sp. zn. sukls25653/2023 a sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zofran Zydis 4 mg tablety dispergovatelné v ústech
Zofran Zydis 8 mg tablety dispergovatelné v ústech


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zofran Zydis 4 mg:
Jedna tableta obsahuje ondansetronum 4 mg.
Zofran Zydis 8 mg:
Jedna tableta obsahuje ondansetronum 8 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Zofran Zydis 4 mg:
Jedna tableta obsahuje aspartam (E 951) 0,625 mg; sodnou sůl methylparabenu (E 219) 0,056 mg,
sodnou sůl propylparabenu (E 217) 0,0069 mg; propylenglykol, benzylalkohol a ethanol (součást
jahodového aroma).
Zofran Zydis 8 mg:
Jedna tableta obsahuje aspartam (E 951) 1,25 mg; sodnou sůl methylparabenu (E 219) 0,11 mg sodnou
sůl propylparabenu (E 217) 0,014 mg; propylenglykol, benzylalkohol a ethanol (součást jahodového
aroma).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta dispergovatelná v ústech.

Bílé kulaté rychle rozpustné lyofilizované tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí pacienti:
Zofran Zydis je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií
a radioterapií. Dále je indikován k prevenci pooperační nevolnosti a zvracení.

Pediatrická populace:
Zofran Zydis je indikován k léčbě nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií
u dětí ve věku od 6 měsíců.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Zofran je rovněž dostupný v parenterální lékové formě. Dávkování je proto flexibilní.

Dávkování

1. Nevolnost a zvracení navozené chemoterapií a radioterapií (CINV a RINV)


Intenzita nevolnosti a zvracení při léčbě nádorových onemocnění se mění v závislosti na druhu
a dávce použitých cytostatik a jejich kombinaci, případně v závislosti na použité radioterapii.
Dávkovací schéma se volí podle závažnosti emetogenního účinku podstupované léčby.

Dávkování u dospělých:
Dávky se pohybují v rozmezí 8-32 mg za den.
Doporučená perorální dávka je 8 mg 1 až 2 hodiny před chemoterapií nebo radioterapií, dále se
podává 8 mg každých 12 hodin po dobu až 5 dní.

Při vysoce emetogenní chemoterapii je možné podat ondansetron v jednorázové dávce až 24 mg
společně s 12 mg natrium-dexamethason-fosfátu 1 až 2 hodiny před chemoterapií. Po prvních
24 hodinách je možné pokračovat v perorálním podávání přípravku Zofran v dávce 8 mg dvakrát
denně po dobu až 5 dní po léčbě.

Pediatrická populace:
Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií (CINV) u dětí ve věku od
měsíců a u dospívajících:
Dávka se při této indikaci vypočítává podle velikosti tělesného povrchu (BSA) nebo podle tělesné
hmotnosti – viz níže. Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním
dávkám ve srovnání s dávkováním vypočteným dle BSA (viz body 4.4 a 5.1).
V pediatrických klinických studiích byl ondansetron po naředění v 25 až 50 ml roztoku chloridu
sodného nebo jiného kompatibilního infuzního roztoku podáván formou intravenózní infuze trvající
nejméně 15 minut.

K dispozici nejsou žádné údaje z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu
v indikaci prevence opožděné nebo dlouhodobé CINV. K dispozici též nejsou žádné údaje
z kontrolovaných klinických studií týkající se užití ondansetronu u dětí v indikaci léčby nevolnosti a
zvracení způsobených radioterapií.

Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu:
Ondansetron se podává intravenózně v jednorázové dávce 5 mg/m2 bezprostředně před chemoterapií.
Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg. S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách
a v perorálním podávání lze pokračovat po dobu až 5 dní (viz tabulka 1).
Celková denní dávka (podávaná v oddělených dávkách) nesmí překročit velikost dávky pro dospělé
32 mg.

Tabulka 1: Dávkování vypočtené podle velikosti tělesného povrchu při chemoterapii u dětí ve
věku od 6 měsíců a u dospívajících

BSA Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
≥ 0,6 m2 až
 1,2 m5 mg/m2 i.v. plus
mg perorálně za 12 hodin
mg perorálně vždy po 12 hodinách
> 1,2 m2 5 mg/m2 i.v. nebo
mg i.v. plus
mg perorálně za 12 hodin
mg perorálně vždy po 12 hodinách
(a) Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
(b) Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti:
Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti vede k vyšším celkovým denním dávkám ve srovnání
s dávkováním vypočteným dle BSA – viz body 4.4 a 5.1.
Ondansetron se podává bezprostředně před chemoterapií v jednorázové intravenózní dávce
0,15 mg/kg. Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
Další dvě intravenózní dávky mohou být podány v 4hodinových intervalech.
S podáváním perorální dávky se může začít po 12 hodinách a v perorálním podávání lze pokračovat po
dobu až 5 dní (viz tabulka 2).

