Verria

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
2000 jedinců (včetně 1603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo aspergilózou a zdravé dobrovolníky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.
Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.
Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se
o nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol:
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10000 až
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a infestace sinusitida pseudo-
membranózní
kolitida

Novotvary benigní,
maligní a blíže
spino-celulární
karcinom*
Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10000 až
(z dostupných
údajů nelze
určit)
neurčené (zahrnující
cysty a polypy)
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve
a lymfatického
systému
agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie, anémie
selhání kostní
dřeně,
lymfadenopatie,
eosinofilie
diseminovaná
intravaskulární
koagulace

Poruchy imunitního
systému

hypersenzitivita
anafylaktoidní
reakce

Endokrinní poruchy insuficience kůry
nadledvin,
hypotyreóza

hypertyreóza

Poruchy metabolismu
a výživy
periferní
edém
hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

Psychiatrické
poruchy
deprese,
halucinace, úzkost,
insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy nervového
systému
bolest
hlavy
křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence, závrať
otok mozku,
encefalopatie4,
extra-
pyramidová
porucha5,
periferní
neuropatie,
ataxie,
hypestezie,
dysgeuzie
hepatální
encefalopatie,
Guillain-Barréův
syndrom,
nystagmus

Poruchy oka zhoršené
viděníretinální krvácení porucha
optického nervu7,
papiloedém8,
okulogyrická
krize, diplopie,
skleritida,
blefaritida
atrofie optického
nervu, zákal
rohovky

Poruchy ucha
a labyrintu
hypakuze,
vertigo, tinitus

Srdeční poruchy supra-ventrikulární
arytmie,
tachykardie,
bradykardie
komorová
fibrilace,
komorové
extrasystoly,
komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogra
torsades de
pointes,
kompletní atrio-
ventrikulární
blokáda, blokáda
Tawarova
raménka,
nodální rytmus

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10000 až
(z dostupných
údajů nelze
určit)
mu, supra-
ventrikulární
tachykardie
Cévní poruchy hypotenze, flebitida tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
dechová
tíseňsyndrom akutní
dechové tísně,
plicní edém

Gastrointestinální
poruchy
průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
peritonitida,
pankreatitida,
otok jazyka,
duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových cest
abnor-
mální
funkční
jaterní test
žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitidaselhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

Poruchy kůže
a podkožní tkáně
vyrážka exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevens-
Johnsonův
syndrom8,
fototoxicita,
purpura,
kopřivka,
alergická
dermatitida,
papulózní
vyrážka,
makulózní
vyrážka, ekzém
toxická
epidermální
nekrolýza8,
léková reakce
s eozinofilií
a systémovými
příznaky
(DRESS)8,
angioedém,
aktinická
keratóza*,
pseudo-porfyrie,
erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový kožní
výsev
kožní lupus
erythema-
todes*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
bolest zad artritida periostitida*
Poruchy ledvin
a močových cest
akutní selhání
ledvin, hematurie
renální tubulární
nekróza,
proteinurie,
nefritida

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pyrexie bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
reakce v místě
infuze,
onemocnění
podobající se
chřipce

Vyšetření zvýšená hladina
kreatininu v krvi
zvýšená hladina
urey v krvi,
zvýšená hladina

Třída orgánových
systémů podle
MedDRA
Velmi
časté
≥Časté ≥1/100 až
≥1/1000 až
≥1/10000 až
(z dostupných
údajů nelze
určit)
cholesterolu
v krvi
*Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoe a námahovou dyspnoe.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění při opakování dávek vorikonazolu. Postižení
zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k vysazení přípravku a nebylo spojováno
s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími plazmatickými koncentracemi
a/nebo dávkami.
Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.
Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz bod
4.4).
Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR), zahrnujícím Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) (vzácně), lékovou reakci
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).
Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je ho třeba důkladně sledovat a v případě progrese léze
vorikonazol vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a aktinická
keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).
U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního karcinomu
kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl stanoven (viz
bod 4.4)
Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek ULN (jež nebylo nutně spojeno
s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu 18,0 % (319/1768)
dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u pediatrické populace, jimž byl vorikonazol podáván souhrnně
z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů buď
vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.
Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním. Sem patří případy žloutenky, vzácné případy hepatitidy a selhání jater vedoucí
k úmrtí (viz bod 4.4).
Profylaxe
V otevřené, srovnávací, multicentrické studii porovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné IMI bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu v důsledku nežádoucích účinků
u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem. Jaterní nežádoucí účinky související
s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u 50 subjektů (21,4 %) léčených
vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.
Pediatrická populace
Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až <12 let (169) a 12 až
<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských pacientů
ve věku od 2 do <12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl bezpečnostní profil
vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u dětských pacientů byla v
porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené hladiny jaterních enzymů
hlášených jako nežádoucí účinky v klinických studiích (zvýšená hladina aminotransferáz u 14,2 %
dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na trh naznačují, že u dětských
pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí (zvláště erytém) vyšší. U pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly hlášeny následující nežádoucí
účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem): fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1),
pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterníchenzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém
(1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh hlášena pankreatitida.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek