příznaků a známek revmatoidní artritidy u
pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru demonstrována v pivotní randomizované, kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studii

Studie 1 hodnotila 517 pacientů, kteří vykazovali nedostatečné odpovědi nebo nesnášenlivost na jednu
či více terapií inhibitory TNF. Pacienti, kteří byli vybráni do studií, měli aktivní revmatoidní artritidu,
diagnostikovanou v souladu s kritérii Amerického sdružení pro revmatologii of RheumatologyPacienti dostávali 2 x 1000 mg rituximabu intravenózní infuzí nebo placebo v kombinaci s MTX.
Všichni pacienti dostávali souběžnou léčbu 60 mg perorálního prednisonu ve dnech 2-7 a 30 mg ve
dnech 8-14 po první infuzi. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli ve 24.
týdnu odpovědi ACR20. Pacienti byli dále sledováni i po týdnu 24 z hlediska dlouhodobých cílových
parametrů, což zahrnovalo i radiologické vyšetření po 56 týdnech a 104 týdnech. Během této doby
dostalo mezi týdny 24 a 56 rituximab v rámci prodloužené otevřené klinické studie 81 % pacientů ze
skupiny léčené původně placebem.

Studie s rituximabem u pacientů s časnou artritidou pacienti s nedostatečnou odpovědí na methotrexát, ale dosud neléčení inhibitory TNF-alfaprimární cílové parametry. Rituximab není u těchto pacientů indikován, protože údaje o bezpečnosti
týkající se dlouhodobé léčby rituximabem nejsou dostatečné, zvláště co se týká rizika rozvoje malignit
a PML.

Výsledky z hlediska aktivity onemocnění
Rituximab v kombinaci s methotrexátem významně zvýšil podíl pacientů vykazujících nejméně 20%
zlepšení ACR skóre ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem všech vývojových studiích byl prospěch léčby u pacientů obdobný nezávisle na věku, pohlaví, ploše
povrchu těla, rase, počtu předchozích terapií nebo stavu onemocnění.

Klinicky a statisticky významné zlepšení bylo zaznamenáno také ve všech jednotlivých složkách ACR
odpovědi HAQ, hodnocení stupně bolesti a C-reaktivních proteinů
Tabulka 15 Klinické výsledky podle primárního cílového parametru účinnosti ve studii Výsledek† Placebo+MTX Rituximab+MTX
Studie 1 n = 201 n = ACR20 36 ACR50 11 ACR70odpověď 44 † Výsledek v 24 týdnech
Významný rozdíl v porovnání s placebem + MTX v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti:
***p ≤ 0,
Pacienti léčení rituximabem v kombinaci s methotrexátem měli významně větší snížení skóre aktivity
onemocnění dosaženo podobně dobré až střední odpovědi dle kritérií Evropské ligy proti revmatismu European League Against Rheumatismmethotrexát ve srovnání s pacienty léčenými samotným methotrexátem
Radiologická odpověď
Strukturální poškození kloubů bylo hodnoceno radiograficky a bylo vyjádřeno jako změna v
modifikovaném celkovém skóre dle Sharpa položkách – ve skóre erozí a skóre zúžení kloubní štěrbiny.

Ve studii 1 prováděné u pacientů s nedostatečnou odpovědí či s nesnášenlivostí jedné či více léčeb
inhibitorem TNF, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem, byla prokázána po týdnech významně menší radiologická progrese než u pacientů, kteří byli zpočátku léčeni samotným
methotrexátem. Z pacientů léčených původně samotným methotrexátem jich do týdne 56 81 %
podstoupilo léčbu rituximabem buďto jako záchrannou léčbu mezi týdny 16-24 nebo v průběhu
prodloužené studie. Větší část pacientů léčená od počátku kombinací rituximab/MTX také neměla po
56 týdnech progresi erozí
Tabulka 16 Radiografické výsledky v 1. roce
Placebo+MTX Rituximab +MTX
× 1000 mg
Studie 1 Průměrná změna od výchozích hodnot:
Modifikované celkové skóre dle Sharpa 2,30 1,01*
Skóre erozí 1,32Skóre zúžení kloubních štěrbinPodíl pacientů bez radiografických změnPodíl pacientů bez erozivních změnjeden cyklus léčby RTX + MTX
* p < 0,05, ** p < 0,001. Vysvětlivky: NS: nevýznamný

Inhibice rychlosti progrese kloubního poškození byla rovněž pozorována dlouhodobě. Radiografická
analýza ve 2. roce ve studii 1 prokázala významné snížení progrese strukturálního kloubního
poškození u pacientů, kteří dostávali rituximab v kombinaci s methotrexátem v porovnání s
methotrexátem samotným, stejně jako významně vyšší podíl pacientů bez progrese kloubního
poškození během dvou let.

Fyzické funkce a výsledky z hlediska kvality života
Bylo pozorováno významné snížení hodnot indexu HAQ-DI a indexu únavy pacientů léčených rituximabem ve srovnání s pacienty léčenými pouze methotrexátem. Podíl pacientů
léčených rituximabem, který vykazoval minimální klinicky významný rozdíl clinically important differenceo > 0,22
Významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím bylo rovněž prokázáno významným
zlepšením jak ve skóre fyzického zdraví vyšší podíl pacientů
Tabulka 17 Výsledky fyzických funkcí a kvality života v týdnu 24 ve studii
Výsledky† Placebo+MTX Rituximab+MTX


Průměrná změna v HAQ 
0,−0,4*** 
% HAQPrůměrná změna ve FACIT 
 
Průměrná změna ve SF0,5,8*** 
% SFPrůměrná změna ve SF% SF† Výsledky v týdnu Významný rozdíl ve srovnání s placebem v době hodnocení primárního cílového parametru účinnosti: * p < 0,05,
**p < 0,001 ***p ≤ 0,MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,
Účinnost u pacientů séropozitivních na autoprotilátky Pacienti séropozitivní na revmatoidní faktor kteří byli léčeni rituximabem v kombinaci s methotrexátem, vykazovali lepší odpověď v porovnání s
pacienty negativními na obě autoprotilátky.

Parametry účinnosti u pacientů léčených rituximabem byly analyzovány na základě stavu
autoprotilátek před zahájením léčby. V týdnu 24 měli pacienti, kteří byli séropozitivní na RF a/nebo
anti-CCP v úvodu léčby, významně větší šanci, že dosáhnou odpovědi ACR20 a ACR50, v porovnání
se séronegativními pacienty týdnu 48, kdy séropozitivita autoprotilátek rovněž významně zvyšovala pravděpodobnost dosažení
ACR70. V týdnu 48 byla u séropozitivních pacientů 2-3násobně vyšší pravděpodobnost, že dosáhnou
ACR odpovědi, ve srovnání s pacienty séronegativními. U séropozitivních pacientů docházelo rovněž
k významně většímu poklesu DAS28-ESR v porovnání se séronegativními pacienty
Tabulka 18 Shrnutí účinnosti podle stavu autoprotilátek v úvodu léčby

7êGHQ6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
Q6pURSR]LWLYQt
Q6pURQHJDWLYQt
QACR20 Hladiny významnosti byly definovány jako * p< 0,05 **p< 0,001, ***p< 0,0001.

