ADATAM -

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adatam 0,5 mg/0,4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje dutasteridum 0,5 mg a tamsulosini hydrochloridum 0,4 mg
(odpovídá tamsulosinum 0,367 mg).

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tobolka obsahuje sójový lecithin a propylenglykol.

Tento léčivý přípravek obsahuje 299,46 mg propylenglykolu v jedné tvrdé tobolce, což
odpovídá 4,27 mg/kg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Přípravek Adatam jsou podlouhlé tvrdé želatinové tobolky s přibližnými rozměry 24,2mm x
7,7 mm s hnědým tělem a béžovým víčkem s černým potiskem C001.

Jedna tvrdá tobolka obsahuje pelety tamsulosin-hydrochloridu s řízeným uvolňováním a jednu
měkkou želatinovou tobolku dutasteridu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně těžkých až těžkých příznaků benigní hyperplazie prostaty (BHP).

Snížení rizika akutní retence moči (ARM) a chirurgického výkonu u pacientů se středně těžkými
až těžkými příznaky BHP.

Informace o účincích léčby a souborech pacientů zkoumaných v klinických studiích viz bod 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí (včetně starších pacientů)

Doporučená dávka přípravku Adatam je jedna tobolka (0,5 mg/0,4 mg) jednou denně.


Je-li to vhodné, může se přípravek Adatam použít ke zjednodušení léčby jako náhrada současné
duální léčby dutasteridem a tamsulosin-hydrochloridem.

Je-li to klinicky vhodné, je možné zvážit přímou změnu z monoterapie dutasteridem nebo
tamsulosin-hydrochloridem na přípravek Adatam.

Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku kombinace dutasteridu/tamsulosinu nebyl
studován. Úprava dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin se nepředpokládá (viz body
4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku kombinace dutasteridu/tamsulosinu nebyl
studován, a proto je u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nutná opatrnost
(viz bod 4.4 a bod 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je přípravek Adatam
kontraindikován (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Dutasterid/tamsulosin je u pediatrické populace (do 18 let věku) kontraindikován (viz bod 4.3).

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienti mají být poučeni, aby polykali tobolky celé, přibližně 30 minut po stejném jídle daného
dne. Tobolky se nesmí žvýkat ani otevírat. Kontakt s obsahem tobolky s dutasteridem obsažené
uvnitř tvrdé tobolky může způsobit podráždění orofaryngeální sliznice.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Adatam je kontraindikován:
- u žen, dětí a dospívajících (viz bod 4.6),
- u pacientů s hypersenzitivitou na léčivé látky, další inhibitory 5-alfa-reduktázy, sóju,
arašídy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- u pacientů s anamnézou ortostatické hypotenze,
- u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kombinovaná léčba má být předepsána pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika z důvodu
potenciálního zvýšení rizika nežádoucích účinků (včetně srdečního selhání) a po zvážení
možností alternativní léčby, včetně monoterapie.

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Studie REDUCE, 4letá, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná studie, zkoumala účinek dutasteridu v dávce 0,5 mg denně u pacientů s vysokým
rizikem karcinomu prostaty (zahrnovala muže ve věku 50 až 75 let s hladinou PSA 2,5 až ng/ml a negativní biopsií prostaty 6 měsíců před zařazením do studie) ve srovnání s placebem.
Výsledky této studie ukázaly vyšší incidenci karcinomů prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 u
mužů léčených dutasteridem (n=29, 0,9 %) ve srovnání s placebem (n=19, 0,6 %). Vztah mezi
dutasteridem a karcinomem prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 není zatím objasněn. Muži
užívající přípravek Adatam proto mají být pravidelně vyšetřováni s ohledem na karcinom prostaty

(viz bod 5.1).

Prostatický specifický antigen (PSA)

Koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) v séru je významnou součástí průkazu
karcinomu prostaty. Přípravek Adatam způsobuje pokles střední koncentrace PSA v séru po šesti
měsících léčby přibližně o 50 %.

Pacienti užívající přípravek Adatam mají mít stanovenu novou výchozí hodnotu PSA po
měsících léčby přípravkem Adatam. Poté se doporučuje hodnoty PSA pravidelně monitorovat.
Každé potvrzené zvýšení koncentrace PSA v séru od nejnižší hodnoty během léčby přípravkem
Adatam může signalizovat přítomnost karcinomu prostaty nebo non-compliance pacienta při
léčbě přípravkem Adatam pacientem a je třeba jej pečlivě vyhodnotit, a to i v případě, kdy jsou
hodnoty stále ještě v rozmezí hodnot normálních pro muže neužívající inhibitor 5-alfa-reduktázy
(viz bod 5.1). Při interpretaci hodnot PSA u pacientů užívajících dutasterid je třeba zkontrolovat
předchozí hodnoty PSA pro porovnání.

Léčba přípravkem Adatam nenarušuje použití PSA jako pomocného nástroje při stanovení
diagnózy karcinomu prostaty po stanovení nových výchozích hodnot PSA.

Celkové koncentrace PSA v séru se do 6 měsíců po přerušení léčby vrací k výchozím hodnotám
před začátkem této terapie. Poměr volného k celkovému PSA zůstává konstantní i pod vlivem
přípravku Adatam. Jestliže lékaři zvolí jako prostředek k odhalení karcinomu prostaty u mužů
léčených přípravkem Adatam procento volného PSA, tuto hodnotu není nutno upravovat.

Před zahájením léčby přípravkem Adatam a pak pravidelně v jejím průběhu je u pacientů nutné
provádět vyšetření per rectum, stejně jako další vyšetření na karcinom prostaty a stavy, které
mohou mít stejné příznaky jako BHP.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve dvou čtyřletých klinických studiích byl výskyt srdečního selhání (souhrnný termín zahrnující
hlášené příhody zejména srdečního selhání a kongestivního srdečního selhání) hraničně vyšší u
jedinců užívajících kombinaci dutasteridu a antagonisty alfa1-adrenoceptoru, především
tamsulosinu, v porovnání s jedinci, kteří tuto kombinaci neužívali. Nicméně výskyt srdečního
selhání v těchto studiích byl nižší u všech aktivně léčených skupin ve srovnání se skupinou s
placebem, a další údaje, které jsou k dispozici pro dutasterid nebo alfa1-adrenergní antagonisty,
nepodporují závěr o zvýšených kardiovaskulárních rizicích (viz bod 5.1).

Neoplazie prsu
U mužů užívajících dutasterid byl v klinických studiích a v postmarketingovém období vzácně
hlášen výskyt karcinomu prsu u mužů. Nicméně, epidemiologické studie neprokázaly žádné
zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu u mužů při použití inhibitorů 5-alfa-reduktázy (viz bod 5.1).
Lékaři mají poučit své pacienty, aby jakékoli změny prsní tkáně, jako jsou bulky nebo výtok z
bradavky, neprodleně nahlásili.

Porucha funkce ledvin
K léčbě pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 10 ml/min) se
má přistupovat s opatrností, protože tito pacienti nebyli studováni.

Hypotenze
Ortostatická: Stejně jako u ostatních antagonistů alfa1-adrenoceptoru se může v průběhu léčby
tamsulosinem objevit snížení krevního tlaku, jehož následkem může být vzácně i synkopa.
Pacienti, kteří začínají léčbu přípravkem Adatam, mají být poučeni, aby se v případě prvních

známek ortostatické hypotenze (závrať, slabost) posadili, nebo si lehli, dokud tyto příznaky
neodezní.