Celková denní dávka (podávaná v oddělených dávkách) nesmí překročit velikost dávky pro dospělé
32 mg.

Tabulka 2: Dávkování vypočtené podle tělesné hmotnosti při chemoterapii u dětí starších než
měsíců a u dospívajících

Tělesná
hmotnost
Den 1(a,b) Dny 2-6(b)
 10 kg Až 3 dávky velikosti 0,15 mg/kg po
hodinách
mg perorálně vždy po 12 hodinách
(a) Intravenózní dávka nesmí překročit 8 mg.
(b) Celková denní dávka nesmí překročit velikost dávky pro dospělé 32 mg.

Starší nemocní
Pacienti starší než 65 let snášejí přípravek Zofran Zydis dobře a není potřeba měnit dávkování ani
interval podávání.

Nemocní s poruchou funkce ledvin
Pacientům s poruchou funkce ledvin není třeba jakkoliv měnit dávkování, dávkovací interval nebo
způsob podávání.

Nemocní s poruchou funkce jater
U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je clearance přípravku Zofran
značně snížena a sérový poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní dávka
neměla překročit 8 mg. Z tohoto důvodu se doporučuje parenterální nebo perorální podání.

Nemocní s poruchou debrisochin-sparteinového metabolismu
U osob s poruchou metabolismu debrisochin-sparteinu není ovlivněn poločas eliminace ondansetronu.
Metabolismus u těchto pacientů se ani po opakovaných dávkách ondansetronu neliší od běžné
populace. Proto u těchto pacientů není třeba dávkování upravovat.

2. Pooperační nevolnost a zvracení (PONV)

Dávkování u dospělých
Aby se předešlo pooperační nevolnosti a zvracení, může se Zofran podat perorálně v dávce 16 mg
jednu hodinu před anestezií.

K léčbě již vzniklé pooperační nevolnosti a zvracení se doporučuje injekční podání.

Pediatrická populace
U dětí nebyly provedeny žádné studie hodnotící perorální podávání ondansetronu v indikaci prevence
nebo léčby pooperační nevolnosti a zvracení.
V této indikaci se doporučuje přípravek Zofran podávat dětem pomalou (po dobu nejméně 30 sekund)
nitrožilní injekcí.

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se podávání ondansetronu v indikaci prevence nebo léčby
pooperační nevolnosti a zvracení u dětí do 2 let věku.

Starší nemocní
S použitím přípravku Zofran Zydis v prevenci a léčbě pooperační nevolnosti a zvracení u starších
nemocných jsou pouze omezené zkušenosti. Pacienti starší než 65 let léčení chemoterapií snášejí léčbu
přípravkem Zofran Zydis dobře.

Nemocní s poruchou funkce ledvin
Není třeba jakkoliv měnit dávkování ani interval nebo způsob podávání.

Nemocní s poruchou funkce jater

U osob se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater je clearance přípravku Zofran Zydis
značně snížena a plazmatický poločas je výrazně prodloužen. U těchto nemocných by celková denní
dávka neměla překročit 8 mg. Z tohoto důvodu se doporučuje parenterální nebo perorální podání.

Nemocní s poruchou debrisochin-sparteinového metabolismu
U osob s poruchou metabolismu debrisochin-sparteinu není ovlivněn poločas eliminace ondansetronu.
Metabolismus u těchto pacientů se ani po opakovaných dávkách ondansetronu neliší od běžné
populace. Proto u těchto pacientů není třeba dávkování upravovat.

Způsob podání:
Tableta přípravku Zofran Zydis se položí na špičku jazyka a nechá se rozpustit. Rozpustí se během
několika vteřin a potom se spolkne.

4.3 Kontraindikace

Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno.

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientů se známou přecitlivělostí na selektivní antagonisty 5-HT3 receptorů byla popsána reakce
přecitlivělosti i na přípravek Zofran Zydis. Respirační příznaky se léčí symptomaticky a měla by jim
být věnována zvláštní pozornost, neboť se může jednat o předzvěst hypersenzitivních reakcí.

Ondansetron prodlužuje QT interval v závislosti na dávce (viz bod 5.1). Kromě toho byly v průběhu
postmarketingového sledování u pacientů, kterým byl podáván ondansetron, hlášeny arytmie typu
Torsade de Pointes. Je třeba se vyhnout podávání ondansetronu pacientům s vrozeným syndromem
dlouhého QT. Opatrnosti je zapotřebí při podávání ondansetronu pacientům, kteří mají nebo u kterých
může dojít k prodloužení QTc, včetně pacientů s elektrolytovými abnormalitami, městnavým srdečním
selháním, bradyarytmiemi nebo pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které způsobují
prodloužení QT intervalu nebo elektrolytové abnormality.

U pacientů léčených ondansetronem byly hlášeny případy ischemie myokardu. U některých pacientů,
zejména v případě intravenózního podání, se příznaky objevily bezprostředně po podání ondansetronu.
Pacienti mají být upozorněni na známky a příznaky ischemie myokardu.

Hypokalemie a hypomagnesemie mají být upraveny před zahájením podávání ondansetronu.

V rámci postmarketingového sledování byly při současném podávání ondansetronu s jinými
serotonergními léčivy (včetně selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
a noradrenalinových inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SNRI)) hlášeny případy pacientů se
serotoninovým syndromem (včetně narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních
abnormalit). Pokud je současné podávání ondansetronu a jiných serotonergních léčiv klinicky
nezbytné, je doporučeno pacienta odpovídajícím způsobem sledovat.

Je prokázáno, že ondansetron prodlužuje dobu pasáže tlustým střevem. Po podání přípravku Zofran
musí být pacienti se známkami subakutní střevní obstrukce monitorováni.

U pacientů, u kterých se provádí chirurgický výkon v adenotonzilární oblasti dutiny ústní a v této
souvislosti je jim podáván ondansetron, aby se zabránilo výskytu nauzey a zvracení během
chirurgického výkonu, je třeba mít na paměti, že při léčbě ondansetronem může dojít k maskování
okultního krvácení. Proto je zapotřebí tyto pacienty po podání ondansetronu pečlivě sledovat.

Pediatrická populace:
U pediatrických pacientů užívajících ondansetron s hepatotoxickou chemoterapií musí být pečlivě
sledovány jaterní funkce.

Je-li dávka počítána v mg/kg a jsou podány 3 dávky v 4hodinových intervalech, bude celková denní
dávka vyšší oproti podání jedné dávky 5 mg/m2 následované perorálními dávkami. Srovnání účinnosti
těchto dvou odlišných dávkovacích režimů nebylo hodnoceno v klinických studiích. Srovnání mezi
studiemi ukazuje na podobnou účinnost obou režimů (viz bod 5.1).

Přípravek Zofran Zydis obsahuje aspartam:
Aspartam se po perorálním podání hydrolyzuje v gastrointestinálním traktu. Jedním z hlavních
produktů hydrolýzy je fenylalanin.

Přípravek Zofran Zydis obsahuje parabeny:
Parabeny mohou způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

Přípravek Zofran Zydis obsahuje benzylalkohol:
Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Velké objemy benzylalkoholu se musí podávat
s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin
nebo jater nebo se jedná o těhotnou či kojící ženu, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce
(metabolická acidóza).
Nepodávejte déle než 1 týden malým dětem (do 3 let). U malých dětí existuje zvýšené riziko z důvodu
kumulace.

Přípravek Zofran Zydis obsahuje ethanol:
Tento léčivý přípravek obsahuje malé množství alkoholu (ethanolu), méně než 100 mg v jedné dávce.

Přípravek Zofran Zydis obsahuje sodík:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebylo prokázáno, že by ondansetron stimuloval nebo inhiboval metabolismus ostatních látek běžně
s ním podávaných. Specifické studie prokázaly, že nedochází k interakcím ondansetronu s alkoholem,
temazepamem, furosemidem, alfentanilem, tramadolem, morfinem, lidokainem, thiopentalem ani
propofolem.

Ondansetron je metabolizován enzymy CYP3A4, CYP2D6 a CYP1A2 jaterního cytochromu P-450.
Vzhledem k tomu, že se na metabolismu ondansetronu podílí více enzymů, je inhibice nebo redukce
jednoho z enzymů (např. při vrozeném deficitu CYP2D6) kompenzována dalšími enzymy, a nemělo
by tak docházet k významnějším změnám celkové clearance ondansetronu ani k nutnosti měnit
dávkování.

Užívání přípravku Zofran Zydis s léčivými přípravky, které prodlužují QT interval, může vést k jeho
dalšímu prodloužení. Současné užívání ondansetronu s kardiotoxickými léčivými látkami (např.
antracykliny (jako doxorubicin a daunorubicin) nebo trastuzumabem), antibiotiky (jako erythromycin
nebo ketokonazol), antiarytmiky (jako amiodaron) a betablokátory (jako atenolol nebo timolol) může
zvýšit riziko arytmií (viz bod 4.4).

Vyskytla se postmarketingová hlášení popisující pacienty se serotoninovým syndromem (včetně
narušeného vědomí, autonomní nestability a neuromuskulárních abnormalit), který se objevil po
současném užití ondansetronu a jiných serotonergních léčivých látek (včetně SSRI a SNRI) (viz
bod 4.4).

Apomorfin:
Současné podávání s apomorfinem je kontraindikováno. Tato kontraindikace je založena na
ohlášených případech těžké hypotenze a ztráty vědomí při současném podávání ondansetronu
a apomorfin-hydrochloridu.

Fenytoin, karbamazepin a rifampicin:

U pacientů léčených silnými induktory CYP3A4 (jako jsou např. fenytoin, karbamazepin a rifampicin)
byla clearance ondansetronu po perorálním podání zvýšena a koncentrace v krvi snížena.

Tramadol:
Údaje vycházející z malé studie naznačují, že ondansetron může snižovat analgetický účinek
tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost podávání ondansetronu v období těhotenství nebyla prokázána. Na základě zkušeností
z epidemiologických studií u lidí existuje u ondansetronu podezření, že při podání během prvního
trimestru těhotenství způsobuje malformace orofaciální oblasti. V jedné kohortové studii zahrnující
1,8 milionu těhotenství bylo použití ondansetronu v prvním trimestru spojováno se zvýšeným rizikem
rozštěpu v oblasti dutiny ústní (3 dodatečné případy na 10 000 léčených žen; upravené relativní riziko,
1,24, (95% CI 1,03–1,48)). Dostupné epidemiologické studie týkající se srdečních malformací
vykazují sporné výsledky. Studie reprodukční toxicity na potkanech a králících nenaznačují přímé
nebo nepřímé škodlivé účinky.
Ondansetron se během prvního trimestru těhotenství nemá podávat.

Ženy a muži s reprodukčním potenciálem
Před zahájením léčby přípravkem Zofran má být vyloučeno těhotenství. Je třeba, aby ženy ve fertilním
věku zvážily použití antikoncepce.

Antikoncepce
Ženy s reprodukčním potenciálem mají být poučeny, že přípravek Zofran může poškodit vývoj plodu.
Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Zofran a ještě dva dny po
ukončení terapie používat účinnou antikoncepci (metoda s hodnotou selhání nižší než 1 %).

Kojení
Není známo, zda se ondansetron vylučuje do lidského mateřského mléka. Nejsou k dispozici žádná
data o účincích ondansetronu na kojené dítě nebo o účincích ondansetronu na produkci mateřského
mléka. Dostupné údaje u zvířat (potkanů) prokázaly vylučování ondansetronu do mléka. Proto má být
kojení během léčby přerušeno.

Fertilita
Zofran Zydis nemá žádný vliv na plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ondansetron nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky seřazené dle systémově-orgánové klasifikace a frekvence jsou uvedeny níže.
Frekvence nežádoucích účinků je následující:
Velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, vzácné ≥ 1/10 000 až
< 1/1 000, velmi vzácné < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit). Velmi časté, časté a
méně časté nežádoucí účinky vycházejí zejména z údajů klinických studií. Nežádoucí účinky
s frekvencí vzácné, velmi vzácné a není známo byly většinou zaznamenány v rámci
postmarketingového hlášení.
Uvedené frekvence jsou stanoveny pro standardní doporučené dávky ondansetronu.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: časné reakce přecitlivělosti (někdy závažné), včetně anafylaxe.

Poruchy nervového systému

Velmi časté: bolest hlavy.
Méně časté: křeče, poruchy hybnosti (včetně extrapyramidových příznaků jako dystonická reakce,
okulogyrická krize a dyskineze)(1).
Vzácné: závratě po rychlém intravenózním podání.

Oční poruchy
Vzácné: přechodné poruchy zraku (např. rozmazané vidění), zejména po i.v. podání.
Velmi vzácné: přechodná slepota zejména během intravenózního podání(2).

Srdeční poruchy
Méně časté: arytmie, bolest na hrudi s depresí nebo bez deprese úseku ST, bradykardie.
Vzácné: prodloužení QTc intervalu (včetně arytmií typu Torsade de Pointes).
Není známo: ischemie myokardu (viz. bod 4.4).