Obrázek 1: Změny DAS28-ESR od výchozích hodnot podle stavu autoprotilátek v úvodu
léčby


Dlouhodobá účinnost při opakovaných cyklech léčby
Léčba rituximabem v kombinaci s methotrexátem vedla při opakovaných cyklech léčby k setrvalému
zlepšení klinických objektivních i subjektivních příznaků RA, jak vyplývá z ACR, DAS28-ESR a
EULAR odpovědí, které jsou průkazné u všech studovaných populací pacientů pozorováno setrvalé zlepšení fyzických funkcí, což naznačuje HAQ-DI skóre a podíl pacientů, kteří
dosáhli MCID pro HAQ-DI.

Obrázek 2: ACR odpovědi ve 4 cyklech léčby návštěvu

Klinické laboratorní nálezy

Celkem 392 z 3095 bylo po terapii pozitivně testováno na přítomnost ADA. Tvorba ADA nebyla u většiny pacientů
spojena s klinickým zhoršením ani se zvýšeným rizikem reakce na následné infuze. Tvorba ADA
může být spojena se zhoršením reakcí na infuzi nebo alergických reakcí, které se objevují po druhé
infuzi následného cyklu.

Pediatrická populace

TýdenAnti1. cyklusPrůměrná změna DAS 
% pacientů

 
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rituximabem u všech podskupin pediatrické populace s autoimunitní artritidou. Informace o použití u
dětí viz bod 4.2.

Klinické zkušenosti u granulomatózy s polyangiitidou
Indukce remise u dospělých

Ve studii 1 GPA/MPA, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické
studii s aktivním komparátorem hodnotící non-inferioritu přípravku bylo zařazeno a léčeno celkem
197 pacientů ve věku 15 let nebo starších se závažnou aktivní GPA
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď perorálním cyklofosfamidem v dávce
mg/kg/den podávané denně po dobu 3-6 měsíců, nebo k léčbě rituximabem týdně po dobu 4 týdnů. Všichni pacienti v rameni s cyklofosfamidem dostávali udržovací léčbu
azathioprinem v průběhu období následného sledování. Pacienti v obou ramenech dostávali pulsní
intravenózní jiného glukokortikoidudo 6 měsíců od zahájení studijní léčby.

Primárním výsledkem bylo dosažení úplné remise v 6. měsíci definované jako BVAS/WG
glukokortikoidy. Předem určená hranice non-inferiority pro rozdíl v léčbě byla 20 %. Studie prokázala
non-inferioritu rituximabu vůči cyklofosfamidu u úplné remise
Účinnost byla pozorována jak u pacientů s nově diagnostikovaným onemocněním, tak i u pacientů s
relabujícím onemocněním
Tabulka 19 Procento dospělých pacientů, kteří dosáhli úplné remise v 6. měsíci všech zařazených pacientů - intent-to-treat population* 5LWX[LPDE

Q&\NORIRVIDPLG
QRozdíl v léčbě
Míra 63,6 % 53,1 %
10,695,1%b CI a
- CI = interval spolehlivosti 
ⴠ* Nejhorší zaznamenaný případ
a Non-inferiorita byla prokázána, protože nižší hranice b 95,1 % hladina spolehlivosti odpovídá dalšímu 0,001 alfa k výpočtu průběžné analýzy účinnosti.

Tabulka 20 Úplná remise v 6. měsíci podle stavu onemocnění
5LWX[LPDE9ãLFKQLQRY
UHODEXMtFtÒSOQi9ãLFKQL1RY
5HODEXMtFtu pacientů s chybějícími údaji se použil nejhorší zaznamenaný případ.


Úplná remise ve 12 a 18 měsících
Ve skupině léčené rituximabem dosáhlo úplné remise 48 % pacientů ve 12 měsících a 39 % pacientů v
18 měsících. U pacientů léčených cyklofosfamidem remise18. měsíce bylo ve skupině léčené rituximabem pozorováno 8 relapsů, ve srovnání s 4 relapsy ve
skupině léčené cyklofosfamidem.

Laboratorní vyšetření

Celkem 23/99 remise bylo ADA pozitivních do 18. měsíce. Žádný z 99 pacientů léčených rituximabem nebyl ADA
pozitivní při screeningu. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost
ani účinnost ve studii indukce remise.

Udržovací léčba dospělých

V prospektivní, multicentrické, kontrolované, otevřené studii bylo celkem 117 pacientů randomizováno do ramena s azathioprinem onemocnění v úplné remisi po kombinované léčbě glukokortikoidy a pulzy cyklofosfamidu. Většina
pacientů byla ANCA pozitivní při diagnóze nebo během onemocnění a měla histologicky prokázanou
nekrotizující vaskulitidu drobných cév s klinickým fenotypem GPA nebo MPA nebo renálně
limitovanou ANCA-asociovanou vaskulitidu nebo obojí.

Léčba k indukci remise zahrnovala prednison podávaný intravenózně podle úsudku zkoušejícího
lékaře, kterému u některých pacientů předcházely pulzy methylprednisolonu, a pulzy cyklofosfamidu
do dosažení remise po 4 až 6 měsících. V té době - a nejvýše do 1 měsíce po posledním pulzu
cyklofosfamidu - byli pacienti randomizováni do ramena s rituximabem 500 mg s odstupem dvou týdnů [v den 1 a den 15], a poté jedna intravenózní infuze 500 mg každých měsíců po dobu 18 měsícůnásledně byla udržována přibližně na 5 mg denně po dobu nejméně 18 měsíců od randomizace.
Postupné snižování dávky prednisonu a rozhodnutí o ukončení léčby prednisonem po 18 měsících
záviselo na úsudku zkoušejícího lékaře.

Všichni pacienti byli sledováni do 28. měsíce nebo po poslední dávce azathioprinu250/mm3 byla požadována profylaxe pneumonie vyvolané Pneumocystis jirovecii.
Primárním cílovým parametrem byl výskyt závažných relapsů ve 28. měsíci.

Výsledky
V 28. měsíci se závažný relaps projevů vaskulitidy [BVAS > 0], který by mohl vést k orgánovému selhání nebo poškození nebo
ohrožení životaskupině s azathioprinem orgánového poškozeníve skupině s azathioprinem.
Křivky kumulativní míry výskytu ukázaly, že doba do prvního závažného relapsu byla delší u pacientů
s rituximabem od 2. měsíce a byla udržena až do 28. měsíce
Obrázek 3: Kumulativní míra výskytu prvního závažného relapsu

Doba přežití Počet pacientů se závažným relapsem 
Azathioprin 0 0 3 3 5 5 8 8 9 9 9 10 13 15 Rituximab 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 3 3 Počet pacientů s rizikem 
Azathioprin 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 Rituximab 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 Poznámka: Pacienti bez příhody byli cenzorováni ve 28. měsíci.
Laboratorní vyšetření
V klinickém hodnocení udržovací léčby se ADA vyskytly celkem u 6 ze 34 rituximabem. Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý negativní vliv na bezpečnost ani účinnost v
klinickém hodnocení udržovací léčby.

