Xolair

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná
systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX
Omalizumab je z rekombinantní DNA odvozená humanizovaná monoklonální protilátka, která se
selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE). Protilátka je typu IgG1 kappa, která sestává ze
skeletu lidské protilátky a z části odvozené z myší monoklonální protilátky, která váže IgE.

Mechanismus účinku

Omalizumab se váže na IgE a předchází vazbě IgE k FcRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE)
na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění
alergické kaskády. Léčba Xolairem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcRI
receptorů na bazofilech. Léčba Xolairem inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno
snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk.

Farmakodynamické účinky

Alergické astma
Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených Xolairem bylo snížené
přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou.

V klinických studiích u pacientů s alergickým astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v
závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce
od ukončení léčby Xolairem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován
rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy
V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba Xolairem
ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném
rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se
zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování
v porovnání s volným IgE.

Klinická účinnost a bezpečnost

Alergické astma
Dospělí a dospívající ≥12 let
Účinnost a bezpečnost Xolairu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované
studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12-79 let, kteří měli sníženou
plicní funkci (FEV1 40-80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů,
přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů.
Pacienti přicházející v úvahu prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu
kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké
exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory průběžné léčbě vysokými dávkami inhalačních
kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný Xolair nebo placebo
byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho
ekvivalentu) plus beta2-agonisty s dlouhodobým účinkem. Perorální kortikosteroid, theofylin a
modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů).

Primárním endpointem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými
dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o
19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistický význam (p<0,05) ve prospěch Xolairu,
zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla redukována až pod 60 %
nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře
souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované
návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení
účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL).

Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby Xolairem měli spíše pacienti s celkovou
hladinou IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 Xolair redukoval četnost výskytu
exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď
v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu Xolair při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje
výsledky u celkové populace ve studii 1.

Tabulka 5 Výsledky studie
Populace studie 1 celkem
Xolair
N=Placebo
N=Exacerbace astmatu
Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,74 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
19,4 %, p = 0,Exacerbace závažného astmatu
Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,24 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
50,1 %, p = 0,Návštěvy lékaře v naléhavých
případech

Četnost výskytu za 28týdenní
období
0,24 0,% redukce, p-hodnota pro poměr
četnosti
43,9 %, p = 0,Celkové zhodnocení lékařem
% reagujících* 60,5 % 42,8 %
Hodnota p ** <0,AQL zlepšení
% pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 %
Hodnota p 0,* nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola
** p-hodnota pro celkové zhodnocení

Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost Xolairu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem,
která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba Xolairem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti
výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61 % oproti běžné léčbě astmatu podávané
samotné.

Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a
dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost Xolairu u pacientů s těžkým
perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně
konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3-5 použily exacerbace jako
primární endpoint, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů.
Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených Xolairem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu
o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu.

Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených Xolairem
redukovat svou dávku flutikasonu až na 500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %)
oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05).

Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life
Questionnaire. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života
oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících Xolair oproti skupině placebo nebo kontrolní
skupině.

Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem:
Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové
posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory
flow = vrcholová výdechová rychlost), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii
a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených Xolairem
vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině
pacientů, kteří dostávali placebo.

Děti 6 až <12 let
Primární doklad bezpečnosti a účinnosti Xolairu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z
randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7).

Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující podskupinu (N=235) pacientů, u kterých byla
určena současná indikace, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent
≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty.

Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle posouzení
zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu
minimálně 3 dnů a/nebo vyžadující záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními)
kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů.

Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u
skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu
exacerbací ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl mezi léčenými
skupinami 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem
oproti skupině pacientů léčených placebem. V druhé, dvojitě slepé, 28týdenní léčebné periodě
představoval rozdíl mezi léčenými skupinami 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) relativní snížení u
pacientů léčených omalizumabem ve srovnání s pacienty léčenými placebem.

Během 52týdenní, dvojitě slepé léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a
28týdenní fázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl mezi léčebnými skupinami 50 %
(poměr výskytu 0,504, p<0,001) relativní snížení počtu exacerbací u pacientů léčených
omalizumabem.

Během 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití
záchranné medikace beta-agonistů než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl
mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky signifikantní. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby
na konci 52týdenní léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních
kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta-agonistů vyplývá, že poměr pacientů, kteří prokázali
„vynikající“ účinnost, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a poměr pacientů s „průměrnou“ nebo
„slabou“ účinností byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými
skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou
s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy
Bezpečnost a účinnost Xolairu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených,
placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy
(Tabulka 7). Pacienti dostávali Xolair nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2).
Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sino-
nazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení
do těchto studií. Pacienti užívali Xolair nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním
obdobím dalšího sledování. Demografické a základní charakteristiky, včetně alergických komorbidit,
jsou popsány v Tabulce 6.