Cévní poruchy
Časté: pocit tepla nebo zrudnutí.
Méně časté: hypotenze.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: škytavka.

Gastrointestinální poruchy
Časté: zácpa.

Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: bezpříznakové zvýšení hodnot jaterních enzymů(3).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi vzácné: toxická kožní erupce, včetně toxické epidermální nekrolýzy.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: lokální reakce při intravenózním podání.

(1) Bez zjevných trvalých následků.
(2) Ve většině hlášených případů došlo k vymizení přechodné slepoty během 20 minut. Většina
pacientů užívala cytostatika, včetně cisplatiny. Některé případy byly hlášeny jako přechodná
slepota korového původu.
(3) Tyto případy byly často pozorovány u pacientů léčených chemoterapeutickými režimy
s cisplatinou.

Pediatrická populace

Míra výskytu nežádoucích účinků u dětí a dospívajících byla podobná míře výskytu nežádoucích
účinků u dospělých pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování


Příznaky předávkování
S předávkováním ondansetronem je málo zkušeností. Ve většině případů byly příznaky předávkování
podobné nežádoucím účinkům zaznamenaným při užívání doporučených dávek (viz bod 4.8). Projevy
předávkování, které byly zaznamenány, zahrnují zrakové obtíže, těžkou zácpu, hypotenzi
a vazovagální epizody s přechodným AV blokem II. stupně.

Ondansetron způsobuje prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce. V případě předávkování se
doporučuje monitorování EKG.

Pediatrická populace
U kojenců a dětí ve věku 12 měsíců až 2 roky byly po neúmyslném perorálním předávkování
ondansetronem (překročené odhadované požití 4 mg/kg) hlášeny příznaky shodné s příznaky
serotoninového syndromu.

Léčba předávkování
Protože neexistuje specifické antidotum, má být v případě podezření na předávkování zahájena
příslušná symptomatická a podpůrná léčba.

Podávání léčiv s obsahem ipecacuanha k léčbě předávkování ondansetronem se nedoporučuje, neboť
není pravděpodobné, že by bylo účinné vzhledem k antiemetickému účinku ondansetronu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiemetika, antagonisté serotoninových 5-HT3 receptorů
ATC kód: A04AA01.

Mechanismus účinku
Ondansetron je účinný vysoce selektivní antagonista 5-HT3 receptorů. Přesný způsob jeho
antiemetického působení není znám.

Chemoterapeutika a radioterapie mohou uvolnit v tenkém střevě 5-HT, který podněcuje reflex
zvracení aktivací vagových aferentních vláken cestou 5-HT3 receptorů. Ondansetron tento reflex
blokuje.

Aktivace vagových aferentních vláken může uvolnit 5-HT v area postrema uložené na spodině čtvrté
komory, a to rovněž může působením centrálního mechanismu podnítit zvracení. Účinek ondansetronu
v léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných cytotoxickou chemoterapií a radioterapií je pravděpodobně
způsoben antagonismem 5-HT3 receptorů v neuronech umístěných v periferním i v centrálním
nervovém systému.

Ondansetron neovlivňuje plazmatickou koncentraci prolaktinu.

Prodloužení QT intervalu

Účinek ondansetronu na QTc interval byl hodnocen ve dvojitě zaslepené randomizované placebem
a pozitivně (moxifloxacinem) kontrolované studii se zkříženým uspořádáním u 58 zdravých dospělých
mužů a žen. Ondansetron byl podáván v dávkách 8 mg a 32 mg intravenózní infuzí po dobu 15 minut.
Při vyšší testované dávce, 32 mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po
korekci výchozího stavu 19,6 msec (horní limit 90% IS byl 21,5 msec). Při nižší testované dávce,
mg, byl průměrný maximální rozdíl QTcF intervalu proti placebu po korekci výchozího stavu
5,8 msec (horní limit 90% IS byl 7,8 msec). V této studii nebyly naměřeny vyšší hodnoty QTcF než
480 msec a prodloužení QTcF nebylo delší než 60 msec.