Pediatrická populace

Granulomatóza s polyangiitidou
Studie WA25615 s 25 pediatrickými pacienty hodnocených pacientů byl 14 let pohlaví. Při zahájení léčby mělo celkem 19 zahájení studie mělo 18 pacientů s MPA
Design studie zahrnoval počáteční 6měsíční fázi indukce remise s nejméně 18měsíčním následným
sledováním až celkem 54 měsíců dostat nejméně 3 dávky intravenózního methylprednisolonu V klinicky indikovaných případech bylo možné podat další denní dávky intravenózního methylprednisolonu. Režim indukce remise zahrnoval čtyři intravenózní infuze jednou
týdně rituximabu v dávce 375 mg/m2 povrchu těla ve studijní dny 1, 8, 15 a 22 v kombinaci
s perorálním prednisolonem nebo prednisonem v dávce 1 mg/kg/den snižováním na minimální dávku 0,2 mg/kg/den mohli pacienti podle úsudku zkoušejícího lékaře dostat další infuze rituximabu v měsíci 6 nebo po
měsíci 6 k udržení PVAS remise a ke kontrole aktivity onemocnění relapsu
Všech 25 pacientů absolvovalo všechny čtyři intravenózní infuze jednou týdně v rámci 6měsíční fáze
indukce remise. Celkem 24 ze 25 pacientů absolvovalo nejméně 18 měsíční následné sledování.

Studie měla za cíl zhodnotit bezpečnost, farmakokinetické parametry a účinnost rituximabu u
pediatrických pacientů výzkumné a byly v zásadě hodnoceny pomocí skóre aktivity pediatrické vaskulitidy
Kumulativní dávka glukokortikoidů Dvacet čtyři z 25 pacientů 0,2 mg/kg/den protokolem definovaném snížení perorálních steroidů.

Byl zjištěn pokles mediánu celkové spotřeby perorálních glukokortikoidů mezi týdnem měsícem 6 [IQR 2 - 10]
Následná léčba
Během celkového studijního období pacienti dostávali mezi 4 a 28 infuzemi rituximabu [53,8 měsíců]podle úsudku zkoušejícího lékaře. Celkem 17 z 25 pacientů v měsíci 6 nebo po měsíci 6 až do obecného ukončení, 14 z těchto 17 pacientů dostalo další léčbu
rituximabem mezi měsícem 6 a měsícem 18.

Tabulka 21 Studie WA25615
Studijní návštěva
Počet pacientů s odpovědí v remisi podle skóre
PVAS*
n =Měsíc 1 0 0,0 %; 13,7 %
Měsíc 2 1 Měsíc 4 5 Měsíc 6 13 Měsíc 12 18 Měsíc 18 18 * PVAS 0 a snížení dávky glukokortikoidů na 0,2 mg/kg/den αParametry účinnosti jsou výzkumné a nebyly předmětem žádných formálních statistických testů.
Léčba rituximabem
Laboratorní vyšetření
Celkem u 4/25 omezených údajů nebyl zjištěn žádný trend v nežádoucích účincích hlášených u pacientů pozitivních
na ADA.

Přítomnost ADA neměla žádný zřejmý trend ani negativní vliv na bezpečnost ani účinnost
v klinických hodnoceních s pediatrickými pacienty s GPA nebo MPA.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rituximabem u pediatrické populace ve věku < 2 let s těžkou, aktivní GPA nebo MPA. Informace o
použití u dětí viz bod 4.2.

Klinická zkušenost s léčbou pemphigus vulgaris

Studie 1 PV Účinnost a bezpečnost rituximabu v kombinaci s krátkodobou, nízkodávkovanou léčbou
glukokortikoidy pemphigem hodnotila randomizovaná, otevřená, kontrolovaná, multicentrická studie. Pacienti byli ve věku od do 79 let a dosud neabsolvovali žádnou léčbu pemphigu. V populaci s PV mělo 5 skupině s rituximabem a 3 onemocnění a 33 standardní dávkou prednisonu mělo těžké onemocnění podle definice závažnosti onemocnění pomocí
Harmanových kritérií.

Pacienti byli stratifikováni podle výchozí závažnosti onemocnění randomizováni v poměru 1 : 1 k léčbě rituximabu a nízkodávkovaným prednisonem nebo k léčbě
standardní dávkou prednisonu. Pacienti randomizovaní do skupiny s rituximabem dostali v den úvodní intravenózní infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce
0,5 mg/kg/den postupně snižované během 3 měsíců v případě středně těžkého onemocnění nebo v
dávce 1 mg/kg/den postupně snižované během 6 měsíců v případě těžkého onemocnění a v den druhou intravenózní infuzi 1 000 mg. Ve 12. a 18. měsíci byly podány udržovací intravenózní infuze
rituximabu 500 mg. Pacienti randomizovaní do skupiny se standardní dávkou prednisonu dostali
počáteční dávku perorálního prednisonu 1 mg/kg/den postupně snižovanou během 12 měsíců v
případě středně těžkého onemocnění nebo 1,5 mg/kg/den postupně snižovanou během 18 měsíců v
případě těžkého onemocnění. Pacienti ve skupině s rituximabem, u kterých došlo k relapsu, mohli
dostat dodatečnou infuzi rituximabu 1 000 mg v kombinaci s opakovaně nasazeným prednisonem nebo
se zvýšenou dávkou prednisonu. Udržovací infuze a infuze v případě relapsu byly podány nejdříve týdnů po předchozí infuzi.

Primárním cílem studie byla úplná remise ve 24. měsíci bez použití prednisonu po dobu nejméně dvou měsíců
Výsledky studie 1 PV
Studie doložila statisticky významné výsledky pro rituximab a nízkodávkovaný prednison ve srovnání
se standardní dávkou prednisonu při dosažení CRoff ≥ 2 měsíce ve 24. měsíci u pacientů s PV tabulka 22
Tabulka 22 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 2 měsíců ve 24. měsíci Rituximab +
prednison n

Predniso
n n =

Hodnota p a 95% CI b
Počet pacientů
reagujících na léčbu
 
34
10
< 0,0001 61,7 % a Hodnota p je odvozenab 95% interval spolehlivosti je korigovaný Newcombův interval.

Počet pacientů léčených rituximabem spolu s nízkodávkovaným prednisonem bez léčby prednisonem
nebo na minimální terapii prednisonem se standardní dávkou během 24 měsíců léčby vykazuje kortikosteroidy šetřící efekt
rituximabu
Obrázek 4 Počet pacientů bez kortikosteroidů nebo na minimální terapii

Retrospektivní post-hoc laboratorní hodnocení
Celkem 19 ze 34 Klinický význam vytvoření ADA u pacientů s PV léčených rituximabem je nejasný.
Studie 2 PV V randomizované, dvojitě zaslepené, dvojitě matoucí, multicentrické studii s aktivním komparátorem
se hodnotila účinnost a bezpečnost rituximabu ve srovnání s mykofenolát mofetilem u pacientů se středně těžkým až těžkým PV, kteří při vstupu do studie dostávali perorální prednison
v dávce 60 – 120 mg/den nebo ekvivalent 80 mg/den v den 1. Pacienti měli potvrzenou diagnózu PV v předchozích 24 měsících a prokázané
středně těžké až těžké onemocnění skóre aktivity PDAI ≥ 15
Jedno sto třicet pět pacientů bylo randomizováno do skupiny s rituximabem v dávce 1 000 mg podané
v den 1, den 15, v týdnu 24 a týdnu 26 nebo s perorálním MMF v dávce 2 g/den po dobu 52 týdnů
v kombinaci s perorálním prednisonem v dávce 60 nebo 80 mg s cílem postupného snížení dávky
prednisonu na 0 mg/den do týdne 24.

Studie měla za primární cíl účinnosti zhodnotit účinnost rituximabu v týdnu 52 ve srovnání s MMF při
dosažení trvalé úplné remise definované jako zahojení ložisek a absence nových aktivních ložisek
po dobu nejméně 16 po sobě jdoucích týdnů během 52týdenního léčebného období.