Aby se minimalizovala možnost vzniku posturální hypotenze, má být pacient při léčbě antagonisty
alfa1-adrenoceptoru před zahájením používání inhibitorů PDE5 hemodynamicky stabilní.
Symptomatická: Opatrnost se doporučuje, pokud jsou alfa blokátory, včetně tamsulosinu,
podávány společně s inhibitory PDE5 (např. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisté alfaadrenoceptoru a inhibitory PDE5 jsou vazodilatancia, která mohou snížit krevní tlak. Současné
užívání těchto dvou skupin léčiv může potenciálně způsobit symptomatickou hypotenzi (viz bod
4.5).

Syndrom interoperativní plovoucí duhovky (IFIS)
V průběhu operace katarakty byl u některých pacientů současně nebo v minulosti léčených
tamsulosinem pozorován syndrom interoperativní plovoucí duhovky (Intraoperative Floppy Iris
Syndrom, IFIS, varianta syndromu malé zornice). IFIS může zvýšit riziko očních komplikací v
průběhu chirurgického výkonu i po něm. Zahájení léčby přípravkem Adatam u pacientů
plánovaných k operaci katarakty se proto nedoporučuje.

Při předoperačním vyšetření musí chirurg a oftalmolog vzít v úvahu, zda pacient plánovaný k
operaci katarakty je v současnosti léčen nebo byl v minulosti léčen přípravkem Adatam, aby
mohlo být zajištěno provedení příslušných opatření k léčbě IFIS během operace katarakty.

Přerušení léčby tamsulosinem 1–2 týdny před operací katarakty je považováno za užitečné, ale
přínos a délka přerušení terapie před operací katarakty nebyly stanoveny.

Prosakující tobolky
Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit styku žen, dětí a dospívajících s
prosakujícími tobolkami (viz bod 4.6). Dojde-li ke styku s prosakujícími tobolkami, zasaženou
oblast je nutno ihned umýt vodou a mýdlem.

Inhibitory CYP3A4 a CYP2DSoučasné podávání tamsulosin-hydrochloridu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol)
nebo v menší míře se silnými inhibitory CYP2D6 (např. paroxetin) může zvýšit expozici
tamsulosinu (viz bod 4.5). Tamsulosin-hydrochlorid se proto nedoporučuje u pacientů užívajících
silné inhibitory CYP3A4 a má být užíván s opatrností u pacientů, kteří užívají středně silné
inhibitory CYP3A4, silné nebo středně silné inhibitory CYP2D6, kombinaci inhibitorů CYP3Aa CYP2D6, nebo u pacientů známých jako pomalí metabolizátoři CYP2D6.

Porucha funkce jater
Přípravek Adatam nebyl studován u pacientů s onemocněním jater. Při podávání přípravku
Adatam pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je nutná opatrnost (viz bod
4.2, bod 4.3 a bod 5.2).

Sodík
Tento přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí. Následující
tvrzení vycházejí z údajů dostupných pro jednotlivé léčivé látky přípravku.


Dutasterid
Informace o poklesu koncentrace PSA v séru během léčby dutasteridem a pokyny týkající se
průkazu karcinomu prostaty viz bod 4.4.

Vlivy jiných léčiv na farmakokinetiku dutasteridu
Dutasterid je eliminován hlavně metabolizací. Studie in vitro naznačují, že tato metabolizace
je katalyzována izoenzymy CYP3A4 a CYP3A5. Formální interakční studie se silnými
inhibitory CYP3A4 nebyly provedeny. V populační farmakokinetické studii však byly u
malého počtu pacientů léčených souběžně verapamilem nebo diltiazemem (středně silnými
inhibitory CYP3A4 a inhibitory P-glykoproteinu) zaznamenány průměrně 1,6násobně (při
současném podávání s verapamilem) až 1,8násobně (při současném podávání s diltiazemem)
vyšší koncentrace dutasteridu v séru než u ostatních pacientů.

Dlouhodobé souběžné podávání dutasteridu s léčivy, která jsou silnými inhibitory izoenzymu
CYP3A4 (např. ritonavir, indinavir, nefazodon, itrakonazol, perorálně podávaný ketokonazol),
může zvýšit sérové koncentrace dutasteridu. Při zvýšené expozici dutasteridu není větší inhibice
5-alfa-reduktázy pravděpodobná. Zaznamenají-li se však nežádoucí účinky, má se zvážit snížení
frekvence dávkování dutasteridu. Je třeba poznamenat, že v případě inhibice enzymu se dlouhý
poločas může ještě více prodloužit a může trvat více než 6 měsíců souběžné terapie, než se
dosáhne nového ustáleného stavu.

Podání 12 g kolestyraminu jednu hodinu po užití 5mg jednorázové dávky dutasteridu neovlivnilo
farmakokinetiku dutasteridu.

Vliv dutasteridu na farmakokinetiku jiných léčiv
V malé (n=24) dvoutýdenní studii u zdravých mužů dutasterid (0,5 mg denně) neovlivňoval
farmakokinetiku tamsulosinu nebo terazosinu. Rovněž v této studii nebyly pozorovány žádné
známky farmakodynamické interakce.

Dutasterid nemá vliv na farmakokinetiku warfarinu ani digoxinu. To svědčí o tom, že dutasterid
neinhibuje/neindukuje izoenzym CYP2C9 ani transportér P-glykoprotein. Interakční studie in
vitro svědčí o tom, že dutasterid neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
CYP2C19 ani CYP3A4.

Tamsulosin
Společné podávání tamsulosin-hydrochloridu s léky, které mohou snižovat krevní tlak, včetně
anestetik, inhibitorů PDE5 a dalších antagonistů alfa1-adrenoceptoru, může vést ke znásobení
hypotenzních účinků. Dutasterid/tamsulosin nemá být užíván v kombinaci s dalšími
antagonisty alfa1-adrenoceptoru.

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu s ketokonazolem (silný inhibitor CYP3A4) vedlo
ke zvýšení Cmax a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 2,2, resp. 2,8. Současné podávání
tamsulosin-hydrochloridu s paroxetinem (silným inhibitorem CYP2D6) vedlo ke zvýšení Cmax
a AUC tamsulosin-hydrochloridu o faktor 1,3, resp. 1,6. Podobné zvýšení expozice se očekává
u pomalých metabolizátorů CYP2D6 ve srovnání s rychlými metabolizátory, pokud je
tamsulosin podáván se silným inhibitorem CYP3A4. Účinky současného podávání obou
inhibitorů, jak CYP3A4 tak i CYP2D6 s tamsulosin-hydrochloridem nebyly klinicky
hodnoceny, nicméně je zde potenciál pro významné zvýšení expozice tamsulosinu (viz bod 4.4).

Současné podávání tamsulosin-hydrochloridu (0,4 mg) a cimetidinu (400 mg každých 6 hodin
po dobu 6 dnů) vedlo ke snížení clearance (26 %) a zvýšení AUC (44 %) tamsulosin-
hydrochloridu. Při podávání dutasteridu/tamsulosinu v kombinaci s cimetidinem je nutná
opatrnost.


Konečná studie lékových interakcí mezi tamsulosin-hydrochloridem a warfarinem nebyla
provedena. Závěry z omezených in vitro a in vivo studií nejsou průkazné. Diklofenak a warfarin
však mohou zvýšit rychlost eliminace tamsulosinu. Při společném podávání warfarinu a
tamsulosin-hydrochloridu je nutná opatrnost.

Při podávání tamsulosin-hydrochloridu společně s atenololem, enalaprilem, nifedipinem nebo
teofylinem nebyly pozorovány žádné interakce. Společné podávání furosemidu vedlo k poklesu
plazmatických hladin tamsulosinu, ale hladiny zůstaly i nadále v rozmezí normálního
dávkování a nevyžadovaly tak úpravu dávky.