Klinické studie:


Pediatričtí pacienti

Léčba nevolnosti a zvracení způsobených protinádorovou chemoterapií (CINV)
Účinnost ondansetronu při léčbě zvracení a nauzey způsobených nádorovou chemoterapií byla
hodnocena ve dvojitě zaslepené randomizované studii u 415 pacientů ve věku 1 rok až 18 let
(S3AB3006). Ve dnech chemoterapie dostávali pacienti buď ondansetron v dávce 5 mg/mintravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně po 8-12 hodinách nebo ondansetron v dávce 0,45 mg/kg
intravenózně + placebo perorálně po 8-hodinách. Po ukončení chemoterapie užívali pacienti v obou
skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Úplné kontroly zvracení
v den, kdy byla chemoterapie snášena nejhůře, bylo dosaženo u 49 % pacientů užívajících 5 mg/mintravenózně + 4 mg ondansetronu perorálně a u 41 % užívajících 0,45 mg/kg intravenózně + placebo
perorálně. Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě
sirupu dvakrát denně po dobu 3 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového
výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Ve dvojitě zaslepené randomizované placebem kontrolované studii (S3AB4003) u 438 pacientů ve
věku od 1 roku do 17 let byla prokázána úplná kontrola zvracení v den, kdy byla chemoterapie snášena
nejhůře u:
• 73 % pacientů, kterým byl podáván ondansetron intravenózně v dávce 5 mg/m2 současně
s dexamethasonem v dávce 2-4 mg perorálně;
• 71 % pacientů, kterým byl ondansetron podáván ve formě sirupu v dávce 8 mg současně
s dexamethasonem podávaným perorálně v dávce 2-4 mg ve dnech chemoterapie.
Po ukončení chemoterapie dostávali pacienti v obou skupinách 4 mg ondansetronu ve formě sirupu
dvakrát denně po dobu 2 dnů. Mezi oběma skupinami nebyl žádný rozdíl z hlediska celkového
výskytu nebo povahy nežádoucích účinků.

Účinnost ondansetronu byla hodnocena u 75 dětí ve věku 6 až 48 měsíců v otevřené,
non-komparativní studii s jednou větví (S3A40320).
Všechny děti dostaly tři intravenózní dávky o velikosti 0,15 mg/kg podané 30 minut před zahájením
chemoterapie a poté za čtyři a osm hodin po první dávce. Úplné kontroly zvracení bylo dosaženo
u 56 % pacientů.

V další otevřené non-komparativní studii s jednou větví (S3A239) byla hodnocena účinnost
intravenózní dávky ondansetronu o velikosti 0,15 mg/kg, po které následovaly 2 perorální dávky
ondansetronu 4 mg u dětí < 12 let a 8 mg u dětí ≥ 12 let (celkový počet dětí = 28). Úplné kontroly
zvracení bylo dosaženo u 42 % pacientů.

Prevence pooperační nevolnosti a zvracení (PONV)
Účinnost jednorázové dávky ondansetronu v indikaci prevence pooperační nauzey a zvracení byla
hodnocena v randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii u 670 dětí ve věku
1-24 měsíců (věk ≥ 44 týdnů od početí, hmotnost ≥ 3 kg).
Pacienti začlenění do studie podstoupili plánovanou operaci v celkové anestézii a jejich ASA status
byl ≤ III. Během pěti minut po úvodu do anestézie byla podána jednorázová dávka ondansetronu
0,1 mg/kg. Podíl subjektů, u kterých došlo k nejméně jedné epizodě zvracení v průběhu 24hodinového
sledování (ITT), byl větší ve skupině užívající placebo než ve skupině užívající ondansetron (28 %
oproti 11 %, p < 0,0001).

U 1 469 pacientů mužského i ženského pohlaví (ve věku 2 až 12 let) podstupujících celkovou anestézii
byly provedeny čtyři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie. Pacienti byli randomizováni do
větve dostávající jednorázovou intravenózní dávku ondansetronu (0,1 mg/kg u pediatrických pacientů
vážících 40 kg nebo méně, 4 mg u pediatrických pacientů vážících více než 40 kg; počet
pacientů = 735) nebo do větve dostávající placebo (počet pacientů = 734). Hodnocené léčivo bylo
podáno nejméně během 30 sekund, bezprostředně před úvodem nebo po úvodu do anestézie.
V indikaci prevence nauzey a zvracení byl ondansetron signifikantně účinnější než placebo. Výsledky
studie jsou shrnuty v tabulce 3.