Výsledky studie 2 PV
Studie prokázala superioritu rituximabu ve srovnání s MMF v kombinaci s postupně vysazenými
perorálními kortikosteroidy při dosažení doby CRoff ≥ 16 týdnů v týdnu 52 u pacientů s PV
26 % pacientů mělo etablované onemocnění
Tabulka 23 Zastoupení pacientů s PV, kteří dosáhli trvalé úplné remise bez kortikosteroidů po
dobu nejméně 16 týdnů v týdnu 52
Rituximab
MMF
Rozdíl Počet pacientů
[%]
Pacienti s nově
diagnostikovaným
onemocněním

Pacienti
s etablovaným
onemocněním





19


 
 
 
 
 



30,80Pacienti s nově diagnostikovaným onemocněním = onemocnění trvající < 6 měsíců nebo žádná předchozí
léčba PV.
Pacienti s etablovaným onemocněním = onemocnění trvající ≥ 6 měsíců a předchozí léčba PV.
Hodnota p je stanovena podle Cochrana a Mantel 
Analýza všech sekundárních parametrů celkového počtu relapsů a změny kvality života související se zdravím měřené pomocí
dermatologického indexu kvality života, DLQIsrovnání s MMF. Testování sekundárních cílových parametrů bylo kontrolováno z důvodu
multiplicity.

Expozice glukokortikoidům
Kumulativní dávka perorálního kortikosteroidu byla významně nižší u pacientů léčených rituximabem.
Medián s přípravkem rituximab ve srovnání s 4 005
Relaps onemocnění
Celkový počet relapsů byl významně nižší u pacientů ve skupině s rituximabem ve srovnání s MMF
Laboratorní vyšetření
Celkem 20 ze 63 zhoršeným léčboužádný zřejmý nežádoucí vliv na bezpečnost ani účinnost ve studii 2 PV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Nehodgkinské lymfomy u dospělých pacientů

Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabu samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2clearance objemem Odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu rituximabu byl 22 dní Vstupní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek zčásti
přispěla k variabilitě hodnoty CL2 pro rituximab u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali
intravenózní dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách.
Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. I
po korekci hodnot na počet CD19 pozitivních buněk a velikost nádorových ložisek však přetrvala
velká interindividuální variabilita hodnot CL2. Hodnota V1 byla ovlivněna hodnotou plochy tělesného
povrhu ovlivněná BSA tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že
úprava dávky rituximabu by u žádné z testovaných proměnných pravděpodobně nevedla k zásadnímu
omezení jeho farmakokinetické variability.

Rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným rituximabem měl za výsledek střední hodnotu Cmax
po čtvrté infuzi 486 μg/ml pacientů 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí
od 243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci s cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabu podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině
35 pacientů ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
u obou věkových skupin rituximabu 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní dávkou v cyklu 2; po 1 cykludávkou v cyklu 4, po 3 cyklechlet včetně byl 26 dnů.

Farmakokinetická charakteristika přípravku rituximab u pediatrických pacientů
s DLBCL/BL/BAL/BLL byla podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny ≥ 6 měsíců až < 3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici u této věkové skupiny ve srovnání s ≥ 3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu u
pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
Ctrough AUC1-4 cykly
Výsledky jsou uvedeny jako medián
Chronická lymfocytární leukemie

Rituximab byl u pacientů s CLL podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce
375 mg/m2 s následným zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s
fludarabinem a cyklofosfamidem. Průměrná Cmax páté infuzi 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 7,5 lhodnoty systémové clearance vyplynulo, že BSA a pohlaví byly nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability
farmakokinetických parametrů mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k BSA vykazovali muži
větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly spojené s pohlavím
nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U pacientů s jaterním
poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v
den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do
341 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do
198 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až
21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózní
při opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po
první infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg.
Cmax po podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při
dávce 2 x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl
19 dnů při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Farmakokinetické
parametry rituximabu byly srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické parametry po podání
stejných dávek rituximabu sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s granulomatózou s
polyangiitidou a mikroskopickou polyangiitidou, kteří byli léčeni rituximabem v dávce 375 mg/mjednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního eliminačního poločasu 23 dnů
0,116-0,726 l/denzdají podobné parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů objem rituximabu byly 0,221 l/den Maximální koncentrace během prvních 180 dní kumulativní plocha pod křivkou po 180 dnech rituximabu u pediatrických pacientů s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům
rituximabu u dospělých pacientů s GPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na
clearance a distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

Farmakokinetické dnech 1, 15, 168 a 182 jsou shrnuty v tabulce 25.

Tabulka 25 Populační PK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr Infuzní cyklus
1. cyklus s dávkou 1 000 mg
ve dnech 1 a n = 2. cyklus sve dnech 168 a n = Konečný poločas  
21, 
26,Clearance střední hodnota
 
 
Centrální distribuční objem střední hodnota
 
3, 
3, 
PK parametry rituximabu u pacientů s PV byly po prvních dvou dávkách rituximabu tj. první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rituximab se ukázal jako látka vysoce specifická k CD20 antigenu na B-lymfocytech. Studie
prováděné na opicích rodu cynomolgus neprokázaly jiný druh toxicity než očekávanou
farmakologickou depleci B-lymfocytů v periferní krvi a v lymfatických tkáních.

Studie vývojové toxicity byly provedeny u opic rodu cynomolgus při podávání dávek do 100 mg/kg
rituximabem. V závislosti na dávce přípravku však byla pozorována farmakologická deplece B
lymfocytů v lymfatických orgánech plodu, která přetrvávala postnatálně a byla doprovázena snížením
hladiny IgG u novorozených opic. Počet B lymfocytů se u těchto zvířat vrátil k normální hodnotě
během 6 měsíců po narození a nedošlo ke snížené reakci na imunizaci.

Standardní testy pro vyšetření mutagenity nebyly prováděny, neboť tyto testy nejsou pro tento typ
molekuly relevantní. Dlouhodobé studie na zvířatech, které by měly určovat kancerogenní potenciál
rituximabu, nebyly provedeny.

Nebyly provedeny konkrétní studie stanovující účinky rituximabu na fertilitu. V obecných studiích
toxicity na opicích rodu cynomolgus nebyly pozorovány žádné škodlivé účinky na reprodukční orgány
samců či samic.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Dihydrát natrium-citrátu Polysorbát 80 Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Mezi rituximabem a vaky či infuzními soupravami z polyvinylchlorid nebo polyethylenu nebyla
pozorována inkompatibilita.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

roky

Naředěný přípravek

Připravený infuzní roztok rituximabu v 0,9% roztoku chloridu sodného je fyzikálně a chemicky
stabilní po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 24 hodin při pokojové teplotě
Připravený infuzní roztok rituximabu v 5% roztoku D-glukózy je fyzikálně a chemicky stabilní po
dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně pak 12 hodin při pokojové teplotě 30 °C
Z mikrobiologického hlediska má být připravený infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v zodpovědnosti
uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 100 mg rituximabu v 10 ml.
Jedno balení obsahuje 2 injekční lahvičky.

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

Injekční lahvička z čirého skla typu I, s pryžovou zátkou, obsahující 500 mg rituximabu v 50 ml.
Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Blitzima je připravený ve sterilní, nepyrogenní lahvičce pro jedno použití bez přísady
konzervačních látek.

