Zytiga

6.1Seznam pomocných látek
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Monohydrát laktosy
Magnesium-stearát
PovidonNatrium-lauryl-sulfát
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
2roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
Kulatébílé HDPElahvičkyuzavřenépolypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěremobsahující
120tablet.Každé balení obsahuje jednu lahvičku.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Vzhledem kmechanismu účinku může tentoléčivýpřípravekpoškoditvyvíjející se plod; proto by
těhotné ženy a ženy, které mohou být těhotné, neměly zacházet spřípravkembez ochrany, např.
rukavic.
Veškerýnepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky.Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/11/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 5.září Datum posledního prodloužení:26.května 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozicina webových stránkách Evropské
agenturypro léčivé přípravkyhttp://www.ema.europa.eu/.
1.NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZYTIGA 500mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovanátableta obsahuje abirateroni acetas 500mgodpovídající abirateronum 446mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 253,2mg monohydrátu laktosy a 13,5mg sodíku.
Úplný seznam pomocných látek viz bod6.3.LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Nachovéoválné potahované tablety straně a „500“ na druhéstraně.
4.KLINICKÉ ÚDAJE
4.1Terapeutické indikace
Přípravek ZYTIGA je indikován spolu sprednisonem nebo prednisolonem:
kléčbě nově diagnostikovaného, vysoce rizikového metastazujícího hormonálně senzitivního
karcinomu prostaty mužů, kteří jsou asymptomatičtí nebo mírně symptomatičtí po selhání androgen-deprivační
léčby a unichž dosud nebyla chemoterapie klinicky indikována kléčbě mCRPCudospělých mužů, jejichž onemocnění progredovalo při chemoterapeutickém
režimu založeném na docetaxelu nebo po něm.
4.2Dávkování a způsob podání
Tento přípravek je předepisován lékařem se specializací vpříslušném oboru.
Dávkování
Doporučená dávka je 1000mg užít sjídlem abirateronu Dávkování prednisonu nebo prednisolonu
Při mHSPC se ZYTIGA používá s 5mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
Při mCRPC se ZYTIGA používá s 10mg prednisonu nebo prednisolonu denně.
Upacientů bez chirurgické kastrace musí léková kastrace pomocí analog hormonu uvolňujícího
luteinizační hormon Doporučené sledování
Předzahájením léčby, každé dva týdny během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno
měřit hodnoty transamináz vséru. Jednou měsíčně je nutno kontrolovat krevní tlak, hladinu draslíku
vséru a retenci tekutin. Pacienty se závažným rizikem městnavého srdečního selhání je však nutno
během prvních třech měsíců léčby monitorovat každé 2týdny a dále měsíčně Upacientů spreexistující hypokalemií nebo upacientů, ukterých se během léčby přípravkem
ZYTIGA vyvine hypokalemie, je nutno zvážit udržování hladin draslíku pacienta ≥4,0mmol/l.
Upacientů, ukterých se vyvinou toxicity stupně ≥3, včetně hypertenze, hypokalemie, otoku a jiných
nemineralokortikoidních toxicit, je nutno léčbu ukončit a zahájit potřebná léčebná opatření. Léčbu
přípravkem ZYTIGA nelze obnovit, dokud se příznaky toxicity nezlepší na stupeň1 nebo
kpočátečním hodnotám.
Vpřípadě vynechání dávky buď přípravku ZYTIGA nebo prednisonu či prednisolonu se vléčbě
pokračuje další den obvyklou denní dávkou.
Hepatotoxicita
Upacientů, unichž se během léčby vyvine hepatotoxicita [zvýšení alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy přerušit léčbu upacienta může být provedeno sníženou dávkou 500mg unichž byla léčba znovu zahájena, je nutno monitorovat transaminázy alespoň jednou za dva týdny po
dobu tří měsíců a dále jednou za měsíc. Objeví-li se hepatotoxicita i usnížené dávky 500mg denně,
má být léčba ukončena.
Objeví-li se závažná hepatotoxicita nutno léčbu ukončit a utěchto pacientů nemá být léčba znovu zahájena.
Porucha funkce jate
Upacientů sjiž existující lehkouporuchou funkce jater, Child-Pugh třídy A, není nutná úprava dávky.
Ukázalo se, že středně těžkáporucha funkce jater abirateronu po jednorázovém perorálním podání 1000mg abirateron-acetátu přibližně čtyřikrát bod 5.2podání pacientům se středně těžkounebo těžkouporuchou funkce jater Nelze předpokládat žádnou úpravu dávky. Upacientů se středně těžkouporuchou funkce jater je nutno
užití přípravku ZYTIGA důkladně posoudit, přínos by měl jasně převažovat možné riziko body4.2 a 5.2body4.3, 4.4 a 5.2Porucha funkce ledvin
Upacientů sporuchou funkce ledvin není nutná úprava dávky prostaty a těžkouporuchou funkce ledvin však nejsou žádné klinické zkušenosti. Utěchto pacientů je
nutná opatrnost Pediatrická populace
Neexistuje žádné relevantní použití přípravku ZYTIGA upediatrické populace.
Způsob podání
PřípravekZYTIGA je určen kperorálnímu podání.
Tablety se musí užívatjako jednorázová dávka jednou denně nalačno. Přípravek ZYTIGA se musí
užívat nejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmí jístnejméně jednuhodinupo užití přípravku
ZYTIGA. Tablety přípravku Zytiga se musí polykatcelé a zapíjetvodou.
4.3Kontraindikace
-Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
uvedenou vbodě 6.-Těhotné ženy nebo ženy, které mohou otěhotnět -Závažná porucha funkce jater [Child-Pugh třídyC 4.4Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypertenze, hypokalemie, retence tekutin a srdeční selhání způsobené vzestupem mineralokortikoidů
ZYTIGA může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin zvýšených hladin mineralokortikoidů, které se objeví na základě inhibice CYP17 současném podání skortikoidem dojde ke snížení vylučování adrenokortikotropního hormonu
nutná při léčbě pacientů, unichž může zvýšení krevního tlaku, hypokalemie užívajících srdeční glykosidynebo nestabilní anginoupectoris, recentníminfarktemmyokardu nebo komorovouarytmiía upacientů
stěžkouporuchou funkce ledvinPřípravek ZYTIGA je nutno užívat sopatrností upacientů sanamnézou kardiovaskulárního
onemocnění. Studie fáze 3 upřípravku ZYTIGA vyloučila pacienty snekontrolovanou hypertenzí,
klinicky významným onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo
arteriální trombotické příhody vposledních 6měsících, pacienty se závažnou nebo nestabilní anginou
pectoris nebo selháváním srdce třídy III nebo IV pod 50%. Ze studií3011 a 302 byli vyloučeni pacienti sfibrilací síní nebo dalšími srdečními
arytmiemi vyžadujícími podávání léčiv. Bezpečnost přípravku ZYTIGA upacientů sejekční frakcí
levé komory třídy II až IV srdečního selhání Před zahájením léčby pacientů svýznamným rizikem městnavého srdečního selhání sanamnézou srdečního selhání, nekontrolované hypertenze nebo srdečních příhod, jako například
ischemická choroba srdečníPřed zahájením léčby přípravkem ZYTIGA je nutno léčit srdeční selhání a optimalizovat funkci srdce.