In vitro neměnily diazepam, propranolol, trichlormethiazid, chlormadinon, amitriptylin,
diklofenak, glibenklamid ani simvastatin volnou frakci tamsulosinu v plazmě. Stejně tak
tamsulosin neměnil volné frakce diazepamu, propranololu, trichlormethiazidu ani
chlormadinonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Podávání přípravku Adatam ženám je kontraindikováno. Studie hodnotící účinky
dutasteridu/tamsulosinu na těhotenství, kojení ani fertilitu nebyly provedeny. Následující tvrzení
odrážejí informace dostupné ze studií s jednotlivými léčivými látkami (viz bod 5.3).

Těhotenství
Stejně jako ostatní inhibitory 5alfa-reduktázy inhibuje dutasterid přeměnu testosteronu na
dihydrotestosteron, a je-li podán těhotné ženě s plodem mužského pohlaví, může inhibovat vývoj
zevního mužského pohlavního ústrojí plodu (viz bod 4.4). U subjektů užívajících dutasterid bylo
jeho malé množství nalezeno ve spermatu. Není známo, zda by došlo k nepříznivému ovlivnění
plodu mužského pohlaví, jestliže jeho matka přišla do styku se spermatem pacienta léčeného
dutasteridem (riziko tohoto je největší v průběhu prvních 16 týdnů těhotenství).

Stejně jako u všech inhibitorů 5alfa-reduktázy se doporučuje, je-li nebo může-li být pacientova
partnerka těhotná, aby pacient zabránil kontaktu své partnerky se svým spermatem tím, že bude
používat kondom.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků neprokázalo poškození
plodu.

Informace týkající se preklinických údajů viz bod

5.3.

Kojení
Není známo, zda se dutasterid nebo tamsulosin vylučují do lidského mateřského mléka.

Fertilita
Bylo hlášeno, že dutasterid ovlivňuje vlastnosti spermatu u zdravých mužů (snížení počtu spermií,
objemu spermatu a pohyblivosti spermií) (viz bod 5.1). Možnost snížení mužské fertility nelze
vyloučit.

Účinky tamsulosin-hydrochloridu na počet spermií nebo jejich funkci nebyly hodnoceny.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků dutasteridu/tamsulosinu na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. Pacienti však při užívání přípravku Adatam mají být informováni o možnosti
objevení se příznaků souvisejících s ortostatickou hypotenzí, jako je závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Údaje zde uváděné se vztahují k analýze 4letého společného podávání dutasteridu a tamsulosinu
ve studii CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin) porovnávající podávání
dutasteridu v dávce 0,5 mg a tamsulosinu v dávce 0,4 mg jednou denně po dobu 4 let buď
společně, nebo v monoterapii. Byla prokázána bioekvivalence kombinace
dutasteridu/tamsulosinu se současným podáváním dutasteridu a tamsulosinu (viz bod 5.2).
Uvedeny jsou rovněž informace o profilu nežádoucích účinků jednotlivých léčivých látek
přípravku (dutasteridu a tamsulosinu). Poznámka: ne všechny nežádoucí účinky hlášené u
jednotlivých léčivých látek byly hlášeny u kombinace dutasterid/tamsulosin. Tyto jsou zahrnuty
pro informaci předepisujícího lékaře.
Údaje ze 4leté klinické studie CombAT ukázaly, že výskyt jakýchkoliv nežádoucích účinků
posouzených zkoušejícím jako související s užíváním léčivého přípravku během prvního,
druhého, třetího a čtvrtého roku léčby byl 22 %, 6 %, 4 % a 2 % při kombinované léčbě
dutasteridem+tamsulosinem, 15 %, 6 %, 3 % a 2 % při monoterapii dutasteridem a 13 %, 5 %,
% a 2 % při monoterapii tamsulosinem. Vyšší výskyt nežádoucích účinků ve skupině s
kombinovanou léčbou během prvního roku léčby byl způsoben vyšším výskytem reprodukčních
poruch, zvláště poruch ejakulace, pozorovaných v této skupině.

Nežádoucí účinky zkoušejícím posouzené jako související s léčivým přípravkem, které byly
hlášeny s výskytem rovnajícím se 1 % a vyšším během prvního roku léčby ve studii CombAT,
BPH monoterapeutické klinické studii a REDUCE studii, ukazuje následující tabulka níže.
Kromě toho, nežádoucí účinky tamsulosinu uvedené níže jsou založeny na informacích veřejně
dostupných. Frekvence výskytu nežádoucích účinků se může zvýšit, pokud se používá
kombinovaná terapie.

Frekvence výskytu nežádoucích účinků zaznamenaných v klinických studiích:
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000,
velmi vzácné: <1/10 000. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Dutasterid+
tamsulosina
Dutasterid Tamsulosinc
Poruchy nervového
systému


Synkopa
- - Vzácné
Závrať Časté - Časté
Bolest hlavy - - Méně časté
Srdeční poruchy

Srdeční selhání (souhrnný
termín1)


Méně časté Méně častéd -
Palpitace - - Méně časté
Cévní poruchy Ortostatická hypotenze

- - Méně časté




Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Rinitida - - Méně časté
Gastrointestinální
poruchy
Zácpa - - Méně časté
Průjem


- - Méně časté
Nauzea - - Méně časté
Zvracení - - Méně časté
Poruchy kůže a
podkožní tkáně



Angioedém

- - Vzácné
Stevensův-Johnsonův
syndrom


- - Velmi vzácné
Kopřivka - - Méně časté
Vyrážka - - Méně časté
Pruritus - - Méně časté
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Priapismus - - Velmi vzácné
Impotence Časté Častéb -
Ovlivnění (snížení) libida3


Časté Častéb -
Poruchy ejakulace3 ^ Časté Častéb Časté
Poruchy prsu2 Časté Častéb -
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie


- - Méně časté
a. Dutasterid + tamsulosin: ze studie CombAT – frekvence těchto nežádoucích účinků se snižuje
v průběhu léčby, od 1. roku do 4. roku.
b. Dutasterid: z klinických monoterapeutických studií BHP.
c. Tamsulosin: z EU Core Safety Profile tamsulosinu.
d. Studie REDUCE (viz bod 5.1).
Souhrnný termín srdeční selhání zahrnuje kongestivní srdeční selhání, srdeční selhání, selhání
levé srdeční komory, akutní srdeční selhání, kardiogenní šok, akutní selhání levé srdeční
komory, selhání pravé srdeční komory, akutní selhání pravé srdeční komory, selhání srdeční
komory, kardiopulmonální selhání, kongestivní kardiomyopatii.
2. Včetně citlivosti prsů a jejich zvětšení.
3. Tyto sexuální nežádoucí účinky jsou spojeny s léčbou dutasteridem (včetně monoterapie a
kombinace s tamsulosinem). Tyto nežádoucí účinky mohou přetrvávat po ukončení léčby. Role
dutasteridu v jejich přetrvávání není známa.



^. Včetně snížení objemu spermatu.

DALŠÍ ÚDAJE Studie REDUCE prokázala vyšší výskyt rakoviny prostaty s Gleason skóre 10 u mužů léčených dutasteridem ve srovnání s placebem (viz body 4.4 a 5.1). Zda byl výsledek
studie ovlivněn účinkem dutasteridu na snížení objemu prostaty, nebo jinými se studií
souvisejícími faktory, nebylo stanoveno.

Následující bylo hlášeno v klinických studiích a po uvedení na trh: rakovina prsu u mužů (viz
bod 4.4).