Použijte sterilní jehlu a injekční stříkačku k přípravě přípravku Blitzima. Asepticky se natáhne do
stříkačky potřebné množství přípravku Blitzima a zředí se na vypočítanou koncentraci rituximabu 1 až
mg/ml v infuzním vaku obsahujícím sterilní, apyrogenní roztok chloridu sodného o koncentraci
mg/ml jemně obracet vak, aby se nevytvořila pěna. Zvláštní péče musí být věnována sterilitě připravovaných
roztoků. Jelikož léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální nebo bakteriostatické konzervační
látky, musí se dodržovat aseptické postupy. Léčivý přípravek k parenterálnímu použití má být ještě
před aplikací vizuálně zkontrolován z hlediska obsahu částic a změny barvy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO
Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/17/
Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

EU/1/17/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. červenec Datum posledního prodloužení registrace: 25 duben
10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ
ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU


A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

CELLTRION Inc. 23 Academy-ro
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korejská republika

CELLTRION Inc. 20, Academy-ro, 51 beon-gil,
Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korejská republika

Název a adresa výrobců odpovědných za propouštění šarží

Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstrasse 13,
89231 Neu-Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles, 06410, Biot,
Francie

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
• Další opatření k minimalizaci rizik

Jiné než onkologické indikace:
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všem lékařům, u kterých lze očekávat, že budou
předepisovat přípravek Blitzima, budou poskytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro lékaře
Informace pro pacienta
Karta pro pacienta

Informace o přípravku Blitzima určená pro lékaře má obsahovat následující základní údaje:
• Nutnost pečlivého sledování v průběhu podání v prostředí, kde jsou prostředky k resuscitaci
ihned dostupné
• Před zahájením léčby přípravkem Blitzima je nutnost kontroly z důvodu infekce, imunosuprese,
předchozí/současné medikace i nedávno užívané, která by mohla ovlivnit imunitní systém, nebo
plánované očkování
• Nutnost pečlivého monitorování pacienta z důvodu infekce, zvláště pak PML v průběhu a po
léčbě přípravkem Blitzima
• Podrobné informace o riziku PML, potřebu včasné diagnózy PML a odpovídající opatření u
diagnózy PML
• Nutnost informovat pacienty o riziku infekcí a PML včetně upozornění na příznaky a nutnost
ihned kontaktovat lékaře, jakmile se kterýkoliv z těchto příznaků objeví
• Nutnost poskytnout pacientům při každé infuzi Kartu pro pacienta

Informace pro pacienta léčeného přípravkem Blitzima má obsahovat následující základní údaje:
• Podrobné informace o riziku infekcí a PML
• Informace o známkách a příznacích infekcí, obzvláště PML a nutnost ihned kontaktovat lékaře,
jakmile se kterékoliv příznaky objeví
• Důležitost poskytnutí těchto informací partnerovi nebo poskytovateli péče
• Informace o Kartě pro pacienta

Karta pro pacienta s jiným než onkologickým onemocněním léčeného přípravkem Blitzima má
obsahovat následující základní údaje:
• Nezbytnost mít kartu stále u sebe a ukázat ji každému ošetřujícímu lékaři nebo zdravotnickému
personálu
• Upozornění na riziko infekcí a PML, včetně příznaků
• Nezbytnost kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se příznaky objeví

Onkologické indikace
Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že všem lékařům, kteří budou předepisovat přípravek
Blitzima, jsou poskytnuty následující materiály:
Informace o přípravku
Informace pro lékaře

Informace pro lékaře o přípravku Blitzima má obsahovat následující základní údaje:
• Informace, že přípravek má být podáván pouze intravenózně, aby nedošlo k chybám při podání.

Informace pro lékaře a Informace pro pacienta musí být před distribucí odsouhlaseny národní autoritou
a Karta pro pacienta má být vložena do vnitřního obalu.



































PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 100 mg.
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, polysorbát 80, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
100 mg / 10 ml
injekční lahvičky


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ



16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

100 mg / 10 ml


6. JINÉ


DAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje rituximabum 500 mg.
Jeden ml obsahuje rituximabum 10 mg.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: chlorid sodný, dihydrát natrium-citrátu, polysorbát 80, voda pro injekci.
Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok
500 mg / 50 ml
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání po naředění
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před
světlem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

NÁLEPKA NA INJEKČNÍ LAHVIČKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok
rituximabum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Pro intravenózní podání po naředění


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET DÁVEK

500 mg / 50 ml


6. JINÉ



TEXT KARTY PRO PACIENTA S JINÝM NEŽ ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM

Karta pacienta s neonkologickým
onemocněním léčeného přípravkem
BLITZIMA
Proč jsem dostalU tohoto léčivého přípravku se může projevit
vyšší náchylnost k infekcím. Tato karta Vám
sděluje:
• Čemu musíte věnovat pozornost, než
začnete přípravek Blitzima užívat
• Jaké jsou příznaky infekce
• Co máte dělat, jestliže se u Vás infekce
projeví.
Na zadní straně této karty je také uvedeno Vaše
jméno, jméno lékaře a jeho telefonní číslo.
Co mám dělat s touto kartou?
• Tuto kartu mějte vždy u sebe – například
v náprsní kapse nebo v peněžence.
• Ukažte tuto kartu každému lékaři,
zdravotní sestře nebo zubaři, které
navštívíte – nejen svému ošetřujícímu
specialistovi, který Vám předepisuje
přípravek Blitzima.
Noste tuto kartu u sebe po dobu 2 let po
poslední dávce přípravku Blitzima. To je z
důvodu, že může dojít k projevům nežádoucích
účinků i několik měsíců po ukončení léčby.
Kdy nemám užívat přípravek Blitzima?
Neužívejte přípravek Blitzima, pokud trpíte
závažnou infekcí nebo máte závažné problémy s
imunitním systémem.
Upozorněte svého lékaře nebo zdravotní sestru,
pokud užíváte nebo jste v minulosti užívalléky, které by mohly ovlivnit Váš imunitní
systém, včetně chemoterapie.
Jaké jsou příznaky infekce?
Dávejte si pozor na následující možné příznaky
infekce:
• Horečka nebo přetrvávající kašel
• Úbytek hmotnosti
• Bolest bez poranění
• Celkově se nebudete cítit dobře, apatie.

V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z
těchto příznaků, informujte okamžitě lékaře
Co dalšího musím vědět?
Vzácně může přípravek Blitzima způsobit
závažnou mozkovou infekci, která se nazývá
„progresivní multifokální leukoencefalopatie
• Příznaky PML zahrnují:
− Zmatenost, ztrátu paměti nebo
poruchy myšlení
− Ztrátu rovnováhy nebo změnu chůze
nebo řeči
− Menší sílu nebo slabost na jedné
straně Vašeho těla
− Rozmazané vidění nebo ztrátu zraku.
V případě, že se u Vás projeví kterýkoli z těchto
příznaků, informujte okamžitě lékaře či
zdravotní sestru. Také je informujte o Vaší léčbě
přípravkem Blitzima.
Kde mohu získat více informací?
Více údajů naleznete v příbalové informaci
přípravku Blitzima.
Datum zahájení léčby a kontaktní údaje
Datum poslední infuze:
Datum první infuze:
Jméno pacienta:
Jméno lékaře:
Kontakt na lékaře:
Ujistěte se, že máte s sebou při každé návštěvě
lékaře seznam všech ostatních léků, které
užíváte.
Pokud máte jakékoli otázky týkající se této
karty, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo
zdravotní sestry.

či zdravotní sestru.
Také je informujte o Vaší léčbě přípravkem
Blitzima.

