Je nutno upravit a kontrolovat hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin. Během léčby je nutno
monitorovat krevní tlak, sérové hladiny draslíku, retenci tekutin otokyměsíčně, a abnormality korigovat. U pacientů s hypokalemií bylo pozorováno prodloužení QT
intervalu vsouvislosti sléčbou přípravkem ZYTIGA. Posouzení funkce srdce se provede, jak je
klinicky indikováno, zahájí se vhodná léčba, a je-li přítomen klinicky významný pokles funkce srdce
Hepatotoxicita a porucha funkce jate
Vkontrolovaných klinických studiíchse vyskytla významná zvýšení hodnot jaterních enzymů, což
vedlo kukončení léčby nebo změnám dávkování během prvních tří měsíců léčby a dále jednou měsíčně je nutno měřit hodnoty transamináz vséru.
Objeví-li se klinické příznaky, které ukazují na hepatotoxicitu, je nutno okamžitě stanovit
transaminázy vséru. Pokud kdykoli dojde ke zvýšení ALT nebo AST nad 5násobek ULN, je nutno
léčbu přerušit a pečlivě sledovat funkci jater. Obnovení léčby lze provést po navrácení jaterních testů
pacienta knormálu a spodáváním nižší dávky Vyvine-li se upacientů kdykoli během léčby závažná hepatotoxicita 20násobku ULNPacienti saktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou byli zklinických studií vyloučeni;
neexistují tedy údaje, které by použití přípravku ZYTIGA vtéto populaci podporovaly.
Nejsou dostupné údaje oklinické bezpečnosti a účinnosti opakovaných dávek abirateron-acetátu při
podání pacientům se středně těžkounebo těžkouporuchou funkce jater Upacientů se středně těžkouporuchou funkce jater je nutno užití přípravku ZYTIGA důkladně
posoudit, přínos by měl jasně převažovat možné riziko poruchou funkce jater se přípravek ZYTIGA nesmí podávat Během postmarketingového sledování byly vzácně hlášeny případy akutního selhání jater a
fulminantní hepatitidy, některé sfatálními následky Ukončení léčby kortikosteroidy a zvládání stresových situací
Je-li ukončeno podávání prednisonu nebo prednisolonu, je nutná opatrnost a pacienty je nutno
monitorovat, zda se unich nerozvíjí adrenokortikální insuficience. Pokračuje-li se vléčbě přípravkem
ZYTIGA po vysazení kortikosteroidů, je nutno pacienty sledovat, zda se unich neobjeví příznaky
zvýšené hladiny mineralokortikoidů Upacientů, kterým je podáván prednison nebo prednisolon a kteří jsou vystaveni neobvyklému stresu,
může být indikováno zvýšené dávkování kortikosteroidů před stresovou situací, během ní i po ní.
Kostní denzita
Umužů smetastazujícím pokročilým karcinomem prostaty se může vyskytnout snížená kostní
denzita. Podávání přípravku ZYTIGA vkombinaci sglukokortikoidy může tento účinek zvýšit.
Pacienti, kterým byl dříve podáván ketokonazol
Upacientů, kterým byl k léčbě karcinomu prostaty dříve podáván ketokonazol, lze očekávat snížený
počet odpovědí.
Hyperglykemie
Užívání glukokortikoidů může zvyšovat hyperglykemii, proto je upacientů sdiabetem nutno často
měřit glykemii.
Hypoglykemie
Při podávání přípravku ZYTIGA vkombinaci sprednisonem/prednisolonem pacientům s
preexistujícím diabetem užívajícím pioglitazon nebo repaglinid hypoglykemie; proto je u pacientů s diabetem nutno často měřit glykemii.
Užívání schemoterapií
Bezpečnost a účinnost současného užívání přípravku ZYTIGA scytotoxickou chemoterapií nebyly
stanoveny Nesnášenlivost pomocných látek
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy sintolerancí
galaktózy, úplnýmnedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek
užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje 27mg 1,35% doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který
činí 2g sodíku.
Potenciální rizika
Umužů smetastazujícím karcinomem prostaty, včetně pacientů léčených přípravkem ZYTIGA, se
mohou objevit anemie a sexuální dysfunkce.
Účinky na kosterní svalstvo
Upacientů léčených přípravkem ZYTIGA byly hlášeny případy myopatiea rhabdomyolýzy. Většina
případů se vyvinula během prvních 6 měsíců léčby a ustoupila po ukončení podávání přípravku
ZYTIGA. Upacientů léčených současně léčivými přípravky, okterých je známo, že jsou spojeny
smyopatií/rhabdomyolýzou, se doporučuje opatrnost.
Interakce sjinými léčivými přípravky
Z důvodu rizika snížené expozice abirateronem podávání silných induktorů CYP3A4, ledaže by nebyladispozici jiná alternativní terapeutická léčba.
Kombinace abrateronuaprednisonu/prednisolonusRa-Léčba abirateronema prednisonem/prednisolonem vkombinaci sRa-223je kontraindikována 4.3mírně symptomatickými pacienty skarcinomem prostaty,což bylo pozorováno vklinických studiích.
Následnou léčbu Ra-223sedoporučuje nezahajovat alespoň 5 dní po poslední dávce přípravku
ZYTIGA vkombinaci sprednisonem/prednisolonem.
4.5Interakce sjinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv potravy na abirateron
Podání sjídlem významně zvyšuje absorpci abirateronu. Účinnost a bezpečnost při podávání sjídlem
nebyla stanovena, proto se nesmí tento přípravek užívat sjídlem Interakce sjinými léčivými přípravky
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivňovat expozice abirateron-acetátu
V klinické studii farmakokinetických interakcí na zdravých dobrovolnících, kteří byli předléčeni
rifampicinem, silným induktorem CYP3A4, vdávce 600 mg denně po dobu 6 dní, po které
následovala jednorázová dávka 1000mg abirateron-acetátu, se průměrná plazmatická AUC∞
abirateronu snížila o55 %.
Během léčby je nutno se vyvarovat podávání silných induktorů CYP3A4 karbamazepinu, rifampicinu, rifabutinu, rifapentinu, fenobarbitalu, třezalce tečkované [Hypericum
perforatum]Vsamostatné klinické studii farmakokinetických interakcí na zdravých dobrovolnících nemělo
současné podávání ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, klinicky významný účinek na
farmakokinetiku abirateronu.