Tabulka 3 – Prevence a léčba pooperační nevolnosti a zvracení u pediatrických pacientů –
léčebná odpověď v průběhu 24 hodin:

Studie Cílový parametr

Pacienti užívající
ondansetron %
Pacienti užívající
placebo
% p - hodnota
S3A380 CR 68 39 ≤ 0,S3GT09 CR 61 35 ≤ 0,S3A381 CR 53 17 ≤ 0,S3GTŽádný případ
nauzey 64 51 0,S3GTŽádný případ
zvracení 60 47 0,CR = žádné případy zvracení, nutnosti „záchranné“ terapie nebo přerušení léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání perorálně podaného ondansetronu je rychlé a úplné, s maximální koncentrací v plazmě asi
30 ng/ml dosaženou asi za 1,5 hodiny po podání dávky 8 mg. Ondansetron podléhá metabolismu
prvního průchodu. Při dávkách nad 8 mg je zvýšení systémové expozice ondansetronu vyšší než
proporcionální, což může být důsledek určitého snížení metabolismu prvního průchodu při vyšších
perorálních dávkách.

Průměrná biologická dostupnost po podání jedné 8mg tablety je u zdravých mužů přibližně 55 až
60 %. Biologická dostupnost se mírně zvyšuje v přítomnosti potravy, ale není ovlivněna antacidy.

Dostupnost ondansetronu po perorálním, intravenózním i intramuskulárním podání je podobná,
poločas terminálního vylučování je asi 3 hodiny a ustálený stav objemu distribuce je asi 140 litrů.

Vazba na plazmatické bílkoviny je 70 až 76 %.

Ondansetron je v organismu metabolizován převážně v játrech různými enzymatickými pochody.
Méně než 5 % podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné formě. Nepřítomnost enzymu
CYP2D6 (polymorfismus debrisochinu) nemá na farmakokinetiku ondansetronu žádný vliv.

Farmakokinetické vlastnosti ondansetronu se nemění ani po opakovaném podání.

Zvláštní skupiny pacientů:

Pohlaví
Při podávání ondansetronu byly prokázány rozdíly v závislosti na pohlaví. U žen došlo po perorálním
podání ondansetronu ke zvýšení rychlosti a rozsahu absorpce a zároveň ke snížení systémového
vylučování a distribučního objemu (vztaženo na jednotku tělesné hmotnosti).

Děti a dospívající (ve věku od 1 měsíce do 17 let)
U pediatrických pacientů podstupujících chirurgický zákrok ve věku 1 až 4 měsíce (n = 19) byla
clearance normalizovaná na tělesnou hmotnost přibližně o 30 % nižší než u pacientů ve věku 5 až
24 měsíců (n = 22), ale srovnatelná s clearance pacientů ve věku 3 až 12 let. Biologický poločas byl
přibližně 6,7 hodiny u dětí ve věku 1 až 4 měsíce a 2,9 hodiny u dětí ve věku 5 až 24 měsíců a 3 až
12 let.
Rozdíly ve farmakokinetických parametrech u dětí ve věku 1 až 4 měsíce mohou být částečně
vysvětleny vyšším podílem celkové tělesné vody u novorozenců a kojenců a vyšším distribučním
objemem ve vodě rozpustných léčiv jako je ondansetron.

U pediatrických pacientů ve věku od 3 do 12 let podstupujících chirurgický zákrok byly absolutní
hodnoty clearance a distribučního objemu nižší v porovnání s hodnotami u dospělých pacientů. Oba

parametry se zvyšovaly lineárně s tělesnou hmotností a ve věku 12 let se hodnoty již přibližovaly
hodnotám naměřeným u mladých dospělých jedinců. Po normalizaci clearance a distribučního objemu
podle tělesné hmotnosti byly hodnoty těchto parametrů podobné u různých věkových skupin pacientů.
Dávkování podle tělesné hmotnosti kompenzuje změny farmakokinetiky v závislosti na věku a je
vhodné pro standardizaci systémové expozice u pediatrických pacientů.

Populační farmakokinetická analýza byla provedena u 428 subjektů (pacienti s nádorovým
onemocněním, pacienti podstupující chirurgický zákrok a zdraví dobrovolníci) ve věku 1 měsíc až
44 let po intravenózním podání ondansetronu. Na základě této analýzy bylo zjištěno, že systémová
expozice (AUC) ondansetronu po perorálním nebo i.v. podání byla u dětí a dospívajících srovnatelná
s dospělými, výjimkou byli kojenci ve věku 1 až 4 měsíce. Distribuční objem souvisel s věkem a byl
nižší u dospělých než u kojenců a dětí. Clearance souvisela s tělesnou hmotností, ale ne s věkem,
s výjimkou kojenců ve věku 1 až 4 měsíce. Je obtížné určit, zda u kojenců ve věku 1 až 4 měsíce došlo
k dalšímu snížení clearance v souvislosti s věkem nebo šlo jen o rozptyl spojený s nízkým počtem
subjektů v této věkové skupině. Vzhledem k tomu, že pacienti do 6 měsíců věku dostávají v indikaci
léčby pooperační nevolnosti a zvracení pouze jednu dávku, není pravděpodobné, že by snížení
clearance bylo klinicky významné.