Tabulka 6 Demografické a základní charakteristiky studií s nosními polypy

Parametr Studie 1 s nosními polypy
N=Studie 2 s nosními polypy
N=Průměrný věk (roky) (SD) 51,0 (13,2) 50,1 (11,9)
% mužů 63,8 65,Pacienti se systémovým
používáním kortikosteroidů
v předchozím roce (%)
18,8 26,Skóre bilaterálních
endoskopických nazálních
polypů (NPS): průměr (SD),
rozmezí 0-6,2 (1,0) 6,3 (0,9)
Skóre nosní kongesce (NCS):
průměr (SD), rozmezí 0-2,4 (0,6) 2,3 (0,7)
Skóre čichového smyslu:
průměr (SD), rozmezí 0-2,7 (0,7) 2,7 (0,7)
SNOT-22 celkové skóre:
průměrné (SD) rozmezí 0-60,1 (17,7) 59,5 (19,3)
Eozinofily v krvi (buňky/μl):
průměr (SD)
346,1 (284,1) 334,6 (187,6)
Celkový IgE IU/ml: průměr
(SD)
160,9 (139,6) 190,2 (200,5)
Astma (%) 53,6 60, mírné (%) 37,8 32, středně těžké (%) 58,1 58, těžké (%) 4,1 9,Respirační onemocnění
zhoršené aspirinem (%)
19,6 35,Alergická rinitida 43,5 42,SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; IgE =
imunoglobulin E; IU = mezinárodní jednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší
skóre ukazují na větší závažnost onemocnění.

Koprimárními endpointy byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné denní
nazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila u pacientů
užívajících Xolair statisticky významná větší zlepšení z počátečního stavu v týdnu 24 u NPS
a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními
polypy jsou uvedeny v Tabulce 7.

Tabulka 7 Změna z počátečního stavu v týdnu 24 v klinických skóre ze studie 1 s nosními
polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data

Studie 1 s nosními
polypy
Studie 2 s nosními
polypy
Nosní polypy –
poolované výsledky
Placebo Xolair Placebo Xolair Placebo Xolair
N 66 72 65 62 131 Skóre nosních
polypů

Průměrná počáteční
hodnota
6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu 0,06 -1,08 -0,31 -0,90 -0,13 -0,Rozdíl (95%) CI -1,14 (-1,59, -0,69)

-0,59 (-1,05, -0,12)

-0,86 (-1,18, -0,54)
p-hodnota <0,0001 0,0140 <0,7-denní průměr
denního skóre
nazální kongesce

Průměrná počáteční
hodnota
2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -0,35 -0,89 -0,20 -0,70 -0,28 -0,Rozdíl (95%) CI -0,55 (-0,84, -0,25)

-0,50 (-0,80, -0,19)

-0,52 (-0,73, -0,31)
p-hodnota 0,0004 0,0017 <0,TNSS
Průměrná počáteční
hodnota
9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -1,06 -2,97 -0,44 -2,53 -0,77 -2,Rozdíl (95%) -1,91 (-2,85, -0,96) -2,09 (-3,00, -1,18) -1,98 (-2,63, -1,33)
p-hodnota 0,0001 <0,0001 <0,SNOT-22
Průměrná počáteční
hodnota
60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu -8,58 -24,70 -6,55 -21,59 -7,73 -23,Rozdíl (95%) -16,12 (-21,86, -10,38) -15,04 (-21,26, -8,82) -15,36 (-19,57, -11,16)
p-hodnota <0,0001 <0,0001 <0,(MID = 8,9)
UPSIT
Průměrná počáteční
hodnota
13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,Metodou LS
vypočítaná
průměrná změna
v týdnu 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,Rozdíl (95%) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51)
p-hodnota 0,0024 0,0011 <0,LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků;
SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22; UPSIT = Čichový identifikační test
z Univerzity Pensylvánie; MID = minimální důležitý rozdíl.

Obrázek 1 Průměrná změna z počátečního stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna
z počátečního stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy



V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po 3 za sebou
jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů
vyžadujících záchrannou léčbu nižší u Xolairu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %,
v uvedeném pořadí). Poměrné riziko (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u Xolairu v porovnání
s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace.

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost přípravku Xolair u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními
polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené
studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval
do konce týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem
omalizumabu.