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: informace pro pacienta

Blitzima 100 mg koncentrát pro infuzní roztok
Blitzima 500 mg koncentrát pro infuzní roztok

rituximabum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Blitzima a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Blitzima používat
3. Jak se přípravek Blitzima podává
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Blitzima uchovávat
6. Obsah balení a další informace


1. Co je přípravek Blitzima a k čemu se používá

Co je přípravek Blitzima
Přípravek Blitzima obsahuje léčivou látku „rituximab“. To je zvláštní druh bílkoviny nazývaný
„monoklonální protilátka“. Váže se na povrch jednoho typu bílých krvinek nazývaných „B lymfocyty“.
Po vazbě na povrch této buňky, rituximab navodí její zánik.

K čemu se přípravek Blitzima používá
Přípravek Blitzima se používá k léčbě několika různých onemocnění u dospělých a dětí. Lékař Vám
může přípravek Blitzima předepsat k léčbě:

aTo je onemocnění lymfatické tkáně krvinek nazývaných B lymfocyty.
Přípravek Blitzima se může podávat dospělým pacientům samostatně nebo s dalšími léky nazývanými
„chemoterapeutika“.
U dospělých pacientů, u kterých je léčba účinná, se může přípravek Blitzima po dokončení úvodní
léčby používa jako udržovací léčba po dobu 2 let.
U dětí a dospívajících se přípravek Blitzima podává v kombinaci s „chemoterapií“.

bChronická lymfocytární leukemie zejména lymfocyty, B-buňky, které pocházejí z kostní dřeně a vyvíjejí se v lymfatických uzlinách.
Pacienti s CLL mají příliš mnoho abnormálních lymfocytů, které se hromadí zejména v kostní dřeni a
krvi. Růst těchto abnormálních B-lymfocytů je příčinou příznaků, které můžete pociťovat. Přípravek
Blitzima v kombinaci s chemoterapií ničí tyto buňky, které jsou postupně odstraňovány z organismu
pomocí biologických mechanismů.

cPřípravek Blitzima se používá k léčbě dospělých a dětí od 2 let s granulomatózou s polyangiitidou
v kombinaci s kortikosteroidy.

Granulomatóza s polyangiitidou a mikroskopická polyangiitida jsou dvě formy zánětlivého
onemocnění krevních cév, které postihuje převážně cévy plic a ledvin, ale může postihnout i cévy
jiných orgánů. U těchto onemocnění hrají roli i B lymfocyty.

dPřípravek Blitzima se používá k léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým pemphigus vulgaris.
Pemphigus vulgaris je autoimunitní onemocnění vedoucí k tvorbě bolestivých puchýřů na kůži a
sliznici ústní dutiny, nosu, hrdla a genitálií.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Blitzima používat

Nepoužívejte přípravek Blitzima pokud:
• jste alergickýtohoto přípravku • máte v současnosti závažnou aktivní infekci
• máte oslabený imunitní systém
• máte závažné srdeční selhání nebo závažné nekontrolované srdeční onemocnění a máte
granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo pemphigus vulgaris.

Nepoužívejte přípravek Blitzima, pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká. Pokud si nejste
jistýBlitzima podán.

Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek Blitzima, poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou, pokud:

• jste někdy mělpřípravek Blitzima mohl znovu vyvolat žloutenku typu B vzácně vést k úmrtí. U pacientů, kteří někdy měli hepatitidu B, musí lékař pečlivě sledovat
příznaky aktivní infekce.
• jste někdy mělnebo pokud jste někdy měl
Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Blitzima podán. Lékař Vám bude
během léčby přípravkem Blitzima věnovat zvláštní pozornost.

Máte-li granulomatózu s polyangiitidou, mikroskopickou polyangiitidu nebo pemphigus
vulgaris, informujte lékaře
• jestliže si myslíte, že máte infekční onemocnění, dokonce i v případě lehkého nachlazení.
Buňky, které jsou likvidovány přípravkem Blitzima, pomáhají organismu bojovat s infekcí, a
proto byste během léčby přípravkem Blitzima mohlčasto anebo mají těžký průběh, řekněte to, prosím, rovněž svému lékaři.
• jestliže je pravděpodobné, že budete v blízké budoucnosti potřebovat nějaké očkování, včetně
očkování před odjezdem do ciziny. Některé očkovací látky nemají být aplikovány současně s
přípravkem Blitzima nebo v měsících, kdy se přípravkem Blitzima léčíte. Před léčbou
přípravkem Blitzima lékař zkontroluje, zda b nemají nějaké očkování dostat.

Děti a dospívající

Nehodgkinský lymfom
Přípravek Blitzima lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 6 měsíců s nehodgkinským
lymfomem, konkrétně CD20 pozitivním difúzním velkobuněčným B-lymfomem Burkittovým lymfomem nebo atypickým Burkittovým lymfomem Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
podán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Granulomatóza s polyangiitidou nebo mikroskopická polyangiitida
Přípravek Blitzima lze použít k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 2 let s granulomatózou
s polyangiitidou Není k dispozici mnoho informací o používání přípravku Blitzima u dětí a dospívajících s jinými
onemocněními.

Poraďte se se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude tento přípravek
Blitzimapodán, pokud jste Vy nebo Vaše dítě mladší 18 let.

Další léčivé přípravky a přípravek Blitzima
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste v
nedávné době užívallékařského předpisu a rostlinných přípravků. Důvodem je, že přípravek Blitzima může ovlivňovat
způsob účinku některých dalších léků. Stejně tak ostatní léky mohou ovlivňovat účinek přípravku
Blitzima.

Konkrétně, informujte svého lékaře:
• jestliže užíváte léky na vysoký krevní tlak. Můžete být požádán12 hodin předtím, než Vám bude podán přípravek Blitzima. To je proto, že u některých osob
dochází během podání přípravku Blitzima k poklesu krevního tlaku.
• jestliže jste v minulosti užívalchemoterapeutika nebo imunosupresiva.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékárníkem nebo zdravotní sestrou dříve, než Vám bude přípravek Blitzima podán.

Těhotenství a kojení
Musíte sdělit svému lékaři nebo zdravotní sestře, že jste těhotná, nebo že si nejste jistá, zda nejste
těhotná, nebo že zamýšlíte otěhotnět. Přípravek Blitzima je totiž protilátka, která může procházet
placentou a ovlivnit dítě.
Pokud byste mohla otěhotnět, musíte Vy i Váš partner během léčby přípravkem Blitzima a ještě
12 měsíců po jejím ukončení používat účinné antikoncepční metody.
Přípravek Blitzima prochází ve velmi malém množství do mateřského mléka. Protože dlouhodobé
účinky na kojené děti nejsou známy, z preventivních důvodů se kojení během léčby přípravkem
Blitzima a po dobu 6měsíců po ukončení léčby nedoporučuje.


Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Rituximab nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Blitzima obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 52,6 mg sodíku lahvičce o objemu 10 ml a 263,2 mg sodíku objemu 50 ml. To odpovídá 2,6 % objemu 50 ml

3. Jak se přípravek Blitzima podává

Jak se přípravek podává
Přípravek Blitzima Vám bude podávat lékař nebo zdravotní sestra, kteří mají zkušenosti s užíváním
této léčby. Budou Vás pečlivě sledovat během podání tohoto léčivého přípravku. Je to pro případ, že
by se u Vás projevily nežádoucí účinky.
Vždy Vám bude přípravek Blitzima podán „kapačkou“
Léčivé přípravky podávané před každým podáním přípravku Blitzima
Před podáním přípravku Blitzima Vám budou podány další léky snížení možného rizika nežádoucích účinků.