Potenciál ovlivňovat expozice jiných léčivých přípravků
Abirateron je inhibitorem jaterních léky metabolizujících enzymů CYP2D6 a CYP2C8. Ve studii, kde
se stanovovaly účinky abirateron-acetátu dextromethorfanu, který je substrátem CYP2D6, byla systémová expozice zvýšena přibližně 2,9násobně. AUC24dextrorfanu, aktivního metabolitu dextromethorfanu, byla
zvýšena přibližně o33%.
Opatrnost je nutná při současném podávání sléčivými přípravkyaktivovanými nebo
metabolizovanými CYP2D6, zejména sléčivými přípravky, které mají úzkou terapeutickou šíři. Je
nutno zvážit snížení dávek léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 súzkou terapeutickou šíří.
Příkladem léčivých přípravků metabolizovaných CYP2D6 jsou metoprolol, propranolol, desipramin,
venlafaxin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxykodon a tramadol léčivé látky potřebují CYP2D6 kvytvoření svých účinných analgetických metabolitůVklinické studii lékových interakcí týkajících se CYP2C8 u zdravých jedinců byla AUC pioglitazonu
zvýšena o 46% a AUC aktivních metabolitů pioglitazonu MIII a MIV byla u každého snížena o 10%,
pokud byl pioglitazon podáván společně s jednorázovou dávkou 1000mg abirateron-acetátu. Pacienti
mají být sledováni pro známky toxicity související se substráty CYP2C8 s úzkým terapeutickým
indexem, jsou-li užívány současně.Příklady léčivých přípravků metabolizovaných pomocí CYP2Czahrnují pioglitazon a repaglinid Údaje získané in vitro ukázaly, že hlavní metabolity abirateron-sulfát a N-oxid abirateron-sulfát
inhibují jaterní transportér OATP1B1 a vdůsledku toho může dojít ke zvýšení koncentrace léčivých
látek vylučovaných OATP1B
1. Nejsou kdispozici žádné klinické údaje, které by potvrdilyinterakce s

tímto transportérem.
Užívání spřípravky, které prodlužují QT interval
Vzhledem ktomu, že androgendeprivační léčba může prodlužovat QT interval,je doporučena
opatrnost, pokud je přípravek ZYTIGA užíván spolu sléčivými přípravky, které prodlužují interval
QT nebo sléčivými přípravky, které mohou indukovat torsades de pointes, jako jsou antiarytmika
třídy IA methadon, moxifloxacin, antipsychotika atd.
Užívání se spironolaktonem
Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovathladiny prostatického specifického
antigenu 4.6Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Neexistují údaje opodávání přípravku ZYTIGA vtěhotenství a tento přípravek není určen kpodávání
ženám ve fertilním věku.
Antikoncepce umužů a žen
Není známo, zda jsou abirateron nebo jeho metabolity přítomny vspermatu. Při sexuální aktivitě
stěhotnou ženou musí pacient použít kondom. Při sexuální aktivitě sženou ve fertilním věkumusí
pacient použít kondom a zároveň další účinnou antikoncepční metodu. Studie na zvířatechukázaly
reprodukční toxicitu Těhotenství
Přípravek ZYTIGA není určen ženám a je kontraindikována utěhotných žen nebo užen, které by
mohly otěhotnět Kojení
Přípravek ZYTIGA není určen k podávání ženám.
Fertilita
Abirateron-acetátovlivňoval fertilitu usamcůi samic potkanů, ale tyto účinky byly plně reverzibilní
4.7Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek ZYTIGA nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V analýze nežádoucích účinků složených studií fáze 3 spřípravkem ZYTIGA byly nežádoucími
účinky pozorovanými u ≥10% pacientůperiferní otok, hypokalemie, hypertenze, infekce močových
cest a zvýšení alaninaminotransferázy a/nebo zvýšení aspartátaminotransferázy.Další závažné
nežádoucí účinky zahrnují srdeční onemocnění, hepatotoxicitu, zlomeniny a alergickou alveolitidou.
ZYTIGA může způsobit hypertenzi, hypokalemii a retenci tekutin; jedná se ofarmakodynamický
následekjejího mechanismu účinku. Vestudiích fáze 3 byly předpokládané mineralokortikoidní
nežádoucí účinky pozorovány častěji upacientů léčených abirateron-acetátem než upacientů léčených
placebem: hypokalemie 18% vs. 8%, hypertenze 22% vs. 16% a retence tekutin 23% vs. 17%. Upacientů léčených abirateron-acetátemoprotipacientůmléčenýmplacebem:byla
hypokalemie CTCAE 4.0pozorována u 1%vs. 1%pacientů.Mineralokortikoidní účinky byly většinou lékařsky úspěšně
zvládnutelné. Současné podávání kortikosteroidů incidenci a závažnost těchto nežádoucích účinků
snižuje Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Ve studiíchupacientů spokročilým metastazujícím karcinomem prostaty, kterým byl podáván analog
LHRH nebo pacientů dříve léčených orchiektomií, bylpřípravekZYTIGA podáván vdávce 1000mg
denně vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem indikaciNežádoucí účinky pozorované vklinických studiích a během postmarketingového sledování
spřípravkem ZYTIGA jsou uvedeny dále dle kategorií četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány
jako: velmi časté Vkaždé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny sklesající závažností.
Tabulka1:Nežádoucí účinky zjištěné vklinických studiích a postmarketingovém sledování
Třídy orgánových systémůNežádoucí účinek a frekvence
Infekce a infestaceVelmi časté: infekce močových cest
Časté: sepse
Poruchy imunitního systémuNení známo: anafylaktické reakce
h98ÚčPý99B áÚPkúURMéně časté: adrenální insuficience
ZÚPkúUR -.zéČasté: hypertriglyceridemie
Srdeční poruchyČasté: srdeční selhání*, angina pectoris,
fibrilace síní, tachykardie
Méně časté: jiné arytmie
Není známo: infarkt myokardu, prodloužení QT
intervalu 3169B áÚPkúURVelmi časté: hypertenzeVéřzPÚý9z.řzý9,x9B áÚPkúURVelmi časté: průjem
Časté: dyspepsie
Poruchy jater a žlučových cestVelmi časté: zvýšení ALT a/nebo zvýšení ASTb
Vzácné: fulminantní hepatitida, aktutní selhání
jater
Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka
ZÚPkúUR ř6éxÚ61 é čÚřz.P9B řÚkřzé6R é
áÚCý6Ú61 zč,Méně časté: myopatie, rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a močových cestČasté: hematurie
3.xčÚ61 áÚPkúUR é P.éčú. 6-BřzZÚPé9*Srdeční selhání zahrnuje také městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a snížení ejekční frakce
**Zlomeniny zahrnují osteoporózu a všechny zlomeniny svýjimkou patologických zlomenin
aspontánní hlášení zpostmarketingového sledování
bZvýšení alaninaminotransferázy a/nebo aspartátaminotransferázy zahrnuje zvýšení ALT, zvýšení AST a abnormální
jaterní funkce.