Postmarketingové údaje

Nežádoucí účinky zaznamenané z celosvětových zkušeností z postmarketingu pocházejí ze
spontánních hlášení, proto není jejich skutečná incidence známa.

Dutasterid

Poruchy imunitního systému
Není známo: alergické reakce, včetně vyrážky, svědění, kopřivky, lokalizovaného edému a
angioedému.

Psychiatrické poruchy
Není známo: Deprese

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté: alopecie (zejména ztráta tělesného ochlupení), hypertrichóza.

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo: bolest varlat a otok varlat

Tamsulosin

Během postmarketingového sledování byl v souvislosti s léčbou antagonisty alfaadrenoceptoru, včetně tamsulosinu, zaznamenán v průběhu operace katarakty syndrom
interoperativní plovoucí duhovky (IFIS), varianty syndromu malé zornice (viz bod 4.4).

Navíc byly v souvislosti s užíváním tamsulosinu hlášeny fibrilace síní, arytmie, tachykardie,
dyspnoe, epistaxe, rozmazané vidění, zhoršení zraku, erythema multiforme, exfoliativní
dermatitida, poruchy ejakulace, retrográdní ejakulace, selhání ejakulace a sucho v ústech.
Frekvenci nežádoucích účinků a příčinnou souvislost s tamsulosinem nelze spolehlivě určit.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

O předávkování dutasteridem/tamsulosinem nejsou k dispozici žádné údaje. Následující tvrzení
odrážejí dostupné informace k jednotlivým léčivým látkám přípravku.

Dutasterid

Ve studiích u dobrovolníků byly podávány jednorázové denní dávky dutasteridu až do 40 mg/den
(80násobek terapeutické dávky) po dobu 7 dnů, aniž by se vyskytly významné problémy s
bezpečností. V klinických studiích byly subjektům podávány dávky 5 mg denně po dobu
měsíců, aniž by se vyskytly nějaké další nežádoucí účinky, než jaké byly pozorovány při
terapeutických dávkách 0,5 mg denně. Dutasterid nemá specifické antidotum, a proto se při
suspektním předávkování má poskytovat náležitá symptomatická a podpůrná léčba.

Tamsulosin

Bylo hlášeno akutní předávkování 5 mg tamsulosin-hydrochloridu. Byla pozorována akutní
hypotenze (systolický krevní tlak 70 mm Hg), zvracení a průjem, které byly léčeny náhradou
tekutin, a pacient mohl být propuštěn do domácí péče ještě týž den. V případě, kdy se po
předávkování objeví akutní hypotenze, je potřeba poskytnout podpůrnou léčbu
kardiovaskulárního systému. Normální hodnoty krevního tlaku a srdeční frekvence mohou být
obnoveny při uložení pacienta do polohy vleže. Pokud uložení pacienta nepomůže, mohou být
podány přípravky na expanzi objemu a v případě nutnosti vazopresory. Musí být monitorovány
renální funkce a zavedena obecná podpůrná opatření. Protože se tamsulosin velmi silně váže na
proteiny krevní plazmy, není pravděpodobné, že by mohla pomoci dialýza.

K zabránění vstřebání přípravku je možné provést určitá opatření, jako např. vyvolání zvracení.
Pokud došlo k požití velkého množství přípravku, je možné provést gastrickou laváž a podat
aktivní uhlí a osmotická projímadla, např. síran sodný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologika, antagonisté alfa-adrenergních receptorů,
ATC kód: G04CA52

Dutasterid/tamsulosin je kombinace dvou léčivých látek: dutasteridu, duálního inhibitoru 5-α-
reduktázy (5 ARI) a tamsulosin-hydrochloridu, antagonisty α1a a α1d adrenoreceptorů. Tyto dvě
léčivé látky mají komplementární mechanismus účinku, který rychle zmírňuje příznaky
onemocnění, zlepšuje proud moči a snižuje riziko akutní retence moči (ARM) a nutnost
chirurgického výkonu v souvislosti s BHP.

Dutasterid inhibuje oba izoenzymy 5-α-reduktázy (typ 1 a typ 2), které jsou zodpovědné za
přeměnu testosteronu na dihydrotestosteron (DHT). DHT je androgen primárně odpovědný za
růst prostaty a rozvoj BHP. Tamsulosin inhibuje α1a a α1d adrenergní receptory v hladké svalovině
prostaty a hrdle močového měchýře. Přibližně 75 % α1-receptorů v prostatě je subtyp α1a.

Společné podávání dutasteridu a tamsulosinu
Následující tvrzení odrážejí informace dostupné ze společné léčby dutasteridem a tamsulosinem.

Ve čtyřleté multicentrické mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené studii paralelních
skupin byly hodnoceny dutasterid 0,5 mg/den (n=1 623), tamsulosin 0,41 mg/den (n=1 611) nebo
kombinace dutasteridu 0,5 mg s tamsulosinem 0,4 mg (n=1 610) u mužských jedinců se středně

těžkými až těžkými příznaky BHP, s objemem prostaty ≥30 ml a hodnotami PSA v rozmezí 1,10 ng/ml. Přibližně 53 % jedinců bylo již dříve léčeno inhibitorem 5-alfa reduktázy nebo
antagonistou alfa1-adrenoceptoru. Primárním cílovým parametrem účinnosti během prvních dvou
let studie byla změna v Mezinárodní stupnici prostatických symptomů (International Prostate
Symptom Score, IPSS), osmipoložkovém dotazníku založeném na AUA-SI s doplňující otázkou
na kvalitu života.
Sekundární parametry účinnosti ve 2 letech zahrnovaly rychlost maximálního proudu moči (Qmax)
a objem prostaty. V hodnocení změny ve skóre IPSS dosáhla kombinovaná léčba signifikantního
zlepšení oproti dutasteridu od 3. měsíce a oproti tamsulosinu od 9. měsíce. V hodnocení změny
Qmax dosáhla kombinovaná léčba signifikantního zlepšení oproti dutasteridu i tamsulosinu od 6.
měsíce.

Kombinace dutasteridu a tamsulosinu vede k výraznějšímu zmírnění příznaků než jednotlivé
léčivé látky přípravku samotné. Po dvou letech léčby bylo u společného podávání prokázáno
statisticky významné průměrné zlepšení skóre příznaků od výchozích hodnot o -6,2 bodu.

Korigované průměrné zlepšení rychlosti proudu moče oproti výchozí hodnotě bylo 2,4 ml/s při
společném podávání, 1,9 ml/s u dutasteridu a 0,9 ml/s u tamsulosinu. Korigované průměrné
zlepšení BPH Impact Indexu (BII) z výchozí hodnoty bylo -2,1 bodu při současném podávání, -
1,7 u dutasteridu a -1,5 u tamsulosinu. U společného podávání bylo toto zlepšení rychlosti proudu
moče a BII v porovnání s oběma přípravky v monoterapii statisticky významné.

Snížení celkového objemu prostaty a objemu přechodové zóny po 2 letech léčby bylo statisticky
významné u společného podávání v porovnání se samotnou monoterapií tamsulosinem.