Jakou dávku a jak často budete přípravek dostávat

a• Dostáváte-li pouze přípravek Blitzima samotný
Přípravek Blitzima Vám bude podáván jedenkrát týdně po dobu 4 týdnů. Léčbu
přípravkem Blitzima lze opakovat.
• Dostáváte-li přípravek Blitzima v kombinaci s chemoterapií
Přípravek Blitzima Vám bude podáván ve stejný den jako chemoterapie. Většinou je
podáván každé 3 týdny, až 8krát.
• Pokud budete dobře reagovat na léčbu, může Vám být přípravek Blitzima podáván každé
nebo 3 měsíce po dobu 2 let.
V závislosti na tom, jak budete reagovat na tento léčivý přípravek, Váš lékař může toto
dávkování změnit.
• Jste-li mladší 18 let, budete dostávat přípravek Blitzima s chemoterapií. Přípravek
Blitzima dostanete až 6krát během 3,5 až 5,5 měsíců.

bJste-li léčenBlitzima v den 0
1. cyklu léčby a potom v den 1 každého z celkem 6 cyklů léčby. Jeden cyklus léčby

má 28 dní. Chemoterapie má být podávána po infuzi přípravku Blitzima. Lékař rozhodne, zda budete
dostávat průvodní podpůrnou léčbu.

cpolyangiitidy
Léčba přípravkem Blitzima je tvořena čtyřmi oddělenými infuzemi, které se podávají v týdenních
intervalech. Kortikosteroidy se obvykle podávají v injekcích před začátkem léčby přípravkem
Blitzima. Perorální
Je-li Vám alespoň 18 let a je-li Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Blitzima
podáván k udržovací léčbě. Udržovací léčba se podává jako 2 samostatné infuze s odstupem 2 týdnů, a
následně 1 infuze každých 6 měsíců po dobu nejméně 2 let. Lékař může na základě Vaší odpovědi na
léčbu rozhodnout o pokračování v léčbě přípravkem Blitzima
dKaždý léčebný cyklus se skládá ze dvou samostatných infuzí podávaných s odstupem 2 týdnů. Bude-li
Vaše odpověď na léčbu dobrá, může Vám být přípravek Blitzima podáván k udržovací léčbě.
Udržovací léčba se podává 1 rok a 18 měsíců po počáteční léčbě, a pak podle potřeby každých
měsíců nebo lékař může postup případně změnit podle Vaší odpovědi na léčbu.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je mírného až středně závažného stupně, některé však mohou být vážné a
mohou vyžadovat léčbu. Vzácně mohou mít některé z těchto reakcí vést k úmrtí

Reakce na infuzi
Během infuze nebo v prvních 24 hodinách po infuzi se může objevit horečka, zimnice a třesavka.
Méně často se u některých pacientů mohou objevit bolest v místě vpichu infuze, puchýřky, svědění,
nevolnost nepříjemný pocit v krku, otok jazyka nebo hrdla, svědění v nose nebo příznaky rýmy, zvracení,
návaly horka nebo ne, srdeční příhoda srdeční onemocnění, jako je např. angina pectoris, mohou se tyto reakce zhoršit. Pokud se u Vás nebo
u Vašeho dítěte objeví některý z těchto příznaků, řekněte to okamžitě zdravotníkovi, který Vám
podává infuzi, a který může průběh infuze zpomalit nebo infuzi zastavit. Může být zapotřebí další
léčba, např. podání antihistaminik nebo paracetamolu. Poté, co příznaky odezní nebo se zmírní, může
infuze pokračovat. Po druhé infuzi je již výskyt reakcí méně pravděpodobný. Pokud jsou tyto reakce
závažné, Váš lékař může rozhodnout ukončit Vaši léčbu přípravkem Blitzima.

Infekce
Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás nebo u Vašeho dítěte objeví příznaky infekčního
onemocnění, které zahrnují:

• horečku, kašel, bolest v krku, pocit pálení při močení nebo pokud budete pociťovat slabost nebo
se celkově nebudete cítit dobře.
• ztrátu paměti, poruchy myšlení, problémy s chůzí nebo ztrátu vidění – to může být z důvodu
velmi vzácné, závažné mozkové infekce, která může vést k úmrtí leukoencefalopatie nebo PMLV průběhu léčby přípravkem Blitzima se může projevit vyšší náchylnost k infekcím.
Často jde o nachlazení, mohou se však vyskytnout případy zápalu plic, infekce močových cest a
závažné virové infekce.

Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny níže v odstavci „Další nežádoucí účinky“.

Jste-li léčenvulgaris, najdete tyto informace také v Kartě pro pacienta, kterou jste obdrželdůležité, abyste si ponechal
Kožní reakce
Velmi vzácně se vyskytují závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí,
často spojené s puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách. V případě, že zaznamenáte kterýkoliv z těchto příznaků,
informujte okamžitě svého lékaře.

Další nežádoucí účinky zahrnují:
achronické lymfocytární leukemie

Velmi časté nežádoucí účinky • bakteriální nebo virová infekce, zánět průdušek • pokles počtu bílých krvinek provázený horečkou, nebo bez horečky nebo snížení počtu
krevních buněk nazývaných „krevní destičky“
• nevolnost • vypadávání vlasů na temeni hlavy, zimnice, bolest hlavy
• snížená imunita – z důvodu poklesu hladiny protilátek nazývaných
„imunoglobuliny“
Časté nežádoucí účinky • infekce krve infekce, infekce neznámého původu, infekce vedlejších nosních dutin, žloutenka typu B
• pokles počtu červených krvinek • alergické reakce • zvýšená hladina cukru v krvi, pokles tělesné hmotnosti, otoky obličeje či celého těla,
vzestup hladiny enzymu „laktátdehydrogenáza krvi
• poruchy kožního čití jako například snížená citlivost, brnění, bodání, pálení, nepříjemné
pocity, zhoršení hmatu
• pocity neklidu, potíže s usínáním
• zrudnutí v obličeji a na dalších místech kůže jako důsledek rozšíření cév
• závratě nebo úzkost
• zvýšená tvorba slz, poruchy slzného kanálku, zánět očí • zvonění v uších • srdeční obtíže - jako jsou infarkt myokardu, nepravidelná nebo zrychlená srdeční činnost
• vzestup či pokles krevního tlaku • stažení svalů dýchacích cest způsobující sípání plicích, v hrdle nebo dutinách, dušnost, rýma
• zvracení, průjem, bolest břicha, podráždění nebo vředy v hrdle a ústech, poruchy
polykání, zácpa, trávicí obtíže
• poruchy příjmu potravy: snížení množství přijímané potravy s následným poklesem
tělesné hmotnosti
• kopřivka, zvýšené pocení, noční pocení
• svalové problémy – jako jsou napětí svalů, bolest kloubů nebo svalů, bolest zad a krku
• celkové nepříjemné pocity nebo pocit stísněnosti nebo únavy, třes, příznaky chřipky
• poruchy více tělních orgánů.

Méně časté nežádoucí účinky • poruchy krevní srážlivosti, pokles tvorby červených krvinek, zvýšená destrukce
červených krvinek uzlin
• pokles nálady a ztráta zájmu a potěšení z obvyklých činností, nervozita
• problémy s chutí – jako například změna vnímání, jak věci chutnají
• srdeční obtíže - jako například zpomalení srdečního rytmu nebo bolest na hrudi pectoris• astma, nedostatečné okysličení tělesných orgánů
• zvětšení břicha.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • krátkodobé zvýšení množství některých typů protilátek v krvi IgM• poškození nervů v rukách a nohách, ochrnutí obličeje
• srdeční selhání
• záněty cév včetně těch, které vedou ke kožním příznakům
• selhání dýchání
• poškození • závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách.
• selhání ledvin
• závažná ztráta zraku.