Upacientů léčených abirateron-acetátem se vyskytly následující nežádoucí účinky CTCAE stupně3 závažnosti: hypokalemie 5%, infekce močových cest 2%, zvýšení alaninaminotrasferázy
a/nebo aspartátaminotransferázy 4%, hypertenze 6%, , zlomeniny 2%, periferní otok, srdeční selhání
a fibrilace síní, vše sfrekvencí 1%. Hypertriglyceridemie a angina pectoris CTCAE stupně3 se vyskytly u<1%pacientů. Infekce močových cest, zvýšení alaninaminotrasferázy a/nebo
aspartátaminotransferázy, hypokalémie, srdeční selhání, fibrilace síní a zlomeniny CTCAE stupně4 se vyskytly u<1%pacientů.
U hormonálně senzitivní populace byla pozorovánavyšší incidence hypertenze a hypokalémie
pacientů vporovnání s 11,8% a 20,2% ve studiích301 a 302. U hormonálně senzitivní populace
Incidence a závažnost nežádoucích příhod byla vyšší vpodskupiněpacientů s výchozím stupněm
výkonnostního stavu ECOG2 a rovněž u starších pacientů Popis vybraných nežádoucích účinků
Kardiovaskulární účinky
Ze všech tří studií fáze 3 byli vyloučeni pacienti snekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným
onemocněním srdce, které se klinicky manifestovalo jako infarkt myokardu nebo arteriální
trombotické příhody vpředchozích 6měsících, pacienti se závažnou nebo nestabilní anginou pectoris
nebo selháváním srdce NYHA třídy III nebo IV nebo snaměřenou ejekční frakcí <50%. Všichni zahrnutí pacienti i pacienti na placebucož bylo spojeno sdiabetem, infarktem myokardu, cerebrovaskulární příhodou a náhlou zástavou
srdce. Výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků vestudiích fáze 3 upacientů užívajících
abirateron-acetát byl ve srovnání splacebem následující: fibrilace síní 2,6% vs. 2,0%, tachykardie
1,9% vs. 1,0%, angina pectoris 1,7% vs. 0,8%, srdeční selhání 0,7% vs. 0,2% a arytmie 0,7% vs.
0,5%.
Hepatotoxicita
Upacientů léčených abirateron-acetátem byla hlášena hepatotoxicita se zvýšením ALT, AST a
celkového bilirubinu. Napříčklinickými studiemi fáze3 byly hepatotoxicity stupně3 a 4 zvýšení ALT nebo AST >5násobek horní hranice normálu nebo zvýšení bilirubinu >1,5násobek horní
hranice normálu3měsíců po zahájení léčby. Vestudii3011 byla hepatotoxicita stupně3 nebo 4 pozorována u 8,4%
pacientů léčených přípravkem ZYTIGA. U desetipacientů, kteří dostávali přípravek ZYTIGA kvůli
hepatotoxicitěpodávání přípravku ZYTIGA ukončeno; dva měli hepatotoxicitu stupně2, šest mělo
hepatotoxicitu stupně3 a dvaměli hepatotoxicitu stupně4. Žádný pacient ve studii3011 na
hepatotoxicitu nezemřel. Ve studiíchfáze3 bylo zhoršení jaterních testů pravděpodobnější upacientů,
jejichž jaterní testy byly zvýšeny již na počátku, ve srovnání spacienty, jejichž jaterní testy byly na
počátku normální. Došlo-li ke zvýšení ALT nebo AST na >5násobek horní hranice normálu nebo ke
zvýšení bilirubinu na >3násobek horní hranice normálu, bylo podávání abirateron-acetátu ukončeno.
Ve dvou případech došlo kvýznamnému zvýšení hodnot výsledků jaterních testů Utěchto dvou pacientů snormální funkcí jater na počátku léčby došlo ke zvýšení ALT nebo AST na
15 až 40násobek horní hranice normálu a ke zvýšení bilirubinu na 2 až 6násobek horní hranice
normálu. Po ukončení léčby došlo uobou pacientů knormalizaci jaterních testů a jeden zpacientů byl
znovu léčen bez opakovaného zvýšení jejich hodnot. Vestudii302 byla zvýšení ALT nebo AST
stupně 3 nebo 4 pozorována u35 aminotransferáz se vrátily knormálu uvšech kromě 3pacientů metastázami vjátrech a 1 se zvýšením AST přibližně 3týdny po poslední dávce abirateron-acetátuVe studiíchfáze3 byla ukončení léčby kvůli zvýšením ALT nebo AST nebo abnormálním jaterním
funkcím hlášena u1,1% pacientů léčených abirateron-acetátem a u0,6% pacientů léčených
placebem; kvůli hepatotoxicitě nebyla hlášena žádná úmrtí.
Vklinických studiích bylo riziko hepatotoxicity omezeno vyloučením pacientů svýchozí hepatitidou
nebo významnými abnormalitami vjaterních testech. Ze studie3011 byli vyloučeni pacienti
svýchozími hodnotami ALT a AST>2,5násobek horní hranice normálu, bilirubinu >1,5 násobek
horní hranice normálu a pacienti saktivní nebo symptomatickou virovou hepatitidou nebo
schronickým onemocněnímjater; ascitem nebo krvácivými poruchami sekundárními kdysfunkci
jater. Zestudie301 byli vyloučeni pacienti svýchozí hodnotou ALT a AST ≥2,5násobek horní
hranice normálu bez přítomnosti metastáz vjátrech a pacientů svýchozí hodnotou ALT a AST
>5násobek horní hranice normálu, pokud vjátrech byly přítomny metastázy. Pro studii 302 nebyli
pacienti smetastázami vjátrech vhodní a pacienti svýchozí hodnotou ALT a AST ≥2,5násobek horní
hranice normálu byli ze studievyloučeni.Objevující se zvýšení jaterních testů upacientů vklinických
studiích bylo rázně řešeno požadavkem přerušení léčby a povolením jejího obnovení po návratu
jaterních testů na výchozí hodnoty hranice normálu nebyla léčba znovu zahájena. Bezpečnost znovuzahájení léčby utakovýchto pacientů
není známa. Mechanismus hepatotoxicity nebyl vysvětlen.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného vDodatkuV.
4.9Předávkování
Zkušenosti spředávkováním přípravkem ZYTIGA u člověka jsou omezené.