Primárním cílovým koncovým parametrem účinnosti ve 4 letech léčby byla doba do prvního
výskytu ARM nebo nutnosti chirurgického výkonu z důvodu BHP. Po 4 letech léčby snižovala
kombinovaná léčba statisticky významně riziko ARM nebo chirurgického zákroku z důvodu BHP
(65,8% snížení rizika p<0,001 [95% CI 54,7 % až 74,1 %]) ve srovnání s monoterapií
tamsulosinem. Incidence ARM nebo chirurgického výkonu v důsledku BHP do 4. roku léčby
byla 4,2 % ve skupině s kombinovanou léčbou a 11,9 % při léčbě tamsulosinem (p<0,001). Ve
srovnání s monoterapií dutasteridem snižovala kombinovaná léčba riziko ARM nebo
chirurgického zákroku v důsledku BHP o 19,6 % (p=0,18 [95% CI -10,9 % až 41,7 %]). Incidence
ARM nebo chirurgického v důsledku BHP výkonu do 4. roku byla při léčbě dutasteridem 5,2 %.

Sekundární cílové parametry účinnosti po 4 letech léčby zahrnovaly dobu do klinické progrese
(definované jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body, ARM související s BHP,
inkontinence, infekce močových cest (IMC) a renální insuficience), změnu v IPSS (International
Prostate Symptom Score), rychlost maximálního proudu moči (Qmax) a objem prostaty. IPSS je
8položkový dotazník založený na AUA-SI s doplňující otázkou na kvalitu života. Výsledky po letech léčby jsou shrnuty níže:

Parametr

Časový úsek Kombinace Dutasterid Tamsulosin
ARM nebo
chirurgický výkon v
důsledku BHP (%)
Incidence ve 48 měsících 4,2 5,2 11,9a
Klinická progrese*
(%)
48. měsíc 12,6 17,8b 21,5a
IPSS (jednotky) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[16,6] -
6,3
[16,4] -
5,3b
[16,4] -
3,8a

Qmax (ml/s) [výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[10,9]
2.4
[10,6]
2.0
[10,7]
0,7a
Objem prostaty (ml) [výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna z výchozí
hodnoty)
[54,7] -
27,3
[54,6] -
28,0
[55,8]
+4,6a
Objem tranzitorní
zóny prostaty (ml)#)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (% změna z výchozí
hodnoty)
[27,7] -
17,9
[30,3] -
26,5
[30,5]
18,2a
BHP Impact Index
(BII) (jednotky)
[výchozí hodnota]
48. měsíc (změna z výchozí hodnoty)
[5,3] -
2,2
[5,3]
1,5
[3,6]
-1,3b
[3,6]
-1,1a
Výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty a změny od výchozích hodnot jsou upravené průměrné
změny.
* Klinická progrese byla definována jako souhrn těchto parametrů: zhoršení IPSS o ≥4 body,
ARM související s BHP, inkontinence, IMC a renální insuficience.
# Měřené ve vybraných centrech (13 % randomizovaných pacientů).
a. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s tamsulosinem
ve 48. měsíci.
b. Kombinovaná léčba dosáhla signifikantní významnosti (p<0,001) při srovnání s dutasteridem
ve 48. měsíci.

Dutasterid
Ve třech dvouletých, primární účinnost zkoumajících, multicentrických, mezinárodních,
placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích byl u 4 325 mužských subjektů se středně
těžkými nebo těžkými příznaky BHP, kteří měli objem prostaty ≥30 ml a hodnotu PSA v rozmezí
1,5–10 ng/ml, hodnoceno podávání dutasteridu v dávce 0,5 mg denně nebo placebo. Tyto studie
poté pokračovaly prodloužením na 4 roky v rámci otevřené fáze se všemi pacienty, kteří zůstali
ve studii a kteří dostávali dutasterid ve stejné dávce 0,5 mg. 37 % pacientů na počátku
randomizovaných do skupiny s placebem a 40 % pacientů randomizovaných do skupiny s
dutasteridem zůstalo ve studii až do 4. roku. Většina (71 %) z 2 340 subjektů v otevřené rozšířené
studii dokončila tyto dva další roky otevřené léčby.

Nejdůležitějšími klinickými parametry účinnosti byly AUA-SI (American Urological Association
Symptom Index), maximální rychlost proudu moči (Qmax) a incidence akutní retence moči (ARM)
a chirurgického výkonu souvisejícího s BHP.

AUA-SI je sedmipoložkový dotazník na příznaky související s BHP s maximálním dosažitelným
skóre 35. Výchozí průměrné skóre bylo přibližně 17. Po šesti měsících, po jednom roce a po dvou
letech byla ve skupině užívající placebo dosažena průměrná zlepšení o 2,5, 2,5 a 2,3 bodu, zatímco
ve skupině užívající dutasterid byla dosažena průměrná zlepšení o 3,2, 3,8 a 4,5 bodu. Rozdíly
mezi oběma skupinami byly statisticky významné. Zlepšení v AUA-SI pozorované v průběhu
prvních 2 let dvojitě zaslepené fáze léčby bylo udržováno v průběhu dalších dvou let v otevřené
rozšířené studii.

Qmax (maximální rychlost proudu moči)

Průměrná výchozí hodnota Qmax ve studiích byla přibližně 10 ml/s (normální hodnoty Qmax jsou
<15 ml/s). Po jednom roce a dvou letech léčby se rychlost proudu v placebové skupině zlepšila

o 0,8 a 0,9 ml/s, zatímco ve skupině užívající dutasterid 1,7 a 2,0 ml/s. Rozdíl mezi placebovou
skupinami byl statisticky významný od 1. do 24. měsíce. Zvýšení maximální rychlosti proudu
moči pozorované v průběhu prvních 2 let dvojitě zaslepené části studie bylo udrženo v průběhu
dalších 2 let v rozšířených otevřených studií.

Akutní retence moči a chirurgická intervence
Po dvou letech léčby byla incidence ARM v placebové skupině 4,2 % a naproti tomu ve
skupině dutasteridu 1,8 % (57% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky významný a
znamená, že 42 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 30–73), aby se zabránilo
jednomu případu ARM.

Incidence chirurgického výkonu souvisejícího s BHP po dvou letech léčby byla v placebové
skupině 4,1 % a ve skupině dutasteridu 2,2 % (48% snížení rizika). Tento rozdíl je statisticky
významný a znamená, že 51 pacientů musí být léčeno po dobu dvou let (95% CI 33–109),
aby se předešlo jedné chirurgické intervenci.

Účinek na vlasový porost
Účinek dutasteridu na vlasový porost nebyl ve studiích fáze III klinického hodnocení
formálně studován, inhibitory 5-α-reduktázy by však mohly omezit vypadávání vlasů a
podpořit růst vlasů u subjektů s androgenní alopecií.

Funkce štítné žlázy
Funkce štítné žlázy byla hodnocena v jednoleté studii u zdravých mužů. Při užívání
dutasteridu byly hladiny volného tyroxinu stabilní, ale na konci jednoletého podávání
dutasteridu byly v porovnání s placebem mírně zvýšené hladiny TSH (o 0,4 MCIU/ml).
Hladiny TSH byly variabilní, ale mediány hladin TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) zůstaly v
normálním rozmezí hodnot (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny volného tyroxinu byly stabilní v
normálním rozmezí hodnot a byly podobné při podávání dutasteridu jako při podávání
placeba, změny TSH nebyly pokládány za klinicky významné. V žádné z klinických studií
nebyly zjištěny žádné známky svědčící o tom, že by dutasterid nepříznivě ovlivňoval funkci
štítné žlázy.

Neoplazie prsu
Ve dvouletých klinických studiích poskytujících 3 374 paciento-roků expozice dutasteridu a
v době registrace do dvouletého prodlouženého, otevřeně uspořádaného období studie, byly
ohlášeny 2 případy karcinomu prsu u mužů léčených dutasteridem a 1 případ u pacienta, který
užíval placebo. V 4letých klinických studiích CombAT a REDUCE, které poskytly 17 paciento-roků expozice dutasteridu a 5 027 paciento-roků expozice kombinací dutasteridu a
tamsulosinu, nebyly hlášeny žádné případy karcinomu prsu v žádné z léčebných skupin.

