Voriconazole olikla

Bezpečnost a účinnost přípravku Voriconazole Olikla u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže
být učiněno.
Klinická data zajišťující bezpečnost intravenózně podávaného hydroxypropylbetadexu u pediatrické
populace jsou omezená.

Způsob podání
Voriconazole Olikla je nutno rekonstituovat a naředit před podáním ve formě intravenózní infuze.
Není určen k podání jako bolusová injekce.
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo
chinidinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou
vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje
koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (400 mg a vyšší 2× denně), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Podávání přípravku Voriconazole Olikla pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje
opatrnost (viz též bod 4.8).

Délka léčby:
Délka léčby intravenózní formou přípravku nesmí trvat déle než 6 měsíců (viz bod 5.3).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s
potenciálními proarytmickými stavy, jako jsou např.:
- vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,
- kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,
- sinusová bradykardie,
- existující symptomatická arytmie,
- souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové
poruchy, jako je hypokalemie, hypomagnezémie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla
provedena studie se zdravými dobrovolníky zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,
až čtyřikrát větších, než je obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl
zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).

Reakce v souvislosti s podáním infuze
Při aplikaci intravenózní formy vorikonazolu byly pozorovány reakce, zejména zrudnutí a nevolnost, v
souvislosti s podáním infuze. Podle závažnosti symptomů je nutno zvážit možnost ukončení léčby (viz
bod 4.8).

Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně s hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Olikla musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST
a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Olikla a alespoň jednou týdně během prvního
měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení
přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně,
jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Voriconazole Olikla přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským
posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
přípravkem Voriconazole Olikla vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné
oblečení a opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má
být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby
bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).

Exfoliativní kožní reakce
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahnující Stevens-
Johnsonův syndron (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže se u pacienta
objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol vysadit.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen
v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Olikla.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s
rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk HSCT). V těchto klinických případech je možné zvážit
sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů od 2 let věku. V pediatrické populaci byla zjištěna vyšší
četnost zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat jaterní
funkce. Perorální biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů ve věku 2–12 let s
malabsorbcí a velmi nízkou tělesnou hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno
intravenózní podání vorikonazolu.

- Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se i po ukončení léčby doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola
u dermatologa.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos nepřevažuje riziko, je třeba vyvarovat se souběžného používání vorikonazolu
a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).

Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2×
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro pacienta
(viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je doporučeno časté sledování, kvůli možným nežádoucím účinkům
a toxicitě (zahrnujících prodloužení QT intervalu). Může být nutné snížení dávek methadonu (viz bod
4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii současné
podání vorikonazolu s fentanylem vedlo ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, časté
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí) může být nezbytné.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s opiáty může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s vorikonazolem (viz bod 4.5).

Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje 88,75 mg sodíku (cca 3,86 mmol) v jedné injekční lahvičce, což
odpovídá přibližně 4,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO,
který činí 2 g sodíku.