Specifické antidotum neexistuje. Vpřípadě předávkování je nutno ukončit podávání a zahájit obecná
podpůrná opatření včetně monitorování arytmií, hypokalemie a známek a příznaků retence tekutin. Je
také nutno vyšetřit funkci jater.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, jiní antagonisté hormonů a
příbuzné látky, ATC kód: L02BXMechanismus účinku
Abirateron-acetát Abirateron selektivně inhibuje enzym 17α-hydroxylázu/C17, 20-lyázu exprimován a je nutný pro biosyntézu androgenů vetkáních varlat, nadledvin a vnádorové tkáni
prostaty. CYP17 katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA,
resp. androstendionu 17α-hydroxylací a štěpením vazby C17,20. Inhibice CYP17 vede též ke zvýšené
produkci mineralokortikoidů nadledvinami Androgen-senzitivní karcinom prostaty reaguje na léčbu, která snižuje hladiny androgenů. Androgen
deprivační léčba, jako léčba analogy LHRH nebo orchiektomie, snižují produkci androgenů ve
varlatech, ale neovlivňují produkci androgenů nadledvinami nebo vtumoru. Léčba přípravkem
ZYTIGA, je-li podána sanalogy LHRH nedetekovatelné hodnoty Farmakodynamické účinky
ZYTIGA snižuje testosteron a jiné androgeny vséru na hladiny nižší, než které jsou dosaženy
samotnými analogy LHRH nebo orchiektomií. To je způsobeno selektivní inhibicí enzymu CYPpotřebného kbiosyntéze androgenů. Upacientů skarcinomem prostaty sloužíjako specifický
biomarker PSA. Ve fázi3 klinické studie upacientů, ukterých selhala předchozí léčba taxany, došlo
kpoklesu hladin PSA alespoň o50% oproti výchozímu stavu u38%pacientů léčených abirateron-
acetátem ve srovnání s10%pacientů léčených placebem.
Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost přípravku ZYTIGA byla stanovena ve třech randomizovaných placebem kontrolovaných
multicentrických studiích fáze3 studie3011 byli zařazeni pacienti, u kterých byl nově diagnostikován randomizacebyla definována jako přítomnost nejméně 2 znásledujících 3 rizikových faktorů: ≥8;onemocnění lymfatických uzlin1000mg denně v kombinaci s nízkou dávkou prednisonu 5mg jednou denně vedle ADT LHRH nebo orchiektomieplacebomísto přípravku ZYTIGA a prednisonu. Vestudii 302 byli zahrnuti pacienti bez předchozí
léčby docetaxelem; zatímco ve studii301 byli zahrnuti pacienti, kteří dostávali dříve docetaxel.
Pacienti užívali analog LHRH nebo podstoupili orchiektomii. Vrameni saktivní léčbou bylpřípravek
ZYTIGA podáván vdávce 1000mg denně vkombinaci snízkou dávkou prednisonu nebo
prednisolonu5mg dvakrát denně. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří dostávali placebo a nízkou
dávkou prednisonu nebo prednisolonu 5mg dvakrát denně.
Změny vsérových koncentracích PSA samy osobě ne vždy předpovídají klinický přínos. Ve všech
studiích bylo tedy doporučeno, aby pacienti dostávali léčbu až do dosažení kritérií pro ukončení, jak
jsou specifikována pro každou studiidále.
Ve všech studiích nebylo užívání se spironolaktonem povoleno, protože spironolakton se váže na
androgenní receptor a může zvyšovat hladiny PSA.
Studie3011Vestudii3011 léčených přípravkem ZYTIGA podle příslušnosti k rasové skupině byl následující: kavkazská neznámá/nehlášená13 metastázami,snekontrolovanou hypertenzí, klinicky významným srdečním onemocněním nebo
srdečním selháním třídy II –IV dle NYHA nebyli zařazováni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni
farmakoterapeuticky, radiační terapií nebo chirurgicky zdůvodu metastazujícího karcinomu prostaty
nebyli zařazeni svýjimkou ADT po dobu až 3měsíců nebo 1cyklu paliativní radiace nebo chirurgické
terapie zdůvodu léčby příznaků vyplývajících zmetastatického onemocnění.Primárními cílovými
parametry studie byly celkové přežití výchozího skóre bolesti, měřeno pomocí Brief Pain Inventory Short Form skupinách studiebyl léčebný přínostaké hodnocen, na základě dobydo skeletální příhody -SREbolesti a doby do progrese PSA. Vléčbě se pokračovalo do progrese nemoci, odvolání souhlasu,
výskytu nepřijatelné toxicity nebo úmrtí.
Přežití bez radiografické progrese bylo definováno jako doba od randomizace do výskytu
radiografické progrese nebo úmrtí zjakékoli příčiny. Radiografická progrese zahrnovala progresi
podle skenu kostí NMR Mezi léčebnými skupinami byl pozorován významný rozdíl v rPFS Tabulka2:Přežití bez radiografické progrese –stratifikovaná analýza; populace všech
zařazených pacientů Randomizované subjektyPříhoda239 Cenzorováno358 Doba do příhody Medián Hodnota pa< 0,Poměr rizik zahrnuty. AA-P= subjekty, které dostávaly abirateron-acetát a prednison.
aHodnota p pochází z log-rank testu stratifikovaného podle skóre stavu výkonnosti dle ECOG léze bPoměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je ve prospěchAA-P.
Obrázek1:Kaplan-Meierova křivka přežití bez radiografické progrese; populace všech
zařazených pacientů rizika úmrtí vporovnání s placebem plus ADT 0,78; p<0,0001Tabulka3:Celkové přežití pacientů léčených přípravkem ZYTIGA nebo placebem
vestudií PCR3011 Celkové přežití
ZYTIGA vkombinaci
sprednisonem
Medián přežití 1Poměr rizik pochází ze stratifikovaného proporčního modelu rizik. Poměr rizik <1 je veprospěch přípravku Zytiga
vkombinaci s prednisonem.
Měsíce od randomizace
%
sub
jek
tů
be
z p
rog
res
e n
eb
o ú
mr
tí
Ohroženésubjekty
Abirateron-acetát
Placebo
Abirateron-acetátPlacebo
Obrázek2:Kaplan-Meierova křivka celkového přežití; populace všech zařazených pacientů
rPFS a OS u všech předem definovaných podskupin byly příznivéa konzistentní vcelé hodnocené
populaci, svýjimkou podskupiny se skóre 2 dle ECOG, kde nebyl pozorován žádný trend kpřínosu,
nicméně malá velikost vzorku Vedle pozorovaných zlepšení celkového přežití a rPFS byly u léčby přípravkem ZYTIGA vs. placebo
prokázány přínosy ve všech prospektivně definovaných sekundárních cílových parametrechstudie.