Dvě případové kontrolní epidemiologické studie, jedna provedena v USA (n=339 případů
karcinomu prsu a n=6 780 kontrol) a druhá ze zdravotnické databáze ve Velké Británii
(n=398 případů karcinomu prsu a n=3 930 kontrol), nevykazovaly zvýšení rizika rozvoje
karcinomu prsu u mužů při užívání 5 ARI (viz bod 4.4).
Výsledky z první studie neidentifikovaly pozitivní souvislost u karcinomu prsu u mužů (relativní
riziko u ≥1 roku užívání před diagnózou karcinomu prsu ve srovnání s <1 rokem užívání: 0,70:
95% CI 0,34, 1,45). Ve druhé studii byl odhadovaný poměr rizik u karcinomu prsu v souvislosti
s užíváním 5 ARI ve srovnání s neužíváním 1,08: 95% CI 0,62; 1,87.

Mezi výskytem karcinomu prsu u mužů a dlouhodobým užíváním dutasteridu nebyla prokázána
kauzální souvislost.


Vliv na mužskou fertilitu
Účinky dutasteridu v dávce 0,5 mg/den na vlastnosti spermatu byly hodnoceny u zdravých
dobrovolníků ve věku od 18 do 52 let (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) v průběhu 52 týdnů
léčby a 24 týdnů sledování po léčbě. Po 52 týdnech bylo pozorováno průměrné procentuální
snížení ze základní hodnoty celkového počtu spermií, objemu spermatu a pohyblivosti spermií o
23 %, 26 %, resp. 18 % ve skupině s dutasteridem po srovnání se změnami od základních hodnot
placebové skupiny. Koncentrace spermií a morfologie spermií nebyly ovlivněny. Po 24 týdnech
sledování po léčbě zůstala průměrná procentuální změna celkového počtu spermií ve skupině
s dutasteridem o 23 % nižší než výchozí hodnota. Zatímco průměrné hodnoty pro všechny
parametry ve všech časových úsecích zůstaly v normálním rozsahu a nedosáhly předem
definovaného kritéria pro klinicky signifikantní změnu (30 %), dva pacienti ve skupině s
dutasteridem měli po 52 týdnech léčby počet spermií snížen o více než 90 % oproti svým
výchozím hodnotám s tím, že ve 24. týdnu následného sledování došlo k částečné úpravě hodnot.
Možnost snížení mužské fertility nelze vyloučit.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky
Ve čtyřleté studii hodnotící dutasterid v kombinaci s tamsulosinem u 4 844 mužů s BHP (studie
CombAT) byla incidence souhrnného pojmu srdeční selhání ve skupině užívající kombinovanou
léčbu (14/1610; 0,9 %) vyšší než v obou skupinách s monoterapií: dutasterid (4/1 623; 0,2 %) a
tamsulosin (10/1 611; 0,6 %).

V samostatné čtyřleté studii hodnotící 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí negativní
biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až 10,0 ng/ml u mužů
ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10,0 ng/ml v případě mužů starších 60 let (studie REDUCE)
byla vyšší incidence souhrnného termínu srdeční selhání u subjektů užívajících dutasterid v dávce
0,5 mg jednou denně (30/4 105; 0,7 %) ve srovnání se subjekty užívajícími placebo (16/4 126;
0,4 %). Post-hoc analýza této studie ukázala vyšší incidenci souhrnného pojmu srdeční selhání u
subjektů užívajících dutasterid společně s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (12/1 152; 1,0 %) ve
srovnání se subjekty užívajícími dutasterid bez antagonisty alfa1-adrenoceptoru (18/2 953; 0,6 %),
placebo s antagonistou alfa1-adrenoceptoru (1/1 399, <0,1 %), nebo placebo bez antagonisty alfaadrenoceptoru (15/2 727; 0,6 %).

V meta-analýze 12 randomizovaných, placebem nebo komparátorem kontrolovaných klinických
studiích (n=18 802) hodnotících riziko vzniku kardiovaskulárních nežádoucích účinků spojených
s užíváním dutasteridu (ve srovnání s kontrolami) nebylo zjištěno žádné konzistentní, statisticky
významné zvýšení rizika srdečního selhání (RR 1,05; 95% CI 0,71; 1,57), akutního infarktu
myokardu (RR 1,00; 95% CI 0,77; 1,30), nebo cévní mozkové příhody (RR 1,20; 95% CI 0,88;
1,64).

Karcinom prostaty a high-grade tumory
Ve čtyřletém srovnání placeba a dutasteridu u 8 231 mužů ve věku 50 až 75 let s předchozí
negativní biopsií pro karcinom prostaty a výchozí hodnotou PSA v rozmezí 2,5 ng/ml až
10,0 ng/ml u mužů ve věku 50 až 60 let, nebo 3 ng/ml až 10 ng/ml v případě mužů starších 60 let
(studie REDUCE) byly k dispozici údaje z jehlové biopsie (primárně vyžadované protokolem) u
706 subjektů k analýze pro stanovení Gleasonova skóre. V této studii byl u 1 517 subjektů
diagnostikován karcinom prostaty. Většina karcinomů prostaty detekovatelných biopsií v obou
léčebných skupinách byla diagnostikována jako low-grade (Gleason skóre 5–6, 70 %).

Ve skupině s dutasteridem (n=29; 0,9 %) byla vyšší incidence karcinomů prostaty s Gleason skóre
8–10 ve srovnání se skupinou s placebem (n=19; 0,6 %) (p=0,15). V 1. a 2. roce byl počet subjektů
s karcinomem s Gleason skóre 8–10 podobný ve skupině léčené dutasteridem (n=17; 0,5 %) a ve
skupině s placebem (n=18; 0,5 %). Ve 3. a 4. roce bylo ve skupině léčené dutasteridem (n=12;
0,5 %) diagnostikováno více karcinomů s Gleason skóre 8–10 ve srovnání se skupinou s placebem

(n=1; <0,1 %) (p=0,0035). K dispozici nejsou žádné dostupné údaje týkající se vlivu dutasteridu
na riziko karcinomu prostaty u mužů po 4 letech. Procento subjektů, u kterých byl diagnostikován
karcinom prostaty s Gleason skóre 8–10, bylo v průběhu období studie (1. a 2. rok a 3. a 4. rok)
shodné ve skupině s dutasteridem (0,5 % v každém období léčby), zatímco ve skupině s placebem
bylo procento subjektů s diagnostikovaným karcinomem prostaty s Gleason skóre 8–10 nižší
během 3. a 4. roku ve srovnání s 1. a 2. rokem (<0,1 % vs. 0,5 %) (viz bod 4.4). V incidenci
karcinomů s Gleason skóre 7–10 nebyl žádný rozdíl (p=0,81).

Ve dvouleté studii následného sledování doplňující studii REDUCE nebyly identifikovány žádné
nové případy karcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 8–10.

V 4leté studii benigní hyperplazie prostaty (CombAT), kde provedení biopsie nebylo vyžadováno
protokolem a všechny diagnózy karcinomů prostaty byly založené na odůvodněných biopsiích,
byl výskyt karcinomu prostaty Gleason skóre 8–10 (n=8; 0,5 %) u dutasteridu, (n=11; 0,7 %) u
tamsulosinu a (n=5; 0,3 %) při kombinované léčbě.