Starší nemocní
Studie časné fáze I u zdravých starších dobrovolníků prokázaly mírné, na věku závislé, snížení
clearance a prodloužení plazmatického poločasu ondansetronu. Široká variabilita mezi jednotlivými
subjekty způsobila významné překrytí farmakokinetických parametrů mezi mladšími (< 65 let)
a staršími subjekty (≥ 65 let). Celkově nebyly pozorovány žádné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti
mezi mladšími a staršími pacienty zařazenými do CINV klinických studií, které by podporovaly
odlišné dávkování u starších pacientů.
Na základě novějších modelů plazmatických koncentrací a odpovědí na expozici je předpokládán větší
vliv ondansetronu na QTcF u pacientů ≥ 75 let než u mladších dospělých.

Nemocní s poruchou funkce ledvin
U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 až 60 ml/min) je po
i.v. podání snížena systémová clearance a distribuční objem ondansetronu, což vede k mírnému a
klinicky nevýznamnému prodloužení eliminačního poločasu (5,4 hodiny). Studie u pacientů se
závažnou poruchou funkce ledvin pravidelně podstupujících dialýzu (studie byla prováděna
v intervalu mezi dialýzami) prokázala, že farmakokinetika ondansetronu po i.v. podání se významně
neliší.

Nemocní s poruchou funkce jater
U pacientů se závažnou poruchou funkce jater je systémová clearance významně snížena a eliminační
poločas je prodloužen (15 až 32 hodin) a biologická dostupnost po perorálním podání dosahuje 100 %,
z důvodu omezeného presystémového metabolismu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studium klonovaných lidských srdečních iontových kanálů ukázalo, že ondansetron v klinicky
relevantních koncentracích má schopnost ovlivnit srdeční repolarizaci blokádou hERG draslíkových
kanálů. Prodloužení QT intervalu závislé na dávce bylo pozorováno v podrobné studii QT u lidských
dobrovolníků (viz bod 5.1 – Prodloužení QT intervalu).

Reprodukční toxicita
Ve studiích embryo-fetálního vývoje na potkanech a králících, dostávaly březí samice v průběhu
organogeneze perorálně dávky ondansetronu v dávkách do 15 mg/kg/den respektive 30 mg/kg/den.
S výjimkou lehkého poklesu přírůstku tělesné hmotnosti u králičích samic nebyly pozorovány žádné
významné účinky na mateřské zvíře nebo na vývoj potomků. Při dávkách 15 mg/kg/den u potkanů a
30 mg/kg/den u králíků byla dávka ondansetronu přibližně 6 a 24krát vyšší než je maximální
doporučená dávka pro perorální podání u lidí tedy 24 mg/den (přepočteno na povrch těla). Ve studiích
prenatální a postnatální vývojové toxicity dostávaly březí samice potkanů perorální dávky
ondansetronu do maximální dávky 15 mg/kg/den od 17. dne březosti až do dne vrhu – den 21.

S výjimkou lehkého poklesu přírůstku tělesné hmotnosti u potkaních samic nebyly pozorovány žádné
významné účinky na mateřské zvíře nebo na prenatální nebo postnatální vývoj potomků, včetně
reprodukčních ukazatelů generace F1. V dávkách 15 mg/kg/den byla dávka ondansetronu podaná
březím samicím přibližně 6krát vyšší než maximální doporučená dávka pro perorální podání u lidí
24mg/den, přepočteno na povrch těla.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Želatina
Mannitol (E 421)
Aspartam (E 951)
Sodná sůl methylparabenu (E 219)
Sodná sůl propylparabenu (E 217)
Jahodové aroma (obsahuje benzylalkohol,propylenglykol, ethanol* a další složky)

* Tableta Zofran Zydis 4 mg může obsahovat až 0,03 mg ethanolu.
* Tableta Zofran Zydis 8 mg může obsahovat až 0,06 mg ethanolu.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-PA-Al-PA/papír-PE-Al blistr, krabička.

Velikost balení:
10x 4 mg,
10x 8 mg.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., Na Pankráci 1724/129, 140 00 Praha 4 – Nusle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Zofran Zydis 4 mg: 20/475/99-C
Zofran Zydis 8 mg: 20/474/99-C



9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. července Datum posledního prodloužení registrace: 4. června

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 2.