Studie302 Tato studiezahrnovala pacienty, kteří dříve nedostávali chemoterapii a kteří byli asymptomatičtí nebo
mírně symptomatičtí a unichž chemoterapie dosud nebyla klinicky indikována. Skóre 0–1 na Brief
Pain Inventory-Short Form asymptomatické a skóre 2–3 za mírně symptomatické.
Vestudii302 prednisolonem medián věku 71let a upacientů léčených placebem a prednisonem nebo
prednisolonem byl medián věku 70let. Počet pacientů léčených přípravkem ZYTIGA byl podle rasy
520bělochů Cooperative Oncoly Group ramenech. Padesát procent pacientů mělo pouze metastázy vkostech, dalších 31% pacientů mělo
metastázy vkostech a měkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách a 19% pacientů mělo metastázy
pouze vměkkých tkáních nebo lymfatických uzlinách. Pacienti sviscerálními metastázami byli
vyloučeni. Společnými primárními cíli bylo celkové přežití a přežití bez radiografické progrese
použití opioidu pro nádorovou bolest, doby do zahájení cytotoxické chemoterapie, doby do zhoršení
ECOG skóre o≥1stupeň a doby do progrese PSA založené na kritériích Prostate Cancer Working
Group-2 Léčbu bylo také možno ukončit vdobě potvrzené radiografické progrese, podle uvážení zkoušejícího.
Přežití bez radiografické progrese sledování tak, jak jsou definována kritérii PCWG2 Response Evaluation Criteria In Solid Tumors používala centrální vyhodnocování radiografické progrese.
Vplánované rPFS analýze bylo 401příhod, 150 významný rozdíl mezi rPFS mezi skupinami léčby Tabulka4: Studie302: Přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
ZYTIGA
progrese Progrese nebo úmrtí150 Medián rPFS vměsících
Nedosaženo
8,*p-hodnota je odvozena zlog-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre Obrázek3:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií
% p
acie
ntů
be
z p
rog
res
e n
ebo
úm
rtí
Měsíce od randomizace
AA
PlaceboPlaceboAA
AA=ZYTIGA
Avšak údaje pacientů byly sbírány až do druhé průběžné analýzy celkového přežití survival=OSje uvedeno vtabulce5 a na obrázkuŠest set sedm sabirateron-acetátem a 336 radiografické progrese nebo úmrtí o47% ve srovnání splacebem [0,451-0,623]; p<0,00018,3měsíce ve skupině splacebem.
Tabulka5:Studie302: Přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií průběžné analýze hodnocení OS zkoušejícím)
ZYTIGA
progrese Progrese nebo úmrtí271 Medián rPFS vměsících
16,Obrázek4:Kaplan Meierovy křivky přežití bez radiografické progrese upacientů léčených buď
přípravkem ZYTIGA nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo
prednisolonem a analogem LHRH nebo předchozí orchiektomií analýze hodnocení OS zkoušejícím)
AA=ZYTIGA
Plánovaná předběžná analýza úmrtích. Studie bylana základě pozorovaného významného klinického přínosu odslepena a pacientům
ve skupině splacebem byla nabídnuta léčba přípravkem ZYTIGA. Celkové přežití bylo delší
upřípravku ZYTIGA než uplaceba s25% snížením rizika úmrtí [0,606;0,934], p=0,0097nedosáhly předem specifikovanou hodnotu statistické významnosti předběžné analýze dále sledováno.
Po zaznamenání 741 úmrtí byla provedena plánovaná konečná analýza celkového přežití sledování byl 49měsícůZYTIGA ve srovnání se 71% významný přínos v celkovém přežití ve prospěch skupiny léčené přípravkem ZYTIGA se snížením
rizika úmrtí o 19,4% přežití o 4,4měsíce zlepšení bylo prokázáno navzdory tomu, že 44% pacientů vrameni splacebem užívalo přípravek
ZYTIGA jako následnou léčbu.
Tabulka6: Studie302: Celkové přežití pacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA nebo
placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií
ZYTIGA
Úmrtí Medián přežití Nedosaženo
27,hodnota p*0,Poměr rizik**
Úmrtí Medián přežití 34,7 *p-hodnota je odvozena zlog-rank testu stratifikovaného podle výchozího ECOG skóre Obrázek5:Kaplan Meierovy křivky přežití upacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA
nebo placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a analogem LHRH
nebo předchozí orchiektomií, závěrečná analýza
AA=ZYTIGA
%
pac
ien
tů b
ez
úm
rtí
Měsíce od randomizace
Navíc kpozorovaným zlepšením celkového přežití a rPFS byl uléčby přípravkem ZYTIGA oproti
placebu prokázán přínos ve všech měřených sekundárních cílových parametrech, jak je uvedeno dále:
Doba do progrese založená na kritériích PCWG2: Medián doby do progrese PSA byl 11,1měsíce
upacientů dostávajících přípravek ZYTIGA a 5,6měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr
rizik=0,488; 95% CI: ZYTIGA přibližně dvojnásobná vyšší ve skupině spřípravkem ZYTIGA než ve skupině splacebem Upacientů směřitelným onemocněním měkkých tkání byly při léčbě přípravkem ZYTIGA
pozorovány významně vyšší počty kompletních nebo parciálních odpovědí nádoru.
Doba do použití opiodu kvůli nádorové bolesti: Medián doby do použití opioidu kvůli bolesti spojené
snádorem prostaty byl vdobě konečné analýzy 33,4 měsíce upacientů dostávajících přípravek
ZYTIGA a 23,4měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr rizik=0,721 95%CI: [0,614;0,846],
p=0,0001Doba do zahájení cytotoxické léčby: Medián doby do zahájení cytotoxické léčby byl upacientů
dostávajících přípravek ZYTIGA 25,2měsíce a 16,8měsíce upacientů dostávajících placebo [poměr
rizik=0,580; 95%CI: Doba do zhoršení skóre ECOG o ≥1bod: Medián doby do zhoršení skóre ECOG o ≥1bod byl
upacientů dostávajících přípravek ZYTIGA 12,3měsíce a 10,9měsíce upacientů dostávajících
placebo [poměr rizik=0,821; 95%CI: Následující výstupy studie prokázaly statisticky významnou výhodu ve prospěch léčby přípravkem
ZYTIGA:
Objektivní odpověď: Objektivní odpověď byla definována jako podíl pacientů směřitelným
onemocněním, kteří dosáhli kompletní nebo parciální odpovědi podle RECIST kritérií lymfatických uzlin jako cílových lézí byla vyžadována počáteční velikost ≥2cmsměřitelným onemocněním na počátku, kteří měli objektivní odpověď, byl ve skupině spřípravkem
ZYTIGA 36% a ve skupině splacebem 16% Bolest: Léčba přípravkem ZYTIGA významně snižovala riziko progrese průměrné intenzity bolesti
o18% ve srovnání splacebem spřípravkem ZYTIGAa 18,4měsíce ve skupině splacebem.