Čtyři různé epidemiologické populační studie (z nichž dvě byly založeny na celkové populaci
174 895, jedna na populaci 13 892 a jedna na populaci 38 058) ukázaly, že použití inhibitorů alfa-reduktázy není spojeno s výskytem high-grade karcinomu prostaty, ani úmrtí spojené s
karcinomem prostaty nebo celkovou mortalitou.

Vztah mezi dutasteridem a high-grade karcinomem prostaty není zatím objasněn.

Vliv na sexuální funkce
Vliv dutasteridu/tamsulosinu na sexuální funkce byl hodnocen ve dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii u sexuálně aktivních mužů s BPH (n=243 dutasterid/tamsulosin, n=placebo). Statisticky významné (p<0,001) vyšší snížení (zhoršení) v dotazníku Men’s Sexual
Health Questionnaire (MSHQ) bylo pozorováno během 12 měsíců ve skupině, které byla
podávána kombinovaná léčba. Snížení se týkalo především zhoršení v oblasti ejakulace a
celkového uspokojení spíše než problémů týkajících se erekce. Tyto účinky neovlivnily vnímání
účastníků studie, kterým byl podáván kombinace dutasterid/tamsulosin; byla u nich
vyhodnocena statisticky významně větší spokojenost po dobu 12 měsíců ve srovnání s placebem
(p<0,05). V této studii se sexuální nežádoucí účinky vyskytly během 12 měsíců léčby a přibližně
polovina z nich byla vyřešena během 6 měsíců po ukončení léčby.

Je známo, že kombinace dutasteridu/tamsulosinu a dutasterid v monoterapii způsobují nežádoucí
účinky týkající se sexuálních funkcí (viz bod 4.8)

Jak bylo pozorováno v jiných klinických studiích, včetně CombAT a REDUCE, výskyt
nežádoucích účinků spojených se sexuální funkcí se postupně snižuje s pokračující léčbou.

Tamsulosin
Tamsulosin zvyšuje maximální rychlost proudu moči. Ulevuje od příznaků obstrukce relaxací
hladké svaloviny prostaty a močové trubice, čímž zlepšuje iritační příznaky. Rovněž zlepšuje
příznaky jímací, ve kterých hraje významnou roli instabilita močového měchýře. Tyto účinky na
jímací a iritační příznaky přetrvávají i při dlouhodobé léčbě, takže nutnost chirurgického řešení
nebo katetrizace je významně oddálena.

Antagonisté alfa1-adrenergních receptorů mohou snižovat krevní tlak snížením periferní
rezistence. Ve studiích s tamsulosinem nebylo pozorováno klinicky významné snížení krevního
tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mezi dutasteridem/tamsulosinem a společným podáváním jednotlivých tobolek dutasteridu a
tamsulosinu byla prokázána bioekvivalence.

Studie bioekvivalence jednotlivé dávky byla provedena ve stavu nalačno i po jídle. Bylo
pozorováno 30% snížení Cmax tamsulosinové komponenty dutasteridu/tamsulosinu po jídle v
porovnání se stavem nalačno. Na AUC tamsulosinu nemá jídlo žádný vliv.

Absorpce

Dutasterid
Po perorálním podání jednorázové dávky 0,5 mg dutasteridu činí čas dosažení maximálních
sérových koncentrací 1 až 3 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 60 %.
Biologická dostupnost dutasteridu není ovlivňována potravou.

Tamsulosin
Tamsulosin se vstřebává ze střeva a jeho biologická dostupnost je téměř úplná. Rychlost i rozsah
absorpce tamsulosinu jsou sníženy, pokud je tamsulosin podán v průběhu 30 minut po jídle.
Stejnoměrné absorpce lze dosáhnout tím, že pacient bude užívat přípravek Adatam stále po
stejném jídle daného dne. Plazmatická expozice tamsulosinu je úměrná dávce.

Vrcholová plazmatická koncentrace je dosažena přibližně šest hodin po jedné dávce tamsulosinu,
který byl podán po jídle. Ustáleného stavu se dosáhne pátého dne po opakovaném podání a Cmax
u pacientů je přibližně o dvě třetiny vyšší než po jedné dávce. Ačkoli toto bylo pozorováno u
starších pacientů, stejné nálezy se předpokládají i u pacientů mladších.

Distribuce

Dutasterid
Dutasterid má velký distribuční objem (300 až 500 l) a je velkým dílem (>99,5 %) vázán na
plazmatické proteiny. Po každodenním podávání dosáhnou sérové koncentrace dutasteridu 65 %
koncentrace v ustáleném stavu asi po 1 měsíci a 90 % koncentrace v ustáleném stavu asi po
měsících.
Sérové koncentrace v ustáleném stavu (Css) jsou přibližně 40 ng/ml a je jich dosaženo přibližně
po 6 měsících podávání v dávce 0,5 mg jednou denně. Přestup dutasteridu ze séra do spermatu
činí průměrně 11,5 %.

Tamsulosin
Tamsulosin je u lidí přibližně z 99 % vázaný na bílkoviny plazmy. Distribuční objem je malý
(přibližně 0,2 l/kg).

Biotransformace

Dutasterid
In vivo je dutasterid rozsáhle metabolizován. In vitro je metabolizován izoenzymy 3A4 a 3Acytochromu P450 na tři monohydroxylové a jeden dihydroxylový metabolit.

Po perorálním podávání 0,5 mg dutasteridu denně až do dosažení ustáleného stavu plazmatických
koncentrací se 1,0 až 15,4 % (průměrně 5,4 %) podané dávky dutasteridu vyloučí v nezměněné
formě stolicí. Zbytek je vylučován stolicí ve formě čtyř hlavních metabolitů (na něž připadá 39 %,
21 %, 7 % a 7 % materiálu pocházejícího z dutasteridu) a šesti vedlejších metabolitů (na každý z

nich připadá méně než 5 %). Lidskou močí se vylučují jen stopová množství intaktního
dutasteridu (méně než 0,1 % dávky).

Tamsulosin
U člověka není možná enantiomerní biokonverze z tamsulosin-hydrochloridu [R(-) izomeru] na
S(+) izomer. Tamsulosin-hydrochlorid je významně metabolizován enzymy cytochromu P450 v
játrech a močí je vyloučeno v nezměněné formě méně než 10 % dávky. Farmakokinetický profil
metabolitů u člověka však nebyl ještě stanoven. Studie in vitro naznačují že CYP3A4 a CYP2Djsou zahrnuty do metabolismu tamsulosinu stejně jako z malé části i některé další izoenzymy
CYP. Inhibice metabolických enzymů v játrech může vést ke zvýšení expozice tamsulosinu (viz
body 4.4 a 4.5). Metabolity tamsulosin-hydrochloridu procházejí před vyloučením ledvinami ve
značné míře konjugací na glukuronid nebo sulfát.

Eliminace

Dutasterid
Eliminace dutasteridu je závislá na velikosti dávky a zdá se, že její průběh lze popsat současně
dvěma eliminačními cestami, z nichž jedna je při klinicky relevantních koncentracích saturabilní
a druhá nesaturabilní. Při nízkých sérových koncentracích (méně než 3 ng/ml) je dutasterid rychle
odstraňován jak eliminační cestou závislou na koncentraci, tak eliminační cestou nezávislou na
koncentraci. Jednorázové dávky 5 mg nebo nižší vykázaly rychlou clearance a krátký eliminační
poločas 3 až 9 dnů.

Při terapeutických koncentracích, po opakovaném podávání 0,5 mg denně, převládá pomalejší,
lineární eliminační cesta a eliminační poločas činí přibližně 3–5 týdnů.

Tamsulosin
Tamsulosin a jeho metabolity se vylučují převážně do moči, přičemž přibližně 9 % dávky je v ní
přítomno v nezměněné formě.

