Vorikonazol sandoz

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů.
Při perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2x denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a
nelineární farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolizmu. Se
zvyšováním dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že v průměru
zvyšování perorální dávky z 200 mg 2x denně na 300 mg 2x denně vede k 2,5násobnému zvýšení
expozice (AUCτ). Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg) se dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální
udržovací dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne
podobné expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů
nasycovacích intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých
ustálenému stavu dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází
k hromadění při podávání dávky dvakrát denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací
vorikonazolu se u většiny jedinců dosáhne 6. dne.



Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) dosáhne během 1-2 hodin po podání dávky. Absolutní
biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96%. Při podávání
opakovaných dávek vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o
34 % a AUCτ o 24 %. Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje
rozsáhlé distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %. Vzorky
mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné koncentrace
vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a
CYP3A4 jaterního cytochromu P450.

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.
In vivo studie ukázaly, že na metabolizmu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19.
Tento enzym vykazuje genetický polymorfizmus. Například u 15-20 % asijské populace lze
očekávat, že budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělošské a černošské populace dosahuje
prevalence jedinců se slabým metabolizmem vorikonazolu 3-5 %. Studie provedené u zdravých
jedinců bělošské a japonské populace ukázaly, že expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho
slabým metabolizmem průměrně 4x vyšší než u jejich homozygotních protějšků s extenzivním
metabolizmem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní extenzivní metabolizéři, vykazují v průměru
dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich homozygotní protějšky s extenzivním
metabolizmem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k
celkové účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace
Vorikonazol se vylučuje metabolismem v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se
vylučuje v nezměněné podobě močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném
intravenózním podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání.
Většina (> 94 %) celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během
prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při (perorální) dávce 200 mg dosahuje přibližně
hodin. Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným prediktorem
hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18-45). V téže studii nebyly mezi
zdravými staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti
a plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy
není nutná.

Starší jedinci


Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax
o
61 % a hodnota AUCτ o 86 % vyšší než u zdravých mladých mužů (18-45 let). Žádné významné
rozdíly v hodnotách Cmax a AUCτ nebyly pozorovány mezi zdravými staršími ženami (≥ 65 let) a
zdravými mladými ženami (18-45 let).

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován
vztah mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a
starších pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek (viz bod
4.2).

Pediatrická populace
Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let a
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku ve věku 12 až < 17 let. Opakované
intravenózní podání 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2x denně a opakované perorální podání (po použití prášku
pro perorální suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2x denně bylo hodnoceno ve 3 pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2x denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2x denně a perorálními tabletami 300 mg 2x denně byly hodnoceny v
jedné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s
expozicí u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové
expozice u dětí po intravenózní udržovací dávce 4 respektive 8 mg/kg 2x denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 respektive 4 mg/kg 2x denně. Předpokládaná
celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2x denně byla
srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2x denně. Intravenózní dávka mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka mg/kg.

Vyšší intravenózní udržovací dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší
eliminační kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla.
Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorbcí a velmi
nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání
vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny adolescentních pacientů byly srovnatelné s expozicemi
u dospělých užívajících stejný dávkovací režim. Nicméně u některých mladších dospívajících s
nízkou tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s
dospělými. Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako
u dětí než u dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by adolescenti ve věku 14 let vážící méně než 50 kg měli užívat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s mírnou
(clearance kreatininu 41-60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <
20 ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna.
Vazba vorikonazolu na plazmatické bílkoviny byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce
ledvin podobná (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s mírnou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Child-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s
normální
funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně


těžkou cirhózou jater (stupeň B podle Child-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku
100 mg dvakrát denně a jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg dvakrát denně,
podobná. Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Child-
Pughovy klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).