Doba do snížení FACT-P splacebem riziko snížení FACT-P FACT-P splacebem.
Studie301 Studie301 zahrnovalo pacienty, kteří byli dříve léčeni docetaxelem. Nebylo požadováno, aby pacienti
dosáhli progrese během léčbydocetaxelem, protože toxicita této chemoterapie může vést kvysazení.
Pacienti dostávali ve studiiléčbu až do doby, než byla pozorována progrese PSA vzestup nad pacientův výchozí stav/nadirsymptomatickou nebo klinickou progresí. Ztéto studie byli vyloučeni pacienti spředchozí léčbou
karcinomu prostaty ketokonazolem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití.
Medián věku pacientů zahrnutých do studie byl 69letpřípravkem ZYTIGA podle rasy byl následující: 737bělochů existoval radiologický průkaz progrese onemocnění buď se zvýšením PSA, nebo bez něj; 70%
dostávalo vminulosti cytotoxickou chemoterapii a 30% podstoupilo dvě chemoterapie. Metastázy
vjátrech byly přítomny u11%pacientů léčených přípravkem ZYTIGA.
Podle plánované analýzy provedené po 552pozorovaných úmrtích zemřelo ve skupině léčené
přípravkem ZYTIGA 42% mediánu celkového přežití Tabulka7:Celkové přežití pacientů léčených buď přípravkem ZYTIGA nebo placebem
vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem LHRH nebo
předchozí orchiektomií
ZYTIGA
n=Primární analýza přežití
Úmrtí Medián přežití 14,8Úmrtí Medián přežití 15,PSA vs. radiografickábPoměr rizik je odvozen ze stratifikovaného proporcionálního modelu rizika. Poměr rizik1 je ve prospěch přípravku
ZYTIGA.
Ve všech časových bodech vyhodnocení po několika úvodních měsících léčby přežívalo více pacientů
léčených přípravkem ZYTIGA ve srovnání spacienty léčenými placebem Obrázek6:Kaplan Meierovy křivky přežití pro pacienty léčené buď přípravkem ZYTIGA nebo
placebem vkombinaci sprednisonem nebo prednisolonem a zároveň analogem
LHRH nebo předchozí orchiektomií
AA=ZYTIGA
Analýza přežití upodskupin ukázala přínos léčby přípravkem ZYTIGA propřežití Obrázek7:Celkové přežití podle podskupin: poměr rizik a 95% interval spolehlivosti
AA=ZYTIGA; BPI=Brief Pain Inventory východní pracovní onkologické skupiny; HR=poměr rizik; NE=nelze vyhodnotit
Navíc kpozorovanému zlepšení celkového přežití byly všechny sekundární cílové parametry studie
lepší pro přípravek ZYTIGA a zlepšení bylo po úpravě pro opakované testování statisticky
signifikantní:
Upacientů dostávajících přípravek ZYTIGA se objevil významně vyšší celkový počet odpovědí
týkající se PSA byl podíl odpovědi 10%, p<0,Medián doby do progrese PSA byl 10,2měsíce upacientů léčených přípravkem ZYTIGA a 6,6měsíce
upacientů léčených placebem [HR=0,580; 95% CI: Medián přežití bez radiologické progrese byl 5,6měsíce upacientů léčených přípravkem ZYTIGA a
3,6měsíce upacientů, kteří dostávali placebo [HR=0,673; 95% CI: Bolest
Podíl pacientů se zmírněním bolesti byl statisticky významně vyšší ve skupině spřípravkem ZYTIGA
oproti skupině splacebem jako ten, ukterého došlo během 24hodin alespoň ke 30% zmírnění od výchozího stavu dle BPI-SF
skóre intenzity nejhorší bolesti, aniž by tomuto pacientovi byla podávána další analgetika, při čemž
toto zlepšení bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích vyhodnoceních sodstupem čtyř týdnů. Úleva
od bolesti byla hodnocena pouze upacientů svýchozím skóre bolesti ≥4 a nejméně jedním skóre
bolesti po zahájení léčby Ke zhoršení bolesti po 6měsících Zhoršení bolesti bylo definováno jako zvýšení BPI-SF skóre intenzity nejhorší bolesti oproti
výchozímu stavu o≥30% během předchozích 24hodin, aniž došlo ke snížení podávání analgetik a
které bylo pozorováno ve dvou po sobě jdoucích návštěvách. Doba do progrese bolesti u25.percentilu
byla 7,4měsíce ve skupině spřípravkem ZYTIGA oproti 4,7měsíce ve skupině splacebem.
Skeletální účinky
Nižší podíl skeletálních účinků se projevil uskupiny pacientů léčených přípravkem ZYTIGA oproti
skupině splacebem po 6měsících ZYTIGA definován jako patologická fraktura, komprese páteře, paliativní radiace kostí, chirurgie kostí.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem ZYTIGA uvšech podskupin pediatrické populace upokročilého karcinomu prostaty.
Informace opediatrickém použití viz bod 4.5.2Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika abirateronu po perorálním podání abirateron-acetátu byla studována uzdravých
subjektů, pacientů smetastazujícím pokročilým karcinomem prostaty a usubjektů bez zhoubného
nádoru sporuchou funkce jater nebo ledvin. Abirateron-acetát je in vivorychle metabolizován na
abirateron, inhibitor biosyntézy androgenů Absorpce
Po perorálním podání abirateron-acetátu nalačno je doba do dosažení maximální koncentrace
abirateronu vplazmě přibližně 2hodiny.
Podání abirateron-acetátu spotravou vede ve srovnání spodáním nalačno až k10násobnému až 17násobnému obsahu tuku vpotravě. Při obvyklém složení potravy může podání přípravku ZYTIGA vést kvelmi
variabilním expozicím. Proto se ZYTIGA nesmí užívat spolu sjídlem. Tabletypřípravku ZYTIGAse
musí užívatjako jednorázová dávka jednou denně nalačno. Přípravek ZYTIGA se musí užívat
nejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmí jístnejméně jednuhodinupo užití přípravku ZYTIGA.
Tablety se musí polykatcelé a zapíjetvodouDistribuce
Vazba 14C-abirateronu na plazmatické bílkoviny je 99,8%. Zdánlivý distribuční objem je přibližně
5630l, což ukazuje, že abirateron je extenzivně distribuován do periferních tkání.