Není známo • snížení počtu bílých krvinek, ke kterému dochází se zpožděním
• okamžité snížení počtu krevních destiček související s infuzí - to může být vratné, ale ve
vzácných případech může končit úmrtím
• ztráta sluchu, ztráta jiných smyslů.

Děti a dospívající s nehodgkinským lymfomem
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s nehodgkinským lymfomem byly obecně podobné těm, které
se vyskytly u dospělých s nehodgkinským lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukemií.
K nejčastějším nežádoucím účinkům patřila horečka spojená s nízkými hladinami určitého druhu
bílých krvinek
bpolyangiitidou nebo mikroskopické polyangiitidy

Velmi časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou hrudní infekce, infekce močových cest a herpetické infekce
• alergické reakce, které se s větší pravděpodobností objeví v průběhu infuze, ale mohou se
objevit během až 24 hodin po podání infuze
• průjem
• kašel nebo dušnost
• krvácení z nosu
• zvýšení krevního tlaku
• bolest kloubů nebo zad
• svalové záškuby nebo chvění
• pocit závrati
• třes • obtíže se spánkem • otoky rukou nebo kotníků.

Časté nežádoucí účinky • porucha trávení
• zácpa
• kožní vyrážky, včetně akné nebo pupínků
• návaly horka nebo zarudnutí kůže
• horečka
• ucpaný nos nebo rýma
• ztuhlost nebo bolest svalů
• bolest ve svalech nebo v rukou nebo nohou
• nízký počet červených krvinek • nízký počet krevních destiček
• zvýšené množství draslíku v krvi
• změny srdečního rytmu nebo zrychlení srdečního rytmu.

Velmi vzácné nežádoucí účinky • závažné puchýře na kůži, které mohou být život ohrožující. Zarudnutí, často spojené s
puchýři a někdy doprovázené horečkou, se může objevit na kůži nebo na sliznici úst, v
oblasti genitálu či na očních víčkách.
• opětovný výskyt žloutenky Není známo • závažná virová infekce.

Děti a dospívající s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou
Nežádoucí účinky u dětí a dospívajících s granulomatózou s polyangiitidou nebo mikroskopickou
polyangiitidou byly obecně podobného druhu jako nežádoucí účinky u dospělých s granulomatózou
s polyangiitidou nebo mikroskopickou polyangiitidou. Nejčastějšími pozorovanými nežádoucími
účinky byly infekce, alergické reakce a nevolnost
c
Velmi časté nežádoucí účinky • alergické reakce, které se s nejvyšší pravděpodobností vyskytnou během infuze, ale mohou se
vyskytnout během až 24 hodin po infuzi
• bolest hlavy
• infekce, jako jsou plicní infekce
• dlouhodobá deprese
• ztráta vlasů

Časté nežádoucí účinky • infekce, jako jsou prosté nachlazení, herpetické infekce, oční infekce, moučnivka a infekce
močových cest • poruchy nálady, jako je podrážděnost a deprese
• kožní poruchy, jako je svědění, kopřivka a benigní bulky
• pocit únavy nebo závrať
• horečka
• bolest kloubů nebo zad
• bolest břicha
• bolest svalů
• zrychlení srdečního tepu
Není známo • závažná virová infekce.

Přípravek Blitzima může rovněž způsobit změny v laboratorních testech, které Vám provádí lékař.
Pokud je Vám podáván přípravek Blitzima v kombinaci s jinými přípravky, mohou se u Vás objevit
nežádoucí účinky spojené s užíváním jiných přípravků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v
této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Blitzima uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce
za „EXP:“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce chráněn před světlem.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Blitzima obsahuje
• Léčivou látkou přípravku Blitzima je rituximabum.
Injekční lahvička o objemu 10 ml obsahuje rituximabum 100 mg Injekční lahvička o objemu 50 ml obsahuje rituximabum 500 mg
• Dalšími složkami jsou chlorid sodný, dihydrát tri-natrium-citrátu, polysorbát 80 a voda na
injekci
Jak přípravek Blitzima vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Blitzima je čirý, bezbarvý roztok ve formě koncentrátu pro infuzní roztok.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 10 ml obsahuje 2 injekční lahvičky.
Jedno balení injekčních lahviček o objemu 50 ml obsahuje 1 injekční lahvičku.

Držitel rozhodnutí o registraci

Celltrion Healthcare Hungary Kft.
1062 Budapest
Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony
Maďarsko

Výrobce

Millmount Healthcare Ltd.
Block 7, City North Business Campus,
Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Irsko

Nuvisan GmbH
Wegenerstrasse 13,
89231 Neu-Ulm,
Německo

Nuvisan France SARL
2400, Route des Colles, 06410, Biot,
Francie

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: +32 1528 BEinfo@celltrionhc.com  
Lietuva
EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė
Tel: +370 5 231
България
EGIS Bulgaria EOOD
Teл.: + 359 2 987
Luxembourg/Luxemburg
Celltrion Healthcare Belgium BVBA
Tél/Tel: +32 1528 BEinfo@celltrionhc.com
Česká republika
EGIS Praha, spol. s r.o
Tel: +420 227 129
Magyarország
Egis Gyógyszergyár Zrt.
Tel.: + 36 1 803 Danmark
Orion Pharma A/S
Tlf: + 45 86 14 00 Malta 
Mint Health Ltd.
Tel: +356 2093 9800  

Deutschland
Celltrion Healthcare Hungary Kft.
Tel. +49 infoDE@celltrionhc.com 

Nederland
Celltrion Healthcare Netherlands B.V
Tel: +31 20 888 NLinfo@celltrionhc.com 

Eesti

Norge 
Orion Pharma Eesti OÜ
Tel: + 372 6 644 Orion Pharma AS
Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα
ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.
Τηλ: +30 210 8009111 –
España
Kern Pharma, S.L.
Tel: +34 93 700 Österreich 
Astro-Pharma GmbH
Tel: +43 1 97 99
Polska
EGIS Polska Sp. z o.o.
Tel.:France
CELLTRION HEALTHCARE FRANCE SAS
Tél: +33 PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos,
Sociedade Unipessoal, Lda.
Tel: +351 214 200
Hrvatska
Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +385 1 6595
România
Egis Pharmaceuticals PLC Romania
Tel: + 40 21 412
Ireland
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

Slovenija
OPH Oktal Pharma d.o.o.
Tel: +386 1 519 29
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535
Slovenská republika
EGIS SLOVAKIA spol. s r.o
Tel: +421 2 3240 Italia
Celltrion Healthcare Italy S.R.L
Tel: +39 0247 celltrionhealthcare_italy@legalmail.it

Suomi/Finland 
Orion Pharma
Puh/Tel: + 358 10
Κύπρος
C.A. Papaellinas Ltd
Τηλ: +357
Sverige
Orion Pharma AB
Tel: + 46 8 623 64
Latvija
EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā
Tel: +371 United Kingdom
Celltrion Healthcare Ireland Limited
Tel: +353 1 223 enquiry_ie@celltrionhc.com

 
 
Tato příbalová informace byla naposledy revidována


Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.