Po intravenózním podání nebo po perorálním podání přípravku s okamžitým uvolňováním je
eliminační poločas tamsulosinu v plazmě v rozmezí od 5 do 7 hodin. Vzhledem k
farmakokineticky řízené rychlosti absorpce tobolek tamsulosinu s řízeným uvolňováním je zjevný
eliminační poločas tamsulosinu po jídle přibližně 10 hodin a v rovnovážném stavu přibližně
13 hodin.

Starší pacienti

Dutasterid
Farmakokinetika dutasteridu byla hodnocena u 36 zdravých mužských subjektů ve věku od 24 do
87 let po jednorázové dávce 5 mg dutasteridu. Nebyl pozorován významný vliv věku na expozici
dutasteridu až na to, že u mužů mladších 50 let měl dutasterid kratší eliminační poločas. Při
porovnání věkové skupiny 50–69 let s věkovou skupinou 70 a více let nebyl zjištěn statisticky
významný rozdíl v eliminačním poločase dutasteridu.

Tamsulosin
Zkřížená studie porovnávající celkovou expozici (AUC) a poločas tamsulosin-hydrochloridu
naznačila, že farmakokinetické dispozice tamsulosin-hydrochloridu mohou být u starších mužů
mírně prodloužené v porovnání s mladými, zdravými dobrovolníky. Vlastní clearance je nezávislá
na vazbě tamsulosin-hydrochloridu na AAG, ale snižuje se s věkem a vede až k celkově o 40 %
vyšší expozici (AUC) u subjektů ve věku 55 až 75 let v porovnání se subjekty ve věku 20 až
32 let.


Porucha funkce ledvin

Dutasterid
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován. Nicméně, lidskou
močí se vylučuje méně než 0,1 % dávky 0,5 mg v ustáleném stavu, takže se nepředpokládá, že by
u pacientů s poruchou funkce ledvin mohlo dojít ke klinicky významnému zvýšení plazmatických
koncentrací dutasteridu (viz bod 4.2).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 6 mužských subjektů s lehkou až
středně těžkou (30 ≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m2) nebo středně těžkou až těžkou (10 ≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m2).
Zatímco změny celkové koncentrace tamsulosin-hydrochloridu v plazmě byly pozorovány jako
následek změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu
stejně jako vlastní clearance zůstávaly relativně konstantní. Proto pacienti s poruchou funkce
ledvin nevyžadují úpravu dávky tobolek tamsulosin-hydrochloridu. Pacienti v konečné fázi
renálního selhání (end-stage renal disease) (CLcr <10 ml/min/1,73 m2) však nebyli ještě v
klinických studiích hodnoceni.

Porucha funkce jater

Dutasterid
Vliv poruchy funkce jater na farmakokinetiku dutasteridu nebyl studován (viz bod 4.3). Protože
je dutasterid eliminován hlavně biotransformací, očekává se, že u pacientů s poruchou funkce
jater budou zvýšeny plazmatické koncentrace dutasteridu a prodloužen jeho eliminační poločas
(viz bod 4.2 a bod 4.4).

Tamsulosin
Farmakokinetika tamsulosin-hydrochloridu byla porovnávána u 8 subjektů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace stupeň A a B) a u 8 zdravých subjektů. Zatímco
změna celkové plazmatické koncentrace tamsulosin-hydrochloridu byla pozorována jako
následek změny vazby na AAG, koncentrace nevázaného (aktivního) tamsulosin-hydrochloridu
zůstávala bez významných změn. Mírné změny (32 %) byly pozorovány pouze u vlastní clearance
nevázaného tamsulosin-hydrochloridu. Proto pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater
nevyžadují úpravu dávky tamsulosin-hydrochloridu. Tamsulosin-hydrochlorid nebyl hodnocen
u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
S dutasteridem/tamsulosinem nebyly provedeny žádné neklinické studie. Dutasterid a tamsulosin-
hydrochlorid byly jednotlivě rozsáhle hodnoceny ve studiích toxicity na zvířatech a nálezy byly
shodné se známými farmakologickými účinky inhibitorů 5alfa-reduktázy a antagonistů alfaadrenoceptoru. Následující tvrzení odrážejí informace dostupné o jednotlivých léčivých látkách
přípravku.

Dutasterid

Poslední studie obecné toxicity, genotoxicity a kancerogenity neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity na samcích potkanů prokázaly sníženou hmotnost prostaty a
semenných váčků, sníženou sekreci přídatných pohlavních žláz a pokles indikátorů fertility
(způsobený farmakologickým účinkem dutasteridu). Klinický význam těchto nálezů není znám.


Tak jako u jiných inhibitorů 5-alfa-reduktázy byla po podání dutasteridu potkaním a králičím
samicím během gestace zaznamenána feminizace samčích plodů. Dutasterid byl nalezen v krvi
samic potkanů po jejich spáření se samci, kterým byl podáván dutasteridem. Po podání
dutasteridu samicím primátů během gestace nebyla pozorována feminizace samčích plodů při
krevních expozicích dostatečně překračujících expozice, jejichž výskyt je pravděpodobný u žen
prostřednictvím mužského spermatu. Je nepravděpodobné, že by plody mužského pohlaví byly
nepříznivě ovlivněny po přenosu dutasteridu semenem.

Tamsulosin

Studie obecné toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka jiné než to,
které odpovídá farmakologickým vlastnostem tamsulosinu.

Ve studiích kancerogenity na potkanech a myších zvyšoval tamsulosin-hydrochlorid incidenci
proliferativních změn prsní žlázy u samic. Tyto nálezy, které jsou pravděpodobně způsobeny
hyperprolaktineémií a objevují se pouze při vysokých dávkách, nejsou považovány za klinicky
významné.

Vysoké dávky tamsulosin-hydrochloridu vedou k reverzibilnímu snížení fertility u samců
potkanů, což je pravděpodobně způsobeno změnami obsahu semene nebo poruchou ejakulace.
Účinky tamsulosinu na počet spermií a jejich funkci nebyly hodnoceny.

Podávání tamsulosin-hydrochloridu březím samicím potkanů a králíků ve vyšších, než
terapeutických dávkách neprokázalo žádné poškození plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tvrdá tobolka:
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E172)
Želatina

Obsah měkké tobolky s dutasteridem:
Propylenglykol-monooktanoát, typ II
Butylhydroxytoluen (E321)

Měkká tobolka:
Želatina
Glycerol
Oxid titaničitý (E171)
Triacylglyceroly se středním řetězcem
Lecithin (může obsahovat sójový olej)

Tamsulosinové pelety:
Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1 30% disperze (obsahuje
polysorbát 80 a natrium-lauryl-sulfát)

Mikrokrystalická celulóza
Dibutyl-sebakát
Polysorbát Hydrát koloidního oxidu křemičitého
Kalcium-stearát

Černý inkoust:
Šelak (E904)
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol (E1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku, (E527)
Hydroxid draselný (E525)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

HDPE lahvička s vysoušedlem silikagel v polypropylenovém uzávěru.

tvrdých tobolek ve 35ml lahvičce
30 tvrdých tobolek ve 100ml lahvičce
90 tvrdých tobolek ve 250ml lahvičce

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Dutasterid se vstřebává kůží, proto je nutno zabránit kontaktu žen, dětí a dospívajících s
prosakujícími tobolkami. Dojde-li ke kontaktu s prosakujícími tobolkami, zasaženou oblast je
nutno ihned umýt vodou a mýdlem (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko



8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/152/18-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4. 2020