Biotransformace
Po perorálním podání 14C-abirateron-acetátu vtobolce se abirateron-acetát hydrolyzuje na abirateron;
ten je potom dále metabolizován, včetně sulfatace, hydroxylace a oxidace, převážně vjátrech. Většina
cirkulující radioaktivity Z15detekovatelných metabolitů jsou 2metabolity hlavní, abirateron-sulfát a N-oxid
abirateron-sulfátu, znichž každý vykazuje přibližně 43% celkové radioaktivity.
Eliminace
Průměrný plazmatický poločas abirateronu na základě stanovení uzdravých subjektů je přibližně
15hodin. Po perorálním podání 1000mg 14C-abirateron-acetátu se přibližně 88% radioaktivity objeví
ve stolici a přibližně 5% vmoči. Nejčastější sloučeniny přítomné ve stolici jsou nezměněný
abirateron-acetát a abirateron Porucha funkce jater
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla zkoumána usubjektů slehkounebo středně těžkouporuchou
funkce jater abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1000mg se upacientů slehkouporuchou
funkce jater zvýšila přibližně o11% a upacientů se středně těžkoupreexistující poruchou funkce jater
přibližně o260%. Průměrnýpoločas abirateronu je prodloužen přibližně na 18hodin upacientů
slehkouporuchou funkce jater a na 19hodin upacientů se středně těžkouporuchou funkce jater.
Vdalší studii byla zkoumána farmakokinetika abirateronu u subjektů s preexistující těžkouporuchou funkce jater funkcí jater. AUC abirateronu se zvýšilo přibližně o 600% a podíl volného léčiva se zvýšil o 80% u
subjektů stěžkouporuchou funkce jater ve srovnání s jedinci s normální funkcí jater.
Upacientů spreexistující lehkouporuchou funkce jater není nutná úprava dávkování.Upacientů se
středně těžkouporuchou funkce jater je nutno užití abirateron-acetátu důkladně posoudit, přínos by
měl jasně převažovat možné riziko abirateron-acetát nesmí podávat Upacientů, ukterých vznikne hepatotoxicita během léčby, může být nutné léčbu přerušit nebo dávku
upravit Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika abirateron-acetátu byla srovnávána upacientů sonemocněním ledvin vterminálním
stadiu stabilizovaných na hemodialýze proti kontrolním subjektům snormální funkcí ledvin.
Systémová expozice abirateronu po jednorázovém perorálním podání dávky 1000mg se upacientů
sonemocněním ledvin vterminálnímstadiu na hemodialýze nezvýšila. Podání upacientů sporuchou
funkce ledvin, včetně těžképoruchy funkce ledvin, nevyžaduje snížení dávky Upacientů skarcinomem prostaty a těžkouporuchou funkce ledvin však není klinická zkušenost.
Utěchto pacientů se doporučuje opatrnost.
5.3Předklinické údaje vztahující se kbezpečnosti
Ve všech studiích toxicity na zvířatech byly hladiny cirkulujícího testosteronu výrazně sníženy.
Vdůsledku toho byly pozorovány snížení hmotnosti orgánů, morfologické a/nebo histopatologické
změny reprodukčních orgánů, nadledvin, hypofýzy a mléčných žláz. Všechny změny byly úplně nebo
částečně reverzibilní. Změny na reprodukčních orgánech a na orgánech citlivých na androgeny jsou
konzistentní sfarmakologií abirateronu. Všechny hormonální změny související sléčbou se
znormalizovaly nebo bylo prokázáno,že se normalizují po 4týdenním rekonvalescenčním období.
Ve studiíchfertility jak usamců tak i samic potkanů snižoval abirateron-acetát fertilitu, což bylo
kompletně reverzibilní mezi4. až 16.týdnem po ukončení jeho podávání.
Ve studiích vývojové toxicity upotkanů ovlivňoval abirateron-acetát březost, včetně snížení hmotnosti
plodu a přežití. Byly pozorovány účinky na zevnípohlavní orgány, ačkoli abirateron-acetát nebyl
teratogenní.
Vtěchto studiích fertility a vývojové toxicity provedených upotkanů byly všechny účinky spojené
sfarmakologickou aktivitou abirateronu.
Kromě změn na reprodukčních orgánech pozorovaných ve studiích toxicity na zvířatech neukazují
předklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání,
genotoxicity a kancerogenního poteciálu na zvláštní riziko pro člověka. Abirateron-acetát nebyl
kancerogenní v6měsíční studii transgenních myší potkanů zvýšil abirateron-acetát incidenci nádorů zintersticiálních buněk varlat. Tento nález je dáván
do souvislosti sfarmakologickým působením abirateronu a je považován za specifický pro potkany.
Abirateron-acetát nebyl kancerogenní u samic potkanů.
Posouzení rizika pro životní prostředí
Léčivá látka abirateron představuje riziko pro životní prostředí zejména pro vodní toky aryby.
6.FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
HypromelosaMonohydrát laktosy
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-lauryl-sulfát
Potah tablety
Černý oxid železitý Mastek
Oxid titaničitý
6.2Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3Doba použitelnosti
3roky.
6.4Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5Druh obalu a obsah balení
PVdC/PE/PVC/Alblistr obsahující 14potahovaných tablet vpapírovémpouzdru. Jedna krabička
obsahuje PVdC/PE/PVC/Alblistr obsahující 12potahovaných tablet vpapírovémpouzdru. Jedna krabička
obsahuje Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení sním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek neboodpad musí být zlikvidován vsouladu smístními
požadavky. Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro vodní prostředí Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg B-2340 Beerse
Belgie
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/11/714/002–56potahovaných tablet Datum první registrace: 5.září Datum posledního prodloužení: 26.května 10.DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace otomto léčivém přípravku jsou kdispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/.
PŘÍLOHA II
A.VÝROBCEBIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY AVÝROBCE
ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A
ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží
Janssen-Cilag SpA
Via C. Janssen
IT-04100 Borgo San Michele
Latina
Itálie
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnostiPožadavky pro předkládání PSURpro tento léčivý přípravek jsou uvedeny vseznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ SOHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizikDržitel rozhodnutí oregistraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMPuvedenémvmodulu 1.8.2 registracea ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMPje třeba předložit:
na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
při každé změně systému řízení rizik, zejména vdůsledku obdržení nových informací,
které mohou vést kvýznamným změnám poměrů přínosů a rizik, nebo zdůvodu dosažení
význačného milníkuPŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA250mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZYTIGA250mg tablety
abirateroni acetas
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje abirateroni acetas 250mg.
3.SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktosua sodík.
Další údaje viz příbalová informace.
4.LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
120tablet
5.ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Užijte přípravek ZYTIGAnejméně dvě hodiny po jídle a jídlo se nesmíjístnejméně jednuhodinupo
užití přípravku ZYTIGA.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLEDA DOSAHDĚTÍ
Uchovávejte mimo dohleda dosahdětí.